CN103370324B - 作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类蛋白激酶抑制剂芳炔类衍生物，该化合物为式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，R1、R2、R3、R4、环A、环B、L、m、n、p或q的定义详见说明书。此外，本发明还公开了以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与Bcr-Abl酪氨酸激酶有关的疾病。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的芳炔类衍生物及其医疗用途
技术领域
本发明涉及一类蛋白激酶抑制剂芳炔类衍生物，该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，可用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，特别是与Bcr-Abl酪氨酸激酶有关的疾病。
背景技术
蛋氨酸激酶通常被分成酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶两大类。
在蛋白激酶中，人们普遍认为酪氨酸蛋白激酶在许多细胞功能中起着非常重要的作用，特别是参与细胞信号的传递。大量的研究结果证明酪氨酸蛋白激酶在细胞的增生、癌变和分裂过程中扮演着不可缺少的重要角色。
酪氨酸蛋白激酶分为受体类和非受体类两大类别，受体类酪氨酸蛋白激酶通常由细胞外，贯穿细胞，细胞膜和细胞内三部分组成，而非受体类酪氨酸蛋白激酶则完全在细胞内。
已有约20个家族的受体类酪氨酸蛋白激酶被发现，其中，HER亚族包括EGFR、HER2、HER3、HER4，与这一亚族的受体结合的配基，包括表皮生长因子，TGF-β、HB-EGF等，另一亚族是与胰岛素受体相关的酪氨酸蛋白激酶，包括INS-R、IGF-IR、和IR-R。PDGF亚族则由PDGFRα、PDGFRβ、CSFIR、C-kit和FLK-Ⅱ组成。还有一类FLK亚族，包括KDR、FLK-1、FLK-4、Flt-1。由于结构和功能上的相似性，人们通常将PDGF和FLK两类亚族归划在一起。
非细胞类酪氨酸蛋白激酶也具有多种亚族，如`Abl、Src、Frk、Btk、Csk、在ZAP-70等。每个亚族还可进一步分成不同的亚亚族。例如，Src是最大的亚族之一，它包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、Fgr和Yrk，该亚族被广泛认为与肿瘤形成密切相关。
酪氨酸蛋白激酶如Abl的活性增强与血液中慢性粒细胞白血病（CML）直接相关，在研究CML的发病机制过程中，Nowell等于1960年报告在美国费城（Philadelphia）的2例CML患者细胞中第一次发现了异常的小型染色体，命名为Ph1染色体，现称Ph染色体。随着分子生物学进展，Ph染色体的分子特征及其在发病中作用也日渐明确，是由9号和22号染色体发生易位引起的，9号染色体长臂末端（q34）的原癌基因c-ABL断裂，并与22号染色体长臂末端（q11）断裂点类簇集区（M-BCR基因）发生融合形成。c-ABL原癌基因长230kb，正常编码一个145kD的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，具有调节生长因子受体（集落刺激因子受体、血小板源性生长因子、上皮生长因子）表达的作用。9号染色体的断裂点通常发生于c-ABL基因第2个外显子的5/端。第2个外显子及其后面序列易位至22号染色体一个功能未明的断裂点（BCR基因）簇集区，拼接成一个新的融合基因（Bcr-Abl基因），后者翻译出一种Bcr-Abl融合蛋白质产物P210（Bcr-Abl蛋白），其分子量为210kD。P210与c-ABL编码的P145相比，具有异常的酪氨酸激酶活性。有关研究已证实，CML的发病与Bcr-Abl融合基因密切相关，其翻译产物Bcr-Abl蛋白能够促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。Bcr-Abl蛋白（P210）自磷酸化后，为Grb-2，SHC，CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而激活RAS(MAPK)信号途径或JAK/STAT信号途径，上调核内基因c-myc，bcl-2,c-fos等的表达，这些信号途径的异常使骨髓前体细胞发生癌变，异常增值，分化，且凋亡受到抑制。由此可见，Bcr-Abl融合基因及其嵌合转录体的存在是CML一个极为重要的致病因素和非常明确的预后标记，也可以说，Bcr-Abl基因是攻克CML的重要靶基因。
伊马替尼（STI571）通过占据Bcr-Abl融合蛋白的ATP结合位点抑制Bcr-Abl蛋白的自身磷酸化和底物磷酸化，使Bcr-Abl阳性细胞的增生受抑制或者凋亡。近年研究发现，伊马替尼不仅抑制Bcr-Abl激酶的活性，也能抑制干细胞因子受体（KIT）、血小板源生长因子受体A(PDGFR-A)和血小板源生长因子受体B(PDGFR-B)的酪氨酸激酶活性，因而也被用于胃肠道间质瘤等肿瘤的治疗。
然而，随着该药临床应用的推广，越来越多的病例出现对伊马替尼的耐药，伊马替尼的耐药机制有多种，实际上，50%以上耐药是因为Bcr-Abl融合蛋白的某个或多个氨基酸突变，导致伊马替尼不能与融合蛋白的ATP结合位点结合。研制新型结构的酪氨酸蛋白激酶抑制剂是克服现有药物耐药性的有效途径之一。
发明内容
