CN101198602A - 具有tie2抑制活性的氨基嘧啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及式I化合物或其盐，其中R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁶、A、B、L、n和m如本发明说明书中定义。本发明还涉及所述化合物的药物组合物、所述化合物在温血动物中用作产生抗血管生成作用的药物中的用途。本发明还涉及所述化合物的制备方法。

Description

具有TIE2抑制活性的氨基嘧啶衍生物

本发明涉及具有抗血管生成活性的化合物或其药学上可接受的盐，因而可用于治疗动物或人体血管生成相关疾病的方法。本发明还涉及所述化合物的制备方法、含有作为活性成分的所述化合物的药物组合物，而且还涉及利用所述化合物制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用的药物的方法。

Tie2受体酪氨酸激酶(也称为TEK)主要在内皮细胞和造血细胞中表达，它们是血管形成和维护所必不可少的(Jones，N.等，NatureReviews Molecular Cell Biology.，2001：2，257-67)。

血管生成是从现有血管系统产生新血管的基本过程。血管生成是几乎所有器官的形成和生理功能所必需的重要而又复杂的生物学过程。一般来讲，血管生成实质上是一个短暂过程，而且受到局部血管生成因子和血管抑制因子平衡的控制，这样一个多步过程包括血管萌芽、分支和内皮细胞形成小管(包括例如内皮细胞(EC)活化、血管抑制解除、降解酶的合成及释放、EC迁移、EC增生、EC组构及分化、血管成熟等过程)。

正常血管生成在许多过程中起着重要作用，并且处于严格控制之下。在成人，生理性血管生成主要限于伤口愈合以及若干女性生殖功能和胚胎发育过程。在不良性或病理性血管生成中，血管生成因子和血管抑制因子间的局部平衡失调，导致不当和/或结构异常性血管形成。伴有病理性血管生成的疾病包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌症、类风湿性关节炎、动脉粥样化、卡波西肉瘤(Kaposi′ssarcoma)和血管瘤(Fan等，1995，Trends Pharmacology.Science.16：57-66；  Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。在癌症中，超过1-2mm3的原发性肿瘤和继发性肿瘤的生长需要血管生成(Folkman，J.New England Journal of Medicine，1995；33，1757-1763)。

疾病发展依赖异常血管生成的疾病(例如癌症)中，阻断血管生成可阻止疾病的发展(Folkman，J.1995，Nature Medicine.1：27-31)。科技文献介绍了许多在血管生成的调控方面起着决定性作用的因子。两大类血管生成因子为血管内皮生长因子(VEGF)和促血管生成素。这些多肽部分与它们各自的受体(主要是内皮细胞特异性的跨膜酪氨酸激酶)相互作用，经过配体介导的信号转导诱导细胞反应。据推测，在正常血管生成和病理性血管生成中，VEGF和促血管生成素通过其相应受体的信号转导协同调控血管生成过程的各个方面。

受体酪氨酸激酶(RTK)在跨细胞质膜的生物化学信号传导中起重要作用。这些跨膜分子的特征性组成为依次连接在一起的细胞外配体结合域、质膜段、细胞内酪氨酸激酶域。配体与受体结合刺激受体相关性酪氨酸激酶活性，导致受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的这些变化启动信号级联，产生不同细胞反应。迄今为止，通过氨基酸序列同源性定义鉴定出至少19种不同RTK亚家族。目前，一个亚家族的成员有fms样酪氨酸激酶受体(即Flt或Flt1)、含激酶插入域的受体(即KDR)(也称为Flk-1)以及另一种fms样酪氨酸激酶受体(即Flt4)。其中两种相关性RTK即Flt和KDR与VEGF结合的亲和性高(De Vries等，1992，Science 255：989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF与这两种异源细胞表达的受体结合伴有细胞蛋白酪氨酸磷酸化和钙流量变化。

最近鉴定出主要为内皮细胞特异性受体的第二个家族，这些受体调控血管解除抑制以及血管成熟。在正常血管生成和病理性血管生成中，Tie受体及其配体促血管生成素与VEGF紧密地协同作用。跨膜受体Tie1和Tie2构成参与维护血管完整性的内皮细胞特异性酪氨酸激酶受体家族，而且它们参与血管生成性增生和血管重塑。Tie1和Tie2在结构上有许多相同特征(例如，这两种受体的胞内域各自均包含被激酶插入区间隔开的酪氨酸激酶域)，因此构成一个独特的RTK亚家族。Tie1和Tie2受体之间氨基酸水平总体的序列同一性为44％，而它们的胞内域为76％同源性。目标性破坏Tie1基因导致以大出血和微血管完整性差为特征的致死性表型(Puri，M.等，1995EMBO Journal：14：5884-5891)。Tie2缺陷型转基因小鼠出现血管萌芽和重塑缺陷，在妊娠中期表现出由胚胎血管系统严重缺陷引起的致死性表型(E9.5-10.5)(Sato，T.等，1995 Nature 370：70-74)。

迄今为止，还没有鉴定出Tie1的配体，对它的信号转导能力也了解甚少。然而，人们认为Tie1通过与Tie2受体的异二聚化影响Tie2的信号转导，因此有可能调控Tie2自身磷酸化的能力(Marron，M.等，2000 Journal of Biological Chemistry：275，39741-39746)，最近对嵌合Tie1受体的研究表明，Tie-1可通过PI 3激酶/Akt信号转导途径抑制细胞凋亡(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and Cellular Biology：22，1704-1713)。相比之下，已经鉴定出Tie2的许多配体(称为促血管生成素)，其中对促血管生成素1(Ang1)进行了最充分的表征。Ang1结合通过自身磷酸化诱导Tie2受体酪氨酸磷酸化，然后经信号转导激活其信号转导途径。据报道，Ang2在内皮细胞中起拮抗作用(Maisonpierre，P.等，1997 Science：277，55-60)。Tie2及其配体的敲出(knock-out)和转基因操作表明，对Tie2信号转导严格的空间和时间控制对新血管系统的正常发育是绝对必要的。还报道了至少另外两种配体(Ang3和Ang4)，这两种促血管生成素配体之间也可能产生异二聚化(具有改进与受体结合时的活性(激动/拮抗)的潜能)。Ang1激活Tie2受体抑制细胞凋亡(Papapetropoulos，A.等，2000 Journal ofBiological Chemistry：275 9102-9105)、促进血管内皮细胞萌芽(Witzenbicher，B.等，1998 Journal of Biological Chemistry：273，18514-18521)、血管生成期间在体内促进血管成熟以及降低成熟微血管通透性及随后的渗漏(Thurston，G.等，2000 Nature Medicine：6，460-463)。因此，有报道称，活化Tie2受体参与新血管的分支、萌芽和增生，在维持血管完整性和整体性上非常重要的外周内皮支持细胞的募集及相互作用似乎与促进微血管稳定性一致。不能活化Tie2或者抑制Tie2自身磷酸化可导致血管结构紊乱和基质/细胞联络中断(Thurston，G.，Cell Tissue Res(2003)，314：61-69)，进而可触发内皮细胞死亡，尤其是在缺乏存活或生长刺激因子情况下。基于上述报道的Tie2激酶活性的作用，抑制Tie2激酶可产生抗血管生成作用，因此可用于治疗伴有病理性血管生成的疾病。已证实，Tie2表达在多种肿瘤的新血管系统中向上调节(例如Peters，K.G.等，BritishJournal of Cancer 1998；77，51-56)，这表明抑制Tie2激酶活性将产生抗血管生成活性。支持这种假说的是，可溶性Tie2受体(胞外域)的研究证明了在体内肿瘤模型中的抗肿瘤活性(Pengnian，L.等，1997，Journal of Clinical Investigation 1997：100，2072-2078和Pengnian，L.等，1998，Proceedings of the National Academy of Sciences 1998：95，8829-8834)。另外，这些实验还表明，正常健康个体的Tie2信号转导途径破坏完全可以耐受，因为在这些研究中未发现毒副作用。

对人原发性乳腺癌样品以及人和鼠乳腺癌细胞系的研究(Stratmann，A.等，2001，International Journal of Cancer：91，273-282)表明，肿瘤血管生成的Tie2依赖途径可与KDR依赖途径同时存在，事实上，这两种途径可独立发挥作用(Siemeister G.等，1999 CancerResearch：59，3185-3191)，也可以彼此协同起作用(例如据报道，VEGFA和Ang1联合诱导血管生成并产生非渗漏成熟血管，Thurston，G.等，1999 Science：286，2511-2514)。很可能这些血管生成过程混合甚至共同存在于一个肿瘤中。

Tie2还显示在称为静脉畸形(VM)的血管异常中起作用(Mulliken，J.B.和Young，A.E.1998，Vascular Birthmarks：W.B.Saunders，Philadelphia)。这类缺陷可以是遗传性的，也可以是散发性的。VM常见于皮肤或粘膜，但是也可影响其它任何器官。典型病变为海绵状蓝到紫的血管团，血管团为大量扩张的内衬内皮细胞的血管。在遗传性VM中，最常见的缺陷是在Tie2编码序列中的Tie2激酶突变C2545T(Calvert，J.T.等，1999 Human Molecular Genetics：8，1279-1289)，这种突变在激酶域中产生R849W氨基酸取代。对这种Tie2突变体的分析表明，即使在缺乏配体的情况下，Tie2突变体也被组成型活化(Vikkula，M.等，1996 Cell：87，1181-1190)。

Tie2表达的上调还见于人关节炎性关节的血管性滑膜关节翳，它与不良新血管形成的作用是一致的。

这样的实例进一步表明，抑制Tie2磷酸化及其随后的信号转导可用于治疗疾病和不良新血管形成的病症和其他事件。迄今为止，本领域已知的Tie2抑制剂仅有几种。例如，国际申请第WO 04/013141号介绍了一组稠合的吡啶与嘧啶，国际申请第WO 04/058776号介绍了一组吡啶和嘧啶化合物。因此需要鉴定能够发挥抑制/调节Tie2信号转导途径广阔的治疗潜力的其它Tie2抑制剂。

我们发现某些化合物对Tie2受体酪氨酸激酶具有抑制活性，因此这些化合物具有治疗伴有病理性血管生成的疾病(例如癌症、类风湿性关节炎和其它不良的活动性血管生成疾病)的价值。

本发明提供了下式(I)化合物及其盐或溶剂合物：

式I

其中R^x或R^y中的一个为基团NR¹R²，另一个为基团R³或R⁴，和R^z为基团R³或R⁴，

R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-(其中u为0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)、5元或6元杂芳环，或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基(其中R^d为氢或(1-6C)烷基)、或者饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；

其中苯基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；二(1-6C)烷基氨基；

且其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被以下一个或多个基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者-C(O)(CH₂)_zY，其中z为0、1、2或3，和Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；

前提条件是，如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；

基团R³和R⁴独立选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被以下一个或多个基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基二(1-6C)烷基氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；

或者R³和R⁴中的一个如上定义，另一个表示如上定义的基团-NR¹R²；

A表示芳基或者选自以下的5元或6元杂芳环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；

R⁵选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或者一个或多个氟取代；

n为0、1、2或3；

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、  -C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-；

其中Z为化学键(direct bond)、-O-或-N(R⁸)-，

其中x和y独立地为0、1、2或3，前提条件是x+y＜4，

其中R⁸和R⁹独立表示氢或(1-6C)烷基，

其中R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基，或者R^a和R^b与它们所连接的碳原子一起表示(3-6C)环烷基；和

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被卤素、氰基、羟基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环取代；

B表示(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基或5或6元杂芳环；或者8、9或10元饱和、部分饱和或芳族的双环基团，该双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子；

R⁶选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、-S(O)_p-(1-6C)烷基(其中p为0、1或2)、-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基环和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基)；

或者

R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基(其中p为0、1或2)或(1-6C)烷氧基，

其中所述(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和

其中所述(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环任选独立地被一个或多个选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基的基团取代；和

m为0、1、2或3；

前提条件是：

(i)L不可为-C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^a)(R^b)-、-N(R⁸)C(O)O-或-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-。

特别地，L选自N(R⁸)C(O)-、N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)₂、-C(O)N(R⁹)、-C(O)N(R⁹)-CR^aR^b)、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)-。

恰当地，R³和R⁴不为基团NR¹R²。

恰当地，R^y为基团NR¹R²，其中R¹和R²如上定义。

因此，在一具体方面中本发明提供了式(IA)化合物及其盐或溶剂化物：

式IA

其中：

R¹、R²、R⁵、A、L、B、m和n如上定义，

R^3a和R^4a为如上定义的基团R³和R⁴，和

R⁶选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基)；

或者R⁶选自(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基(其中p为0、1或2)或(1-6C)烷氧基，

其中(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且

其中(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环任选独立地被一个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代。

在一具体实施方案中，提供了如上定义的式IA化合物，其中：

R¹、R²、A、B、L、R⁵、R⁶、m和n如上式(IA)定义，

和R^3a和R^4a独立选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环。

在另一实施方案中，R^x为基团NR¹R²(其中R¹和R²如上定义)。

因而本发明的另一方面提供了式IB化合物：

式IB

其中：

R¹、R²、R⁵、R⁶、A、L、B、m和n如上式(I)定义，

R^3b和R^4b独立选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；

或者R^3b和R^4b中的一个如上定义，另一个表示如上定义的基团-NR¹R²。

在一具体实施方案中，R^3b和R^4b不为NR¹R²。

在一具体实施方案中，式IB化合物为式IBi化合物及其盐或溶剂化物，特别是药学上可接受的盐：

式IBi

其中：

R¹、R²、R^4b、R⁵、R⁶、A、L、B、m和n如上式(IB)定义和

R¹⁰和R¹¹独立选自氢或(1-6C)烷基。

前提条件是：

L  不可为-C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^a)(R^b)-、  -N(R⁸)C(O)O-或-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-。

在本说明书中，通用术语“烷基”既包括直链烷基又包括支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，对于个别烷基，如“丙基”，则仅特指直链的形式，而对于个别支链烷基，如“异丙基”，则仅特指支链的形式。类似的惯例适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、异丙基氨基和乙基氨基，二[(1-6C)烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基和N-甲基-N-异丙基氨基。通用术语芳基是指苯基或萘基，特别是苯基。

应当理解的是，在以上定义的部分式I化合物中，可能由于一个或多个不对称碳原子而存在旋光形式或外消旋形式，本发明包括定义范围内的具有上述活性的任何所述旋光形式或外消旋形式。旋光活性形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术完成，例如用旋光性原料合成或者通过拆分外消旋形式合成。类似地，上述活性可以用下文提及的标准实验室技术进行评价。

以上提及的通用基团的合适取值包括下面列出的取值。

合适的5元或6元杂芳环包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、1，4，5-三嗪基或吡嗪基。5元或6元杂芳环具体包括咪唑基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基和吡唑基。

合适的饱和或部分饱和的3-7元杂环包括例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、2，3-二氢-1，3-噻唑基、1，3-噻唑烷基、1，3-唑烷基、氧杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基(全氢-1，4-噻嗪基)、(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基)、(7-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚基)、全氢吖庚因基(perhydroazepinyl)、全氢氧杂吖庚因基(perhydrooxazepinyl)、四氢-1，4-噻嗪基、1-氧代四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪基、哌啶基或哌嗪基，更优选四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基。这类带有1-2个氧代或硫代取代基的基团的合适取值有例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。饱和或部分饱和的3-7元杂环任选被一个或多个(1-6C)烷基和/或一个或多个羟基取代。为了避免疑惑，应当理解的是，这一定义包括羟基取代环系的互变异构体，其中羟基与氧代基发生互变异构。

合适的8、9或10元双环基团包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、二氢环戊二烯并噻唑基、四氢环戊二烯并[c]吡唑基、呋喃并[3，2-b]呋喃基、吡咯并吡咯基、噻吩并吡唑基、噻吩并[2，3-b]噻吩基(thieno[2，3-b]thiophenyl)、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、萘烷和降冰片烷。8、9或10元双环基团具体包括噻吩并[2，3-b]呋喃基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、茚基、萘基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基。

双环基团任选被一个或多个前述定义的基团R⁶取代。

基团A可具体地经芳基或5或6元杂芳环中的碳原子连接乙炔基。基团B可具体地经碳原子连接基团L。

对于本文任何取代基，例如‘R’基团(R¹-R⁶)或A、B或L基团内的各种基团，其合适取值包括：

对于卤素：                   氟、氯、溴和碘；

对于(1-6C)烷基：             甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁

                             基；

对于(1-6C)烷氧基：           甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧

                             基和丁氧基；

对于(1-6C)烷基磺酰基：       甲基磺酰基和乙基磺酰基；

对于(1-6C)烷基氨基：         甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、

                             异丙基氨基和丁基氨基；

对于二[(1-6C)烷基]氨基：     二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基

                             -N-甲基氨基和二异丙基氨基；

对于(1-6C)烷氧基羰基：       甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基

                             羰基和叔丁氧基羰基；

对于(1-6C)烷酰基：           甲酰基、乙酰基和丙酰基；

对于(1-6C)烷氧基羰基         甲氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧

                             基羰基、叔丁氧基羰基；

对于羟基(1-6C)烷基：         羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙

                             基和3-羟基丙基；

对于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基： 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧

