KR101086967B1 - 과다증식성 질환의 치료를 위한 ｅｒｂｂ 유형 ｉ 수용체티로신 키나제 억제제로서의 ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

과다증식성 질환의 치료를 위한 ｅｒｂｂ 유형 ｉ 수용체티로신 키나제 억제제로서의 ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유형 I 수용체 티로신 키나제 억제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 (여기서, B, G, A, E, R1, R2, R3, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같음), 및 포유동물에서 과다증식성 질환 치료에 있어서의 그의 사용 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008042463056-pct00198
유형 I 수용체 티로신 키나제 억제제, 과다증식성 질환

Description

과다증식성 질환의 치료를 위한 ＥＲＢＢ 유형 Ｉ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 Ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민 유도체 및 관련 화합물 {N4-PHENYL-QUINAZOLINE-4-AMINE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS ERBB TYPE I RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES}
본 출원은 미국 가출원 제60/736,289호 (2005년 11월 15일 출원됨) 및 미국 가출원 제60/817,019호 (2006년 6월 28일 출원됨)를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 유형 I 수용체 티로신 키나제 및 관련 키나제의 신규 억제제, 상기 억제제를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 억제제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 억제제는 포유동물 및 특히 인간에서 과다증식성 질환, 예컨대 암 및 염증의 치료에 유용하다.
유형 I 수용체 티로신 키나제 군은 4 종의 서로 밀접하게 연관된 수용체, 즉 EGFR (ErbB1 또는 HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER) 및 ErbB4 (HER4)로 구성된다 (문헌 [Riese and Stern, Bioessays (1998) 20:41-48; Olayioye et al., EMBO Journal (2000) 19:3159-3167]; 및 문헌 [Schlessinger, Cell (2002) 110:669-672] 참조). 이들은 세포외 리간드 결합 영역 및 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 단일 통로 막횡단형 당단백질 수용체이다. 또한, 키나제 도메인이 효소적 활성을 나타내지 않는 ErbB3을 제외하고는 모든 수용체가 세포내 활성인 티로신 키나제 도메인을 함유한다. 이들 수용체는 활성화시 세포질(cytosol)을 통해 세포외 신호를 핵으로 전달한다. 활성화 과정은 수많은 상이한 호르몬 중 하나에 의해 리간드가 수용체의 세포외 도메인에 결합함으로써 개시된다. 리간드가 결합함으로써, 호모- 또는 헤테로이량체화가 유도되고, 이로써 티로신 키나제 도메인의 활성화 및 세포내 신호전달 도메인 상의 티로신의 인산화가 일어난다. ErbB2에 대한 어떠한 리간드도 공지되어 있지 않고, ErbB3은 활성인 키나제 도메인이 결핍되어 있기 때문에, 이들 수용체는 반응을 도출하기 위해 헤테로이량체화되어야 한다. 이후에, 포스포티로신은 ras/raf/MEK/MAPK 및 PI3K/AKT 경로를 비롯한 여러 상이한 신호전달 케스케이드를 개시하기 위해 필요한 보조 인자(cofactor)를 동원한다. 어떤 경로가 활성화되느냐에 따라 세포내 신호전달 도메인이 달라지기 때문에, 도출된 정확한 신호는 존재하는 리간드가 무엇인지에 따라 달라질 것이다. 이들 신호전달 경로는 아팝토시스의 억제를 통해 세포 증식 및 세포 생존 모두를 유도한다.
여러 연구자들이 암의 진행에 있어서 EGFR 및 ErbB2의 역할을 밝혀냈다 (문헌 [Salomon, et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol. (1995) 19:183-232]; 문헌 [Klapper, et al., Adv. Cancer Res. (2000) 77:25-79]; 및 문헌 [Hynes and Stern, Biochim. Biophys. Acta (1994) 1198:165-184] 참조). 두부, 경부 및 폐의 편평세포 암종에서는 높은 수준의 EGFR이 발현된다. 또한, 구성적으로 활성 인(constitutively active) EGFR은 신경아교종, 유방암 및 폐암에서 발견된다. ErbB2 과다발현은 모든 유방암의 약 30％에서 발생한다. 또한, 이는 결장, 난소, 방광, 위, 식도, 폐, 자궁 및 전립선암을 비롯한 여타 인간의 암과 관련이 있다. 또한, ErbB2 과다발현은 전이 및 조기 재발을 비롯한 인간의 암에서의 불량한 예후와 관련된다.
유형 I 티로신 키나제 수용체 군은 항암 연구의 활동 영역이다 (문헌 [Mendelsohn and Baselga, Oncogene (2000) 19:6550-6565]; 및 문헌 [Normanno et al., Endocrine-Related Cancer (2003) 10:1-21] 참조). 예를 들어, 미국 특허 제6,828,320호에는 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 특정 치환된 퀴놀린 및 퀴나졸린이 개시되어 있다.
EGFR의 여러 억제제 및 ErbB2 신호전달 경로가 암 치료에서 임상적 효능이 있음이 밝혀졌다. 인간화된 형태의 항-ErbB2 모노클로날 항체인 헤르셉틴(HERCEPTIN, 등록상표)은 1998년에 미국에서 유방암에 사용이 승인되었다. 아이레사(IRESSA, 등록상표) 및 타르세바(TARCEVA, 등록상표)는 시판중인 EGFR의 소분자 억제제이다. 또한, 유형 I 티로신 키나제 수용체 신호전달 경로의 중절(interruption)을 표적으로 하는 여타 여러 항체 및 소분자가 임상 및 전-임상 진행 중이다. 예를 들어, EGFR에 대한 인간-뮤린 키메라 모노클로날 항체인 에르비툭스(ERBITUX, 등록상표)는 이리노테칸-불응성 결장직장암의 치료에 이용가능하다.
<발명의 개요>
본 발명은 유형 I 수용체 티로신 키나제를 억제하는 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환용 치료제로서의 유용성을 갖는다. 이들은 또한 세린, 트레오닌의 억제제, 및 2중 특이성 키나제 억제제로서 작용할 수 있다. 일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 대사물질, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112008042463056-pct00001
식 중, B, G, A, E, R1, R2, R3, m 및 n은 본원에 정의된 바와 같되, 여기서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
Figure 112008042463056-pct00002
을 갖고 R3이 Q 또는 Z (여기서, Q 및 Z는 본원에 정의된 바와 같음)가 아닌 경우, E는 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 고리는 아니다.
추가의 측면에서, 본 발명은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물질, 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 유형 I 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 또는 의 학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물질, 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 유형 I 수용체 키나제의 생성을 억제하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 온혈 동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사물질, 용매화물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 유형 I 수용체 키나제 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상의 치료 또는 예방이 필요한 인간 또는 동물에게, 상기 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화합물 또는 그를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 절단가능한 전구약물인, 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상들로는 여타 종류의 과다증식성 장애 가운데 특히, 두경부암, 폐암, 유방암, 결장암, 난소암, 방광암, 위암, 신장암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 식도암, 자궁암 또는 전립선암과 같은 과다증식성 장애가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 여타 공지된 치료제와 함께 이롭게 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 제약상 활성인 대사물질, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물로부터 선택된 유효량의 제제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상의 치료 또는 예방에 있어서 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유형 I 수용체 키나제-매개된 증상의 치료 또는 예방을 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 용기, 및 임의로 처치 방법을 표시하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함한다. 상기 키트는 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 유용한 제2 화합물, 또는 제2 약제를 포함하는 제제를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 분리시키는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 추가 이점 및 신규 특징들은 이어질 설명에서 일부 설명될 것이고, 일부는 하기 명세서의 심사시 당업자에게 명백하게 될 것이거나, 또는 본 발명의 실시에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 이점들은 첨부된 특허청구범위에 특히 지정된 수단, 조합물, 조성물 및 방법들을 통해 이해되고 달성될 수 있다.
이제, 본 발명의 특정 실시양태에 상세사항이 언급될 것이고, 이들의 실시예가 수반되는 구조 및 화학식으로 예시될 것이다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 설명될 경우, 이는 본 발명이 상기 실시양태에 제한되는 것을 의도하지 않음을 이해해야 한다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주내에 포함될 수 있는 모든 별법, 변형 및 등가물들을 포괄하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 물질들을 인지할 것이다. 본 발명은 결코 기재된 방법 및 물질들에 제한되지 않는다. 하나 이상의 포함된 문헌 및 유사한 물질들이, 정의된 용어, 용법, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명과 다르거나 또는 모순되는 경우, 본 발명이 맞다.
정의
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 알킬 기의 예로는 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼 (예를 들어, C1-C6 알킬)을 포함하고, 여기서 알킬 라디칼은 독립적으로 하기에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 2중 결합을 갖는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향을 갖거나, 또는 별법으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 예로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 알릴 (-CH2CH=CH2), 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 5-헥세닐, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 3중 결합을 갖는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 예로는 에티닐 (-C≡CH) 및 프로피닐 (프로파르길, -CH2C≡CH)이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬", "카르보시클릴" 및 "카르보사이클"은 서로 교환가능하고, 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1가 비-방향족인 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 모노시클릭 카르보시클릭 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기들로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 폴리시클릭 (예를 들어, 바이시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조를 포함하고, 여기서 폴리시클릭 구조는 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬을 임의로 포함한다. 7 내지 12개의 원자를 갖는 바이시클릭 카르보사이클은, 예를 들어 바이시클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계로, 또는 가교계(bridged system), 예컨대 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난으로 배열될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화된 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 나타내고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기서 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음). 헤테로알킬 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알킬"은 알콕시 및 헤테로알콕시 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알케닐"은 하나 이상의 2중 결합을 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 나타내고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기서 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음). 헤테로알케닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향을 갖거나, 또는 별법으로, "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로알키닐"은 하나 이상의 3중 결합을 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 1가 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 있으나, 이에 제한되지 않고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 여기서 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다 (즉, 헤테로원자는 라디칼의 중간부 또는 말단에 나타날 수 있음). 헤테로알키닐 라디칼은 독립적으로 본원에 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릴"은 서로 교환가능하게 사용되고, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자가 C인, 3 내지 8개의 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 카르보시클릭 라디칼을 나타내고, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 독립적으로 하기 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 라디칼은 탄소 라디칼 또는 헤테로원자 라디칼일 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알콕시를 포함한다. "헤테로시클릴"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이, 포화되거나 부분적으로 불포화되거나 또는 완전히 불포화된 (즉, 방향족인) 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리와 융합된 라디칼을 포함한다. 헤테로시클릴 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐. 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐, 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 스피로 잔기도 또한 본 정의의 범주내에 포함된다. 헤테로시클릴 라디칼은 가능한 경우, C-부착되거나 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착된) 또는 피롤-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 추가로, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일 (N-부착된) 또는 이미다졸-3-일 (C-부착된)일 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 (=O) 잔기로 치환된 헤테로시클릭 기의 예는 이소인돌린-1,3-디오닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서의 헤테로시클릴 기는 치환되지 않거나, 또는 명시된 바와 같이 하나 이상의 치환가능한 위치에서 다양한 기로 치환된다.
비-제한적인 예를 들어, 탄소 결합된 헤테로사이클은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6에; 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6에; 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6에; 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6에; 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5에; 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5에; 이속사졸, 피라졸, 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5에; 아지리딘의 위치 2 또는 3에; 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4에; 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에; 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에 결합된다. 탄소 결합된 헤테로사이클의 추가의 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐, 6-피리다지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피라지닐, 5-피라지닐, 6-피라지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴 또는 5-티아졸릴이 있다.