本发明提供了一种芳炔类衍生物，其为选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其抗癌作用。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有Abl、P38β、PDGF-R、C-Kit等。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
本发明的第一个目的是提供蛋白激酶抑制剂芳炔类衍生物及其盐类或它们的溶剂化物。
本发明的另一个目的是提供该衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供含有该衍生物的药物组合物。
本发明的第四个目的是提供该衍生物的用途。
具体地说，本发明提供了一种具有式I结构的芳炔类衍生物，及其构型异构体或其药学上可接受的盐、溶剂合物：
其中：
环A代表单环或多环芳环或芳杂环，共包含1-4个选自O、N和S的杂原子，并任选地被1-3个Ｒ１基团取代；
环B代表5或6-元芳基或杂环芳基，并且任选地共被1-3个Ｒ２基团取代；
m、n、p、q为1、2或3；
L选自－NRCO-或-CONR-；
R选自氢，C1-C5烷基；
R1、R2独立地选自氢、卤素、-CN-、-NO2，-R5，-OR6，-NR6R7，-（C6）YR6、-NR6C(O)YR6、-S(CO)、YR6、-NR6(C=S)YR6、-OC(=S)YR6 、-YC(=NR7)YR6、-YP(=O)(YR5)(YR5)、-NR6SO2NR6、-SO2NR6R7和-NR6SO2NR6R7，优选地，R2为甲基；
Ｙ独立地是化学键-Ｏ-，-Ｓ-或-ＮＲ７-；
R3是-NR8R9；
R4选自氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R5、R6、R7独立地选自Ｈ、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基，C1-C4环烷基，C1-C6环烯基，芳基，杂环基和杂芳基；
R8、R9选自C1-C5烷基，并可被R10任意取代，R8、R9和同它们连接的原子一起形成一个3至7元环的环烷基，该环烷基亚甲基可被1-3个-N-、-O-、-S-、NR10任意替代；
R10是氢、卤素、氰基，C1-6烷基，C1-6羟烷基，C1-6卤代烷基，C1-C6氰代烷基，或者两个R10基团和同它们连接的原子一起形成一个3-7元环烷基或杂环烷基；
优选地，本发明提供了具有式（Ⅱ）结构的化合物，及其构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
其中：
环C、环D为5-7元芳环或芳杂环；
R3如式I结构所述。
特别具体地，本发明提供了下列结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
（R）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
（S）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺。
优选地，本发明提供了具有式（III）结构的化合物，及其构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
其中(R1)m-环A选自如下五元环或六元环：
这里，m为1-2；
R1、R3如式Ⅰ结构所述；
R11为氢、C1-C6烷基或C3-C10环烷基。
特别具体地，本发明提供了下列结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((6-(环丙胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((6-(环丙胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((6-(环丙胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((5-(环丙胺)吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((5-(环丙胺)吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((5-(环丙胺)吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((6-(环丙基甲酰胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((6-(环丙基甲酰胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((6-(环丙基甲酰胺)吡啶-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
N-(3-((5-氨基吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-N-(3-((5-氨基吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-((5-氨基吡嗪-2-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺。
更具体地，本发明提供了下列具有式（IV）结构的化合物，及其构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
其中：
环C、环D为5-7元芳环或芳杂环；
R3如式I结构所述。
特别具体地，本发明提供了下列结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺;