                             基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基

                              乙基和3-甲氧基丙基；

对于(3-7C)环烷基：            环丙基、环丁基、环戊基、环己基

                              和环庚基；

对于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲

                              氧基丙氧基、甲氧基丁氧基、甲氧

                              基己氧基、乙氧基乙氧基、乙氧基

                              丙氧基、乙氧基丁氧基、丙氧基丙

                              氧基和丙氧基丁氧基；

对于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基：甲氧基甲氧基甲氧基、

                              甲氧基乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧

                              基甲氧基、甲氧基丁氧基乙氧基、

                              甲氧基己氧基甲氧基、乙氧基乙氧

                              基乙氧基、乙氧基丙氧基乙氧基、

                              乙氧基丁氧基甲氧基、丙氧基丙氧

                              基甲氧基和丙氧基丁氧基甲氧基；

对于单(1-6C)烷基氨基甲酰基：  N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基

                              甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；和

对于二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基：N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-

                              甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨

                              基甲酰基。

应当理解的是，当本说明书提及(1-4C)烷基时，该基团是指最多含有4个碳原子的烷基。技术人员应了解该基团的代表性实例是以上(1-4C)烷基部分中列出的、最多含有4个碳原子的基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。同样，提及(1-3C)烷基是指最多含有3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基。类似的惯例适用于上文中列出的其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。

应当理解的是，某些式I化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在，例如以水合形式存在。还应理解的是，本发明包括所有具有Tie2受体酪氨酸激酶抑制作用的溶剂化形式。

还应当理解的是，某些式I化合物可具有多晶型现象，且本发明包括所有具有Tie2受体酪氨酸激酶抑制作用的多晶形式。

还应当理解的是，本发明涉及式I化合物的具有Tie2受体酪氨酸激酶抑制作用的所有互变异构体。

虽然优选本发明化合物的药学上可接受的盐，但是本发明化合物的其它非药学上可接受的盐也可用于例如制备本发明化合物药学上可接受的盐。

式I化合物合适的药学上可接受的盐有例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐；或者具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、或铵盐、或与有机碱(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺)的盐。

本发明又一方面还提供本文定义的本发明化合物的前药。本发明化合物可以前药形式给予，前药在人体或动物体内分解得到式(I)化合物。前药的实例包括体内可水解的式(I)化合物的酯。

前药的各种形式是本领域已知的。有关这些前药衍生物的例子参见：

a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)，Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑，(Academic Press，1985)；

b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaaard编辑，第113-191页(1991)；

c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

d)H.Bundgaaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；

e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。

在体内可水解的含羟基式(I)化合物的酯有例如药学上可接受的酯，它在人或动物体内水解产生母体酸或醇。羧基的合适的药学上可接受的酯包括C_1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C_1-6烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯)、C_3-8环烷氧基羰基氧基C_1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C_1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。

在体内可水解的含羟基式(I)化合物的酯包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基膦酰环酯)和α-酰氧基烷基醚和由于体内水解使酯裂解而得到母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。体内酯水解形成羟基的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基、取代苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。

本发明具体的新化合物包括例如式I化合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，否则R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A、B、L、m和n各自具有上文或下文(a)～(lllll)段落中定义的任何含义：

(a)L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位上；

(a’)L连接在A环相对于乙炔基连接点的对位上；

(b)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，Z为-O-或-N(H)-，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(b’)L为-S(O)₂N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，Z为-O-或-N(H)-，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(b”)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，Z为-O-或-N(H)-，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(b)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，Z为-O-或-N(H)-，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(c)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-O-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(c’)L为-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-O-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(c”)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-O-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(c)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-O-(CR^aR^b)_y-，其中x和y如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(d)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-N(R⁸)-(CR^aR^b)_y-，其中R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(d’)L为-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-N(R⁸)-(CR^aR^b)_y-，  其中R^a、R^b、R⁸和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(d”)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-N(R⁸)-(CR^aR^b)_y-，  其中R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(d)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-N(R⁸)-(CR^aR^b)_y-，其中R^a、R^b、R⁸和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b、R⁸和R⁹均为氢)；

(e)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-O-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(e’)L为-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-O-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(e)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-O-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(e””)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-O-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(f)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-N(H)-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(f’)L为-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-N(H)-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(f”)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-N(H)-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b、R⁸和R⁹均为氢)；

(f)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-N(H)-，其中x如上定义，R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(g)L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-，其中x如上定义(尤其是x为1或2)且其中R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(g’)L为-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-，其中x如上定义(尤其是x为1或2)且其中R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(g”)L为-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-，其中x如上定义(尤其是x为1或2)且其中R^a、R^b和R⁸独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁸均为氢)；

(g)L为-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-，尤其是-CH₂-C(O)N(R⁹)-其中x如上定义(尤其是x为1或2)且其中R^a、R^b和R⁹独立选自氢和(1-6C)烷基(尤其是R^a、R^b和R⁹均为氢)；

(g’)L为-C(O)-N(H)-。

(g’)L为-C(O)-N(H)-、-N(H)-C(O)-、-C(O)-N(H)-CH₂-、  -CH₂-N(H)-C(O)-、-N(H)-C(O)-(CH₂)₂或-CH₂-C(O)-N(H)-CH₂-。

(g″)L为-N(H)C(O)-。

(g)L为-C(O)N(H)CH₂-。

(g′)L为-CH₂N(H)C(O)-。

(g″)L为-N(H)C(O)CH₂CH₂-。

(g)  L为CH₂-C(O)-N(H)-CH₂-。

(h)R^a和R^b各自表示氢；

(h’)R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基，

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被羟基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环取代；

(h”)R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基，

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被羟基或者5-6元饱和或部分饱和的杂环取代；

(h) R^a和R^b独立表示氢、甲基或乙基，

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被羟基或吡咯啉-1-基取代；

(i)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基；

(i’)A选自苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基；

(j)A为苯基或吡啶基；

(k)A为苯基或吡啶基，其中吡啶基环中的氮位于环相对于炔基键的3位上；

(l)A为噻吩基或噻唑基；

(l’)A为苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基；

(l”)A为苯基；

(m)A为吡啶基；

(m’)A为噻唑基；

(n)A为苯基或吡啶基，n为0；

(n’)A为苯基或噻唑基，n为0；

(o)A为苯基，n为0或n为1，R⁵为(1-4C)烷基；

(p)A为吡啶基，n为0或n为1，R⁵为(1-4C)烷基；

(p’)A为噻唑基，n为0或n为1，R⁵为(1-4C)烷基；

(p”)A为噻吩基，n为0或n为1，R⁵为(1-4C)烷基；

(q)A选自苯基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基；

(r)如果B为(3-7C)环烷基环，则B选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；

(s)如果B为饱和或部分饱和的3-7元杂环，则B选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、高哌嗪基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡喃基、四氢吡啶基、1，2，4-二唑基和二氢噻喃基；

(t)  如果B为5元或6元杂芳环，则B选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；

(u)  如果B为8、9或10元任选包含1、2、3或4个独立选自N、O和S杂原子的双环基团，且该环为饱和、部分饱和或芳族环，则B选自2，3-二氢-1H-茚基、苯并二氧杂环己烯基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢并环戊二烯、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞嗪基、噌啉基，吲哚基和萘啶基；

或者B为下式基团：

其中W为5-7元环(包括桥原子)，所述W环包含碳原子或任选其它独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中所述双环所含杂原子总共不超过4个。这类环的实例包括：吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-c]嘧啶基、吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪基、4，5-二氢吡唑并[1，5-a]吡啶基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪基、4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、1，2-苯并异唑基、异唑并[5，4-b]吡啶基、异唑并[5，4-d]嘧啶基、4H-噻喃并[3，4-d]异唑基、4H-吡喃并[3，4-d]异唑基、7aH-吲哚基、7aH-吡咯并[2，3-b]吡啶基、7aH-吡咯并[2，3-b]嘧啶基、4，7a-二氢噻喃并[4，3-b]吡咯基和4，7a-二氢吡喃并[4，3-b]吡咯基；

(v)B为芳基，尤其为苯基；

(w)B为饱和或部分饱和的、含一个或两个选自氧和氮杂原子(尤其为一个杂原子)的3-7元(尤其为4-6元)杂环；

(x)B为5元或6元杂芳环；

(y)B为任选含有1、2或3个(尤其为1或2个)独立选自N和O的杂原子并为饱和、部分饱和或芳族的8、9或10元双环基团，；

(z)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基、5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；或者8、9或10元双环基团，该双环任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S杂原子，且该双环为饱和、部分饱和或芳族环；

(aa)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基或5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；

(bb)B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环或者5元或6元杂芳环，所述杂芳环选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；

(cc)B选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，4-二烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；

(dd)B选自苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基；

(dd’)B选自苯基、环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二烷基、吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基；

(dd”)B选自环己基、苯基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、吡咯烷基、吡啶基和嘧啶基；

(dd)  B选自苯基、咪唑基、噻吩基和异唑基；

(dd’)B选自苯基、异唑基或四氢吡喃基。

(dd)B选自异唑基、吡唑基、四氢吡喃基、苯基和苯并二氧杂环戊烯基，

(ee)B选自苯基、环丁基、2，3-二氢-茚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基；

(ee’)B选自苯基、环己基、环丁基、2，3-二氢-茚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、1，4-二烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、呋喃基、咪唑基、噻吩基、吡唑基、异噻唑基、噻二唑基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基或四氢吡喃基；

(ff)B选自哌啶基、苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；

(gg)B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；

(hh)B选自异唑基、噻二唑基和吡唑基；

(ii)B选自异唑基和吡唑基；

(jj)B为苯基；

(kk)B为异唑基；

(ll)B为吡唑基；

(mm)R¹和R²独立选自氢、苯基(CH₂)_u-(其中u为0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基(其中R^d为氢或(1-6C)烷基)、或饱和或部分饱和的3-7元杂环、或5或6元杂芳环，其中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个基团(例如1或2个)羟基取代；

其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被一个或多个基团(例如1或2个)取代，所述基团可相同或不同并选自羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；

并且其中R¹和/或R²中任何杂环和杂芳基环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、或饱和或部分饱和的3-7元杂环、或-C(O)(CH₂)_zY(其中z为0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环)；

且前提条件是如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；

(nn)R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)，或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(oo)R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义基团的取代，所述基团可相同或不同；

(pp)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-(其中u为0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(1-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(qq)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(rr)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(mm)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(ss)R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-(其中u为0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基(其中R^d为氢或(1-6C)烷基)、或饱和或部分饱和的3-7元杂环、或5或6元杂芳环，所述基团中(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)羟基取代；

其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基，其中(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；

并且其中R¹和/或R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环、或-C(O)(CH₂)_zY(其中z为0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环)；

并且前提条件是如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；

(tt)R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基或(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中在R¹和/或R²中任何杂环和杂芳环独立地任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(uu)R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R¹和/或R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(vv)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-(其中u为0、1、2、3、4、5或6)、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

其中苯基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(ww)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-(其中v为0、1、2、3、4、5或6)或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(xx)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(yy)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基和(1-6C)烷基；

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(ss)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(zz)R¹为氢和R²选自氢、(1-6C)烷酰基和(1-6C)烷基，

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-3C)烷基氨基、二(1-3C)烷基氨基、氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-3C)烷基(其中R^d为氢或(1-3C)烷基)、或饱和的5或6元杂环、或5或6元杂芳环，所述基团中(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基和单(1-3C)烷基氨基、二[(1-3C)烷基]氨基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-3C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)羟基取代；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-3C)烷基氨基或二[(1-3C)烷基]氨基、或饱和或部分饱和的3-7元杂环、或-C(O)(CH₂)_zY(其中z为0、1、2或3， Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环)；

且前提条件是如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；

(aaa)R¹为氢和R²选自氢、(1-3C)烷酰基和(1-3C)烷基，

其中(1-3C)烷基和(1-3C)烷酰基任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(bbb)R¹为氢和R²选自氢和(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)；

其中(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(ccc)R¹为氢和R²为(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)，

其中(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)任选被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

并且其中R²中任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)如前文(zz)中定义的基团取代，所述基团可相同或不同；

(ccc’)R¹和R²均为氢或R¹为氢和R²为(1-6C)烷基，

其中(1-6C烷基)任选被选自以下的基团取代：氨基、单(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基或饱和的3-7元杂环；

(ccc”)  R¹和R²均为氢或R¹为氢和R²为(1-6C)烷基

其中(1-6C烷基)任选被二(1-6C)烷基氨基或饱和的3-7元杂环取代；

(ccc”)R¹和R²均为氢或R¹为氢和R²为(1-6C)烷基，

其中(1-6C烷基)任选被饱和的3-7元杂环取代；

(ccc”)R¹为氢和R²选自氢和3-吗啉-4-基丙基；

(ccc)R¹为氢和R²选自氢、3-(二甲基氨基)丙基和3-哌啶-1-基丙基；

(ccc’)R¹为氢和R²选自氢、3-(二甲基氨基)丙基和3-哌啶-1-基丙基；

(ddd)NR¹R²为氨基。

(ddd’)R¹和R²均为氢或R¹为氢或(1-6C)烷基和R²为(1-6C)烷基，

其中(1-6C烷基)任选被选自以下的基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基(其中R^d为氢或(1-6C)烷基、芳基(特别是苯基)、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环；

其中(1-6C)烷氧基、单(1-6C)烷基氨基和-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基任选被羟基取代；

其中芳环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环任选被(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或-C(O)CH₂Y(其中Y选自羟基或二(1-6C)烷基氨基)取代。

(eee)R¹和R²独立选自氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；

(fff)R¹为氢和R²选自氢、甲基、乙基、丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、2-吡啶-4-基乙基、2，4-二甲氧基苄基和5-叔丁基异唑-3-基；

(ggg)R¹为氢和R²选自氢、甲基、乙基、丙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-吡咯烷-1-基乙基、5-叔丁基异唑-3-基、3-哌啶-1-基丙基、2-吗啉-4-基-乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-羟基乙基和2-哌啶-1-基乙基；

(ggg’)R¹为氢和R²为(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)、

其中(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)被饱和的5或6元杂环取代；

(ggg”)R¹为氢和R²选自2-吗啉-4-基-乙基或3-吗啉-4-基丙基；

(hhh)R²为氢或甲基和R³选自氢、甲基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-(异丙基氨基)乙基、3-(异丙基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、4-(二甲基氨基)丁基、2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基、2-(2-羟基乙酰氨基)乙基、3-[N-(2-羟基乙基)氨基]丙基、2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、2-[(1-甲基-2-吗啉-4-基乙基)、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基、1-乙醇酰吡咯烷-2-基)甲基、1-(N，N-二甲基氨基乙酰基)吡咯烷-2-基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、2-吡啶-2-基乙基、3-(1H-咪唑-1-基)丙基、5-叔丁基-异唑-3-基、2-吡啶-4-基乙基和2，4-二甲氧基苄基；

(iii)R¹为氢和R²选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、4-甲基-哌嗪-1-基丙基和3-吡咯烷-1-基丙基；

(jjj)R¹为氢和R²选自2-吗啉-4-基乙基、3-吗啉-4-基丙基、3-哌啶-1-基丙基、2-哌啶-1-基乙基、2-吡咯烷-1-基乙基、3-吡咯烷-1-基丙基和4-甲基-哌嗪-1-基；

(kkk)R¹和R²均为(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)；

(lll)R¹为氢和R²为甲基；

(mmm)R¹和R²均为氢；

(mmm)R³(包括R^3a或R^3b)选自氢、(1-3C)烷基或(1-3C)烷氧基，

其中(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；

或R³、R^3a或R^3b表示以上定义的基团-NR¹R²；

(nnn)R³、R^3a或R^3b选自氢或(1-6C)烷基，

其中(1-6C)烷基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或5或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基或饱和或部分饱和的3-7元杂环；