비-제한적인 예를 들어, 질소 결합된 헤테로사이클은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1에; 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2에; 모르폴린의 위치 4에; 그리고 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에 결합된다. 또한 보다 통상적으로, 질소 결합된 헤테로사이클로는 1-아지리딜, 1-아제테딜, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴 및 1-피페리디닐이 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 아릴알킬 라디칼의 예로는 아릴-C1 -3-알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 예로는 5 또는 6원 헤테로아릴-C1 -3-알킬, 예컨대 옥사졸릴메틸, 피리딜에틸 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 예로는 5 또는 6원 헤테로시클릴-C1 -3-알킬, 예컨대 테트라히드로피라닐메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 잔기 (상기 정의된 바와 같음)로 치환된 알킬 잔기 (또한 상기 정의된 바와 같음)를 의미한다. 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 5 또는 6원 시클로알킬-C1 -3-알킬, 예컨대 시클로프로필메틸이 있다.
본원에 사용된 "치환된 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 각각 독립적으로 대체되는 알킬을 나타낸다. 통상적인 치환체로는 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OR, R, =O, =S, =NR, =N+(O)(R), =N(OR), =N+(O)(OR), =N-NRR', -C(=O)R, -C(=O)OR, -(C=O)NRR', -NRR', -N+RR'R", -N(R)C(=O)R', -N(R)C(=O)OR', -N(R)C(O)NR'R", -SR, -OC(=O)R, -OC(=O)OR, -OC(=O)NRR', -OS(O)2(OR), -OP(=O)(OR)2, -OP(OR)2, -P(=O)(OR)2, -P(=O)(OR)NR'R", -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2NR, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -SC(=O)R, -SC(=O)OR, =O 및 -SC(=O)NRR'이 있으나, 이에 제한되지 않고; 여기서, 각 R, R' 및 R"은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된다. 상기 기재된 알케닐, 알키닐, 알릴, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기도 또한 유사하게 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소 (F), 브롬 (Br), 염소 (Cl) 및 요오드 (I)를 포함한다.
본원에 사용된 "단수"는 하나 이상을 의미한다.
본 발명의 화합물에서, 예컨대 용어 (CR13R14)q가 사용된 경우, R13 및 R14는 1 보다 큰 q의 각 반복으로 변화될 수 있다. 예를 들어, q가 2인 경우, 용어 (CR13R14)q는 -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- 또는 R13 및 R14의 정의의 범주내에 포함되는 임의의 수의 유사 잔기일 수 있다.
ErbB 억제제
본 발명은 유형 I 수용체 티로신 키나제, 예컨대 EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3), ErbB4 (HER4), VEGFR2, Flt3 및 FGFR을 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 세린, 트레오닌, 및 2중 특이성 키나제, 예컨대 Raf, MEK 및 p38의 억제제로서 유용할 수 있다. 상기 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제 신호전달 경로 및 세린, 트레오닌, 및 2중 특이성 키나제 경로의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 치료제로서의 유용성을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 유형 I 수용체 티로신 키나제, 예컨대 EGFR (HER1), ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) 및 ErbB4 (HER4)를 억제하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 대사물질, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008042463056-pct00003
식 중,
A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
G는 N 또는 C-CN이고;
B는 융합된 6원 아릴 고리 또는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
E는
Figure 112008042463056-pct00004
이고;
X는 N 또는 CH이고;
D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 각각 독립적으로 Q, Z, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 또는 NR15C(=NCN)R16이고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16. SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17, NR15C(=NCN)R16, (C1-C4 알킬)NRaRb 및 NR15C(O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R3은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리이고, -M1-M2-M3-M4 또는 -M1-M5로 치환되고, 여기서 M1은 C1-C4 알킬이고, 여기서 임의로 CH2는 C(=O) 기에 의해 대체되고; M2는 NRe 또는 CReRf이고; M3은 C1-C4 알킬이고; M4는 CN, NReS(O)0-2Rf, S(O)0-2NRgRh, CORgRh, S(O)0-2Rf 또는 CO2Rf이고; M5는 NRgRh이고, 여기서 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서, 존재하는 임의의 고리 질소 원자는 C1-C4 알킬 기로 임의로 치환되고, 고리는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환체를 임의로 가질 수 있고;
Q는
Figure 112008042463056-pct00005
이고;
Z는
Figure 112008042463056-pct00006
및 이들의 호변이성질체로부터 선택되고;
W 및 V는 독립적으로 O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 또는 C=O이고;
W2는 O 또는 S이고;
Y는 S, SO, SO2, CR7CR8 또는 CR8R9이되,
단, W가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, V는 CR8R9이고,
V가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, W 및 Y는 각각 CR8R9이고;
R8b는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R6, R8, R8a 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15 또는 SR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -NR15R16 또는 -OR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소; ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R15, R16 및 R17 중 임의의 두개는 그들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, ORa, NRaRb, SRa, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R18은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는
NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고, (C1-C3 알킬)로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
j는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1 또는 2이되;
여기서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
Figure 112008042463056-pct00007
을 나타내고, R3이 Q 또는 Z 이외의 것인 경우, E는 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 고리는 아니다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 대사물질, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112008042463056-pct00008
식 중,
A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
G는 N 또는 C-CN이고;
B는 융합된 6원 아릴 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
E는
Figure 112008042463056-pct00009
이고;
X는 N 또는 CH이고;
D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R3은 각각 독립적으로 Q, Z, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)0R18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 또는 NR15C(=NCN)R16이고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 및 NR15C(=NCN)R16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
Q는
Figure 112008042463056-pct00010
이고;
Z는
Figure 112008042463056-pct00011
및 이들의 호변이성질체로부터 선택되고;
W 및 V는 독립적으로 O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 또는 C=O이고;
Y는 S, SO, SO2, CR7CR8 또는 CR8R9이되,
단, W가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, V는 CR8R9이고,
V가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, W 및 Y는 각각 CR8R9이고;
R6, R8, R8a 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, 또는 SR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -NR15R16 또는 -OR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, OR15, NR15R16, SR15, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는
R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaC0Rb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R15, R16 및 R17 중 임의의 두개는 그들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 아릴, ORa, NRaRb, SRa, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R18은 CF3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나, 또는
R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)p(알킬), -S(O)p(CR13R14)q-아릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
j는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1 또는 2이되;
여기서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
Figure 112008042463056-pct00012
을 나타내고, R3이 Q 또는 Z 이외의 것인 경우, E는 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 고리는 아니다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, G는 N이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 H이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 O이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, A는 S이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, B는 융합된 6원 아릴 고리이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, B는
Figure 112008042463056-pct00013
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은
Figure 112008042463056-pct00014
의 구조를 갖는다.
식 중, R1, R2, R3, G, A, E 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, B는 융합된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이다. 특정 실시양태에서, B는 융합된 티에노 고리이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, B는
Figure 112008042463056-pct00015
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은
Figure 112008042463056-pct00016
의 구조를 갖는다.
식 중, R1, R2, R3, G, A, E 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 화학식 I은
Figure 112008042463056-pct00017
의 구조를 갖는다.
식 중, R1, R2, R3, G, A, E 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, E는
Figure 112008042463056-pct00018
이다.
E의 예시적 실시양태로는 하기로부터 선택된 바이시클릭 헤테로아릴 고리가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112008042463056-pct00019
상기 식 중, k는 0, 1, 2 또는 3이다. R12 기의 예로는 아미노, C1-C4 알콕시, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, CN, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R19 기의 예로는 H, 아미노, C1-C4 알콕시, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, CN, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R20의 예로는 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
다른 실시양태에서, R12는 할로겐이다.
다른 실시양태에서, R20은 H이다.
특정 실시양태에서, R12는 H이다.
특정 실시양태에서, R19는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R19는 H 또는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R20은 H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R20은 H, 메틸 또는 에틸이다.
특정 실시양태에서, E는 하기 구조로부터 선택된다.
Figure 112008042463056-pct00020
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, E는
Figure 112008042463056-pct00021
이다.
한 실시양태에서, D1, D2 및 D3 중 하나 이상은 N이다.
E의 예시적 실시양태로는 하기로부터 선택된 헤테로아릴 고리가 있으나, 이에 제한되지 않는다.
Figure 112008042463056-pct00022
상기 식 중, 각 R19 기는 서로 독립적이다. R12 기의 예로는 아미노, C1-C4 알콕시, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, CN, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다. R19 기의 예로는 H, 아미노, C1-C4 알콕시, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, CN, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, R12는 할로겐이다. 특정 실시양태에서, j는 0 또는 1이다. R12의 특정 예는 F이다.
특정 실시양태에서, R19는 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이다. R19의 특정 예로는 H, 메틸, Cl 및 Br이 있다.
E의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00023
가 있다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 E가 하기의 기로부터 선택된 화합물로부터 선택된다.
Figure 112008042463056-pct00024
특정 실시양태에서, E는 E1, E2 및 E3 기로부터 선택되고, j는 0 또는 1이다. E1, E2 및 E3 기의 특정 실시양태에서, R12는 할로겐이다. E1, E2 및 E3 기의 특정 실시양태에서, R19는 H, 할로겐 또는 C1-C6 알킬로부터 선택된다. E1, E2 및 E3 기의 특정 실시양태에서, R20은 H이다. ErbB2 선택적 화합물의 특정 예로는 E가
Figure 112008042463056-pct00025
기로부터 선택된 화학식 I의 화합물이 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 E가 E1, E2 및 E3으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공하되, 단 R16a가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클릴알킬을 나타내는 경우 화학식 I의 R3은 -NR15C(=O)(CH=CH)R16a는 아니고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다. 상기 하위 기에 속하는 특정 화합물들은 ErbB2의 매우 강력한 억제제인 것으로 밝혀졌고, EGFR보다 ErbB2에 대해 매우 선택적이다. 본원에 사용된 용어 "매우 선택적인"은 실시예 B 및 C에 기재된 세포적 ErbB2 및 EGFR 인산화 분석에 의해 측정된 EGFR에 대한 IC50이 ErbB2에 대한 IC50보다 20배 이상 높은 화합물을 나타낸다. 본 발명의 특정 화합물은 EGFR에 대한 IC50이 ErbB2에 대한 IC50보다 50배 이상 높은 것으로 밝혀졌다. 추가의 예로서, 본 발명의 특정 화합물은 EGFR에 대한 IC50이 ErbB2에 대한 IC50보다 100배 이상 높은 것으로 밝혀졌다.
이에 따라, 본 발명은 매우 강력한 ErbB2 억제제이고, EGFR에 비해 ErbB2에 대해 매우 선택적인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 상기 화합물들은 ErbB2를 억제함으로써 치료될 수 있는 암, 예를 들어 ErbB2를 발현하거나 과다발현하는 암을, 비교적 선택적인 방식으로 치료가능하게 할 것이고, 이에 의해 여타 키나제, 예컨대 EGFR의 억제와 관련된 잠재적인 부작용을 최소화시킬 것이다.
그러나, R3이 -NR15C(=O)(CH=CH)R16a이고, R16a가 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물은 ErbB2 및 EGFR 모두의 억제제로 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물들은 ErbB2 및 EGFR에 비가역적으로 결합된다고 여겨진다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 OR15이다. 특정 실시양태에서, R15는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬, 헤테로아릴, 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴, ORa, SO2Ra 및 NRaRb로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 OR15이고, R15는
(i) H;
(ii) ORa로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬;
(iii) 시클로알킬알킬;
(iv) -ORa, -OC(O)Ra, -CO2Ra, -SO2Ra, -SRa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -OC(O)NRaRb 및 NRaC(O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
(v) N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖고, -C(O)Ra, C1-C6 알킬, -C(O)NRaRb, -SO2Ra 또는 C(O)CH2ORa로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리;
(vi) 헤테로시클릴알킬 (여기서, 상기 헤테로시클릭 부분은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 고리이고, C1-C6 알킬, 할로겐, ORa 또는 옥소로 임의로 치환됨);
(vii) 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖고, C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 고리; 또는
(viii) 헤테로아릴알킬 (여기서, 상기 헤테로아릴 부분은 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리이고, C1-C6 알킬로 임의로 치환됨)이다.