(R)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺;
(S)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺;
3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺；
3-(咪唑并[1,2-b]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺；
3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺；
3-（（1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基-）乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺；
同样具体地，本发明提供了下列具有式（V）结构的化合物，及其构型异构体，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
其中：R3为：
；
R10如式I结构所述；
R12、R13、R14、R15是氢、C1-6烷基或C1-6羟烷基；
r、t为1、2或3；
(R1)m-环A还可选自如下五元环或六元环：
这里，m为1-2；
R1如式Ⅰ结构中所述；
R11为C1-C6的烷基或C3-C10的环烷基
特别具体地，本发明提供了下列结构的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化合物：
N-甲基-4-（（2-甲基-5-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1-茚-5-氨基甲酰基）苯基）乙炔基-1H-吡唑-1-甲酰胺；
1-甲基-5-（（2-甲基-5-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1-茚-5-氨基甲酰基）苯基）乙炔基-1H-吡唑-2-甲酰胺；
3-((2-氨基噻唑-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺；
4-甲基-3-（（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺。
在本发明所提供的实施方案中，本发明的化合物如含有碱性基团，则可与酸成盐，采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备芳炔类衍生物的盐。
常见酸盐包括有机酸盐、或无机酸盐等。通常，比较常用的有机酸盐有枸橼酸盐、富马酸盐、草酸盐、苹果酸盐、乳酸盐、磺酸盐（例如樟脑磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐等）等；无机酸盐有氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。
例如，与低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸等可形成甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸等可形成对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐；与有机羧酸，如乙酸，富马酸，酒石酸，草酸，马来酸，苹果酸，琥珀酸或柠檬酸等可形成相应的盐；与氨基酸，如谷氨酸或天冬氨酸可形成谷氨酸盐或天冬氨酸盐。与无机酸，如氢卤酸（如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氯酸），硝酸，碳酸，硫酸或磷酸等也可形成相应的盐。
另一方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法。
式(Ⅰ)化合物由式（VI）化合物与式（VII）化合物合成(路线1所示)：
路线1
其中，对于式(VII)化合物，可采用下列路线(路线2所示)合成：
路线2
对于式(VI)化合物，可采用下列路线(路线3或路线4所示)合成：
路线3
路线4
第三方面，本发明提供利用本发明芳炔类衍生物、其构型异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化合物为活性成分的药物。在上述药物中还可以含有一种或多种药学上可接受的载体，所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
第四方面，本发明提供了芳炔类衍生物、其构型异构体或其药学上可接受的盐或溶剂化合物用于治疗增生性疾病如癌症及炎症类疾病等，例如牛皮癣、血癌或实体瘤，特别是与Bcr-Abl酪氨酸激酶有关的疾病。
本发明发明人通过实验证实，本发明化合物对K562或KU812具有特别好的抗增值抑制作用，可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中。
本发明的较佳实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.（R）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物1）
步骤1(R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羰基氯盐酸盐的合成
将(R)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸盐酸盐（按CN101759683A所公开的合成方法制备）3.0g溶于30ml二氯甲烷中，然后滴加4.2ml二氯亚砜和几滴DMF，在加热回流2h后，有大量固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗几次，得到白色固体4.5g。