或者R³、R^3a或R^3b表示如上定义的基团-NR¹R²；

(ooo)R³、R^3a或R^3b选自氢和如上定义的基团-NR¹R²(特别是-NH₂)；

(ppp)R³、R^3a或R^3b为氢；

(qqq)R³、R^3a或R^3b为如上定义的基团-NR¹R²(特别是-NH₂)；

(qqq’)R³、R^3a或R^3b选自氢或如上定义的基团-NR¹R²(特别是-NH₂)；

(qqq”)R³、R^3a或R^3b选自氢或-NH₂。

(rrr)R⁴独立选自氢和(1-6C)烷基(特别是(1-3C)烷基)；

(sss)R⁴、R^4a或R^4b为氢；

(ttt)R³和R⁴、R^3a和R^4a、或R^3b和R^4b均为氢；

(uuu)R³、R^3a或R^3b为如上定义的基团-NR¹R²(特别是-NH₂)且R⁴、R^4a或R^4b为氢；

(uuu’)R⁵选自(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基；

(uuu”)R⁵选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；

(uuu)R⁵选自甲基和甲氧基；

(vvv)n为0、1或2(特别是0或1，更特别是0)；

(vvv’)n为0或1；

(www)n为1或2且R⁵独立选自卤素、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一个或多个氟取代；

(xxx)n为1或2且R⁵独立选自氰基、卤素、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或一个或多个氟取代；

(yyy)n为0或1且当n为1时，R⁵为(1-4C)烷基(特别是甲基)；

(zzz)n为1或2且R⁵独立选自环丙基和(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基任选被氰基或一个或多个氟取代；

(aaaa)n为1且R⁵为(1-6C)烷基，特别是(1-3C)烷基；

(bbbb)n为0

(cccc)n为1；

(dddd)R⁶独立选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基、-S(O)p-(1-6C)烷基(其中p为0、1或2)或(1-6C)烷氧基，

其中(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；且

其中(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环任选独立地被一个或多个选自(1-6C)烷基的基团取代；

(dddd’)R⁶独立选自卤素、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基)；或R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；

(eeee)  R⁶独立选自卤素、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基)；或R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基和氨基(特别是氟)；

(ffff)R⁶独立选自卤素、氰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-3C)烷基)；或R⁶选自(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基，其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)相同或不同的选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基和氨基(特别是氟)；

(ggg)R⁶选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；

(hhhh)  R⁶选自氟、氯、乙酰基氨基、甲基、丙基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基和吗啉-4-基；

(iiii)R⁶独立选自卤素或(1-6C)烷基其中(1-6C)烷基任选被1-3个卤素(特别是氟)取代，

(iiii’)R⁶独立选自卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基和饱和的3-7元杂环(特别是吗啉-4-基)，

其中(1-6C)烷基任选被氰基、饱和的3-7元杂环或1-3个卤素(特别是氟)取代，

其中R⁶中任何饱和3-7元杂环任选被(1-6C)烷基取代；

(iiii”)R⁶独立选自(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基或饱和的3-7元杂环(特别是吗啉-4-基或哌啶-1-基)，

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被1-3个卤素(特别是氟)取代，

其中饱和的3-7元杂环任选被羟基(1-2C)烷基取代；

(iiii)  R⁶独立选自羟基、卤素(特别是氯或氟)、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、二(1-6C)烷基氨基或饱和的3-7元杂环(特别是吗啉-4-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基)，

其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被1-3个卤素(特别是氟)取代，

其中饱和的3-7元杂环任选被(1-2C)烷基或羟基(1-2C)烷基取代；

(iiii’)R⁶独立选自(1-6C)烷基(任选被1-3个独立选自卤素(特别是氟)的基团取代)、卤素或(1-6C)烷氧基；

(jjjj)R⁶独立选自甲基、叔丁基、氟和三氟甲基；

(jjjj’)R⁶独立选自甲基、叔丁基、1-氰基乙基、甲氧基、异丙氧基、氟、三氟甲基、吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；

(jjjj”)  R⁶独立选自甲基、三氟甲基、吗啉-4-基或哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基；

(jjjj)  R⁶独立选自甲基、甲氧基、二甲基氨基、羟基、氧代基、氯、氟、三氟甲基、吗啉-4-基或哌啶-1-基、4-羟基甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基；

(jjjj’)R⁶独立选自氯、氟、三氟甲基、甲基或甲氧基；

(kkkk)R⁶独立选自卤素、三氟甲基、甲基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基或吗啉代。

(llll)R⁶独立选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基、饱和的3-7元杂环(任选被(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基取代)、-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基(特别是(1-4C)烷基)、(1-6C)烷基(任选被高达3个独立选自卤素、特别是氟的基团取代))或(1-6C)烷氧基(任选被高达3个独立选自卤素、特别是氟的基团取代)。

(llll’)R⁶独立选自羟基、卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基、饱和的3-7元杂环(任选被(1-4C)烷基或羟基(1-4C)烷基取代)、-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基(特别是(1-4C)烷基))、(1-6C)烷基(任选被饱和的3-7元杂环或高达3个独立选自卤素、特别是氟的基团取代)、(1-6C)烷氧基(任选被高达3个独立选自卤素、特别是氟的基团取代)或二(1-6C)烷基氨基；

(mmmm)R⁶独立选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙酰基氨基、氧代基、环丙基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。

(mmmm’)  R⁶独立选自羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、甲基、异丙基、叔丁基、1-氰基乙基、甲氧基、异丙氧基、二甲基氨基、乙酰基氨基、氧代基、环丙基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-(羟基甲基)哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。

(mmmm”)R⁶独立选自卤素(如氯)、三氟甲基、甲氧基、二甲基氨基、吗啉-4-基或哌啶-1-基。

(mmmm)R⁶中至少一个选自氨基、单(C_1-6烷基)氨基、二(C_1-6烷基)氨基如二甲基氨基。

(nnnn)m为1或2

(oooo)m为1；

(pppp)m为2；

(qqqq)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-氟-5-三氟甲基苯基、5-叔丁基异唑(isozazol)-3-基和2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基；

(qqqq’)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

苯基、3-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-三氟苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、3-(1-氰基乙基)苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基、5-叔丁基异唑(isozazol)-3-基、1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基和苯并二氧杂环戊烯基；

(qqqq”)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-吗啉-4-基苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基)]苯基、5-甲基-呋喃-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；

(qqqq)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-羟基环己基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2-(二甲基胺)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-[4-(羟基甲基)哌啶-1-基)]苯基、5-甲基-呋喃-2-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；

(qqqq’)  环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、3，6-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基咪唑-4-基、3-甲氧基苯基和3，5-二甲基-异唑-4-基；

(qqqq″)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-氯-苯基、2，3-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3，6-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基咪唑-4-基、3-甲氧基苯基和3，5-二甲基-异唑-4-基；

(rrrr)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-吗啉-4-基苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；

(rrrr)环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-羟基环己基、苯基、2-甲基苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-氰基-苯基、3-(1-氰基乙基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-(二甲基胺)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、2-吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基和4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；苯并二氧杂环戊烯基；

(rrrr”)  环B-R⁶(其中m为1或2)选自：

2-羟基环己基、苯基、2-甲基苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2，3-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、2，5-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、4，5-二氟-苯基、3，6-二氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-氰基-苯基、3-(1-氰基乙基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-(二甲基胺)苯基、3-乙酰基氨基苯基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、2-吗啉-4-基-5-氟苯基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、2-(哌啶-1-基)苯基、2-(4-羟基甲基哌啶-1-基)苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基苯基、2，2-二甲基四氢吡喃-4-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-异丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异唑-5-基、4-甲基-异唑-3-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基-异唑-3-基、3，5-二甲基异唑-4-基、4-叔丁基-噻唑-2-基、3-甲基-异噻唑-5-基、4-甲基-异噻唑-2-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、2-氯-噻吩-5-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-甲基-3-异丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-吡唑-4-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-乙基-吡唑-3-基、1-异丙基-吡唑-3-基、5-异丙基-1，3，4-二唑-2-基、4-三氟-吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；5-甲基吡嗪-2-基、4-吗啉-4-基嘧啶-5-基；苯并二氧杂环戊烯基和2-(二甲基氨基)苯基；

(ssss)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(特别是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；

n为0；和

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(R^a)(R^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-  或  -C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-(其中Z为-O-或-N(R⁸)-)或L表示-C(O)N(R⁹)-CH₂-或L表示-C(O)N(R⁹)-或-N(R⁸)C(O)-；

R⁸、R⁹、R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基(特别是氢或(1-3C)烷基，更特别是氢)；

x和y独立地为0、1或2，前提条件是x+y＞0和x+y＜3，

(tttt)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(特别是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；

n为0；和

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、  -C(R^a)(R^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-  或  -C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-(其中Z为-O-或-N(R⁸)-)或L表示-C(O)N(R⁹)-CH₂-或L表示-C(O)N(R⁹)-或-N(R⁸)C(O)-；

R⁸、R⁹、R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基(特别是氢或(1-C)烷基，更特别是氢)；

x和y独立地为0、1或2，前提条件是x+y＞0和x+y＜3，

(uuuu)A为苯基；

n为0；和

B选自饱和或部分饱和的4-6元杂环、芳基、5或6元选自以下基团的杂芳环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基或8、9或10元双环基(所述基团任选包含1、2、3或4个独立选自N、O和S杂原子并为饱和、部分饱和或芳族)；

(vvvv)A为苯基；

n为0；和

B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；

(wwww)A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(特别是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；

n为0；

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(R^a)(R^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-  或  -C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-(其中Z为-O-或-N(R⁸)-)或L表示-C(O)N(R⁹)-CH₂-或L表示-C(O)N(R⁹)-或-N(R⁸)C(O)-；

R⁸、R⁹、R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基(特别是氢或(1-3C)烷基，更特别是氢)；

x和y独立地为0、1或2，前提条件是x+y＞0和x+y＜3，

B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；

(xxxx)  A选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和1，3，5-三嗪基(特别是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基)；

n为0；

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(R^a)(R^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-(其中Z为-O-或-N(R⁸)-)或L表示-C(O)N(R⁹)-CH₂-或L表示-C(O)N(R⁹)-或-N(R⁸)C(O)-；

R⁸、R⁹、R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基(特别是氢或(1-3C)烷基，更特别是氢)；

x和y独立为0、1或2，前提条件是x+y＞0和x+y＜3，

B选自苯基、吡唑基、噻二唑基和异唑基；

(yyyy)m为0、1或2(特别是1或2)；

(zzzz)B选自环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基和1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；

(aaaaa)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；

m为1或2；和

R⁶独立选自卤素、氰基、(3-4C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基(其中R^c为氢或(1-6C)烷基)；或R6选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个(例如1或2个)基团取代，所述基团可相同或不同并选自氰基、氟、羟基和氨基(特别是氟)；

(bbbbb)B选自苯基、异唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基和吡啶基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；

(ccccc)B为苯基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和吗啉-4-基；

(ddddd)B为苯基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟和三氟甲基；

(eeeee)B为异唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；

(fffff)B为异唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(特别是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；

(ggggg)B为吡唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、环丙基甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；

(hhhhh)B为吡唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(特别是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；

(iiiii)B为噻二唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自氟、氯、氰基、乙酰基氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；

(jjjjj)B为噻二唑基；

m为1或2；和

R⁶独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基(特别是甲基和叔丁基，更特别是叔丁基)；

(cccc)  环B-R⁶(其中m为0、1或2)选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、1-甲基-3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基；和

(kkkkk)环B-R⁶(其中m为1或2)选自2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-乙酰氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-环丙基-吡唑-5-基、1-叔丁基-3-环丙基-吡唑-5-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-甲基异唑-3-基、5-叔丁基异唑-3-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、2-氧代哌啶-3-基、2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基、2-吗啉-4-基苯基、3-吗啉-4-基苯基、4-吗啉-4-基苯基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基和1-丙基哌啶-4-基。

(lllll)R¹和R²均为氢，R³和R⁴均为氢，n为0，L为-C(O)NH-或-NHC(O)-和环B-R⁶(其中m为1或2)选自3-乙酰基氨基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟-5-(三氟甲基)苯基、3，4-二氯-苯基、2-吗啉-4-基苯基、5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基、3-甲基异噻唑-5-基、3-甲基异唑-5-基、5-叔丁基异唑-3-基、1-甲基-3-叔丁基-吡唑-5-基、1-甲基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、4-(三氟甲基)吡啶-3-基和4-(三氟甲基)吡啶-2-基；

式I化合物的一具体实施方案为式IA(i)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IA(i)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式I化合物的另一具体实施方案为式IA(ii)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IA(ii)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式I化合物的另一具体实施方案为式IA(iii)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IA(iii)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式I化合物的另一具体实施方案为式IA(iv)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IA(iv)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式IB化合物的一具体实施方案为式IB(i)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IB(i)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式IB化合物的另一具体实施方案为式IB(ii)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IB(ii)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式IB化合物的另一具体实施方案为式IB(iii)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IB(iii)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式IB化合物的另一具体实施方案为式IB(iv)化合物及其盐，特别是药学上可接受的盐：

式IB(iv)

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、B、n和m如上定义。

式I化合物或者其药学上可接受的盐可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这样的方法在用于制备式I化合物时，提供了本发明的另一特征，通过以下代表性的方法的各种变体加以说明。必要的原料可以通过有机化学标准方法获得。结合以下代表性的变通方法以及所附实施例，对这类原料的制备进行说明。或者，可通过有机化学普通技术人员了解的与示例方法类似的方法制备必要的原料。

本发明的又一个方面提供式I化合物或其药学上可接受的盐的制备方法(其中除非另有说明，否则R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、L、环A和环B、n和m如式I中定义)，下面结合示意图加以说明：

方法(a)对于式I化合物(其中L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(R^aR^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-)，将式II化合物与式III的杂环反应：

式中，W为-C(R^aR^b)-或化学键且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R^a、R^b、n、p和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，Lg¹为合适的可置换基团例如羟基、卤素(如氟、氯或溴)、R^x-C(O)-O-或R^x-O-(其中R^x为合适的烷基或芳基)和R⁶、R^a、R^b、m、x、y和B具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

方法(b)对于式I化合物(其中L为-C(R^aR^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-)，将式IV化合物与式V的胺反应：

式中，Lg²为如上述用于Lg¹的合适的可置换基团，W为-C(R^aR^b)-或化学键且R^x、R^y、R^z、R⁵、R^a、R^b、n、p和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，R⁶、R⁹、R^a、R^b、m、x、y、B和Z具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

方法(c)对于式I化合物(其中Z为-O-或-N(R^a)-且如果Z为-O-则x＞0)，将式VI化合物与式VII化合物反应：

式中，J选自-N(R⁸)C(O)-、-C(O)N(R⁹)-、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-且Z、R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R⁹、R^a、R^b、x、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护，且如果Z为-O-，则 x＞0；

式中，Lg³为合适的可置换基团例如卤素(如氟、氯、溴)、邻甲苯磺酰基、邻甲磺酰基或三氟磺酰基氧基且R^a、R^b、R⁶、y、m和B具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

方法(d)对于式I化合物(其中Z为-O-或-N(R^a)-，x＞0)，将式VIII化合物与式IX化合物反应：

式中，Lg⁴为合适的可置换基团例如卤素(如氯、溴)、邻甲苯磺酰基、邻甲磺酰基或三氟磺酰基氧基，J选自-N(R⁸)C(O)-、-C(O)N(R⁹)-、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R⁹、R^a、R^b、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护，且x为1、2或3；

式中，Z、R^a、R^b、R⁶、y、m和B具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

方法(e)对于制备式IA化合物，将式X化合物与式HNR¹R²的胺反应：

式中，Lg⁵为合适的可置换基团例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、甲基磺酰基、甲硫基、甲基亚砜基(methylsulphoxide)或芳氧基(如苯氧基)且R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；式HNR¹R²的胺中，R¹和R²具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

对于制备式(IB)化合物，将式X’化合物与式HNR¹R²的胺反应：

式中，Lg³为合适的可置换基团例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、甲基酰基、甲硫基或芳氧基(如苯氧基)且R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；式HNR¹R²的胺中，R¹和R²具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

方法(f)将式XI化合物与式XII的炔烃反应：

式中，Lg⁶为合适的可置换基团例如卤素(如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(如三氟甲基磺酰基氧基)且R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，R^x、R^y和R^z具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

方法(g)将式XIII化合物与式XIV的嘧啶反应：

式XIII化合物中，R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式XIV的嘧啶中，Lg⁷为合适的可置换基团例如卤素(如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(如三氟甲基磺酰基氧基)且R^x、R^y和R^z具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或

和此后如需要：

i)将式(I)化合物转化为其他式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；

iii)形成盐或溶剂化物。

方法(a)的反应条件

当Lg¹为羟基时，方法(a)的反应可方便地在合适的偶合剂存在下进行。合适的偶合剂为例如合适的肽偶合剂例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)或合适的碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或羰基二咪唑(CDI)，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或羟基苯并三唑存在下进行。