특정 실시양태에서, R3은 OH이다.
R15가 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬을 나타냄)로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 OH로 임의로 치환된 시클로헥사녹시 및 시클로펜타녹시 기, 예를 들어 2-히드록시시클로펜톡시가 있다.
R15가 시클로알킬알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1, 2 또는 3인 -O-(C3-C6 시클로알킬)(CH2)p가 있다. 특정 예는 1-시클로프로필메톡시이다.
R15가 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 CH3O- 및 CH3CH2O-가 있다.
R15가 1 또는 2개의 ORa 기 (여기서, Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 벤질을 나타냄)로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O- 및 (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-가 있다.
R15가 -OC(O)Ra로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra가 H 또는 C1-C6 알킬인 -O-(CH2)pOC(O)Ra가 있다. 특정 예는 -O-(CH2)2OC(O)CH3이다.
R15가 -CO2Ra로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra가 H 또는 C1-C6 알킬인 -O-(CH2)pCO2Ra가 있다. 특정 예는 -O-(CH2)CO2CH3이다.
R15가 -SO2Ra로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra가 C1-C6 알킬인 -O-(CH2)pSO2Ra가 있다. 특정 예는 -O(CH2)3SO2CH3이다.
R15가 -SRa로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra가 C1-C6 알킬인 O-(CH2)pSRa가 있다. 특정 예는 -O(CH2)3SCH3이다.
R15가 -C(O)NRaRb로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 NRaRb가 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클을 나타내는 -O-(CH2)pC(O)NRaRb가 있다. OR15의 특정 예로는 (CH3)2NC(O)CH2O-, CH3NHC(O)CH2O-, NH2C(O)CH2O- 및
Figure 112008042463056-pct00026
가 있다.
R15가 -NRaC(O)Rb로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 -O(CH2)pNRaC(O)Rb가 있다. OR15의 특정 예로는 -O(CH2)2NHC(O)CH3 및 -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3이 있다.
R15가 -NRaRb로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 -O-(CH2)pNRaRb가 있다. OR15의 특정 예로는 -O(CH2)3N(CH3)2 및 -O(CH2)2N(CH3)2가 있다.
R15가 -OC(O)NRaRb로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬인 -O-(CH2)p-OC(O)NRaRb가 있다. 특정 예는 -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2이다.
R15가 -NRaC(O)NRbRc로 치환된 C1-C6 알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Ra 및 Rb가 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고 Rc가 H, C1-C6 알킬 또는 -O(C1-C6 알킬)이거나, 또는 NRbRc가 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클 (예를 들어, 피롤리디닐)을 나타내는 -O-(CH2)p-NRaC(O)NRbRc가 있다. OR15의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00027
가 있다.
R15가, N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖고, -C(O)Ra, C1-C6 알킬, 옥소, -C(O)NRaRb, -SO2Ra 또는 -C(O)CH2ORa로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 -C(O)(C1-C6 알킬), 옥소, C1-C6 알킬, -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SO2(C1-C6 알킬) 및 -C(O)CH2O(C1-C6 알킬)로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 및 테트라히드로-2H-피라닐 고리가 있다. 특정 예로는 하기와 같다.
Figure 112008042463056-pct00028
R15가 헤테로시클릴알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 Hetcyc가 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬, 할로겐, OH, O-(C1-C6 알킬) 및 옥소로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 O-(Hetcyc)(CH2)p가 있다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 메틸, F, OH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피라지닐 및 이미다졸리디닐 고리가 있다. OR15의 특정 예로는 하기와 같다.
Figure 112008042463056-pct00029
R15가 헤테로아릴 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 헤테로아릴이 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환된 피리디닐 기인 기가 있다. 특정 예로는 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 및 2-메틸피리딘-4-일옥시가 있다.
R15가 헤테로아릴알킬 기를 나타내는 경우의 OR15의 예로는 p가 1 내지 6이고 헤테로아릴 기가 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 -O-(CH2)p(헤테로아릴)이 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리, 예를 들어 이미다졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴이 있다. OR15의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00030
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 질소 원자를 통해 B 고리에 결합되고, N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 임의로 갖는 5원 헤테로시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬, 옥소 및 (CH2)1-2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되고, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. OR15의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00031
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 고리 질소 원자에 의해 B 고리에 연결된다. 예로는 1H-피라졸릴, 예를 들어 1H-피라졸-1-일이 있다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R3은 Z이다. 특정 실시양태에서, Z는
Figure 112008042463056-pct00032
및 이들의 호변이성질체로부터 선택된다. 상기 Z 기의 호변이성질체의 예로는 R6이 수소인 것들이 있고, 하기 구조로 나타낼 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00033
특정 실시양태에서, Z는
Figure 112008042463056-pct00034
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, W는 O 또는 S이다.
특정 실시양태에서, W2는 O 또는 S이다.
특정 실시양태에서, V는 CR8R9이다.
특정 실시양태에서, Z는
Figure 112008042463056-pct00035
로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6은 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R8 및 R8a는 독립적으로 H, 또는 ORa로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 다른 실시양태에서, R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, Z는 하기로부터 선택된다.
Figure 112008042463056-pct00036
특정 실시양태에서, R3은 NR15C(=O)R16이다. R16의 예로는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이 있으나, 이에 제한되지 않고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 NRaRb로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, R3은 -NR15C(=O)R16이고, 여기서 R15는 H 또는 메틸이고, R16은 NRaRb로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐이다. 예로는 -NR15C(=O)-CH=CH2R16a가 있고, 여기서 R16a는 H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬을 나타낸다. R3의 특정 예로는 -NHC(=O)-CH=CH2 및 -NHC(=O)-CH=CHCH2N(CH3)2가 있다.
다른 실시양태에서, R3은 -NR15C(O)R16이고, 여기서 R15는 H 또는 메틸이고, R16은 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐 고리가 있다. R3의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00037
가 있다.
다른 실시양태에서, R3은 -NR15C(=O)R16이고, 여기서 R15는 H 또는 메틸이고, R16은 C1-C6 알킬 및 ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타낸다. 특정 실시양태에서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예로는 CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH- 및 CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -C(=O)NR15R16이다. 특정 실시양태에서, R15 및 R16은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예는 -C(=O)N(CH3)2이다. 다른 실시양태에서, R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 헤테로원자를 임의로 갖고, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 헤테로시클릭 고리의 예로는 메틸로 임의로 치환된 피페라진 또는 모르폴리닐이 있다. R3의 특정 실시양태로는 -C(=O)(4-모르폴리닐) 및 -C(=O)(1-메틸피페라진-4-일)이 있다.
특정 실시양태에서, R3은 SO2R15이다. 특정 실시양태에서, R15는 C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 페닐 기이다. R3의 특정 예로는 4-메틸벤젠술포네이트 또는 에탄술포네이트가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 SOR15이다. 특정 실시양태에서, R15는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예는 에틸술피닐이다.
특정 실시양태에서, R3은 SR15이다. 특정 실시양태에서, R15는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예는 EtS-이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로겐이다. R3의 특정 예는 브로마이드이다.
특정 실시양태에서, R3은 -CO2R15이다. 특정 실시양태에서, R15는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페리디닐 또는 피페라지닐)이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬 (예를 들어, 메틸)로 치환된다. R3의 특정 예는 -CO2(1-메틸피페라지닐)이다.
특정 실시양태에서, R3은 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6 알킬 기이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 OR15로 치환되고, 여기서 R15는 H 또는 (C1-C6 알킬), 예컨대 -(C1-C6 알킬)OH 및 -(C1-C6 알킬)O(C1-C6 알킬)이다. R3의 특정 예로는 -(CH2)3OH 및 -(CH2)3OCH3이 있다.
특정 실시양태에서, R3은 C3-C6 알키닐 기이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 OR15로 치환된다. 특정 실시양태에서, R15는 H 또는 (C1-C6 알킬)이다. R3의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00038
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -NR15C(O)CH2ORa로 치환된 C3-C6 알키닐 기이다. 특정 실시양태에서, R15는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예는
Figure 112008042463056-pct00039
이다.
특정 실시양태에서, R3은 N, O 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리로 치환된 C3-C6 알키닐 기이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖고, 질소 원자를 통해 알키닐 기에 부착된다. R3의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00040
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -NR15C(O)NR16R17 기이다. 특정 실시양태에서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. R3의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00041
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 -NR15C(O)NR16R17 기이고, 여기서 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R16 및 R17은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N 및 O로부터 선택된 제2 헤테로원자를 임의로 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 예로는 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 고리가 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬로 치환된다. R3의 특정 예로는
Figure 112008042463056-pct00042
가 있다.
특정 실시양태에서, R3은 헤테로시클릴알킬 기이다. 예로는 (CH2)p-(hetCyc)가 있고, 여기서 p는 1 내지 6이고, hetCyc는 고리 질소 원자를 갖고, N 및 SO2로부터 선택된 제2 고리 원자를 임의로 갖는 6원 헤테로시클릭 고리이다. R3의 특정 예는
Figure 112008042463056-pct00043
이다.
특정 실시양태에서, R3은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, M1-M2-M3-M4 (여기서, M1, M2, M3 및 M4는 상기 정의된 바와 같음)로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리이다.
특정 실시양태에서, 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리는 푸라닐, 디히드로푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 피리미디닐, 이속사졸레일 또는 옥사디아졸릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리는 푸라닐이다.
특정 실시양태에서, M1은 CH2, CH2CH2, C(O) 또는 CH2C(O)이다. 특정 실시양태에서, M1은 CH2이다.
특정 실시양태에서, M2는 NH 또는 N(C1-C6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, M2는 NH 또는 NMe이다.
특정 실시양태에서, M3은 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
특정 실시양태에서, M4는 SORf, SO2Rf, NReSO2Rf, SO2NRgRh, CO2Rf 또는 CONRgRh이고, 여기서 Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다.
M1-M2-M3-M4 기로 치환된 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로 나타내는 경우 R3의 특정 예로는 하기와 같다.
Figure 112008042463056-pct00044
특정 실시양태에서, R3은
Figure 112008042463056-pct00045
이다.
특정 실시양태에서, n은 1이고, R2는 할로겐, CN, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 구절 "R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리를 형성한다"는 동일한 관능기 상에서, 예컨대 상기 정의된 Q 또는 Z 기 중에 상이한 원자에 부착된 R6 및 R8 라디칼로부터 형성된 고리를 나타낸다. 형성된 헤테로시클릭 고리는 융합된 고리 또는 스피로시클릭 고리가 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 구절 "R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리를 형성한다"는, 예컨대 W가 CR7R8인 상기 정의된 Z 기 중에 동일한 탄소 원자에 부착된 R7 및 R8 라디칼로부터 형성된 스피로시클릭 고리를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 고리는, CR7R8 기의 부분인 R7 원자, 및 Z 기 상의 인접 탄소에 부착된 R8 원자에 의해 형성된 융합된 고리가 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 구절 "R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성한다"는, 예컨대 V가 CR8R9인 상기 정의된 Z 기 중에 동일한 탄소 원자에 부착된 R8 및 R9 라디칼로부터 형성된 스피로시클릭 고리를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 고리는 CR8R9 기의 R9 원자, 및 Z 기 상의 인접 탄소에 부착된 R8 원자에 의해 형성된 융합된 고리가 될 수 있다.