步骤2(R)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺的合成
将3-碘-4-甲基苯胺盐酸盐6.7g溶于干燥的二氯甲烷中，然后在冰浴条件下加入干燥三乙胺9.4ml，制备成淡黄色溶液备用。将步骤1产物悬浮于二氯甲烷中，然后在冰浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴入上述备用液，在氮气保护下，常温搅拌反应6h，反应毕，将溶剂旋干，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品淡黄色油状物9.8g.。用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯:石油醚=4：1作洗脱剂，得到白色固体8.2g。MS(M+H)+476。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.902（d，1H），δ7.658-7.715(m，3H)，δ7.564-7.590(dd，1H)，δ7.438(d,1H)，δ7.224(s，1H)，δ4.395(t，1H)，δ2.870-2.972(m，2H)，δ2.477-2.616(m，8H)，δ2.413(s，3H)，δ2.312(s，3H)，δ2.134-2.190(m，2H)。
步骤3（R）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺的合成
将0.04gPd(OAc)2与0.2gPPh3一起溶于干燥的DMF中，在无水无氧条件下，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入0.8g步骤2所得产物、0.36g3-乙炔基咪唑[1,2-b]哒嗪(按J.Med.Chem.2010.53（12）：4703方法合成）、0.03gCuI和0.65mlDIEA,升温到80oC搅拌反应6h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品1.0g。然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：2-10：1进行梯度洗脱，得0.78g标题化合物。MS(M+H)+491。
1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.847(d.1H),δ7.880-8.061(m,3H),δ7.760(s,1H),δ7.750(d,2H),δ7.741(d,1H),δ7.260(m,1H),δ7.130(m,1H,δ4.442(t,1H),δ2.927-3.118(m,8H),δ3.118-3.136(m,2H),δ2.673(s,3H),δ2.564(s,3H),δ2.182(m,2H)。
实施例2.（S）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物2）
步骤1(S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羰基氯盐酸盐的合成
将(S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-羧酸盐酸盐（按CN101759683A所公开的合成方法制备）4.0g溶于25ml二氯甲烷中，然后滴加4.6ml二氯亚砜和几滴DMF，在加热回流2h后，有大量固体析出，过滤，滤饼用二氯甲烷冲洗几次，得到白色固体3.5g。
步骤2(S)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺的合成
将3-碘-4-甲基苯胺盐酸盐13.4g溶于干燥的二氯甲烷中，然后在冰浴条件下加入干燥三乙胺18.6ml，制备成淡黄色溶液备用。将步骤115.8g产物悬浮于二氯甲烷中，然后在冰浴条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴入上述备用液，在氮气保护下，常温搅拌反应7h，反应毕，将溶剂旋干，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗品淡黄色油状物19.8g.。用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯:石油醚=4：1作洗脱剂，得到固体18.0g。MS(M+H)+476。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.099（d，1H），δ7.657-7.723(m，3H)，δ7.657(dd，1H)，δ7.448(d,1H)，δ7.203(s，1H)，δ4.393(t，1H)，δ2.868-2.970(m，2H)，δ2.300-2.524(m，8H)，δ2.412(s，3H)，δ2.300(s，3H)，δ2.138-2.171(m，2H)。
步骤3（S）-N-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺的合成