当Lg¹为上述任何合适的可置换基团时，方法(a)的反应可方便地在合适的碱的存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。其他合适的碱为例如碳酸的碱金属或碱土金属盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。

方法(a)的反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下进行，例如酯(如乙酸乙酯)、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(如四氢呋喃或1，4-二烷)、芳族溶剂(如甲苯)或偶极非质子溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。该反应可方便地在温度范围为约0℃至约120℃、优选在或接近环境温度下进行。

方法(b)的反应条件

方法(b)的反应可方便地在如上述方法(a)的条件下进行。

方法(c)的反应条件

方法(c)的反应可方便地在合适的碱的存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱如吡啶或三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙基胺)或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)。

方法(c)的反应可方便地在合适的溶剂或稀释剂(例如四氢呋喃、1，4-二烷或偶极非质子溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)的存在下进行。该反应可方便地在例如约环境温度至约100℃的温度范围、大气压下进行。

条件方法(d)的反应

方法(b)的反应可方便地在如上述方法(c)的条件下进行。

方法(e)的反应条件

方法(e)的反应可方便地在催化量的合适的酸的存在下进行。合适的酸为例如盐酸。

方法(e)的反应可方便地在无或有合适的惰性溶剂或稀释剂的存在下可进行。如果使用合适的惰性溶剂或稀释剂，则为例如醇(如乙醇、异丙醇或丁醇)或偶极非质子溶剂(如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)。该反应可方便地在温度范围为环境温度至约120℃、优选在约80℃至约90℃下进行。

方法(f)的反应条件

方法(f)的反应可方便地在合适的钯催化剂(任选与合适的铜催化剂混和)的存在下进行。合适的钯催化剂为例如二氯化双(三苯基膦)合钯、二氯化[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]合钯或四(三苯基膦)合钯(0)。合适的铜催化剂为例如碘化亚铜(I)。

方法(f)的反应可方便地在合适的碱的存在下进行。合适的碱为例如有机胺碱如三烷基胺(例如三乙胺)或四甲基胍。

方法(f)的反应可方便地在无或有合适的惰性溶剂或稀释剂(例如酯如乙酸乙酯、醚如四氢呋喃或1，4-二烷或偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)的存在下进行。该反应可方便地在温度范围为例如在约-20℃至约100℃下进行。

方法(g)的反应条件

方法(g)的反应可方便地在如上述方法(f)的条件下进行。

方法(a)的原料

通过常规方法可得到式II化合物。例如式II化合物可通过式XV的嘧啶与式XVI的炔烃反应得到，如反应流程1所示：

反应流程1

其中Lg⁸为如上所述的合适的可置换基团且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护。

在如上述用于的方法(f)的条件下方便地进行反应流程1。

或者，式II化合物可通过式XVII的嘧啶与式XVIII的保护的炔烃反应，随后与式XIX的胺反应得到，如反应流程2所示：

反应流程2

其中Lg⁹和Lg¹⁰各自为合适的可置换基团，Pg为合适的保护基团例如三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)或Me₂(OH)C-且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护。

反应流程2的步骤(i)将保护的式XVIII的炔烃与式XVII的嘧啶偶合。步骤(i)在如上述用于的方法(f)的条件下进行。反应流程2的步骤(ii)为在碱性或酸性条件下将炔烃去保护得到去保护的炔烃。本领域的一般技术人员能容易地选择步骤(ii)中合适的去保护条件。反应流程2的步骤(iii)将炔烃与式XIX的胺偶合。反应流程2的步骤(iii)在如上述用于的方法(f)的条件下进行。

或者，使用如上述用于的方法(e)的反应条件，通过式XX化合物(其中Lg¹¹为合适的可置换基团且R^3a、R^4a、R⁵、R⁸、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护)与式HNR¹R²的胺反应可得到式II化合物(其中R^y为基团NR¹R²)。

或者，使用如上述用于的方法(g)的反应条件，通过式XX’化合物(其中Lg³为上述合适的可置换基团且R^3b、R^4b、R⁵、R⁸、n和A具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护)与式HNR¹R²的胺反应可得到式II化合物(其中R^x为基团NR¹R²)。

式XV、XVI、XVIII和XIX的原料和胺HNR¹R²为市售或为文献已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。式XX的原料可通过本领域已知的标准方法制备或通过类似于上述的反应流程2的方法制备。

式III化合物可通过常规方法得到。

方法(b)的原料

式IV化合物可通过类似于在上述‘方法(a)的原料’中用于制备式II化合物的方法得到。

式V的胺为市售或为文献已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(c)的原料

式VI化合物可通过类似于在上述‘方法(a)的原料’中用于制备式II化合物的方法得到。

式VII化合物为市售或为文献已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(d)的原料

式VIII化合物可通过类似于在上述‘方法(a)的原料’中用于制备式II化合物的方法得到。

式XV化合物为市售或为文献已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(e)的原料

如一般技术人员所理解的，式X化合物可通过类似于上述方法的方法使用合适的原料(例如其中原料带有任选保护的基团Lg³而非-NR¹R²基团)制备。

式HNR¹R²的胺为市售或为文献已知，或其可通过本领域已知的标准方法制备。

方法(f)的原料

式XI化合物是市售的或者文献中有记载，或者正如技术人员应当了解的，可通过类似于上述方法a)的方法使用合适的原料制备。

式XII的炔是市售的，或正如技术人员应当了解的，可以用合适的原料采用与上述方法类似的方法制备。例如式XII化合物可方便地在上述反应流程(2)条件下通过式XXI的嘧啶与三甲基甲硅烷基乙炔或2-甲基-3-丁炔-2-醇反应，然后用本领域已知的标准方法除去保护基团获得：

其中Lg⁴为上述合适的可置换基团，R¹、R²、R³和R⁴具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护。

方法(g)的原料

式XIII化合物可用类似于上述方法(a)-(b)的方法制备。

式XIVa化合物是市售的或正如技术人员应当了解的是，可以用合适的原料采用与上述方法类似的方法制备。

可以通过常规用于本领域的标准方法，将这些式I化合物转化为其它的式I化合物。

各类可使用的转化反应的实例可包括取代基的引入(通过芳族取代反应或亲核取代反应)、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。这些方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。

芳族取代反应的具体实例包括用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤代基团。亲核取代反应的具体实例包括用标准条件引入烷氧基或单烷基氨基、二烷基氨基或含N杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠使羰基还原为羟基，或者通过用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下及加热下用铁处理使硝基还原为氨基。

合适转化反应的另一个实例为式I化合物的转化，其中R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、m、A、B和L如权利要求1所定义并且R¹和/或R²为氢转化为式I化合物其中R¹和/或R²为例如任选取代的(1-6C)烷氧基羰基。这种转化可使用标准方法获得，例如如需要通过用任选取代的(1-6C)烷氧基羰基取代一个或两个氢原子(R¹和/或R²)。

某些式I化合物可为立体异构体形式。应当理解的是，本发明包括所有式I化合物的几何异构体和旋光异构体及其混合物(包括外消旋物)。互变异构体及其混合物也构成本发明的一个方面。

异构体可通过常规技术(例如色谱法或分级结晶)拆分或离析。可使用常规技术(例如手性高效液相色谱法(HPLC))离析的化合物的外消旋物或其它混合物，从而分离出各对映异构体。或者，所需的旋光异构体可以如下制备：在不引起外消旋化的条件下通过合适的旋光活性原料反应制备，或者通过用例如纯手性酸衍生化，然后用常规方法(例如HPLC、硅胶色谱法)分离非对映异构体衍生物而制备，或者可用非手性原料和手性试剂制备。所有立体异构体都属于本发明范畴。

本发明化合物可使用常规技术从它们的反应混合物中分离出来。

应当理解的是，在本文提及的一些反应中，可能必需/需要保护化合物的任何敏感基团。在必需或需要保护的情形下，合适的保护方法是本领域技术人员已知的。可依照标准规程使用常规保护基(例如参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wileyand Sons，1991)。因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基等基团，在本文提及的一些反应中就可能需要保护所述基团。可通过文献介绍的任何常规方法或者本领域化学工作者已知的适于脱去所述保护基的方法脱去保护基，所选择的方法应达到脱去所述保护基团而对分子的其它基团干扰最小的目的。

为了方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中“低级”用于例如低级烷基时，表示该基团优选具有1-4个碳原子。应当理解的是，这些实例为非穷尽性实例。下文为脱去保护基而给出的具体方法实例同样是非穷尽性实例。当然，未具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明范畴。

还应当理解的是，本发明化合物中某些不同的环取代基可通过标准芳族取代反应引入，或者在进行上述方法之前或紧接其后通过常规官能团修饰产生，这些方法都属于本发明的方法范围。这类反应和修饰方法包括，例如通过芳族取代反应方法引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。这些方法所用试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；引入卤代基团。修饰反应的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或在盐酸存在下及加热下用铁处理使硝基还原为氨基；烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。

我们认为式II、式IV、式VI、式VIII、式X和式XX的某些中间体化合物是新的，在此作为本发明的另一个方面要求给予保护。

生物测定

下列试验可用于测定本发明化合物在完整细胞中用作Tie2自身磷酸化抑制剂的效果。

细胞Tie2自身磷酸化测定

该测定基于测量化合物抑制Tie2受体自身磷酸化的能力，自身磷酸化通常导致产生“活化”受体，进而启动与受体功能有关的特定信号转导途径。

自身磷酸化可通过多种方法完成。已知杆状病毒系统中重组激酶域的表达可产生磷酸化并活化受体。也有报道，在缺失配体的情况下，重组细胞系中受体的过量表达本身就能导致受体自身磷酸化(Heldin C-H.1995 Cell：80，213-223；Blume-J.P，Hunter T.2001Nature：411，355-65)。此外，在大量文献实例中，构建了嵌合受体。在这些情形中，受体的天然外部细胞表面域被已知因为加入适当配体而易于二聚化的结构域取代(例如TrkA-Tie2/NGF配体(Marron，MB.等，2000 Journal of Biological Chemistry：275：39741-39746)或C-fms-Tie-1/CSF-1配体(Kontos，C.D.等，2002 Molecular and CellularBiology：22，1704-1713)。因此，当嵌合受体在宿主细胞系中表达而且加入各自的配体时，诱导嵌合受体的激酶域自身磷酸化。该方法的优点是通常允许使用已知(且常常容易获得)的配体，而不必鉴定和分离每种目标受体的天然配体。

当然，如果可获得配体，则可使用已知表达目标受体而且容易用配体刺激以实现配体诱导的磷酸化的天然细胞系或原代细胞。化合物抑制Tie2受体自身磷酸化的能力可通过此测定法测量，Tie2受体在例如EA.hy926/B3细胞(J.McLean/B.Tuchi提供，Univ.of N.Carolina at Chapel Hill，CB-4100，300 Bynum Hall，Chapel Hill，N.C.27599-41000，USA)或原代HUVEC(人脐静脉内皮细胞，市售)中表达。

可使用标准纯化技术，从肿瘤细胞上清液分离天然Ang1配体，或者可使用标准分子生物学技术和表达系统，克隆和重组表达Ang1基因。在此情形下，可尝试产生天然状态下的配体或者作为重组蛋白的配体，所述重组蛋白例如可能已经遗传工程改造而包含了有利于该过程的其它纯化标记(例如多聚组氨酸肽、抗体Fc域)。

以用配体刺激EA.hy926/B3或HUVEC细胞Tie2受体为例，可以构建Ang1配体刺激的细胞受体磷酸化测定法，可以将其用于分析测量化合物抑制该过程的潜能。例如在6孔板上，以最初接种密度5×10⁵细胞/孔，使EA.hy926/B3细胞在适当的组织培养基加上10％胎牛血清(FCS)中生长两天。第三天，将原培养基更换为只含1％FCS的培养基，让细胞血清饥饿总共2小时。在血清饥饿1小时40分钟后，取出培养基，更换为1ml试验化合物稀释液(用血清饥饿培养基配制，DMSO浓度仍保持在0.8％以下)。在血清饥饿1.5小时后，加入原钒酸盐(orthovanidate)至最终浓度为0.1mM，血清饥饿持续最后10分钟。

在血清饥饿总共2小时后，加入配体和原钒酸盐以刺激细胞Tie2受体自身磷酸化(配体可以用血清饥饿培养基稀释的纯化原料加入，或以包含配体的非纯化细胞上清液加入(例如重组表达哺乳动物细胞时))。

在37℃下与配体孵育10分钟后，将细胞在冰上冷却，用大约5ml含1mM原钒酸盐的冷PBS洗涤，然后向细胞中加入1ml冰冷的裂解缓冲液((20mM Tris(pH 7.6)、150mM NaCl、50mM NaF、0.1％SDS、1％NP40、0.5％DOC、1mM原钒酸盐、1mM EDTA、1mM PMSF、30μl/ml抑蛋白酶肽、10μg/ml抑胃酶肽、10μg/ml亮抑酶肽)，放置冰上10-20分钟。取出裂解物后移入1.5ml Eppendorf管，在4℃以13000rpm离心3分钟。将800μl每种裂解物移入新的2ml Eppendorf管用于免疫沉淀。将3mg＝15μl抗磷酸酪氨酸抗体(Santa CruzPY99-sc-7020)加入裂解物中，在4℃下孵育2小时。将600μl经洗涤的MagnaBind微珠(山羊抗小鼠IgG，Pierce 21354)加入裂解物中，将试管在4℃下旋转过夜。

用磁体处理样品1分钟，然后小心取出裂解上清液。然后将1ml裂解缓冲液加入所述微珠并重复该步骤两次。将微珠悬浮于25μl 94℃热的2×Laemmli加样缓冲液(含β-巯基乙醇)中，在室温下静置15分钟。

将试管暴露于磁体1分钟以除去微珠，把微珠与各免疫沉淀分离获得的全部液体加样到聚丙烯酰胺/SDS蛋白凝胶(预制4-12％BisTris NuPAGE/MOPS 12孔凝胶，Novex)。蛋白凝胶在200V下电泳，然后在50V/250mA下转印到NC膜上1小时30分钟。所有印迹在室温下用5％Marvel/PBS-吐温处理1小时，从而降低检测抗体的非特异性结合。将兔抗-Tie2(Santa Cruz sc-324)用0.5％Marvel/PBS吐温按1∶500稀释，在4℃下孵育过夜。用PBS-吐温严格洗涤印迹，然后加入用0.5％Marvel/PBS-吐温按1∶5000稀释的山羊抗兔-POD缀合物(Dako P0448)。抗体在室温下放置1小时，随后用PBS-吐温洗涤印迹。不同免疫沉淀物样品的蛋白质印迹用LumiGLO(NEB 7003)显影印迹。然后移入X-Ray暗盒，对胶片曝光15秒/30秒和60秒。使用FluorS BioRad图像分析系统评价属于磷酸化Tie2受体的蛋白条带的相对强度。确定每种试验化合物稀释系列的磷酸化百分率，通过标准方法用适当的对照样品作参考计算IC₅₀值。

尽管式I化合物的药理学性质如预期那样随结构的改变而发生变化，但是一般来说，在以上测试中的式I化合物具有的活性在IC₅₀＜50μM范围内：

通过实施例，表A表明本发明的代表性化合物的活性，其通过抑制Tie2受体酪氨酸激酶自身磷酸化的IC₅₀数据表示。

表A

实施例编号	IC50(□ M)抑制受体酪氨酸激酶自身磷酸化
		1	0.016
2	0.026

以下部分涉及式I化合物，也涉及本发明的上述其它亚类化合物，在本发明的其它各类化合物中，例如有式Ia、Ib、Ic和Id化合物。

本发明的又一个方面提供药物组合物，该组合物包含如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

本发明组合物可为适于口服的剂型(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、水混悬剂、油混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、适于局部使用的剂型(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、适于吸入给药的剂型(例如细粉剂或液体气雾剂)、适于吹入给药的剂型(例如细粉剂)或适于肠胃外给药的剂型(例如用于静脉、皮下、肌内或肌内给药的无菌水溶液剂或油溶液剂，或直肠给药的栓剂)。

本发明组合物可通过常规方法使用本领域公知的常规药用赋形剂获得。因此，口服用组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

与一种或多种赋形剂混合制备成单一剂型的活性成分剂量应随需要治疗的宿主和具体的给药途径而变化。例如，人用口服给药制剂通常包含例如0.5mg-0.5g(更适宜为0.5-100mg，例如1-30mg)活性剂和适量并便于使用的赋形剂，赋形剂可占组合物总重量的约5-约98％。