특정 실시양태에서, 구절 "R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성한다"는 상기 정의된 Q 기 상의 NR6 및 R10 기에 의해 형성된 고리를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 구절 "R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성한다"는 상기 정의된 Q 기 상의 N-R8 및 R10 원자에 의해 형성된 고리를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 구절 "R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성한다"는, 예컨대 화학식 -S(O)p(CR13R14)q-, -O(CR13R14)q-아릴, -NR15(CR13R14)q-아릴, -O(CR13R14)q-헤테로아릴, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴, -O(CR13R14)q-헤테로시클릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴을 갖는 기 중에 동일한 탄소 원자에 부착된 R13 및 R14 라디칼로부터 형성된 카르보시클릭 고리를 나타내거나, 또는, 예컨대 화학식 -NR14C(O)NR15R13, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR13(CR13R14)q-헤테로아릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴을 갖는 기 중에 동일한 기 내의 상이한 원자에 부착된 R13 및 R14 라디칼을 통해 형성된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 구절 "R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성한다"는, 예컨대 화학식 -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15(CR13R14)q-아릴 또는 -NR15(CR13R14)q-헤테로시클릴을 갖는 기 중에 동일한 기 내의 상이한 원자에 부착된 R13 및 R15 라디칼을 통해 형성된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 구절 "R15, R16 및 R17 중 임의의 두개는 이들이 부착된 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성한다"는, 예컨대 화학식 NR15R16, SO2NR15R16, C(O)NR15R16을 갖는 기 중에 동일한 질소 원자에 부착된 R15 및 R16 라디칼, 또는, 예컨대 화학식 NR15C(=O)NR16R17을 갖는 기 중에 동일한 질소 원자에 부착된 R16 또는 R17 라디칼로부터 형성된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 다른 실시양태에서, 상기 구절은, 예컨대 NR15OR16, NR15C(=O)R16, NR15C(=NCN)NR16R17 또는 NR15C(=NCN)R16 기 중에 동일한 기 상의 상이한 원자에 부착된 R15 및 R16 라디칼로부터 형성된 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
구조에 부착된 치환체를 정의하기 위해 둘 이상의 라디칼이 차례로 사용된 경우, 첫번째 명명된 라디칼은 말단에 있는 것으로 간주되고, 마지막에 명명된 라디칼은 당해 구조에 부착된 것으로 간주된다고 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어 아릴알킬 라디칼은 알킬 기에 의해 당해 구조에 부착된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고; 이에 따라, 상기 화합물은 개별 (R)- 또는 (S)-입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 본 명세서 및 특허청구범위 중의 특정 화합물의 설명 또는 명명은 그의 두가지 모든 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 또는 그외 경우를 포함하도록 의도된다. 이에 따라, 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 부분입체이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체 및 순수한 거울상이성질체를 비롯한 모든 상기 이성질체를 포함한다.
용어 "거울상이성질체"는 서로에 대해 포개지지 않는 거울 상인 화합물의 두가지 입체이성질체를 나타낸다. 용어 "부분입체이성질체"는 서로에 대해 거울 상이 아닌 한 쌍의 광학 이성질체를 나타낸다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 상기 모든 형태는 본 발명의 범주내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지를 갖는 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한 양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부 재조직화에 의한 상호전환을 포함한다.
본원에 나타낸 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로서 고려되고, 포함된다. 입체화학이 특정 형태를 나타내는 짙은 쐐기모양 또는 대쉬형 선으로 명시된 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 명시되고, 정의된다.
화학식 I의 화합물 이외에도, 본 발명은 또한 상기 화합물의 용매화물, 제약상 허용되는 전구약물, 및 제약상 허용되는 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 제제를 포함하는 나머지 성분들 및/또는 그것으로 치료되는 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용가능한 물질 또는 조성물을 나타낸다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합체 또는 복합체를 나타낸다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민이 있으나 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 나타낸다.
"제약상 허용되는 전구약물"은 생리학적 조건하에 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물로 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있는 화합물이다. 전구약물은, 아미노산 잔기, 또는 둘 이상의 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유결합되는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 3개의 글자 기호로 통상적으로 나타내는 20 종의 천연 아미노산이 있고, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산(hippuric acid), 옥타히드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파르길글리신, 사크로신, 메티오닌 술폰 및 tert-부틸글리신이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 전구약물의 특정 예로는 포스페이트 잔기 또는 발린 잔기에 공유결합된 화학식 I의 화합물이 있다.
전구약물의 추가 유형도 또한 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 카르복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화될 수 있다. 또다른 예로서, 유리 히드록시 기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 요약된 바와 같이, 히드록시 기를, 예컨대 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 기로 전환시킴으로써 전구약물로 유도체화될 수 있다. 히드록시 및 아미노 기를 갖는 카르바메이트 전구약물로는 또한, 히드록시 기를 갖는 카르보네이트 전구약물, 술포네이트 에스테르 및 술페이트 에스테르가 있다. 히드록시 기를 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르 (여기서, 아실 기는 알킬 에스테르일 수 있고, 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 아실 기는 상기 기재된 아미노산 에스테르임)로 유도체화시키는 것 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Med. Chem., 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 보다 구체적인 예로는 알콜 기의 수소 원자를, 예컨대 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기 (여기서, 각 α-아미노아실 기는 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택됨)로 대체시키는 것이 있다.
화학식 I의 화합물의 유리 아민은 또한 아미드, 술폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 모든 상기 전구약물 잔기에는 에테르, 아민 및 카르복실산 관능기를 포함하나 이에 제한되지 않는 기들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를, 예컨대 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐 (여기서, R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 R-카르보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OY (여기서, Y는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OY0)Y1 (여기서, Y0은 (C1-C4) 알킬이고, Y1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(Y2)Y3 (여기서, Y2는 H 또는 메틸이고, Y3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일임)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
추가의 전구약물 유도체의 예에 대해, 예를 들어 a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 문헌 [Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)]; b) 문헌 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)]; c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)]; d) 문헌 [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)]; 및 e) 문헌 [N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984)]를 참고하고, 이들 각각은 구체적으로 본원에 참고로 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, "제약상 허용되는 염"은 특정 화합물의 유리 산 및 염기의 생물학적 효능을 갖고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분히 산성, 충분히 염기성, 또는 모두의 관능기를 가질 수 있고, 이에 따라 임의 수의 무기 또는 유기 염기 또는 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예로는 본 발명의 화합물을 무기 또는 유기 산, 또는 무기 염기와 반응시켜 제조된 염이 있고, 상기 염으로는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 1수소포스페이트, 2수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 및 만델레이트가 있다. 본 발명의 단일 화합물이 둘 이상의 산성 또는 염기성 잔기를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 단일 화합물의 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 제약상 허용되는 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리 염기를, 산성 화합물, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 유리산을 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 무기 염의 예로는 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘으로 형성된 것들이 있다. 적합한 유기 염기 염의 예로는, 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-히드록시에틸암모늄, 비스(2-히드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민 염 등이 있다. 산성 잔기를 갖는 여타 염으로는, 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민으로 형성된 염, 및 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌으로 형성된 염이 포함될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 반드시 제약상 허용되는 염은 아니지만, 화학식 I의 화합물을 제조하고/거나 정제하기 위한 중간체 및/또는 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체들을 분리시키기 위한 중간체로서 유용할 수 있는 상기 화합물의 여타 염들도 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 언급된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물 및 그의 용도의 범주내에 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I의 동위원소가 있다. 본 발명의 특정 동위원소-표지 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질-조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 이들의 제조 및 검출감도의 용이성때문에 유용하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량)으로부터 얻어지는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유(occupancy)를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사물질
본원에 기재된 화학식 I의 화합물의 생체내 대사 생성물도 또한 본 발명의 범주내에 포함된다. "대사물질"은 특정 화합물 또는 그의 염의 체내 대사를 통해 제조된 약리학상 활성인 생성물이다. 상기 생성물들은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 글루쿠론화, 효소적 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물을 그의 대사 대사 생성물을 수득하기 위해 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 과정에 의해 제조된 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 대사물질을 포함한다.
대사물질 생성물은, 통상적으로 본 발명의 화합물의 방사선표지된 (예를 들어, 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이를 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니 피그(guinea pig), 원숭이, 또는 인간에게 검출가능한 용량 (예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 비경구로 투여하고, 대사가 충분한 시간 (통상적으로 약 30초 내지 30시간) 동안 발생되도록 하고, 소변, 혈액 또는 여타 생물학적 샘플로부터 그의 전환 생성물을 단리시킴으로써 동정된다. 상기 생성물은 그들이 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물질 중에 생존한 에피토프(epitope)에 결합가능한 항체를 사용함으로써 단리된다). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구로서 동일한 방식으로 수행된다. 대사물질 생성물은 그들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 투여에 대한 진단적 분석으로 유용하다.
화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 특히 본원에 함유된 설명에 비추어 화학 분야에 잘 알려진 것들과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼즈(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구입가능하거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)] 또는 문헌 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin; 부록포함 (또한, 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)]에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 둘 이상의, 예를 들어 5 내지 1,000개의 화합물, 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 당업자에게 공지된 절차에 의해 조합적 "분할 및 혼합" 방법 또는 용액 상 또는 고체 상 화학을 사용한 다중 병렬 합성법으로 제조될 수 있다. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 둘 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화합물 라이브러리를 제공한다.
예시의 목적으로, 반응식 1 내지 7은 본 발명의 화합물 및 핵심 중간체의 일반적인 제조 방법을 나타낸다. 개별 반응 단계에 대한 보다 상세한 설명에 대해서는, 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 여타 합성 경로도 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 특정 출발 물질 및 시약들이 반응식에 도시되고 하기에 논의되어 있지만, 여타 출발 물질 및 시약들도 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 대부분의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00046
반응식 1은 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 "N-결합된" 퀴나졸린 화합물 (4)의 합성을 예시한다. 반응식 1에 따라, 4-아닐리노-6-니트로-퀴나졸린 (3)은 적절한 아닐린 (2)를 적합한 이탈기, 예를 들어 클로라이드로 4 위치에서 치환된 퀴나졸린 (1)과 표준 커플링 조건하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 커플링 반응은 다양한 용매, 예컨대 tBuOH, IPA 또는 DCE 중에서 수행될 수 있고, 승온 및 약염기, 예컨대 EtN(iPr)2가 요구된다. 한 실시예에서, 반응은 80℃로 가열된 IPA 및 DCE의 혼합물 중에서 달성된다. 화합물 (3)의 니트로 기의 환원은 당업계에 공지된 다양한 표준 환원 프로토콜, 예컨대 Pd/C 및 H2, Pd/C 및 히드라진, NaOH와 Pt/C 및 H2, Zn/AcOH, Zn/NH4C1 또는 Fe/HOAc에 의해 수행될 수 있다. 한 실시예에서, 환원은 Pd/C 및 H2로 수행된다. R2가 할로겐인 경우, 환원은 NaOH와 Pt/C 및 H2 또는 Zn/NH4Cl에 의해 수행될 수 있다. 생성된 아닐린은 할라이드와 커플링되거나, 또는 여타 적합한 친전자체, 예컨대 알데히드, 산 클로라이드 등과 반 응하여 화합물 (4)를 제공할 수 있다. 이들 반응은 적합한 염기 및/또는 승온을 요구할 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00047
반응식 2는 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같은 "N-결합된" 퀴나졸린 화합물 (4)에 대한 별법의 경로를 예시한다. 반응식 2에 따라, 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (5)를 반응식 1에서의 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 (1) 대신 사용하여 4-아닐리노-6-요오도퀴나졸린 (6)을 제조할 수 있다. 생성된 요오도퀴나졸린 (6)을 적합한 아민 R15NH2와 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응시켜 화합물 4를 얻는 것은, 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DME 또는 톨루엔 중에 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf)2, Pd2(dba)3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 한 실시예에서, 커플링 반응은 THF 중에 Pd2(dba)3, X-PHOS 및 Cs2CO3을 사용하고 65℃로 가열하여 수행되었다. 반응식 2는 또한 C-결합된 화합물 (7)의 제조예를 나타낸다. 이들 유사체는 당업계에 잘 알려진 표준 스즈키(Suzuki) 또는 스틸(Stille) 반응 조건을 사용하여 보론산 또는 유기 주석 화합물로 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응시킴으로써 화합물 (6)으로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00048
반응식 3은 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같은 "N-결합된" 옥사졸린-퀴나졸린 화합물에 대한 경로를 예시한다. 반응식 3에 따라, 아미딘 (8)을 적합한 유기 용매, 예컨대 이소프로필 아세테이트 (IPAc) 중에 산, 예컨대 HOAc의 존재하에 적합한 아닐린 (2)와 축합시켜 티오우레아 (9)를 제공할 수 있다. 옥사졸린 (10)은 다양한 조건하에, 예를 들어 티오우레아 (9)를 THF 중에 TsCl 및 수성 NaOH로 처리함으로써 티오우레아 (9)를 고리화시켜 제조될 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00049
반응식 4는 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 에테르 결합된 퀴나졸린 (13)의 합성을 예시한다. 반응식 4에 따라, 4-클로로-6-옥시-퀴나졸린 (11)은 반응식 1에 기재된 표준 커플링 조건하에 적합한 아닐린 (2)와 반응하여 화합물 (12)를 제공할 수 있다. 화합물 (11)의 산소 잔기는 Ra가 H, R15 또는 적합한 알콜 보호기, 예컨대 아실 기인 다양한 Ra 기로 치환될 수 있다. 아닐린과의 반응 이후에, 임의의 보호기는 적합한 조건, 예컨대 아세테이트 보호기의 경우에 MeOH 중 암모니아에서 제거될 수 있다. 화합물 (12)의 히드록실 기는 유기 용매, 예컨대 DMF 또는 아세톤 중에 적합한 알킬 할라이드 R15-X 및 적절한 염기, 예컨대 K2CO3, Cs2CO3 또는 Cs(OH)2와 커플링되어 화합물 13을 제공할 수 있다. 한 실시예에서, DMF 중에 염기로서 Cs2CO3을 사용하여 R15-Br로 알킬화를 달성하였다. 별법으로, 알콜이 활성화된 이탈기, 예컨대 토실레이트로 전환된 경우, R15-X 대신 R15-OH가 사용될 수 있다. 또 다른 방법에서, 12의 히드록실 기는 표준 미츠노 부(Mitsunobu) 조건, 예컨대 THF 중 DIAD/PPh3 하에 알콜 R15-OH와 커플링되어 화합물 13이 제공된다.