将0.05gPd(OAc)2与0.25gPPh3一起溶于干燥的DMF中，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入1.2g步骤2所得产物、0.42g3-乙炔基咪唑[1,2-b]哒嗪(按J.Med.Chem.2010.53（12）：4703方法合成）、0.06gCuI和0.90mlDIEA,升温到80oC搅拌反应7h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品1.5g。然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：2-10：1进行梯度洗脱，得1.25g标题化合物。MS(M+H)+491。MS(M+H)+491。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.476(dd,1H),δ7.992(t,1H),δ7.842(s,1H),δ7.896(s,1H),δ7.793-7.783(m,2H),δ7.725(d,1H),δ7.473(d,1H),δ7.251(q,1H),δ4.401(t,1H),δ2.882-2.984(m,2H),δ2.513-5.567(m,8H),δ2.534(s,3H),δ2.531(s,3H),δ2.145-2.297(m,2H)。
实施例3.(R)-N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物3）
步骤1：5-（(三甲基硅烷基)乙炔基）-1H-吡唑[3,4-b]吡啶的合成
将3.0g5-溴-1H-吡唑[3,4-b]吡啶溶于DMF，然后将2.98g三甲基硅烷基乙炔，0.53gPd(dppf)2Cl2,0.29g碘化亚铜和3.86g三乙胺加入到溶液中，排除空气，加N2保护，加热至70℃反应约2h完毕。萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得粗品。硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：20-2：1进行梯度洗脱，得3.5g标题化合物。
步骤2：5-乙炔基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶的合成
将4.5g5-（(三甲基硅烷基)乙炔基）-1H-吡唑[3,4-b]吡啶溶于甲醇，并加入5.78g碳酸钾，加热至60℃，搅拌反应过夜。将反应液旋干，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：20-2：1进行梯度洗脱，得3.8g标题化合物。mp:247-250oC。1HNMR(DMSO-d6，ppm)；δ13.920（s,1H），δ8.606（s,1H），δ8.430（s,1H），δ8.189（s，1H），δ4.317（s，1H）。
步骤3：(R)-N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺
将0.03gPd(OAc)2与0.15gPPh3一起溶于干燥的DMF中，在无水无氧条件下，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入0.4g(R)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（按实施例1中步骤2的合成方法所得）、0.20g5-乙炔基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶、0.03gCuI和0.45mlDIEA,升温到80oC搅拌反应6h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品0.55g。然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：2-10：1进行梯度洗脱，得0.45g标题化合物。MS(M+H)+491。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ11.653（s,1H）,δ8.731(d,1H),δ8.265(d,1H),δ8.128(s,1H),δ7.888-7.906(m,2H),δ7.700-7.737(m,2H),δ7.593(dd,1H),δ7.452(d,1H),δ4.412(t,1H),δ2.839-3.017(m,2H),δ2.607-2.678(m,8H),δ2.522(s.3H),δ2.394(s,3H),δ2.131-2.180(m,2H)。
实施例4.(S)-N-(3-((1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物4）
将0.05gPd(OAc)2与0.25gPPh3一起溶于干燥的DMF中，在无水无氧条件下，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入1.6g(S)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（按实施例2中步骤2的合成方法所得）、0.75g5-乙炔基-1H-吡唑[3，4-b]吡啶（按实施例3中步骤2的合成方法所得）、0.06gCuI和1.2mlDIEA,升温到80oC搅拌反应6h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品2.0g。然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：2-10：1进行梯度洗脱，得1.8g标题化合物。MS(M+H)+491。
实施例5.(R)-N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物5）
步骤1：5-溴-N-环丙基嘧啶-2-胺的合成