就治疗或预防目的而言，式I化合物的剂量大小自然应当根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，按公认的医学原则而变化。

在式I化合物用于治疗或预防目的时，通常可给予的日剂量为例如0.1mg/kg体重-75mg/kg体重，如果需要，以分剂量给药。当肠胃外给药时，一般给予较低的剂量。因此，例如静脉给药的常用剂量为例如0.1mg/kg体重-30mg/kg体重。类似地，吸入给药的剂量为例如0.05mg/kg体重-25mg/kg体重。然而优选口服给药，尤其优选以片剂给药。一般说来，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g的本发明化合物。

本文定义的本发明化合物主要在于抗血管生成作用。本发明的化合物用于治疗或预防各种伴有不良血管生成或病理性血管生成的疾病，包括癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血以及视网膜血管增生性眼部疾病。癌症可侵袭任何组织，包括白血病、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。具体地说，本发明的这类化合物有利于减缓原发性及复发性实体瘤的生长，例如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和皮肤癌。

我们认为，本发明化合物的抗血管生成特性来自它们的Tie2受体酪氨酸激酶抑制特性。相应地，本发明化合物可用于在有需要的温血动物体内产生Tie2抑制作用。因此，本发明化合物可通过单独或部分地介导Tie2受体酪氨酸激酶的抑制，以产生抗血管生成作用。

更具体地说，本发明化合物可抑制与Tie2相关的任何形式的癌症。例如，抑制与Tie2相关的原发性和复发性实体瘤的生长，尤其是抑制那些主要依赖Tie2受体酪氨酸激酶的肿瘤的生长和扩散。

本发明的又一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用作温血动物(例如人)的Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用的药物中的用途。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)的癌症的药物中的用途。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗温血动物(例如人)的选自以下癌症的药物中的用途：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。

本发明另一方面提供抑制有需要的温血动物(例如人)的Tie2受体酪氨酸激酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供在有需要的温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供治疗有需要的温血动物(例如人)的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供治疗有需要的温血动物(例如人)的选自以下癌症的方法：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌，该方法包括给予所述动物有效量的上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于抑制温血动物(例如人)的Tie2受体酪氨酸激酶。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物(例如人)体内产生抗血管生成作用。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症。

本发明的另一方面提供上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗选自以下的癌症：白血病、乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、睾丸癌、成神经细胞瘤、肝癌、胆管癌、肾细胞癌、子宫癌、甲状腺癌和皮肤癌。

正如上文提到的，本发明的化合物具有抗由不良血管生成或病理性血管生成介导的其它疾病的活性，所述疾病包括牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波西肉瘤、血管瘤、淋巴水肿、急性和慢性肾病、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症、过度瘢痕形成和粘连、子宫内膜异位、机能障碍性子宫出血以及视网膜血管增生性眼部疾病。

本文定义的抗血管生成活性可用作单独治疗，或除本发明化合物外可包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合治疗可通过同时、序贯或单独给予各种治疗组分来完成。在内科肿瘤学领域，使用不同形式的联合疗法来治疗各癌症患者属常规做法。在内科肿瘤学领域，除上文定义的细胞周期抑制治疗外，这类联合疗法中的其它疗法可为：手术、放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一种或多种以下抗肿瘤药物：

(i)抗侵袭剂(例如金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)和尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；

(ii)用于内科肿瘤的抗增生/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药，例如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲，或者例如，优选欧洲专利申请第562734号中公开的一种优选抗代谢药例如(2S)-2-{邻-氟-对-[N-{2，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基甲基}-N-(丙-2-炔基)氨基]苯甲酰氨基}-4-(四唑-5-基)丁酸)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉类药物如泰素和泰索帝)；以及拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

(iii)细胞抑制剂，例如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬)、抗雄激素类药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；

(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR酪氨酸激酶抑制剂N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(CP 358774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；

(v)作用机理不同于上文定义药物的抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子药，例如国际专利申请WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物以及通过其它机理起作用的药物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；

(vi)生物制剂治疗法，例如用螯合受体配体、阻断配体结合受体或者降低受体信号转导(例如由于增强受体降解或降低表达水平)的肽或蛋白(例如抗体或可溶性外受体域构建物)。

(vii)反义治疗法，例如靶向上述靶的反义药物，例如一种抗ras反义药物ISIS 2503；

(viii)基因治疗法，包括例如置换异常基因(例如异常的p53或者异常的BRCA1或BRCA2)的方法、GDEPT(基因定向酶前药治疗)方法(例如使用胞嘧啶脱氨基酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及增强患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法(例如多药抗性基因治疗)；和

(ix)免疫治疗法，包括例如离体和体内增强患者肿瘤细胞免疫原性的方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染的方法、降低T-细胞无反应性的方法、使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突状细胞)的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及使用抗独特型抗体的方法。

这种联合治疗可通过同时、序贯或单独给予各个治疗组分来完成。这类联合药物产品使用上述剂量范围的本发明化合物以及批准剂量范围的其它药用活性药物。

本发明在这方面提供药物产品，该产品包含上文定义的式I化合物和上文定义的其它抗肿瘤药物，用于联合治疗癌症。

除治疗药物的用途外，式I化合物及其药学上可接受的盐也可在体外和体内测试体系的开发和标准化中用作药理学工具，所述测试系统用于评价各种抑制剂对实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)的细胞周期活性的作用，是寻找新型治疗药物的组成部分。

本发明化合物实例包括以下化合物及其盐：

5-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；

4-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺；

5-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(5-叔丁基异唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺；

2-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；

2-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；

2-[(4-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(5-叔丁基异唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺；

以及以下实施例中列出的化合物。

本发明现通过下列非限制性实施例说明，除非另有说明，否则：

(i)温度单位为摄氏度(℃)；在室温或环境温度下进行操作，即温度范围为18-25℃；

(ii)有机溶液经无水硫酸镁干燥；在高达60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000帕斯卡；4.5-30毫米汞柱)蒸发溶剂；

(iii)色谱法是指硅胶快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；

(iv)一般来讲，反应进程用TLC和/或分析型LC-MS监控，而给出的反应时间仅是示例性的；

(v)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)光谱数据和/或质谱数据；

(vi)所给出的收率仅是示例性的，而不一定是通过最佳工艺过程获得的；如果需要更多物质，则重复进行制备；

(vii)当给出的NMR数据为主要特征质子的δ值形式时，以相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分之几(ppm)给出，除非另有说明，否则就用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在300MHz进行测定；使用以下缩写词：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰；

(viii)各种化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；

(ix)溶剂比为体积：体积(v/v)；和

(x)质谱(MS)操作中采用70电子伏特的电子能，化学电离(CI)模式，使用直接插入探头；其中电离通过电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)实现；给出m/z值；一般说来，仅报告指示母体质量的离子；除非另有说明，否则给出的质量离子为MH⁺；

(xi)除非另有说明，否则不拆分包含不对称取代碳原子和/或硫原子的化合物；

(xii)当指出某个合成类似于前面实施例说明的合成时，各原料用量的毫摩尔比与前面实施例使用的毫摩尔比相同；

(xvi)使用下列缩写词：

AcOH   乙酸

AIBN   2，2’-偶氮二异丁腈

DCM    二氯甲烷

DIPEA  二异丙基乙胺

DMA    N，N-二甲基乙酰胺

DMF    N，N-二甲基甲酰胺

DMSO     二甲亚砜

DMTMM    氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-

         

dppf     1，1’-二(二苯膦基)二茂铁

EtOAc    酸乙酯

HATU     六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基

         脲

iPrMgCl  异丙基氯化镁

LDA      二异丙基氨基锂

LHMDS    (三甲基甲硅烷基)氨基锂

m-CPBA   间氯过苯甲酸

MeOH     甲醇

MeCN     腈

MCX      混合型阳离子交换树脂

MTBE     甲基叔丁基醚

LCMS     液相色谱-质谱

NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮

POCl₃    磷酰氯

RPHPLC   反相高效液相色谱法

TFA      三氟乙酸

THF      四氢呋喃

xvii)在指出某个合成得到酸加成盐(例如HCl盐)时，未指出该盐的化学计量关系。除非另有说明，否则所有NMR数据为游离碱物质的数据，分离的盐在转化为游离碱形式后进行表征。

实施例1

5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺

将2-氨基-5-乙炔基嘧啶(中间体2)(119mg)、5-溴-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(中间体3)(368mg)、碘化亚铜(I)(5mg)和四(三苯基膦)合钯(0)(58mg)在无水DMF(1.5mL)中的混合物搅拌并用氮气脱气。往其中加入1，1，3，3-四甲基胍(138mg)在DMF(0.5mL)中的溶液并将该混合物于60℃下加热3小时。将该混合物冷却、搅拌并用水(20mL)稀释。滤除形成的固体随后在60℃下真空干燥。经硅胶快速色谱纯化(使用洗脱剂：在DCM中的0-50％MeOH)，随后与DMC一起研磨得到固体状的标题化合物(212mg，52％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)7.23(s，2H)，7.42(d，1H)，7.55(m，1H)，7.67(m，1H)，7.99(d，1H)，8.04(m，1H)，8.45(s，2H)，10.48(bs，1H)；

MSm/eMH⁺+MeCN448.

中间体1

5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺

于-20℃、惰性气氛下，往2-氨基-5-碘嘧啶(221mg)、三甲基甲硅烷基乙炔(491mg)、CuI(57mg)和DIPEA(259mg)在EtOAc(5mL)中的溶液中加入PdCl₂dppf(146mg)。将反应物升至室温并搅拌6小时。该反应混合物用水(10mL)稀释。将有机层分离，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。粗品无需进一步纯化直接用于下一步(191mg，100％)；

¹H NMR(CDCl₃)0.26(s，9H)，5.19(bs，2H)，8.39(s，2H)；

MS m/e MH⁺+MeCN 233.

中间体2

5-乙炔基嘧啶-2-胺

往5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺(中间体1)(191mg)在MeOH(40mL)/水(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(276mg)。在室温、惰性气氛下，将反应混合物搅拌24小时随后用1M HCl中和。随后将该反应混合物浓缩并将得到的残余物溶解在DCM(30mL)中。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤DCM相，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。粗品无需进一步纯化直接用于下一步(119mg，100％)；

¹H NMR(CDCl₃)3.19(s，1H)，5.26(bs，2H)，8.41(s，2H)；

MS m/eMH⁺+MeCN 161.

中间体3

5-溴-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺

往2-氟-5-(三氟甲基)苯胺(0.90g)和三乙胺(3mL)在DCM中的溶液中滴加在无水DCM(5mL)中的5-溴噻吩-2-甲酰氯(1.12g)并于室温下搅拌60小时。蒸发除去溶剂并将残余物与在MeOH(10mL)中40％氢氧化钠水溶液(1.0mL)搅拌17小时。将该混合物浓缩随后在DCM和水间分配。有机相用2M盐酸随后碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，随后经短硅胶柱过滤。浓缩，随后用异己烷结晶得到产物(0.51g，27％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)7.39(d，1H)，7.58(m，1H)，7.69(m，1H)，7.89(d，1H)，8.05(m，1H)，10.45(s，1H)；

MS m/e MH⁺+CH₃CN 411，409(1x Br).

实施例2

4-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺

采用与实施例1类似的方法制备标题化合物。

SM：2-氨基-5-乙炔基嘧啶(中间体2)，4-溴-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺(中间体4)

¹H NMR(DMSO-d₆)7.13(s，2H)，7.57(m，1H)，7.67(m，1H)，8.06(m，1H)，8.12(d，2H)，8.41(s，2H)，10.41(bs，1H)；

MS m/e MH⁺+CH₃CN 448.

中间体4

4-溴-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]噻吩-2-甲酰胺

采用与中间体3类似的方法制备标题化合物，不同之处在于通过用异己烷研磨分离。

SM：4-溴噻吩-2-甲酰氯，2-氟-5-(三氟甲基)苯胺

¹H NMR(DMSO-d₆)7.58(m，1H)，7.68(m，1H)，8.08(m，3H)，10.47(s，1H)；

MS m/eMH⁺+CH₃CN 411，409(1 x Br).

实施例3

5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(5-叔丁基异唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

采用与实施例1类似的方法制备标题化合物。

SM：2-氨基-5-乙炔基嘧啶(中间体2)，5-溴-N-(5-叔丁基异唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺(中间体5)

¹H NMR(DMSO-d₆)1.30(s，9H)，6.67(s，1H)，7.23(s，2H)，7.39(d，1H)，8.09(d，1H)，8.44(s，2H)，11.52(bs，1H)；

MS m/e(M-H)^-366.

中间体5

5-溴-N-(5-叔丁基异唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺

采用与中间体3类似的方法制备标题化合物。

SM：5-溴噻吩-2-甲酰氯，5-叔丁基异唑-3-胺

¹H NMR(DMSO-d₆)1.32(s，9H)，6.67(s，1H)，7.37(d，1H)，7.99(d，1H)，11.51(s，1H)；

MS m/eMH⁺331，329(1 xBr).

实施例4

2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺

往2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸(中间体7)(197mg)和六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(606mg)在DMF(5mL)中的混合物中加入三乙胺(300mg)并搅拌10分钟。加入苯胺(149mg)并于室温下搅拌60小时。将该混合物浓缩随后在EtOAc和碳酸氢钠水溶液间分配。将形成的固体滤除，用水洗涤EtOAc萃取液，干燥并真空浓缩。合并的固体与1∶1的DCM-MeOH一起研磨得到标题化合物(126mg，46％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)7.11(m，1H)，7.38(m，4H)，7.85(m，2H)，8.55(m，3H)，10.35(s，1H)；

MS m/eMH⁺322.

中间体6

2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯

往搅拌的2-氨基-5-乙炔基嘧啶(中间体2)(1.19g)、2-溴-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(2.36g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(140mg)和碘化亚铜(I)(70mg)在无水THF(100mL)中的混合物中加入三乙胺(10mL)。该混合物用氮气脱气并于60℃下加热3小时。将该混合物冷却，用水稀释并浓缩。滤除形成的固体，用水洗涤随后于60℃下真空干燥。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0-10％MeOH/DCM)，随后用DCM/异己烷研磨得到固体状的标题化合物(1.5g，54％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.30(t，3H)，4.31(q，2H)，7.37(s，2H)，8.52(s，2H)，8.58(s，1H)；

MS m/eMH⁺275.

中间体7

2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸

往搅拌的氢氧化钠(0.8g)在水(40mL)中的溶液中加入2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯(中间体6)(1.2g)，随后于70℃下搅拌3小时。将该混合物用冰AcOH酸化，搅拌并冷却。将形成的固体滤除，用水洗涤并于60℃下真空干燥得到产物(1.0g，92％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)7.37(s，2H)，8.50(m，3H)；

MS m/eMH⁺247.

实施例5

2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺

采用与实施例4类似的方法制备标题化合物。

SM：2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸(中间体7)、4-氨基-2，2-二甲基四氢吡喃

¹H NMR(DMSO-d₆)1.14(s，3H)，1.20(s，3H)，1.43-1.72(m，4H)，3.65(m，2H)，4.18(m，1H)，7.39(s，2H)，8.30(d，1H)，8.36(s，2H).

实施例6

2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(5-叔丁基异唑-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺

采用与实施例4类似的方法制备标题化合物。

SM：2-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-1，3-噻唑-4-甲酸(中间体7)，5-叔丁基异唑-3-胺

¹H NMR(DMSO-d₆)1.33(s，9H)，6.66(s，1H)，7.40(s，2H)，8.55(s，2H)，8.61(s，1H)，11.02(s，1H)；

MS m/eMH⁺ 369.

实施例7

N-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]吡啶-3-基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

往5-[(5-氨基吡啶-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺(中间体11)(211mg)、3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(364mg)和HBTU(642mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(387mg)并于室温下搅拌65小时。往搅拌的1M氢氧化钠水溶液(100mL)中加入该混合物。滤除形成的固体，并经反相HPLC纯化得到标题化合物(121mg，32％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.28(s，9H)，4.02(s，3H)，6.97(s，1H)，7.19(s，2H)8.32(t，1H)，8.42(d，1H)，8.47(s，2H)，8.79(d，1H)10.39(brs，1H)；

MS m/e MH⁺ 376.

中间体8

(5-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

5-溴烟酸(10.1g)和t-BuOH(7.1mL)在甲苯(100mL)中的溶液加入三乙胺(7mL)，随后加入DPPA(10.9mL)，将反应物于惰性气氛、回流下加热1.5小时。该反应混合物用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将有机层分离，用NaHCO₃(3×50mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并真空浓缩。产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0-4％EtOAc/DCM)得到浅褐色固体状的标题化合物(9.82g，72％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.50(s，9H)，8.19(t，1H)，8.30(d，1H)，8.57(d，1H)，9.80(s，1H)；

MS m/e MH⁺273/275.