Figure 112008042463056-pct00050
반응식 5는 각각 페놀 (14) 및 (15)로부터, 반응식 1 내지 4에 사용하기 적합한 아닐린 중간체 (2a) 및 (2b)를 제조하는 방법을 예시한다. 페놀 (14) 및 (15)는 시판중이거나, 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 표준 절차로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 페놀 (14)는 승온에서 극성 유기 용매, 예컨대 DMF 중에 임의로 치환된 4-플루오로니트로벤젠 (16) 및 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3, NaH 또는 Cs2CO3과 반응하여 커플링된 생성물 (17)을 제공할 수 있다. 한 실시예에서, 페놀 (14)를 80℃에서 DMF 중 Cs2CO3의 존재하에 임의로 치환된 4-플루오로니트로벤젠 (16)과 반응시킨다. 화합물 (17)의 니트로 기는 표준 환원 방법, 예컨대 Pd/C 및 H2, Pd/C 및 히드라진, NaOH와 Pt/C 및 H2, Zn/AcOH, Zn/NH4Cl 또는 Fe/HOAc를 사용하여 원하는 아닐린 화합물 (2a)로 환원될 수 있다. 한 실시예에서, 환원은 Pd/C 및 H2 (40 psi)로 수행된다. R2가 할로겐인 경우, 환원은 NaOH와 Pt/C 및 H2 또는 Zn/NH4Cl을 사용하여 수행될 수 있다. 유사한 방식으로, 화합물 (2b)가 페놀 (15)로부터 제조될 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00051
반응식 6은 반응식 5에 사용하기 적합한 페놀 중간체 (14a)를 제조하는 방법을 예시한다. 클로로-피리딘 (18)을, 예를 들어 80℃에서 피리딘 중에 히드라진과 반응시킬 수 있다. 이후에, 생성된 화합물을 카르복실산 등가물, 예컨대 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메톡시 메탄 및 산, 예컨대 HCl, HOAc 또는 4-메틸벤젠술폰산과 반응시킬 수 있다. 한 실시예에서, 고리화는 트리메톡시 메탄 및 4-메틸벤젠술폰산을 이용함으로써 달성되어 트리아졸이 얻어진다. 벤질 기는 표준 조건, 예를 들어 Pd/C 및 H2 하에 제거되어 (14a)가 얻어질 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00052
반응식 7은 반응식 5에 사용하기 적합한 페놀 중간체 (14b)를 제조하는 방법 을 예시한다. 적합하게 치환된 아세탈을 DMF 및 POCl3과 반응시켜 디메틸아미노-아크릴알데히드 중간체를 제공할 수 있다. 상기 중간체의 피라졸로-피리미딘으로의 전환은 승온에서 염기 중에, 예를 들어 60℃에서 MeOH 중 NaOMe에서 임의로 치환된 1H-피라졸-3-아민으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 벤질 기는 표준 조건, 예컨대 Pd/C 및 H2 하에 제거되어 (14b)를 얻을 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00053
반응식 8은 반응식 1 내지 4에 사용하기 적합한 아닐린 중간체 (2c) 및 (2d)의 제조예를 예시한다. 반응식 8에 따라, 2-클로로-4-벤질옥시-피리딘 (18)을 적합한 아민으로 팔라듐 매개된 교차-커플링 반응시켜 화합물 (19)를 얻는 것은 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, DME 또는 톨루엔 중에 팔라듐 촉매, 예를 들어 Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf)2, Pd2(dba)3, 포스핀 리간드 및 염기로 처리함으로 써 수행될 수 있다. 한 실시예에서, 커플링은 THF 중에 Pd2(dba)3, X-PHOS 및 Cs2CO3을 갖는 LHMDS를 사용하고 65℃로 가열하여 수행된다. 생성된 2-아미노피리딘은 표준 조건, 예를 들어 tBuOH 중 Boc2O 하에 Boc-카르바메이트로 임의로 보호될 수 있다. 화합물 (19)의 벤질 기는 표준 조건, 예컨대 Pd/C 및 H2 하에 제거될 수 있다. 이후에, 생성된 페놀을 반응식 5에 기재된 임의로 치환된 4-플루오로-니트로벤젠 (16)과 반응시켜 커플링된 생성물 (20)을 제공한다. 화합물 (20)의 Boc 기는 산, 예를 들어 DCM 중 TFA로 제거될 수 있다. 탈보호된 2-아미노피리딘 (21)은 적합하게 치환된 2-할로-카르보닐 화합물과 반응함으로써 이미다조피리딘 유도체로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (21)은 가열 환류시킨 THF 중 클로로아세트알데히드, 클로로아세톤 또는 2-클로로프로파날과 반응할 수 있다. 화합물 (21)의 트리아졸로피리딘으로의 전환은, (21)을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 축합시켜 N,N-디메틸-포름이미다미드 유도체를 얻는 단계, 이후에 이를 히드록실아민 술폰산과 반응시켜 트리아졸로피리딘을 얻는 단계를 포함하는 2단계 절차에 의해 달성될 수 있다. 상응하는 니트로 기의 환원은 반응식 5에 기재된 바와 같이 수행하여 화합물 (2c) 및 (2d)를 제공할 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00054
반응식 9는 반응식 1 내지 4에 사용하기 적합한 중간체 아닐린 화합물 (2e) 및 (2f)의 별법의 합성을 예시한다. 반응식 9에 따라, 2-클로로-5-히드록시피리딘을 반응식 5에 기재된 임의로 치환된 4-플루오로니트로벤젠 (16)과 반응시킨다. 클로로 유도체 (22)는 반응식 8에 기재된 팔라듐 매개된 교차 커플링 조건하에 아미노 유도체 (23)으로 전환될 수 있다. 화합물 (23)을 전환시켜 이미다조피리딘 또는 트리아졸로피리딘을 제공하는 것은 반응식 8에 기재된 적합한 조건하에 수행될 수 있다. 상응하는 니트로 기의 환원은 반응식 5에 기재된 바와 같이 수행되어 화합물 (2e) 및 (2f)를 제공할 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00055
반응식 10은 반응식 1 내지 4에 사용하기 적합한 중간체 아닐린 화합물 (2g)의 별법의 합성을 예시한다. 반응식 10에 따라, 페놀 치환된 벤조융합된-헤테로사이클 (14) 및 (25)는 디메틸 티오카르바모일 클로라이드 및 염기, 예를 들어 THF 중 NaH와 가열 환류시키면서 반응시킬 수 있다. 생성된 티오카르보닐 카르바메이트의 재배열은 디페닐 에테르 중에 승온, 예를 들어 200℃로 가열함으로써 수행된다. 이후에, 생성물은 가열 환류시킨 염기성 조건, 예컨대 MeOH 중 KOH 하에 가수분해된다. 이후에, 티올 (24)를 반응식 5에 기재된 임의로 치환된 4-플루오로니트로벤젠 (16)과 반응시킬 수 있다. 니트로 기의 환원은 반응식 5에 기재된 바와 같이, 예를 들어 Fe/HOAc 또는 Zn/NH4Cl로 수행되어 화합물 (2g)를 제공할 수 있다. 아닐린 (2g)의 별법의 합성은 X가 Br인 할로-치환된 융합된 헤테로시클릭 화합물 (25)를 (iPr)3SiSH 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 THF 중 Pd(PPh3)4와 반응시키고, 가열 환류시키는 것을 포함한다. 생성된 보호된 티올 (26)을 탈보호시키고, 플루오라이드 공급원, 예컨대 DMF 중 CsF로 동일계내에서 임의로 치환된 4-플루오로니트 로벤젠 (16)과 반응시킬 수 있다. 니트로 기를 환원시켜 (2g)를 수득하는 것은 표준 반응 조건하에 수행된다.
Figure 112008042463056-pct00056
반응식 11은 반응식 1 내지 4에 사용하기 적합한 아닐린 (2h)를 제조하는 방법을 예시한다. 반응식 11에 따라, 산 클로라이드 (27)은 2-피리돈 및 염기, 예를 들어 DCM 중 Et3N과 반응하여 에스테르 (28)이 수득된다. 보론산 (29)는 표준 조건, 예를 들어 낮은 온도에서 nBuLi로 처리한 후에, B(OMe)3으로 처리하여 할로 치환된 융합된 헤테로사이클 (25)로부터 제조된다. 이후에, 화합물 (28)은 팔라듐 매개된 교차-커플링 조건, 예를 들어 Pd(OAc)2, PPh3 및 디옥산 하에 50℃로 가열하면서 보론산 (29)와 커플링된다 (문헌 [Tatamidani, H.; Kakiuchi, F.; Chatani, N. Org. Lett. 2004, 6, 3597]). 생성된 니트로 화합물은 반응식 5에 기재된 표준 조건, 예컨대 Fe/HOAc 또는 Zn/NH4Cl 하에 환원되어 화합물 (2h)를 제공할 수 있다.