将1.0g5-溴-2氯嘧啶溶于15ml异丙醇中，然后将0.35g环丙胺和1.34gN，N-二异丙基乙基胺加入到溶液中，N2保护，加热回流，析出大量白色固体。将溶剂旋干，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得1.5g白色固体，乙酸乙酯重结晶，得1.3g白色针状固体。mp:137-139℃。
步骤2：N-环丙基-5-（(三甲基硅烷基)乙炔基）嘧啶-2-胺的合成
将1.0g5-溴-N-环丙基嘧啶-2-胺用20mlDMF溶解，然后将0.92g三甲基硅烷基乙炔，0.164gPd(dppf)2Cl2,0.09g碘化亚铜和1.51gN,N-二异丙基乙基胺加入到溶液中，排除空气，加N2保护，加热至70℃反应约2h完毕。萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得1.4g粗品，然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：20洗脱，得1.1g标题化合物。mp:87-88℃。
步骤3：N-环丙基-5-乙炔基嘧啶-2-胺的合成
将0.19gN-环丙基-5-（(三甲基硅烷基)乙炔基）嘧啶-2-胺溶于10ml甲醇，然后将0.23g碳酸钾加入到溶液中，加热至60摄氏度，反应约2h完毕。将反应液旋干，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得0.15g粗品，然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：20洗脱，得0.12g标题化合物。mp:142-145℃。1HNMR(DMSO-d6，ppm)；δ8.442（s,2H）,δ7.866(s,1H),δ4.272(s,1H),δ2.714(m,1H),δ0.678(m,2H),δ0.486（m，2H）。
步骤4：(R)-N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺
将0.06gPd(OAc)2与0.30gPPh3一起溶于干燥的DMF中，在无水无氧条件下，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入0.8g(R)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（按实施例1中步骤2的合成方法所得）、0.40gN-环丙基-5-乙炔基嘧啶-2-胺、0.05gCuI和1.1mlDIEA,升温到80oC搅拌反应6h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品1.1g。然后硅胶柱层析纯化，得0.98g标题化合物。MS(M+H)+507。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.480(s,2H),δ7.684-7.801(m,4H),δ7.684-7.704(dd,2H),δ5.527(s,1H),δ4.405(t,3H),δ2.805-2.902(m,2H),δ2.468-2.805(m,8H),δ2.468(s,3H),δ2.381(s,3H),δ2.148-2.181(m,2H),δ0.875(m,2H),δ0.595(m,2H)。
实施例6.(S)-N-（3（（2-（环丙胺）嘧啶-5-基）乙炔基）-4-甲基苯基）-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物6）
将0.04gPd(OAc)2与0.20gPPh3一起溶于干燥的DMF中，在无水无氧条件下，于80oC搅拌反应2h,得深红色溶液，冷却到室温备用。然后加入0.6g(S)-N-(3-碘-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（按实施例2中步骤2的合成方法所得）、0.320gN-环丙基-5-乙炔基嘧啶-2-胺（按实施例5中步骤3的合成方法所得）、0.03gCuI和0.60mlDIEA,升温到80oC搅拌反应6h，反应毕。加入水后，萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干的粗品0.75g。然后硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯：石油醚=1：2-10：1进行梯度洗脱，得0.68g标题化合物。MS(M+H)+507。1HNMR(CDCl3，ppm)；δ8.843（s,2H）,δ7.715-7.801(m,4H),δ7.445-7.465(m,2H),δ5.535(s,1H),δ4.399(t,3H),δ2.803-2.896(m,2H),δ2.468-2.534(m,8H),δ2.508(s,3H),δ2.302(s,3H),δ2.143-2.176(m,2H),δ0.877(m,2H),δ0.596(m,2H)。
实施例7.(R)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物7）
参考实施例1的方法合成化合物7。MS(M+H)+491。
实施例8.(S)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物8）
参考实施例2的方法合成化合物8。MS(M+H)+491。
实施例9.(R)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物9）
参考实施例1的方法合成化合物9。MS(M+H)+490。
实施例10.(S)-N-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺（化合物10）