中间体9

(5-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

于110℃、惰性气氛下将在二烷(300mL)中的(5-溴吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体8)(14.9g)、CuI(520mg)、NaI(16.35g)和N，N-二甲基乙二胺(481mg)加热24小时。将该反应混合物真空浓缩至约100mL，随后加入水(400mL)。将得到的固体过滤，溶解在DCM中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到褐色固体状的标题化合物(15.18g，87％)；

MS m/e MH⁺321。

中间体10

{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯

往(5-碘吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体9)(7.94g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(3.7g)、CuI(94mg)和Et₃N(63mL)在DMF(250mL)中的除气溶液中加入PdCl₂dppf(907mg)。在惰性气氛下，将反应物于室温下搅拌24小时。往该反应混合物中加入硅胶，随后将溶剂真空蒸发。预吸收的产物经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0-10％MeOH/DCM，随后水洗)，随后真空干燥得到褐色固体状的标题化合物(5.3g，69％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.51(s，9H)，7.20(s，2H)，8.05(s，1H)，8.31(s，1H)，8.48(s，2H)，8.57(s，1H)，9.74(s，1H)；

MS m/e(M-H⁺)^-310.

中间体11

5-[(5-氨基吡啶-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺

往{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]吡啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(中间体10)(2.92g)在DCM(150mL)中的溶液中加入TFA(25mL)。将反应物于室温下搅拌3小时。随后用水(100mL)稀释并真空除去DCM。该水溶液用NaHCO₃中和，随后将得到的沉淀过滤，用水洗涤随后真空干燥得到标题化合物(2.00g，66％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)5.49(s，2H)，7.00(s，1H)，7.88(s，2H)，8.44(s，2H)；

MS m/eMH⁺212.

采用与实施例7类似的方法，通过使用中间体11与合适的酸反应制备以下实施例。

实施例8

N-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]吡啶-3-基}-3-(1-氰基乙基)苯甲酰胺

SM：5-[(5-氨基吡啶-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺(中间体11)和3-(1-氰基乙基)苯甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)1.60(d，3H)，4.42(q，1H)，7.19(s，2H)7.63(m，2H)，7.96(m 2H)，8.35(t，1H)，8.44(d，1H)，8.47(s，2H)，8.87(d，1H)10.59(br s，1H)；

MS m/e MH⁺369.

实施例9

3-吗啉-4-基-N-[3-({2-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]嘧啶-5-基}乙炔基)苯基]苯甲酰胺

将5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺(中间体13)(337mg)、3-吗啉-4-基苯甲酸(248mg)和HBTU(455mg)在DMF(5mL)中搅拌。加入DIPEA(0.42mL)，随后将得到的混合物搅拌16小时。将反应物倾入水(20mL)中并用DCM(20mL)萃取。将有机相蒸发随后残余物经反相HPLC纯化得到浅黄色固体状的标题化合物(126mg，24％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)10.2(s，1H)，8.46(s，2H)，7.97(s，1H)，7.75(d，1H)，7.68(t，1H)，7.44(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.22(d，1H)，7.14-7.19(m，1H)，3.76(t，4H)，3.56(t，4H)，3.29-3.34(m，4H水)，3.19(t，4H)，2.39(t，4H)，1.64-1.73(m，2H)；

MS m/eMH⁺527.

中间体12

{3-[(2-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}胺

在惰性气氛下，往搅拌的5-溴-2-氯嘧啶(12.76g)和3-乙炔基苯胺(9.28g)在DIPEA(120mL)中的溶液中加入活性碳(1.5g)上的钯(10重量％)。该反应混合物于80℃下搅拌4小时。该反应混合物经硅藻土过滤并用DCM洗涤。滤液经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0-30％EtOAc/DCM)。得到的固体与乙醚一起研磨得到乳膏固体状的标题化合物(4.28g，28％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)5.31(s，2H)，6.64(dd，1H)，6.69-6.76(m，2H)，7.08(dd，1H)，8.94(s，2H)；

MS m/e(MH+MeCN)⁺271.

中间体13

5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺

将{3-[(2-氯嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}胺(中间体12)(0.7g)和1-(3-氨基丙基)吗啉(2.22g)与在乙醚中的1M HCl在EtOH(50mL)中回流加热16小时。将反应混合物真空浓缩并经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：0-10％MeOH/DCM)。得到黄色固体状的产物(0.35g)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.67(m，2H)，2.28-2.36(m，6H)，3.27-3.35(m，2H+H₂O)，3.53-3.58(m，4H)，5.19(s，2H)，6.54-6.58(m，1H)，6.60(d，1H)，6.66(s，1H)，7.01(t，1H)，7.62(t，1H)，8.66(s，2H)；

MS m/eMH⁺338.

采用与实施例7类似的方法，使用中间体14与合适的酸制备以下实施例：

实施例10

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺

SM：中间体14，2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)7.12(s，2H)，7.23-7.27(m，1H)，7.40(t，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.95(s，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.05-8.09(m，1H)，8.43(s，2H)，10.67(brs，1H)；

MS m/eMH⁺401.

实施例11

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺

SM：中间体14，3-甲氧基苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)3.83(s，3H)，7.12(s，2H)，7.13-7.16(m，1H)，7.17-7.19(m，1H)，3.35-7.55(m，4H)，7.72-7.77(m，1H)，7.97-8.00(m，1H)，8.43(s，2H)，10.27(brs，1H)；

MS m/e MH⁺345.

实施例12

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-异丙氧基苯甲酰胺

SM：中间体14，3-异丙氧基苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)1.29(d，6H)，4.65-4.77(m，1H)，7.12(s，2H)，7.14-7.16(m，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.35-7.51(m，4H)，7.73-7.76(m，1H)，7.99(s，1H)，8.43(s，2H)，10.24(br s，1H)；

MS m/eMH⁺ 373.

实施例13

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-吗啉-4-基苯甲酰胺

SM：中间体14，3-吗啉-4-基苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)3.15-3.20(m，4H)，3.73-3.78(m，4H)，7.12(s，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.35-7.56(m， 4H)，7.72-7.77(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.43(s，2H)，10.21(brs，1H)；

MS m/e MH⁺400.

实施例14

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(1-氰基乙基)苯甲酰胺

SM：中间体14，3-(1-氰基乙基)苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)1.60(d，3H)，4.42(q，1H)，7.12(s，2H)，7.21-7.26(m，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.72-7.77(m，1H)，7.92-7.98(m，3H)，8.43(s，2H)，10.37(brs，1H)；

MS m/e MH⁺368.

实施例15

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酰胺

SM：中间体14，胡椒酸

¹H NMR(DMSO-d₆)6.13(s，2H)，7.03-7.14(m，3H)，7.17-7.22(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.98(s，1H)，8.42(s，2H)，10.12(brs，1H)；

MS m/eMH⁺359.

实施例16

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰胺

SM：中间体14，4-(N-甲基哌嗪基)甲基苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)2.18(s，3H)，2.33-2.37(m，4H)，2.41-2.45(m，4H)，3.56(s，2H)，6.72(brs，2H)，7.21-7.24(m，1H)，7.36(t，1H)，7.43(d，2H)，7.73-7.77(m，1H)，7.92(d，2H)，7.97-7.99(m，1H)，8.42(s，2H)，9.98(brs，1H)；

MS m/e MH⁺427.

实施例17

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

SM：中间体14，3-叔丁基-1-甲基吡唑-5-甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)1.28(s，9H)，4.03(s，3H)，6.72(brs，2H)，6.91(s，1H)，7.22-7.25(m，1H)，7.36(t，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，8.41(s，2H)，9.91(brs，1H)；

MS m/e MH⁺375.

实施例18

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺

SM：中间体14，2，2-二甲基-四氢-2H-吡喃-4-甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)1.17(s，3H)，1.22(s，3H)，1.47-1.70(m，4H)，2.72-2.80(m，1H)，3.58-3.71(m，2H)，6.71(br s，2H)，7.14-7.17(m，1H)，7.30(t，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，8.39(s，2H)，9.58(brs，1H)；

MS m/eMH⁺351.

中间体14

5-[(3-氨基苯基)乙炔基]嘧啶-2-胺

将2-氨基-5-碘嘧啶(2.21g)、二氯化双(三苯基膦)合钯(350mg)和碘化亚铜(I)(40mg)在DMF(100mL)-三乙胺(20mL)中搅拌并用氮气脱气10分钟。加入3-乙炔基苯胺(1.29g)，随后将该混合物加热至95℃下2小时。将溶剂蒸发随后残余物通过用DCM(20mL)研磨纯化得到褐色固体状的标题化合物(1.25g，60％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)5.21(bs，2H)，6.58-6.70(m，3H)，7.03-7.07(m，3H)，8.40(s，2H)；

MS m/eMH⁺211.

采用与实施例7类似的方法，使用中间体1 5与合适的酸制备以下实施例：

实施例19

2-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]乙酰胺

SM：中间体15，2-氟-5-(三氟甲基)苄基胺

¹H NMR(DMSO-d₆)3.53(s，2H)，4.40(d，2H)，6.71(br s，2H)，7.27-7.39(m，4H)，7.41-7.43(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，8.32(br s，1H)，8.38(s，2H)；

MS m/eMH⁺429.

实施例20

2-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-N-(2-吗啉-4-基苄基)乙酰胺

SM：中间体15，(2-吗啉-4-基苄基)胺

¹H NMR(DMSO-d₆)2.81-2.85(m，4H)，3.52(s，2H)，3.69-3.73(m，4H)，4.40(d，2H)，6.71(brs，2H)，7.02-7.06(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.44(s，1H)，7.98(brs，1H)，8.38(s，2H)；

MS m/eMH⁺428.

中间体15

{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}乙酸

将5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(1.04g)、3-碘苯基乙酸(2.29g)、碘化亚铜(83mg)和三乙胺(2.7mL)在DMF(27mL)中的混合物搅拌，随后用氮气脱气。加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(615mg)，随后将该混合物于60℃下搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，随后用2N氢氧化钠水溶液(110mL)稀释并用乙酸乙酯(70mL)洗涤。该水溶液用2N盐酸水溶液酸化。在酸化至pH4后，从该溶液中沉淀出褐色固体。过滤收集该固体随后真空干燥20小时，得到标题化合物(2.40g，92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)3.59(s，2H)，7.11(brs，2H)，7.25-7.39(m，4H)，8.41(s，2H)，12.31(br s，1H)；

MS m/e MH⁺254.

采用与实施例7类似的方法，使用中间体16与合适的胺制备以下实施例：

实施例21

3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(2，2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺

SM：中间体16，4-氨基-2，2-二甲基四氢吡喃

¹H NMR(DMSO-d₆)1.18(s，3H)，1.23(s，3H)，1.40-1.55(m，2H)，1.75-1.82(m，2H)，3.61-3.72(m，2H)，4.13-4.22(m， 1H)，6.74(brs，2H)，7.44-7.49(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.95-8.00(m，2H)，8.42(s，2H)；

MS m/e MH⁺351.

实施例22

3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺

SM：中间体16，2-氟-5-(三氟甲基)苄基胺

¹H NMR(DMSO-d₆)4.40(d，2H)，6.74(br s，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.62-7.65(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)，8.41(s，2H)，8.85-8.90(m，1H)；

MS m/eMH⁺415.

实施例23

3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲酰胺

SM：中间体16，3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺

¹H NMR(DMSO-d₆)1.27(s，9H)，3.64(s，3H)，6.09(s，1H)，6.77(br s，2H)，7.53-7.57(m，1H)，7.68-7.71(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.06-8.08(m，1H)，8.43(s，2H)，10.01(brs，1H)；

MS m/eMH⁺375.

实施例24

3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(2-吗啉-4-基苄基)苯甲酰胺

SM：中间体16，(2-吗啉-4-基苄基)胺

¹H NMR(DMSO-d₆)2.87-2.91(m，4H)，3.75-3.79(m，4H)，4.63(d，2H)，6.74(br s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.31-7.34(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.61-7.64(m，1H)，7.86-7.90(m，1H)，8.01-8.03(m，1H)，8.42(s，2H)，8.63(m，1H)；

MS m/e MH⁺414.

中间体16

3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酸

将5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(2.00g)、3-碘苯甲酸(4.16g)、碘化亚铜(80mg)和三乙胺(5.2mL)在DMF(50mL)中的混合物搅拌并用氮气脱气。加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(590mg)，随后将该混合物于60℃下搅拌2小时。将该混合物浓缩，随后将残余物溶解在1N氢氧化钠水溶液(350mL)中并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。该水溶液用2N盐酸水溶液酸化。在酸化至pH3后，从该溶液中沉淀出黄色固体。过滤收集该固体并用水(2×50mL)洗涤随后真空干燥20小时，得到标题化合物(4.27g，96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)7.14(br s，2H)，7.53(t，1H)，7.71(d，1H)，7.91(d，1H)，8.00(s，1H)，8.45(s，2H)，13.12(brs，1H)；

MS m/eMH⁺240.

采用与实施例7类似的方法，使用中间体17与合适的酸制备以下实施例：

实施例25

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苄基}苯甲酰胺

SM：中间体17，苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)4.51(d，2H)，6.70(brs，2H)，7.34-7.38(m，3H)，7.43-7.52(m，4H)，7.87-7.91(m，2H)，8.39(s，2H)，8.69(m，1H)；

MS m/e MH⁺329.

实施例26

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苄基}-3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

SM：中间体17，3-叔丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)1.27(s，9H)，4.00(s，3H)，4.43(d，2H)，5.65(s，1H)，6.70(br s，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.45(s，1H)，8.39(s，2H)，8.56-8.81(m，1H)；

MS m/e MH⁺389.

中间体17

5-{[3-(氨基甲基)苯基]乙炔基}嘧啶-2-胺

将5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(2.40g)、3-碘苄基胺(4.89g)、碘化亚铜(96mg)和三乙胺(3.4mL)在DMF(50mL)中的混合物搅拌并用氮气脱气。加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(705mg)，随后将该混合物于60℃下加热2小时。将该混合物真空浓缩，随后加入水(100mL)，并将该混合物打浆10分钟，随后过滤收集该固体。经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：5-10％2N NH₃/MeOH/DCM)得到黄色固体状的标题化合物(2.48g，55％)；

¹H NMR(DMSO-d₆)1.83(brs，2H)，3.72(s，2H)，7.09(br s，2H)，7.3 1-7.33(m，3H)，7.47(s，1H)，8.40(s，2H)；

MS m/eMH⁺225.

实施例27

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-4-甲氧基苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

往DMF(6mL)中加入5-(5-氨基-2-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体19)(0.17g)、3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.17g)、HATU(0.32g)和DIPEA(0.25mL)并于室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，随后将固体滤出。经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：2.5-5.0％MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(119mg，39％)；

¹H NMR(300.132MHz，DMSO)□9.85(s，1H)，8.39(s，2H)，7.72(s，1H)，7.65(d，2H)，7.50-7.43(m，3H)，7.10(s，2H)，7.01(d，1H)， 3.81(s，3H)，3.01(t，2H)，2.65(t，2H)；

MS m/eMH⁺441.

中间体18

5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在惰性气氛下，将4-碘-2-硝基苯甲醚(5.0g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(2.3g)、碘化亚铜(I)(27mg)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(176mg)在DMF(90mL)中的混合物搅拌。加入TEA(18mL)，随后将反应物于60℃下搅拌3小时。将反应物过滤并真空除去DMF得到黑色胶状物/固体。加入DCM(100mL)，随后将橙色固体过滤并干燥(3.2g，67％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.43(s，2H)，8.25-8.22(m，2H)，7.29(d，1H)，7.18(s，2H)，3.99(s，3H)；MS m/e MH⁺271.

中间体19

5-(5-氨基-2-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

将5-(2-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体18)(3.2g)、铟粉(5.4g)和浓HCl(1.8mL)的混合物在THF/水(75mL/225mL)中搅拌过夜。该反应物用碳酸钾水溶液碱化随后该浆状物经硅藻土柱过滤，滤液用EtOAc(3×200mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黑色固体。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：0-2.5％MeoH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(1.2g，42％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.34(s，2H)，7.04(s，2H)，6.77(d，1H)，6.66(s，1H)，6.58(d，1H)，4.78(s，2H)，3.70(s，3H)；

MS m/e MH⁺241.