Figure 112008042463056-pct00057
반응식 12는 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같고, 고리 B가 융합된 벤조 고리이고, R3이 화학식
Figure 112008042463056-pct00058
(식 중, R8b는 H 또는 메틸임)를 갖는 Z 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
Figure 112008042463056-pct00059
반응식 13은 A 및 E가 본원에 정의된 바와 같고, 고리 B가 융합된 벤조 고리이고, R3이 화학식
Figure 112008042463056-pct00060
를 갖는 Z 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 반응 방법을 사용하거나, 또는 당업계에 공지된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명은 또한
(a) 하기 화학식 F1의 화합물을 하기 화학식 F2의 화합물과 반응시키거나
<화학식 F1>
Figure 112008042463056-pct00061
<화학식 F2>
Figure 112008042463056-pct00062
(식 중, Z는 이탈 원자 또는 기임); 또는
(b) G가 N인 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 F3의 화합물을 화학식 F1의 화합물과 반응시킨 후에, 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 상이한 R3 기를 갖는 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
<화학식 F3>
Figure 112008042463056-pct00063
(식 중, R은 3급 아미노 기, 예를 들어 디(1-6C)알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
보다 특히, 본 발명은
(c) R3이 -NHRx이고, Rx가 R15 또는 -C(O)R15이고, R15가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 임의로 염기의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 -NH2임)을 알킬화제 또는 아실화제 R15-X1 (여기서, R15-X1은 산 또는 그의 반응성 유도체 (예컨대, R15C(O)Cl)이거나, 또는 X1은 이탈기, 예컨대 할로겐 기임)과 반응시키거나; 또는
(d) R3이 -NHR15이고, R15가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 요오다이드 기임)을 화학식 R15NH2를 갖는 화합물과 반응시키거나; 또는
(e) R3이 R15이고, R15가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 경우, 팔라듐 촉매 및 포스핀 리간드의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 요오다이드 기임)을 화학식 R15B(OH)2 또는 R15SnBu3을 갖는 화합물과 반응시키거나; 또는
(f) R3이 OR15이고, R15가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 OH임)을 R15-X2 (여기서, R15는 알킬, 알케닐 또는 알키닐이고, X2는 이탈기임)와 반응시키거나; 또는
(g) R3이 OR15이고, R15가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 -OR15a이고, -OR15a는 술페이트 기, 예컨대 토실레이트 기임)을 화학식 R15OH를 갖는 화합물과 반응시키거나; 또는
(h) R3이 하기 화학식 F3의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 염기의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 요오다이드 기임)을 하기 화학식 F4의 화합물과 반응시키거나; 또는
<화학식 F3>
Figure 112008042463056-pct00064
<화학식 F4>
Figure 112008042463056-pct00065
(i) R3이 하기 화학식 F5의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 술포닐 클로라이드, 예컨대 토실 클로라이드의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여 기서, R3은 하기 화학식 F6의 기임)을 고리화시키거나; 또는
<화학식 F5>
Figure 112008042463056-pct00066
<화학식 F6>
Figure 112008042463056-pct00067
(상기 두 식 중, R6은 메틸임)
(j) R3이 하기 화학식 F5의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 포스핀 리간드, 예컨대 PPH3의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 화학식 F6의 기이고, 여기서 R6은 H임)을 고리화시키거나; 또는
<화학식 F5>
Figure 112008042463056-pct00068
(식 중, R6은 H임)
(k) R3이 하기 화학식 F7의 기인 화학식 I의 화합물의 경우, 염기 및 술포닐 클로라이드의 존재하에 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R3은 화학식 F6의 기 이고, 여기서 R6은 H임)을 반응시키는 단계
<화학식 F7>
Figure 112008042463056-pct00069
(식 중, R6은 H임)
를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 기재된 반응식 및 실시예에서 설명된 특정 중간체들은 신규한 것으로 여겨지며, 본 발명의 추가적인 측면을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 F1의 화합물을 추가로 제공한다.
<화학식 F1>
Figure 112008042463056-pct00070
(식 중, R1, R2, A, E 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같음). 화학식 F1의 화합물은 제약 조성물, 예컨대 화학식 I의 ErbB 억제제를 제조하는데 유용하다.
화학식 I의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격(remote) 관능기 (예를 들어, 1급 또는 2급 아민, 알콜 등)의 보호가 필요할 수 있다. 상기 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)이 있다. 상기 보호 에 대한 필요는 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 그들의 용도에 대한 일반적인 설명에 대해, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
분리 방법
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 임의의 합성 방법에서, 반응 생성물을 또 다른 반응 생성물 및/또는 출발 물질로부터 분리시키는 것이 이로울 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물들은 당업계의 통상적인 기술에 의해 원하는 정도의 동질성(homogeneity)으로 분리되고/거나 정제된다. 상기 분리에는, 예를 들어 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피가 포함된다. 크로마토그래피에는, 예를 들어 역상 및 정상 상; 크기 배재; 이온 교환; 고, 중 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석용; 모의 이동층(simulated moving bed; SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피의 기술을 비롯한 임의 수의 방법이 포함될 수 있다.
분리 방법의 또다른 부류는 반응 혼합물을, 달리 분리가능한 원하는 생성물, 반응하지 않은 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합시키거나, 또는 상기 물질이 되게하기 위해 선택된 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 상기 시약으로는 흡착제, 예컨대 활성화된 탄소, 분자체, 이온 교환 매질 등이 있다. 별법으로, 시약들은 염기성 물질의 경우에 산, 산성 물질의 경우에 염기, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르(crown ether), 액체/액체 이온 추 출 시약 (LIX) 등이 될 수 있다.
분리의 적절한 방법(들)의 선택은 관련 물질들의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화에서 비점 및 분자량, 크로마토그래피에서 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질의 물질 안정성 등이 있다. 당업자는 원하는 분리를 달성하기 가장 쉬운 기술들을 이용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그들의 물리적 화학적 차이점을 기반으로 그들의 개별 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체들은, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학적으로 활성인 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시킴으로써 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체들을 분리시키고, 개별 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체들로 전환시킴으로써 (예를 들어, 가수분해) 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물들은 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴(biaryl))일 수 있고, 본 발명의 부분으로 간주된다. 거울상이성질체들은 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
단일 입체이성질체, 예를 들어 그의 입체이성질체가 실질적으로 없는 거울상이성질체는, 예컨대 광학적으로 활성인 분리제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 사용하여 라세미체 혼합물을 분리시킴으로써 얻어질 수 있다 (문헌 [Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975) 113(3):283-302]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물은, (1) 키랄 화합물과의 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별 결정화 또는 여타 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약과의 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체들의 분리 및 순수한 입체이성질체들로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수한 또는 풍부한 입체이성질체의 직접 분리를 비롯한 임의의 적합한 방법에 의해 분리되고 단리될 수 있다. 문헌 ["Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 비대칭 화합물 함유 산성 관능기, 예컨대 카르복실산 및 술폰산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체의 분리를 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산의 첨가가 부분입체이성질체 염의 형성을 유도할 수 있다.
별법으로, 방법 (2)에 의해, 분리되는 기질은 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응하여 부분입체이성질체 쌍을 형성한다 (문헌 [E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., 1994, p. 322]). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 메틸 유도체와 반응시켜 형성된 후에, 부분입체이성질 체들을 분리시키고, 가수분해하여 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체를 수득할 수 있다. 광학적 순도를 측정하는 방법은 염기 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트의 존재하에 라세미체 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 예를 들어 (-)메틸 클로로포르메이트를 제조하고 (문헌 [Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165]), 두 회전장애이성질체상 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼으로 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 회전장애이성질체상 나프틸-이소퀴놀린의 분리에 대한 방법 이후에 정상 상 및 역상 크로마토그래피시킴으로써 분리되고 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에 의해, 두 거울상이성질체의 라세미체 혼합물은 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다 (문헌 ["Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr., (1990) 513:375-378]). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체들은 비대칭 탄소 원자를 갖는 여타 키랄 분자를 구별하기 위해 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성에 의해 구별될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 사용한 치료 방법
본 발명의 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제 및/또는 세린, 트레오닌 및/또는 2중 특이성 키나제의 조정 또는 조절에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 예방제 또는 치료제로 사용될 수 있다. "유효량"은 하나 이상의 유형 I 수용체 티로신 키나제 및/또는 세린, 트레오닌 및/또는 2중 특이성 키나제의 활성에 의해 매개되는 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 투여되는 경우, 상기 질환에 대한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 따라서, 예를 들어 화학식 I로부터 선택된 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 치료 유효량은 상기 활성에 의해 매개된 질환 증상이 감소되거나 완화되도록 하는, 하나 이상의 유형 I 수용체 티로신 키나제 및/또는 세린, 트레오닌 및/또는 2중 특이성 키나제의 활성을 조정하거나, 조절하거나 또는 억제하는데 충분한 양이다.
용어 "치료하다" 또는 "치료"는 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 느리게하는 (완화시키는) 것을 목적으로 하는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 모두를 나타낸다. 본 발명의 목적으로, 이로운 또는 원하는 임상적 결과로는 검출가능하든 그렇지 않든 무관하게, 증후의 완화, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 느려짐, 질환 상태의 완화 또는 경감, 및 (부분적 또는 전체적인) 완화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우의 기대 생존률과 비교한 연장된 생존률을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 대상으로는 증상 또는 장애를 이미 갖는 대상 및 증상 또는 장애를 가지기 쉬운 대상, 또는 증상 또는 장애가 예방되어야 할 대상을 포함한다. 용어 "치료하는", "치료하다" 및 "치료"는 방지적, 즉 예방적 및 완화적 치료를 모두 포함한다.
본 발명의 화합물은 그의 유형 I 수용체 티로신 키나제 억제 활성으로부터 나타난다고 여겨지는 항-세포-증식 특성을 갖는다. 이에 따라 본 발명의 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제 효소에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 의학적 증상의 치료에 유용할 것으로 기대되고, 즉 상기 화합물은 상기 치료가 필요한 온혈 동물에서 유형 I 수용체 티로신 키나제 억제 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제 효소의 억제를 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하고, 즉 상기 화합물은 유형 I 수용체 티로신 키나제의 억제에 의해 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 항-증식성 효과를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 항-증식성 효과를 생성함으로써 암의 치료에, 특히 유형 I 수용체 티로신 키나제 민감성 암, 예컨대 유방암, 폐암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 췌장암 및 난소암의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물은 또한 여타 세포-증식성 질환, 예컨대 건선의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
이에 따라, 본 발명의 한 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 과다증식성 장애 또는 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는다면 정상적 조절 메카니즘과 무관한 세포 성장 (예를 들어, 접촉 저지의 상실)을 나타낸다. 이 들로는, 예를 들어 (1) 돌연변이된 티로신 키나제를 발현시키거나 또는 수용체 티로신 키나제의 과다발현에 의해 증식하는 종양 세포 (종양); (2) 비정상적 티로신 키나제 활성화가 발생하는 여타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의해 증식하는 임의의 종양; (4) 비정상적 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의해 증식하는 임의의 종양; 및 (5) 비정상적 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 여타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상적 성장이 있다.
한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다. 이에 따라, 본 발명은 암의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 양의 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 상기 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨 질환(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비계통 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암, 신세포(renal cell) 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 또는 하나 이상의 상기 암들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환 (증식성 사구체신염 및 당뇨병-유 발성 신장 질환 포함)의 치료 또는 통증의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 췌장염 또는 신장 질환, 또는 통증의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재된 포유동물에서 췌장염 또는 신장 질환의 치료 또는 통증의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 포배기 착상(blastocyte implantation)을 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포배기 착상의 예방이 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 포배기 착상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 맥관형성과 관련된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 혈관형성 또는 맥관형성과 관련된 질환의 치료가 필요한 포 유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관형성 또는 맥관형성과 관련되 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질환의 예로는 종양 맥관형성, 만성 염증성 질환 또는 여타 염증성 증상, 예컨대 류마티스성 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병, 당뇨병성 망막병증, 미숙 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 신경교종, 흑색종, 카포시 육종, 및 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 결장 및 편평세포 암이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 수화물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 섬유증성 질환 또는 신경퇴행성 질환과 관련된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 질환 및/또는 증상의 예로는 류마티스성 관절염, 아테롬성동맥경화증, 염증성 장 질환, 피부 질환, 예컨대 건선, 습진 및 경피증, 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 당뇨병성 망막병증, 미숙 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 혈관종, 만성 폐쇄성 폐 질환, 특발성 폐 섬유증, 천식 알레르기성 비염 및 아토피성 피부염을 비롯한 알레르기 반응, 신장 질환 및 신부전, 다낭 신장 질환, 급성 관상동맥 증후군, 울혈성 심부전, 골관절염, 신경섬유종증, 기관 이식 거부증, 악액질 및 통증이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물로 치료될 수 있는 환자에는, 예를 들어 건선, 재협착, 아테롬성동맥경화증, BPH, 폐암, 골암, CMML, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 고환암, 부인과 종양 (예를 들어, 자궁 육종, 자궁관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종 또는 외음부 암종), 호지킨 질환, 식도암, 소장암, 내분비계통 암 (예를 들어, 갑상선, 부갑상선, 부신 암), 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 소아 충실성 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 요관암 (예를 들어, 신장 세포 암종, 신우 암종), 또는 중추 신경계의 신생물 (예를 들어, 원발성 CNS 림프종, 척추 종양, 뇌간 신경아교종 또는 뇌하수체 선종)을 갖는 것으로 진단된 환자가 있다.