参考实施例2的方法合成化合物10。MS(M+H)+490。
实施例11.3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺
步骤1.1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺的合成
步骤1-A3-乙酰胺基苯丙酸的合成
铁粉100g加入到乙醇-水（4：1）溶液中，加入5ml冰乙酸，加热搅拌至无气泡为止，然后分批加入3-硝基苯丙酸乙酯100g（按照本技术人员的合成方法制备），反应完毕，过滤，浓缩
步骤1-B5-乙酰胺基-2，3-二氢化茚-1-酮的合成
将步骤1-A的产物20g加入二氯亚砜30ml，回流2h，浓缩后，用100ml二氯甲烷溶解，然后在冰浴冷却条件下加入三氯化磷，2h后反应完毕，水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得。
步骤1-C5-乙酰胺基-2，3-二氢化茚-1-醇的合成
将步骤1-B产物10g，悬浮于100ml甲醇中，在搅拌下分批加入3g硼氢化钠，加毕，室温搅拌反应2h,浓缩，加水，然后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得8.6g样品化合物。
步骤1-DN-(1-氯-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺的合成
将8.0g步骤A-3产物溶于二氯甲烷中，在冰浴冷却下慢慢滴加二氯亚砜10ml，2h后加毕，在室温下搅拌2h，浓缩，水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥的样品化合物7.6g。
步骤1-EN-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺的合成
将4.0g步骤1-D产物和3.8gN-甲基哌嗪溶于40ml二氯甲烷中，加入5.2gK2CO3，加热回流24h，加入水60ml和20ml二氯甲烷，分液萃取，水洗两次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后得白色固体4.2g。
步骤1-F1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-胺的合成
将1-E产物5g在3Ｎ盐酸中回流，然后浓缩干，加ＮaOH中和，浓缩，用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，浓缩的样品化合物。
步骤2.3-碘-4-甲基-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺的合成
将0.01mol3-碘-4-甲基苯甲酰氯溶于二氯甲烷中，冰浴冷却下加入0.011mol步骤1产物，室温反应，加碳酸钠水溶液，干燥，过滤，得化合物。
步骤3.3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺的合成
将3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪（按J.Med.Chem.2010.53（12）：4703方法合成）步骤2产物，Pd[(pph3)4]2.5mmol,CuI（0.375mmol）,加入5mlDMF,N,N-二异丙乙胺，室温搅拌反应6h，加水合肼，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析（以10%二氯甲烷：甲醇）过柱，得到目标化合物。MS(M+H)+491。
实施例12.(R)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物11）
参考实施例11的方法，由(1R)-3-碘-4-甲基-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺与3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪反应制备。MS(M+H)+491。
实施例13.(S)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-4-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物12）
参考实施例11的方法，由(1S)-3-碘-4-甲基-N-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)苯甲酰胺与3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪反应制备。MS(M+H)+491
实施例14.3-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物13）
参考实施例11的方法合成化合物13，MS(M+H)+491
实施例15.3-（（1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-5-基-）乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物14）
参考实施例11的方法合成化合物14，MS(M+H)+479
实施例16.N-甲基-4-（（2-甲基-5-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1-茚-5-氨基甲酰基）苯基）乙炔基-1H-吡唑-1-甲酰胺（化合物15）
参考实施例11的方法合成化合物15，MS(M+H)+497