实施例28

N-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-6-甲基吡啶-3-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

往DMF(6mL)中加入5-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体21)(0.17g)、3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.22g)、HATU(0.38g)和DIPEA(0.27mL)并于室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，随后将固体滤出。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：2.5-5.0％MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(182mg，56％)；

¹HNMR(300.132 MHz，DMSO)□10.17(s，1H)，8.48(s，3H)，8.15(s，1H)，7.66(d，2H)，7.49(d，2H)，7.19(s，2H)，3.02(t，2H)，2.71(t，2H)，2.57(s，3H)；

MSm/eMH⁺426.

中间体20

5-(2-甲基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在惰性气氛下，将3-硝基-5-溴-6-甲基吡啶(5.0g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(3.0g)、碘化亚铜(I)(18mg)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(226mg)在DMF(90mL)中的混合物搅拌。加入TEA(18mL)，随后将反应物于60℃下搅拌3小时。将反应物冷却并过滤(3.2g，54％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□9.18(s，1H)，8.56(s，1H)，8.52(s，2H)，7.28(s，2H)，2.76(s，3H)；

MS m/eMH⁺256.

中间体21

5-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

往冰醋酸(90mL)中加入5-(2-甲基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体20)(3.2g)和铁粉(2.1g)并于60℃下加热3小时。将反应物过滤随后真空除去溶剂得到黑色、粘稠的油状物。往该粘稠的油状物中加入丙酮(100mL)和水(100mL)，随后将其用碳酸钾碱化，分批加入热EtOAc(200mL)，随后加入残余物经硅藻土柱滤过。滤液用热EtOAc(3×200mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到灰白色固体(1.2g，43％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.41(s，2H)，7.81(s，1H)，7.12(s，2H)，6.96(s，1H)，5.19(s，2H)，2.42(s，3H)；

MS m/eMH⁺226.

实施例29

N-{3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-2-甲氧基苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

往DMF(6mL)中加入5-(5-氨基-6-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体23)(0.17g)、3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.20g)、HATU(0.35g)和DIPEA(0.33mL)并于室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，随后将该固体滤出。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：2.5-5.0％MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(123mg，39％)；

¹H NMR(300.132MHz，DMSO)□9.36(s，1H)，8.44(s，2H)，7.99(d，1H)，7.66(d，2H)，7.51(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(s，2H)，7.07(t，1H)，3.84(s，3H)，3.02(t，2H)，2.81(t，2H)；

MSm/eMH⁺441.

中间体22

5-(6-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在惰性气氛下，将1-碘-2-甲氧基-3-硝基-苯(5.0g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(2.1g)、碘化亚铜(I)(27mg)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(176mg)在DMF(90mL)中的混合物搅拌。加入TEA(18mL)，随后将反应物于60℃下搅拌5小时。真空除去DMF得到黑色胶状物/固体。加入DCM(100mL)，随后将该固体滤出并干燥(3.2g，65％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.47(s，2H)，7.87(d，1H)，7.79(d，1H)，7.33(t，1H)，7.23(s，2H)，4.05(s，3H)；

MS m/eMH⁺271.

中间体23

5-(5-氨基-6-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

60℃下，将5-(6-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体22)(3.2g)和铁粉(2.0g)的混合物在冰醋酸(50mL)中搅拌7小时。将反应物过滤，随后真空除去溶剂得到黑色焦油状物。加入水(70mL)和10％MeOH/EtOAc(100mL)，随后用碳酸钾碱化，用热10％MeOH/EtOAc(3×200mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色固体(2.2g，76％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.38(s，2H)，7.08(s，2H)，6.80(t，1H)，6.69(d，1H)，6.61(d，1H)，5.02(s，2H)，3.80(s，3H)；

MS m/eMH⁺241.

实施例30

N-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-2-甲基吡啶-3-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

往DMF(6mL)中加入5-(5-氨基-6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体27)(0.17g)、3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.22g)、HATU(0.38g)和DIPEA(0.27mL)并于室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，随后将该固体滤出。将该固体加至50％MeOH/DCM中并超声20分钟，将标题化合物过滤并干燥(129mg，40％)；

¹H NMR(300.132 MHz，DMSO)□9.50(s，1H)，8.45(s，2H)，8.36(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(d，2H)，7.51(d，2H)，7.17(s，2H)，3.03(t，2H)，2.77(t，2H)，2.35(s，3H)；

MS m/eMH⁺426.

中间体24

2-(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯

将氢化钠(4.0g)溶解在DMF(60mL)中，在惰性气氛下往其中缓慢加入丙二酸二乙酯(12.7g)。在加入完成后，将反应物搅拌10分钟。往该阴离子中缓慢加入在DMF(20mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(10g)，将反应物在约40℃保持1小时后该反应物用水(100mL)猝灭，用乙醚(3×250mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色油状物(12.6g，86％)；

¹H NMR(300.072 MHz，cdcl3)□8.87(s，1H)，8.62(s，1H)，5.46(s，1H)，4.30(q，4H)，1.29(t，6H)；

MS m/eMH⁺352.

中间体25

5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶

往7.0N HCl(100mL)中加入2-(5-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(中间体24)(12.6g)并加热回流5小时，将反应物冷却，用乙醚(3×250mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色油状物。经硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：20％乙醚/异己烷)得到黄色蜡状固体的标题化合物(7.5g，96％)；

¹H NMR(300.072 MHz，cdcl3)□8.79(s，1H)，8.43(s，1H)，2.83(s，3H).

中间体26

5-(6-甲基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在惰性气氛下，将5-溴-2-甲基-3-硝基-吡啶(中间体25)(5.0g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(3.0g)、碘化亚铜(I)(34mg)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(225mg)在DMF(90mL)中的混合物搅拌。加入TEA(18mL)，随后将反应物于60℃下搅拌3小时。将反应物冷却，随后过滤，真空除去滤液得到黑色固体，加入DCM(100mL)，随后将浆状物过滤得到褐色固体(6.7g)，样品含杂；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.86(s，1H)，8.49-8.47(m，3H)，7.25(s，2H)，2.77(s，3H)；MS m/e MH⁺256.

中间体27

5-(5-氨基-6-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

往冰醋酸(90mL)中加入5-(6-甲基-5-硝基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体26)(6.7g)和铁粉(2.6g)并于60℃下加热1小时。过滤反应物，随后真空除去溶剂得到粘稠的油状物。往该粘稠的油状物中加入丙酮(100mL)、水(100mL)和甲醇(30mL)，随后将其用碳酸钾碱化，用热10％MeOH/EtOAc(3×200mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到褐色固体(2.6g，经两步骤产率为50％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)□8.39(s，2H)，7.78(s，1H)，7.10(s，2H)，6.98(s，1H)，5.20(s，2H)，2.27(s，3H)；

MS m/e MH⁺226.

实施例31

N-{5-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-2-甲氧基苯基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酰胺

往DMF(6mL)中加入5-(5-氨基-4-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体29)(0.17g)、3-[4-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.19g)、HATU(0.35g)和DIPEA(0.33mL)并于室温下搅拌1小时。加入水(10mL)，随后将该固体过滤。经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：2.5-10％MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(159mg，51％)；

¹H NMR(300.132MHz，DMSO)□9.22(s，1H)，8.41(s，2H)，8.12(s，1H)，7.64(d，2H)，7.51(d，2H)，7.21(s，1H)，7.06(s，3H)，3.85(s，3H)，3.06-2.94(m，2H)，2.85-2.71(m，2H)；

MS m/eMH⁺441.

中间体28

5-(4-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在惰性气体气氛下，将1-溴-4-甲氧基-3-硝基-苯(5.0g)、5-乙炔基嘧啶-2-胺(中间体2)(2.8g)、碘化亚铜(I)(33mg)和氯化双(三苯基膦)合钯(II)(212mg)在DMF(90mL)中的混合物搅拌。加入TEA(18mL)，随后将反应物于60℃下搅拌16小时。真空除去DMF得到黑色固体。加入DCM(100mL)，随后将该固体滤出并干燥(10g，含杂)；MS m/eMH⁺271。

中间体29

5-(5-氨基-4-甲氧基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺

在60℃下将5-(4-甲氧基-5-硝基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基胺(中间体28)(10g)和铁粉(4.7g)的混合物在冰醋酸(50mL)中搅拌5小时。将反应物过滤，随后将滤液真空除去得到黄色固体。经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：2.5-10％MeOH/DCM)得到黄色固体状的标题化合物(2.5g，经两步骤的产率为48％)；

¹H NMR(300.074 MHz，dmso)δ8.35(s，2H)，7.00(s，2H)，6.79(d，1H)，6.74(s，1H)，6.69(d，1H)，4.86(brs，2H)，3.77(s，3H)；

MS m/eMH⁺241.

采用与实施例7类似的方法，使用中间体17和合适的酸制备以下实施例。

实施例32

N-[[3-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯基]甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

SM：中间体17，3-(三氟甲基)苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)□4.53(d，2H)，6.71(br s，2H)，7.40-7.35(m，3H)，7.49(s，1H)，7.71(t，1H)，7.86(d，1H)，8.22-8.17(m，2H)，8.39(s，2H)，8.99(br s，1H)；

MS m/eMH⁺397.

采用与实施例9类似的方法，使用中间体31和合适的酸制备以下实施例。

实施例33

3-(1-氰基乙基)-N-[6-甲基-5-[2-[2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基]吡啶-3-基]-苯甲酰胺

SM：[5-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体31)和3-(1-氰基乙基)苯甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)10.5(s，1H)，8.75(s，1H)，8.5(s，2H)，8.3(s，1H)，8.0(m，2H)，7.6(m，3H)，4.45(m，1H)，3.6(m，4H)，3.45(m，2H)，2.6(s，3H)，2.4(m，4H)，1.6(d，3H).

MS m/eMH⁺496.

中间体31

[5-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

往哌啶(70mL)中加入(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体32)(7.0g)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.17g)、三苯基膦(0.2g)和5-乙炔基-6-甲基-吡啶-3-基胺(见下中间体41)(3.54g)，随后回流加热2小时。随后真空除去哌啶得到黄色胶状物。将其溶解在水(200mL)中，用DCM(2×250mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色胶状物。将该胶状物溶解在热DCM中，与乙醚一起研磨沉淀出黄色固体。剩余的液体经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：2.5-10％MeOH/DCM)得到黄色固体状的标题化合物(6.5g，78％)；

¹H NMR(300.132 MHz，CDCl3)δ 8.41(s，2H)，7.00(d，1H)，6.81(s，1H)，6.59(d，1H)，5.84(brs，1H)，3.72(t，4H)，3.56-3.50(m，4H)，2.60(t，2H)，2.49(t，4H)，2.36(s，3H)；

MS m/eMH⁺ 339.

中间体32

(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

往丙-2-醇(700mL)、DIPEA(184mL)和氨基乙基吗啉(80.8g)中加入2-氯-5-溴嘧啶(100g)，随后将其于80℃下加热7小时。将反应物冷却，随后真空除去溶剂得到橙色胶状物，将其用水(200mL)猝灭，用乙醚(3×600mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色粘稠油状物。与乙醚(100mL)一起研磨得到固体，将其在异己烷(200mL)中搅拌20分钟后过滤，干燥。得到白色固体(118g，79％)；

¹H NMR(300.072 MHz，cdcl3)δ 8.28(s，2H)，5.73(s，1H)，3.72(t，4H)，3.46(q，2H)，2.59(t，2H)，2.49(t，4H)；

MS m/eMH⁺288.

采用与实施例27类似的方法，使用合适的胺中间体和合适的酸并使用反相HPLC纯化制备以下化合物。

实施例34

N-[4-甲基-3-[2-[2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基]苯基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

SM：5-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺(中间体36)，3-(三氟甲基)苯甲酸

¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.45(s，1H)，8.49(s，2H)，8.31(s，1H)，8.27(d，1H)，7.98(d，1H)，7.95(s，1H)，7.80(t，1H)，7.70(t，1H)，7.66(d，1H)，7.31(d，1H)，3.57(t，4H)，3.35(q，2H)，2.43(s，3H)，2.36-2.32(m，6H)，1.70(quintet，2H)

MS m/eMH⁺524.

中间体33

(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

往丙-2-醇(300mL)、DIPEA(92mL)和氨基丙基吗啉(46mL)中加入2-氯-5-溴嘧啶(50g)，随后将反应物于80℃下加热3小时。将反应物冷却，随后真空除去溶剂得到橙色胶状物，该反应物用水(200mL)猝灭，用乙醚(3×600mL)萃取，干燥(MgSO₄)并真空除去溶剂得到黄色粘稠的油状物。在搅拌下，往该胶状物中快速加入乙醚(100mL)，直至固体析出，将其过滤。将过滤的母液重复该过程直至没有固体析出。合并得到的固体并在异己烷(200mL)中搅拌20分钟后过滤，干燥。得到白色固体(67g，86％)；

¹H NMR(CDCl₃)δ 8.25(s，2H)，6.02(s，1H)，3.73(t，4H)，3.45(q，2H)，2.49-2.44(m，6H)，1.78(quintet，2H)；

MS m/eMH⁺302.

中间体34

4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

在惰性气氛下，往哌啶(600mL)中加入3-碘-4-甲基苯胺(100g)、氯化双(三苯基膦)合钯(II)(6.0g)、三苯基膦(112g)和2-甲基-丁-3-炔-2-醇(83mL)并在回流下搅拌4小时。真空除去哌啶得到粘稠的黑色淤渣。将浆状物在乙醚(300mL)中搅拌后用柠檬酸水溶液(500mL)酸化。该水溶液用另一批乙醚(150mL)洗涤，合并醚层并用柠檬酸水溶液(500mL)再萃取，随后合并的水层用碳酸钾碱化，用乙醚(3×500mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黑色粘稠的油状物。将该油状物溶解在80％乙醚/异己烷中并流经4英寸硅胶柱(用80％乙醚/异己烷洗脱)。除去溶剂后得到橙色油状物，将其过夜固化(87g)；

MS m/e MH⁺190。

中间体35

3-乙炔基-4-甲基-苯基胺

往甲苯中加入4-(5-氨基-2-甲基-苯基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(中间体34)(81g)，随后加入粉末状的NaOH(25.8g)，将反应物加热回流6小时。真空除去甲苯，加入NaHCO₃水溶液(300mL)，用乙醚(3×400mL)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黑色油状物。在0.30毫巴、120℃下化合物经bulb-to-bulb蒸馏纯化。得到浅黄色油状物(47g，经两步骤产率为84％)；

¹H NMR(300.072MHz，cdcl3)δ 6.97(d，1H)，6.80(s，1H)，6.60(d，1H)，3.53(brs，1H)，3.20(s，1H)，2.33(s，3H).

中间体36

5-[2-(5-氨基-2-甲基-苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺

往哌啶(150ml)中加入中间体33(15g，49.8mmol)、PdCl₂(PPh₃)₂(0.35g，0.50mmol)、PPh₃(1.3g，4.98mmol)和3-乙炔基-4-甲基-苯基胺(中间体35)(6.8g，52.3mmol)并在回流下加热2小时。随后真空除去哌啶得到黄色固体。将该固体溶解在水(200ml)中，该水相用DCM(3×250ML)萃取，干燥(MgSO₄)，随后真空除去溶剂得到黄色固体。该固体用DCM/乙醚重结晶得到固体。剩余溶剂经硅胶快速色谱纯化(依次使用洗脱液：DCM，2.5％MeOH/DCM，5％MeOH/DCM最后10％MeOH/DCM)。合并所有固体得到黄色固体状的标题化合物(14.6g)；

¹H NMR(CDCl3)□8.40(s，2H)，7.00(d，1H)，6.81(s，1H)，6.59(d，1H)，6.14(t，1H)，3.74(t，4H)，3.61-3.49(m，4H)，2.50-2.45(m，6H)，2.36(s，3H)，1.80(五重峰，2H)；

MS m/eMH⁺352.

实施例35

N-[5-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]吡啶-3-基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺

往5-[(5-氨基吡啶-3-基)乙炔基]嘧啶-2-胺(中间体11)(211mg)、3-吗啉-4-基苯甲酸(414mg)和HBTU(642mg)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(387mg)并于室温下搅拌65小时。该混合物经反相HPLC纯化。产物部分用氨水碱化并浓缩至较少体积。将形成的固体滤出并干燥得到产物(179mg，44％)。

¹H NMR(DMSO-d₆)3.20(m，4H)，3.76(m，4H)，7.18(m，3H)，7.39(m，2H)，7.46(m，1H)，8.33(m，1H)，8.42(m，1H)，8.49(s，2H)，8.87(m，1H)，10.42(s，1H)；

MS m/e MH+401.