본 발명은 상기 장애를 앓고 있는 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 기재된 질환 및 증상의 치료에 있어서 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 장애를 앓고 있는 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 기재된 질환 및 증상의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
조합 요법
본 발명의 화합물은, 예컨대 하기에 기재된 하나 이상의 추가 약물들과 함께 사용될 수 있다. 제2 약물의 용량은 임상적으로 이용된 용량을 기준으로 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 제2 약물의 비율은 투여 대상체, 투여 경로, 표적 질환, 임상 증상, 조합물 및 여타 인자에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 투 여 대상체가 인간인 경우, 예를 들어 제2 약물은 본 발명의 화합물의 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서,
(i) 종양학에서 사용된 항증식성/항-신생물 약물 및 이들의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어, 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판 및 니트로소우레아); 항-대사물질 (예를 들어, 항-폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라빈시드, 히드록시우레아, 또는 유럽 특허 출원 제239362호에 개시된 바람직한 항-대사물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산); 항종양 항생제 (예를 들어, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미스라마이신); 항유사분열제(antimitotic agent) (예를 들어, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르); 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 에피포도필로톡신, 예컨대 에프토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신); 및 유사분열 키네신 KSP 억제제;
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐제 (예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜); 에스트로겐 수용체 저하 조절제 (예를 들어, 펄베스트라트란트(fulvestratrant)); 항-안드로겐제 (예를 들어, 비칼루 타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 시프록세론 아세테이트 및 카소덱스(CASODEX, 상표명) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐라이드)); LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어, 고세렐린, 류포렐린 및 부세렐린); 프로게스토겐제 (예를 들어, 메게스트롤 아세테이트); 아로마타제 억제제 (예를 들어, 아사나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄); 5α-환원효소의 억제제 (예컨대, 피나스테리드); 및 p38 억제제 (예컨대, 미국 출원 제2004/0176325호, 제2004/0180896호 및 제2004/0192635호에 개시된 것들);
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제 (예를 들어, 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스탯 및 우로키나제 플라스미노겐 활성화 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어, 항-erbB2 항체 트라스투무잡 [헤르셉틴(상표명)] 및 항-erbB1 항체 세툭시맙 [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 및 세린-트레오닌 키나제 억제제 (예를 들어, 상피세포 성장 인자 군 티로신 키나제의 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (엘로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (CI 1033)); 혈소판-유래 성장 인자 군의 억제제; 간세포 성장 인자 군의 억제제; 및 MEK 억제제, 예컨대 PD325901 및 예컨대 미국 특허 공보 제2004/0116710호에 개시된 화합물;
(v) 항-맥관형성제(antiangiogenic agent), 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 것들 (예를 들어, 항-혈관 내피세포 성장 인자 항체 베바시주맙 [아바스틴(상표명)], 예컨대 PCT 공보 제WO 97/22596호, 제WO 97/30035호, 제WO 97/32856호 및 제WO 98/13354호에 개시된 화합물 및 여타 메카니즘에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어, 리노미드, 인테르긴 αvβ3 기능의 억제제, MMP 억제제, COX-2 억제제 및 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 PCT 공보 제WO 99/02166호, 제WO 00/40529호, 제WO 00/41669호, 제WO 01/92224호, 제WO 02/04434호 및 제WO 02/08213호에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법(antisense therapy) (예를 들어, 상기 수록된 표적에 관한 것들, 예컨대 ISIS 2503 및 항-ras 안티센스);
(viii) 예를 들어, GVAX(상표명)를 비롯한 유전자 요법적 방법, 비정상적 유전자를 대체시키는 방법, 예컨대 비정상적 p53 또는 비정상적 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지정 효소 전구약물 요법) 방법, 예컨대 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로환원 효소를 사용하는 방법, 및 화학 요법 또는 방사선 요법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 내성을 증가시키는 방법;
(ix) 인터페론; 및
(x) 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 방법을 비롯한 면역요법적 방법, 예컨대 사이토카인, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구-대식세포 콜로니 자극 인자로의 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 방법, 형질감염된 면역 세포, 예컨대 사이토카인-형질감염된 수상 세포(dendritic cell)를 사용한 방법, 사이토카인-형질감염된 종양 세포주를 사용한 방법, 및 항-이디오타입 항체를 사용한 방법
의 범주에서 선택된 항-종양 제제와 함께 비정상적 세포 성장을 치료하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 제약 조합 제제 또는 투여 요법의 제2 화합물은 그들이 서로 악영향을 주지 않도록 화학식 I의 화합물에 대해 상보적인 활성을 갖는다. 상기 약물들은 의도한 목적에 유효한 양으로 조합하여 적합하게 존재한다. 이에 따라, 본 발명의 또다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을, 예컨대 본원에 기재된 제2 약물과 함께 포함하는 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물(들) 및 추가의 제약상 활성인 제제(들)은 단일 제약 조성물로 또는 개별적으로 함께 투여될 수 있고, 개별적으로 투여되는 경우, 이들은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 상기 순차적 투여는 시간 간격이 좁거나 넓을 수 있다. 화학식 I의 화합물(들) 및 제2 제제(들)의 양 및 투여의 상대적인 타이밍은 원하는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
임의의 상기 공동투여되는 제제들에 대한 적합한 투여량은, 현재 사용되고 있는 양이고, 새롭게 동정된 제제 및 여타 화학치료제 또는 치료와의 조합 작용 (상승 효과)에 기인하여 보다 낮아질 수 있다.
조합 요법은 "상승 효과"를 제공할 수 있고, "상승적"임이 판명되었는데, 즉 활성 성분들이 함께 사용된 경우 달성된 효과가 상기 화합물들을 개별적으로 사용하여 얻어진 효과들의 합보다 더 크다. 상승적 효과는 활성 성분들이 (1) 조합된 단위 투여 제제로 동시에 공동제제화되거나, 투여되거나 또는 전달되는 경우; (2) 개별 제제로 교대로 또는 동시에 전달되는 경우; 또는 (3) 여타 일부 요법에 의해 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우, 상승적 효과는 화합물이 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우, 예를 들어 개별 시린지 중에 상이하게 주사하여 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에, 각 활성 성분의 유효 투여량은 순차적으로, 즉 순서대로 투여되는 반면, 조합 요법에서는, 둘 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 추가 약물(들), 예컨대 치료제와 함께 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여
본 발명의 화합물은 치료되는 증상에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 진피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장내, 비내, 국소 (구강내 및 설하 포함), 질내, 복강내, 폐내 및 비내 투여가 있다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 증상에 따라 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화합물이 경구로 투여되는 경우, 그것은 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 제제화 될 수 있다. 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 그것은 하기에 설명된 바와 같이 제약상 허용되는 비경구 비히클 및 단위 투여 주사형으로 제제화 될 수 있다.
제약 제제
인간을 비롯한 포유동물의 치료적 처치 (예방적 처치 포함)를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사물질 또는 전구약물을 사용하기 위해, 그것은 표준 제약 기준에 따라 제약 조성물로 일반적으로 제제화된다. 상기 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 대사물질 또는 전구약물을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 올바른 의학 기준에 부합하는 방식, 즉 투여량, 투여 농도, 투여 일정, 투여 과정, 투여 비히클 및 투여 경로로 제제화되고, 용량화되고, 투여된다. 본 문맥에서의 고려 인자로는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 증상, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 담당의사에게 공지된 여타 인자들이 있다. 투여되는 화합물의 치료 유효량은 장애를 예방하거나, 완화시키거나 또는 치료하는데 필요한 최소량이다. 본 발명의 화합물은 통상적으로 제약 투여형으로 제제화되어 쉽게 조절가능한 투여량의 약물을 제공하고, 처방된 요법으로 환자의 순응성을 용이하게 한다.
본원에 사용하기 위한 조성물은 멸균되는 것이 바람직하다. 특히, 생체내 투여에 사용되는 제제는 반드시 멸균되어야 한다. 상기 멸균화는, 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 수행된다. 화합물은 통상적으로 고체 조성물, 동 결 건조 제제로, 또는 수용액으로 저장될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 투여 유형에 대해 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 정도의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 동결 건조 제제, 분쇄된 분말 또는 수용액의 형태로 제약상 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제제화는 상온 및 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로, 생리학상 허용되는 담체, 즉 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 독성이 없는 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5에서의 아세테이트 완충액 중의 제제가 적합한 실시양태이다. 제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 멸균된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 여타 공지된 복합체 형성제와의 복합체))은 하나 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에서 용해된다.
사용된 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되기 위한 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에 투여되기에 안전하다고 당업자에 의해 인지된 (GRAS) 용매를 기준으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성 수성 용매, 예컨대 물, 및 수용성 또는 수혼화성인 여타 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG 400, PEG 300) 등, 및 이들의 혼합물이 있다. 허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 독성이 없고, 이들로는, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 여타 유기 산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 여타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(상표명), 플루로닉스(PLURONICS, 상표명) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이 있다. 제제는 또한 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 부향제(perfuming agent), 착향제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 멋진 외양을 제공하거나, 약품 (즉, 의약)을 제조하는데 도움을 주는 여타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다. 활성 제약 성분은 또한, 예를 들어 액적형성(coacervation) 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 각각 중에; 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미세구, 마이크로에멀션, 나노-입자 및 나노캡슐) 중에; 또는 매크로에멀션 중에 포획될 수 있다. 상기 기술들은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다. "리포좀"은 포유동물에게 약물 (예컨대, 본원에 개시된 화합물, 및 임의로 화학치료제)을 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 이루어진 작은 소포이다. 리포좀의 성분들은 일반적으로 생물학적 막의 지질 배열과 유사하게 이중층 형성으로 배열되어 있다.
화학식 I의 화합물의 지속-방출형 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출형 제제의 적합한 예로는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 있고, 상기 매트릭스는 조형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출형 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT, 상표명) (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 이루어진 주사용 미세구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산이 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탄액의 형태일 수 있다. 상기 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성인 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 동결 건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 특히 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 이용될 수 있다. 상기 목적으로, 임의의 무자극성(bland) 불휘발성 오일은 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 이용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산도 마찬가지로 주사물의 제조에 사용될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제로는, 의도된 수용자의 혈액과 제제가 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충액, 정균제 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액이 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 경구 용도에 적합한 형태 (예를 들어, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 오일상 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 용도에 적합한 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 오일상 용액 또는 현탁액), 흡입 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입(insufflation) 투여에 적합한 형태 (예를 들어, 미분된 분말)일 수 있다.