实施例17.1-甲基-5-（（2-甲基-5-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2，3-二氢-1-茚-5-氨基甲酰基）苯基）乙炔基-1H-吡唑-2-甲酰胺（化合物16）
参考实施例11的方法合成化合物16，MS(M+H)+497。
实施例18.3-((2-氨基噻唑-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物17）
参考实施例11的方法合成化合物17，MS(M+H)+472
实施例19.4-甲基-3-（（1-甲基-1H-咪唑-5-基）乙炔基)-4-甲基-N-（1-（4-甲基哌嗪-1-基）-2,3-二氢-1H-茚-5-基）苯甲酰胺（化合物18）
参考实施例1的方法合成化合物18，MS(M+H)+454
实施例20.目标化合物对K562细胞的抑制作用
从液氮中取出细胞冻存管，39℃水浴中快速融化，转移到15ml离心管中，加入10ml含10%FBS培养液，1000rpm离心5min，弃除培养基，重新加入含10%FBS和双抗的培养液，转移到培养瓶中培养。
取对数生长期细胞，离心后用培养基重悬，计数并调整到合适浓度(细胞密度：5X104；细胞活力>90%），将细胞悬液加入96孔板，每孔100μl。将目标化合物用DMSO配成4mM溶液，将目标化合物和阳性对照物甲磺酸伊马替尼（储液0.4mM）用DMSO3倍梯度稀释，共10个梯度浓度，分别取5μl每个梯度浓度的化合物溶液加到995μl含10%FBS培养液中配成2X待测化合物溶液。取100μl含2X待测化合物和阳性对照物伊马替尼的培养液加到96孔板相应孔中，CO2细胞培养箱培养72小时（化合物最高终浓度10μM，甲磺酸伊马替尼的最高终浓度1μM，均为10个梯度浓度）。将96孔板离心后去除培养基，加入XTT工作液(0.33mg/mlXTT;0.00265mg/mlPMS)150ul每孔，二氧化碳培养箱中放置2小时，微孔板振荡器震荡5min，酶标仪450nm读取吸光值。化合物的百分抑制率通过以下公式计算：
输入GraphPadPrism5.0，求得IC50值。
目标化合物对K562细胞的抑制作用
目标化合物 IC50值(nM)
化合物1 1.4
化合物2 0.8
化合物3 0.5
化合物4 0.3
化合物5 1.2
化合物6 1.9
甲磺酸伊马替尼 62.0
结论：目标化合物对Bcr-Abl阳性的人白血病细胞K562具有显著的抑制作用，优于阳性药物甲磺酸伊马替尼
实施例21.目标化合物对KU812细胞的抑制作用
KU812细胞接种于含10%胎牛血清的RPMI1640细胞培养液中（补充青霉素、链霉素各100ku/L），培养器皿置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中，每2-3天离心换液一次，传代和收集细胞。
将对数生长期细胞，用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配制成所需浓度的细胞悬液，按每孔3000细胞（100μl）加入到96孔细胞培养板中，培养12h后每孔加入不同量的储备液，，样品作用的终浓度分别为100μg/ml、10μg/ml、1μg/ml、0.10μg/ml、0.01μg/ml每个浓度有3个平行孔。培养72h～120h后弃上清，每孔加入20μl新鲜配制的5mg/ml四氮唑蓝（MTT）的无血清培养液，37℃培养4h后，3000rpm/min离心，弃上清。以200μlDMSO溶解甲臜，涡旋振荡1min后，用酶标仪在570/450nm波长下测定光吸收值（OD-值）。抑制率＝（对照组OD-值－给药组OD-值）/对照组OD-值×100％；
对人白血病细胞KU812的抑制作用
目标化合物 IC50值(μM)
化合物11 0.0018
化合物12 0.026
化合物13 0.057
化合物14 0.001
化合物15 0.013
化合物16 0.01
化合物17 0.015
化合物18 0.082
STI-571 0.32
结论：目标化合物对Bcr-Abl阳性的人白血病细胞KU812具有较高的抑制作用，优于阳性药物STI-571。
实施例22.化合物的药代动力学研究
实验设计
取血全程时间:1天(24h)，给药次数:单次
动物过夜禁食:是，采血后2h允许进食。自由饮水。
体液补给:每个时间点采血后，通过颈动脉插管给予0.3ml生理盐水。
取血时间点(hr)：
15,30min,1,2,4,6,8,24h
静脉单次给药后血浆中本发明化合物1的药代动力学参数（5mg/kg）
口服单次给药后血浆中本发明化合物1的药代动力学参数（15mg/kg）
口服单次给药后血浆中本发明化合物1的药代动力学参数（15mg/kg）
WO2007075869实施例19所公开的化合物（AP24534）IV的t1/2为10.2h;po的t1/2为11h，F%为18.2%见（JournalofMedicinalChemistry,2010,Vol.53,No.124711）。本发明化合物有较高的生物利用度。
工业实用性
经实验证明，本发明化合物对K562或KU812具有特别好的抗增值抑制作用，可应用治疗人或动物细胞增殖性相关的牛皮癣、血癌或实体瘤的药物中。

Claims (4)

1.化合物，其选自：
；
或其药学上可接受的盐。
2.化合物，其选自：
；
；
或其药学上可接受的盐。
3.一种包含权利要求1或2中所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
4.权利要求1或2中所述的化合物或或其药学上可接受的盐在制备治疗增生性疾病或炎症类疾病的药物中的应用。
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