实施例36

3-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(1-丙-2-基吡唑-3-基)-苯甲酰胺

往3-[(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酸(中间体16)(119mg)、3-氨基-1-异丙基吡唑(中间体37)(63mg)和HATU(379mg)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(129mg)并于室温下搅拌17小时。该混合物用1M氢氧化钠水溶液稀释并用EtOAc萃取。该萃取液用盐水洗涤，干燥，随后将溶剂蒸发。残余物经反相HPLC纯化得到固体产物(11mg，6％)。

MS m/e MH⁺347。

中间体37

3-氨基-1-异丙基吡唑

将异丙基肼盐酸盐(743mg)与碳酸钾(2.76g)在水(15mL)中搅拌随后加入2-氯丙烯腈(870mg)。将该混合物于50℃下加热1小时，随后用EtOAc萃取。该萃取液用盐水洗涤，干燥随后将溶剂蒸发得到褐色油状的粗品(630mg，74％)，其无需进一步纯化直接用于下一步。

¹H NMR(DMSO-d₆)1.32(d，6H)，4.17(m，1H)，4.51(s，br，2H)，5.34(d，1H)，7.30(d，1H).

采用与实施例36类似的方法，使用中间体16和合适的胺制备以下实施例。

实施例37

3-[2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基]-N-(5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-基)-苯甲酰胺

SM：中间体16，5-环丙基-2-甲基-吡唑-3-胺。

MS m/e MH⁺359。

采用与实施例7类似的方法，使用合适的胺和酸制备以下实施例。

实施例38

2-甲基-N-[3-[2-[4-(3-吗啉-4-基丙基氨基)苯基]乙炔基]苯基]-5-叔丁基-吡唑-3-甲酰胺

SM：

5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺(中间体13)，2-甲基-5-叔丁基吡唑-3-甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)1.27(s，9H)，1.61-1.76(m，2H)，2.27-2.38(m，6H)，3.23-3.39(m，2H水)，3.55(t，4H)，4.02(s，3H)，6.95(s，1H)，7.22(d，1H)，7.38(t，1H)，7.67(d，2H)，7.95(s，1H)，8.39-8.52(brs，2H)，10.20(s，1H)；

MS m/e MH⁺502.

实施例39

3-(1-氰基乙基)-N-[3-[2-[2-(3-吗啉-4-基丙基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基]苯基]-苯甲酰胺

SM：5-[(3-氨基苯基)乙炔基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)嘧啶-2-胺(中间体13)，3-(1-氰基乙基)苯甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)1.60(d，3H)，1.63-1.75(m，2H)，1.18-2.39(m，6H)，3.24-3.37(m，4H水)，3.56(t，2H)，4.42(q，1H)，7.24(d，1H)，7.39(t，1H)，7.54-7.78(m，4H)，7.93(d，2H)，7.97(s，1H)，8.40-8.53(br s，2H)，10.36(s，1H)；

MS m/e MH⁺495.

实施例40

N-[4-甲基-3-[2-[2-(2-吗啉-4-基乙基氨基)嘧啶-5-基]乙炔基]苯基]-3-吗啉-4-基-苯甲酰胺

SM：[5-(5-氨基-2-甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体40)，3-吗啉-4-基苯甲酸。

¹H NMR(DMSO-d₆)2.40(t，6H)，3.19(t，4H)，3.28(s，3H水)，3.43(q，2H)，3.56(t，4H)，3.76(t，4H)，7.11-7.19(m，1H)，7.26(d，1H)，7.34-7.39(m，2H)，7.44(s，1H)，7.49(t，1H)，7.64(d，1H)，7.91(d，1H)，8.44-8.51(br s，2H)，10.11(s，1H)；

MS m/e MH⁺527.

中间体40

[5-(5-氨基-2-甲基-苯基乙炔基)-嘧啶-2-基]-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺

往哌啶(150mL)中加入(5-溴-嘧啶-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(中间体32)(15g)、PdCl2(PPh3)2(0.37g)、三苯基膦(0.7g)和3-乙炔基-4-甲基-苯基胺(中间体23)(8.2mL)并在回流下加热2小时。随后真空除去哌啶得到黄色固体。加入水(200mL)，用DCM(2×250mL)萃取，干燥(MgSO4)，随后将该溶剂真空除去得到黄色固体。将该固体溶解在最少量的热DCM中，随后加入乙醚产生固体沉淀，冷却得到黄色固体。剩余的液体经硅胶快速色谱纯化(洗脱液：2.5-10％MeOH/DCM)得到白色固体状的标题化合物(13.5g，77％)；

1H NMR(300.132 MHz，CDCl3)：8.41(s，2H)，7.00(d，1H)，6.82(s，1H)，6.60(d，1H)，5.85(brs，1H)，3.72(t，4H)，3.60-3.50(m，4H)，2.61(t，2H)，2.50(t，4H)，2.36(s，3H)；

MS m/eMH+338.

中间体41

5-乙炔基-6-甲基-吡啶-3-基胺

将4-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(中间体42)(假设由下一步骤得到的定量产率)溶解在甲苯(300ml)中，往其中加入NaOH(5.6g，0.14mol)，在将反应物回流5小时后，将反应物冷却并真空除去溶剂得到黑色焦油。将其加入至NaHCO3水溶液(300ml)中，用乙醚(3×300ml)萃取，干燥(MgSO4)，随后真空除去溶剂得到褐色固体。残余物经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：70-100％乙醚/异己烷)得到灰白色固体状的标题化合物(9.8g，经两步骤产率为80％)；

¹H NMR(300 MHz，cdcl3)□7.97(s，1H)，7.05(s，1H)，3.59(brs，2H)，3.32(s，1H)，2.56(s，3H)；MH+133

中间体42

4-(5-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

往哌啶(180ml)中加入5-碘-6-甲基-吡啶-3-基胺(中间体43)(22g，93.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.7g，0.93mmol)、PPh3(24g，93.6mmol)和乙炔丙-2-醇(17ml，0.18mol)并在回流下加热4小时。真空除去哌啶，随后残余物用柠檬酸水溶液(300ml)酸化并用乙醚(300ml)萃取。醚层用柠檬酸水溶液(100ml)再萃取，合并水层并用碳酸钾碱化直至pH为12，随后将其用乙醚(3×300ml)萃取，干燥(MgSO4)，随后真空除去溶剂得到粘稠的黑色油状物。其无需任何纯化直接用于下一步。

中间体43

5-碘-6-甲基-吡啶-3-基胺

往乙酸(200ml)中加入3-碘-2-甲基-5-硝基-吡啶(中间体44)(33g，0.125mol)和铁(21g，0.38mol)，将反应物加热至60℃2小时。真空除去乙酸得到黑色淤渣；将其在水(250ml)中用碳酸钾处理直至碱性。随后该反应物用乙醚(3×300ml)萃取，干燥(MgSO4)，随后将溶剂除去得到褐色固体。经硅胶纯化(洗脱液：80-100％乙醚/异己烷)得到白色固体状的标题化合物(25g，86％)；

¹H NMR(300MHz，cdcl3)□7.96(s，1H)，7.43(s，1H)，3.59(brs，2H)，2.62(s，3H).

中间体44

3-碘-2-甲基-5-硝基-吡啶

往7.0N HCl(300ml)中加入2-(3-碘-5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯(中间体45)(100g)并回流4小时；将反应物冷却并用乙醚(3×200ml)萃取。该水溶液用10N NaOH碱化至pH10，随后将其再用乙醚(3×200ml)萃取，干燥(MgSO4)，随后真空除去溶剂得到黑色油状物，其静置固化。使该固体在热30％乙醚/异己烷中成浆，随后将有机相装在硅胶柱上，随后重复该过程直至固体完全溶解，随后该柱用30％乙醚/异己烷洗脱得到橙色固体。用热50％乙醚/异己烷重结晶得到黄色固体状的标题化合物。重复该过程直至没有固体析出(33g，经两步骤产率为60％)；

¹H NMR(300 MHz，cdcl3)□9.26(s，1H)，8.82(s，1H)，2.87(s，3H)；MS+H 265.

中间体45

2-(3-碘-5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二乙酯

往DMF(500ML)中加入氢化钠(13.4g，0.28mol)，往其中缓慢加入丙二酸二乙酯(45ml，0.28mol)，将反应物搅拌20分钟后将其冷却至0℃，并立即缓慢加入2-氯-3-碘-5-硝基吡啶(61g，0.21mol)。将反应物搅拌1小时后，用2.0N HCl(300ml)猝灭，用乙醚(3×300ml)萃取，干燥，随后真空除去溶剂得到深色油状物。其无需进一步纯化直接用于下一步。

Claims (17)

1.一种下式(I)的化合物或其盐或溶剂合物：

式I

其中R^x或R^y中的一个为基团NR¹R²，另一个为基团R³或R⁴，且R^z为基团R³或R⁴，

R¹和R²独立选自氢、(1-6C)烷基磺酰基、苯基(CH₂)_u-、(1-6C)烷酰基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、(3-6C)环烷基(CH₂)_v-或者5元或6元杂芳环，其中u为0、1、2、3、4、5或6，v为0、1、2、3、4、5或6；或者R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成饱和或部分饱和的3-7元杂环，该杂环任选含有另一个选自N或O的杂原子；

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基、-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，其中R^d为氢或(1-6C)烷基，

其中(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基以及单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基、二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和/或-N(R^d)C(O)(1-6C)烷基的(1-6C)烷基任选被一个或多个羟基取代；

其中苯基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：卤素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基；二(1-6C)烷基氨基；

且其中R¹和/或R²中的任何杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者-C(O)(CH₂)_zY，其中z为0、1、2或3，Y选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；

前提条件是，如果R¹和/或R²为(1C)烷酰基，则(1C)烷酰基不被氟或羟基取代；

R³和R⁴独立地选自氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氟、羟基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、单(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基、单(1-6C)烷基氨基甲酰基或二[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、饱和或部分饱和的3-7元杂环或者5元或6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环任选独立地被一个或多个以下的基团取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基、氨基、单(1-6C)烷基氨基或二[(1-6C)烷基]氨基二(1-6C)烷基氨基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环；

或者R³和R⁴中的一个如上定义，另一个表示如上定义的基团-NR¹R²；

A表示芳基或者选自以下的5元或6元杂芳环：呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基；

R⁵选自环丙基、氰基、卤素、(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基，其中(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基任选被氰基或者一个或多个氟取代；

n为0、1、2或3；

L连接在A环相对于乙炔基连接点的间位或对位上，并且表示-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-、  -C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-  或  -C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，

其中Z为化学键、-O-或-N(R⁸)-，

其中x和y独立地为0、1、2或3，前提条件是x+y＜4，

其中R⁸和R⁹独立表示氢或(1-6C)烷基，

其中R^a和R^b独立表示氢或(1-6C)烷基，或者R^a和R^b与它们所连接的碳原子一起构成(3-6C)环烷基；和

其中R^a和R^b中的(1-6C)烷基任选被卤素、氰基、羟基或者饱和或部分饱和的3-7元杂环取代；

B表示(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、芳基、5元或6元杂芳环或者8、9或10元双环基团，该双环基团任选含有1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子，且为饱和、部分饱和或芳族环；

且当B为(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环或8、9或10元饱和或部分饱和的双环基团时，所述环和所述双环基团任选带有1或2个氧代基或硫代基取代基；

R⁶选自卤素、氰基、氧代基、(3-7C)环烷基环、饱和或部分饱和的3-7元杂环、-S(O)_p-(1-6C)烷基、-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基环和-N(R^c)C(O)(1-6C)烷基，其中p为0、1或2，R^c为氢或(1-6C)烷基；

或者

R⁶选自(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基，其中p为0、1或2，或(1-6C)烷氧基，

其中(1-6C)烷基、-S(O)_p-(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代：氰基、氟、羟基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、氨基、单(1-6C)烷基氨基、二[(1-6C)烷基]氨基、二(1-6C)烷基氨基、(3-7C)环烷基环或饱和或部分饱和的3-7元杂环；和

其中(3-7C)环烷基环和饱和或部分饱和的3-7元杂环任选独立的被一个或多个选自(1-6C)烷基或羟基(1-6C)烷基的基团取代；且

m为0、1、2或3；

前提条件是：

(ii) L  不为-C(R^a)(R^b)C(O)N(R⁹)-、-N(R⁸)C(O)C(R^a)(R^b)-、  -N(R⁸)C(O)O-或-N(R⁸)C(O)N(R⁸)-。

2.权利要求1的化合物，其中L选自N(R⁸)C(O)-、N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)₂、-C(O)N(R⁹)、-C(O)N(R⁹)-CR^aR^b)、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)-。

3.权利要求1或2的化合物，其中R³和R⁴不为基团NR¹R²。

4.上述权利要求中任一项的化合物，其中R^y为基团NR¹R²，R¹和R²如权利要求1定义。

5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R^x为基团NR¹R²，R¹和R²如权利要求1定义。

6.权利要求5的式IBi化合物，或其盐或溶剂化物：

式IBi

其中：

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、A、L、B、m和n如权利要求1定义且R¹⁰和R¹¹独立选自氢或(1-6C)烷基。

7.上述权利要求中任一项的化合物，其中A为苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基。

8.上述权利要求中任一项的化合物，其中B为异唑基、吡唑基、四氢吡喃基、苯基或苯并二氧杂环戊烯基。

9.一种制备权利要求1定义的式I化合物或其盐或溶剂化物的方法，所述方法包括：

(a)对于式I化合物，其中L为-N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(R^aR^b)N(R⁸)C(O)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，将式II的化合物与式III的杂环反应：

式中，W为-C(R^aR^b)-或化学键且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R^a、R^b、n、p和A具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，Lg¹为可置换基团，Z、R⁶、R^a、R^b、m、x、y和B具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

(b)对于式I化合物，其中L为-C(R^aR^b)C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-或-C(O)N(R⁹)-(CR^aR^b)_x-Z-(CR^aR^b)_y-，将式IV化合物与式V的胺反应：

式中，Lg²为可置换基团，W为-C(R^aR^b)-或化学键且R^x、R^y、R^z、R⁵、R^a、R^b、n和A具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，R⁶、R⁹、R^a、R^b、m、x、y、B和Z具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

(c)对于式I化合物，其中Z为-O-或-N(R^a)-且如果Z为-O-则x＞0，将式VI化合物与式VII化合物反应：

式中，J选自-N(R⁸)C(O)-、-C(O)N(R⁹)-、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R⁹、R^a、R^b、x、n和A如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护，且如果Z为-O-，则x＞0；

式中，Lg³为合适的可置换基团且R^a、R^b、R⁶、y、m和B如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护；

(d)对于式I化合物，其中Z为-O-或-N(R^a)-和x＞0，将式VIII化合物与式IX化合物反应：

式中，Lg⁴为合适的可置换基团，J选自-N(R⁸)C(O)-、-C(O)N(R⁹)-、-C(R^a)(R^b)-N(R⁸)C(O)-或-C(R^a)(R^b)-C(O)N(R⁹)-且R^x、R^y、R^z、R⁵、R⁸、R⁹、R^a、R^b、n和A如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护且x为1、2或3；

式中，Z、R^a、R^b、R⁶、y、m和B如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护；

或

(e)  对于制备式IA化合物，将式X化合物与式HNR¹R²的胺反应：

式X化合物中，Lg⁵为合适的可置换基团且R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；式HNR¹R²的胺中，R¹和R²具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

对于制备式(IB)化合物，将式X’化合物与式HNR¹R²的胺反应：

式X’化合物中，Lg³为合适的可置换基团且R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；式HNR¹R²的胺中，R¹和R²具有上文所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

(f)  将式XI化合物与式XII的炔烃反应：

式中，Lg⁶为合适的可置换基团且R⁵、R⁶、n、m、A、B和L如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，R^x、R^y和R^z如权利要求1定义，但是必要时任何官能团可受保护；

或者

(g)  将式XIII化合物与式XIV的嘧啶反应：

式中，R⁵、R⁶、n、m、A、B和L具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

式中，Lg⁷为合适的可置换基团且R^x、R^y和R^z具有权利要求1所定义的任何含义，但是必要时任何官能团可受保护；

或

和此后如需要：

i)将式(I)化合物转化为其他式(I)化合物；

ii)除去任何保护基团；

iii)形成盐或溶剂化物。

10.一种药学组合物，所述组合物包括权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

11.作为药物的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作温血动物Tie2受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途。

13.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备在温血动物体内产生抗血管生成作用的药物中的用途。

14.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用作治疗温血动物癌症的药物中的用途。

15.一种抑制有需要的温血动物例如人的Tie2受体酪氨酸激酶的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

16.一种在有需要的温血动物例如人体内产生抗血管生成作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

17.一种治疗有需要的温血动物的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。