정제 제제에 대한 적합한 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 나트륨 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 칼슘 카르보네 이트, 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산(algenic acid); 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제제는 위장관 내에서 그의 붕해 및 활성 성분의 후속적인 흡수를 변형시키기 위해, 또는 당업계에 잘 알려진 통상적인 코팅제 및 절차를 사용하여 어느 경우든 그의 안정도 및/또는 외관을 개선하기 위해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로 하나 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴, 또는 지방산을 갖는 알킬렌 옥시드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥세틸렌 스테아레이트), 또는 장쇄 지방족 알콜을 갖는 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미세하게 분말화된 형태로 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제 (예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트, 항산화제 (예컨대, 아스코르브산), 착색제, 착향제 및/또는 감미제 (예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
오일상 현탁액은 식물성 오일 (예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일) 또는 미네랄 오일 (예컨대, 액체 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁화시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일상 현탁액은 또한 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 예컨대 상기 기재된 감미제, 및 착향제는 맛좋은(palatable) 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 상기 조성물들은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액으로 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들로 예시된다. 추가 부형제, 예컨대 감미제, 착향제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수-중-유 에멀션의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는, 예를 들어 천연 검, 예컨대 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 천연 포스파타이드, 예컨대 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스 테르 (예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트) 및 에틸렌 옥시드를 갖는 상기 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀션은 또한 감미제, 착향제 및 보존제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파탐 또는 수크로스와 제제화될 수 있고, 또한 점활제(demulcent), 보존제, 착향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
좌약제는 활성 성분을, 일반 온도에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체인 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출한다. 적합한 부형제로는, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 질내 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에 당업계에 적절하다고 공지된 상기 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포말제 또는 분무 제제로 존재할 수 있다.
국소 제제, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 오일상 용액 또는 현탁액은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 절차를 이용하여, 활성 성분을 통상적이고 국소적으로 허용되는 비히클 또는 희석제로 제제화시킴으로써 얻어질 수 있다.
경피 투여용 조성물은 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치의 형태일 수 있다.
폐내 또는 비내 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도를 갖고 (예컨대, 0.5, 1, 30 ㎛, 35 ㎛ 등의 증가량에서 0.1 내지 500 ㎛ 범위의 입도를 포함함), 이는 비내 통로를 통한 신속한 흡입 또는 폐포 주머니에 도 달하기 위한 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제로는 활성 성분의 수성 또는 오일상 용액이 있다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 여타 치료제, 예컨대 하기 기재된 장애의 치료 또는 예방에 지금까지 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
투여하기 위한 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 사용된 방법에 따라 달라지는 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 예를 들어, 분배를 위한 용품으로는 적절한 형태의 제약 제제가 들어있는 용기가 있을 수 있다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 알려져 있고, 예컨대 보틀 (플라스틱 및 유리), 사쉐(sachet), 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 것들이 있다. 용기로는 또한 패키지 내용물에 대한 무분별한 접근을 막기 위한 부정조작이 안되는(tamper-proof) 조립품이 있다. 또한, 용기에는 용기 내용물을 기재하는 라벨이 그위에 부착된다. 라벨은 또한 적절한 주의사항을 포함할 수 있다. 제제는 또한 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 비아알 중에 패키징될 수 있고, 주사제로 사용하기 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 물만 첨가하면 되는 냉동-건조 (동결 건조) 조건에 저장될 수 있다. 1회용 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원 상기에 언급된 바와 같이 활성 성분의 일일 용량 또는 일일 하위용량 단위, 또는 그의 적절한 분획량을 함유하는 것이다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 그에 따른 수의용(veterinary) 담체와 함께 포함하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물의 투여 목적 에 유용한 물질이고, 수의업계에서 달리 불활성이거나 또는 허용되는 고체, 액체 또는 기체형 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 상기 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 여타 원하는 경로로 투여될 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합된 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 증상의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 적합한 양은 치료가 필요한 포유동물에게 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 당, 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 60 mg의 양으로 발생한다. 다른 실시양태에서, 투여는 1일 당, 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 약 40 mg의 양으로 발생한다. 일부 예에서, 상기 범위의 하한선 미만의 투여량 수준은 적절한 수준을 넘어선 것인 반면, 여타 경우에서는 여전히 보다 많은 용량이 어떤 해로운 부작용도 유발하지 않고 이용될 수 있고, 단 그러한 보다 많은 용량은 당일 전반에 걸친 투여에 대해 여러 작은 용량으로 먼저 분할된다. 투여 경로 및 투여 요법에 대한 추가 정보에 대해, 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] 제5판의 챕터 25.3을 참조하고, 이는 본원에 구체적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 하나 이상의 활성 성분을 그에 따른 수의용 담체와 함께 포함하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의업계에서 달리 불활성이거나 또는 허용되는 고체, 액체 또는 기체형 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 상기 수의용 조성물 은 비경구, 경구 또는 여타 원하는 경로로 투여될 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합된 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 대상체, 장애 또는 증상의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 적합한 양은 치료가 필요한 포유동물에게 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 1일 당, 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 60 mg의 양으로 발생한다. 다른 실시양태에서, 투여는 1일 당, 체중 1 kg 당 0.5 mg 내지 약 40 mg의 양으로 발생한다. 일부 예에서, 상기 범위의 하한선 미만의 투여량 수준은 적절한 수준을 넘어선 것인 반면, 여타 경우에서는 여전히 보다 많은 용량이 어떤 해로운 부작용도 유발하지 않고 이용될 수 있고, 단 그러한 보다 많은 용량은 당일 전반에 걸친 투여에 대해 여러 작은 용량으로 먼저 분할된다. 투여 경로 및 투여 요법에 대한 추가 정보에 대해, 문헌 [Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990] 제5판의 챕터 25.3을 참조하고, 이는 본원에 구체적으로 참고로 포함된다.
제조 용품
본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 기재된 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 용품, 또는 "키트"가 제공된다. 한 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 대사물질, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 추가로 용기 상에 또는 그와 관련된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 사용에 관한 처방, 용법, 투여량, 투여, 금기사항 및/또는 주의사항에 대한 정보를 함유하는 상기 치료 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 설명을 나타내기 위해 사용된다. 한 실시양태에서, 라벨 또는 패키지 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 개시된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 표시한다.
한 실시양태에서, 키트는 추가로 용기를 포함한다. 적합한 용기로는, 예를 들어 보틀, 바이알, 시린지, 블리스터 팩(blister pack) 등이 있다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 본원에 개시된 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는데 유효한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제제를 보유할 수 있고, 멸균성 접근 입구(sterile access port)를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사용 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼(stopper)를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음).
키트는 추가로 화학식 I의 화합물, 및 존재하는 경우 제2 제약 제제의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 조성물 및 제2 제약 제제를 포함하는 경우, 키트는 추가로 치료가 필요한 환자에게 제1 및 제2 제약 조성물을 동시, 순차 또는 개별 투여하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 키트는 화학식 I의 화합물의 고체 경구용 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하는데 적합하다. 상기 키트는 수많은 단위 투여량을 포함할 수 있다. 상기 키트는 그의 의도된 용도 정도를 위주로 한 투여량을 갖는 카드 를 포함할 수 있다. 상기 키트의 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 패키징 산업에 잘 알려져 있고, 제약 단위 투여형의 패키징에 널리 사용된다. 원하는 경우, 기억 보조기(memory aid)가, 예를 들어 숫자, 문자 또는 여타 표시의 형태로, 또는 투여량이 투여될 수 있는 치료 일정 중 날짜들이 표시된 달력 삽입물로 제공될 수 있다.
한 실시양태에 따라, 제조 용품은 (a) 그안에 함유된 화학식 I의 화합물을 갖는 제1 용기; 및 임의로 (b) 그안에 함유된 제2 제약 제제를 갖는 제2 용기 (여기서, 제2 제약 제제는, 예를 들어 항과다증식성 활성을 갖는 제2 화합물을 포함함)를 포함할 수 있다. 별법으로 또는 부가적으로, 제조 용품은 추가로 제약상 허용되는 완충액, 예컨대 주사용 정균성 물 (BWFI), 포스페이트-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3 용기를 포함할 수 있다. 그것은 추가로 여타 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 비롯한 상업적 및 사용자 입장에서 바람직한 여타 물질을 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제2 치료제를 포함하는 다른 특정 실시양태에서, 키트는 개별 조성물들을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분할된 보틀 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있으나, 개별 조성물들은 또한 분할되지 않은 단일 용기 내에 함유될 수 있다. 통상적으로, 키트는 개별 성분들의 투여에 대한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 개별 성분들이 상이한 투여형 (예를 들어, 경구 및 비경구)으로 바람직하게 투여되거나, 상이한 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개별 성분들의 적정이 처방 의사에 의해 처방되는 경우에 특히 이롭다.
생물학적 실시예
실시예 A
EGFR / ErbB2 효소적 분석
터모 랩시스템즈 이뮬론(Thermo LabSystems Immulon) 4HBX 96-웰 플레이트를 실온에서 밤새 PBS (포스페이트 완충 염수) 중 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 (PGT) (시그마 케미컬 코.(Sigma Chemical Co.; 미주리주 세인트 루이스 소재)) 0.25 mg/mL를 웰 당 100 ㎕로 인큐베이션하여 코팅하였다. 과잉량의 PGT를 흡인에 의해 제거하고, 플레이트를 세척용 완충액 (PBS 중 0.1％ 트윈 20)으로 3회 세척하였다. 125 mM 나트륨 클로라이드, 24 mM 마그네슘 클로라이드, 0.1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 15 μM ATP (아데노신 트리포스페이트) 및 0.3 유닛/mL EGFR (상피세포 성장 인자 수용체) (바이오몰 리서치 래보래토리즈, 인크.(BIOMOL Research Laboratories, Inc.; 펜실베니아주 플리머쓰 미팅 소재))을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.3) 100 ㎕ 중에서 키나제 반응을 수행하였다. DMSO(디메틸술폭시드) 중 화합물을 첨가하여 약 1％의 최종 DMSO 농도를 얻었다. ATP를 첨가함으로써 인산화를 개시하였고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응 혼합물의 흡인에 의해 키나제 반응을 종결하였고, 후속적으로 세척용 완충액 (상기 참조)으로 세척하였다. 3％ BSA 중 0.2 ㎍/mL로 희석된 HRP 컨쥬게이션된 PY20 항포스포티로신 항체 (자임드 래보래토리즈, 인크.(Zymed Laboratories, Inc.; 캘리포니아주 사우쓰 샌프란시스코 소재)) 및 PBS 중 0.05％ 트윈 20을 웰 당 100 ㎕로 30회 인큐베이션하여 인산화된 PGT를 검출하였다. 항체를 흡인에 의해 제거하고, 플레이트를 세척용 완충액으로 세척하 였다. TMB 마이크로웰 퍼옥시다제 기질 (키르케가드 앤드 페리(Kirkegaard and Perry; 메릴랜드주 게이터스버그 소재))을 웰 당 100 ㎕로 첨가함으로써 비색(colorimetric) 신호를 얻었고, 1 M 인산을 웰 당 100 ㎕ 첨가함으로써 중지하였다. 포스포티로신을 450 nm에서의 흡광도로 측정하였다.
ErbB2 키나제는 EGFR 대신에 erbB2 세포내 도메인 250 ng/mL를 사용하여 상기와 같이 수행하였다. ErbB2 티로신 키나제의 세포내 도메인 (아미노산 691 내지 1255)이 배큘로바이러스 중 his-태그부착된 단백질로 발현되었고, 니켈 킬레이트, 이온 교환 및 크기 배재 크로마토그래피로 정제하였다.
본 발명의 화합물은 1 nM 내지 50 mM의 IC50 값을 가졌다.
실시예 B
세포적 ErbB2 인산화 분석
화합물의 세포적 효능을 erbB2를 과다발현하는 BT474 세포주 중에서 인산화된 erbB2 (p-erbB2)를 억제함으로써 측정하였고, 그 결과 p-erbB2의 높은 기저 수준을 가졌다. BT474 세포를 96 웰 플레이트 중에 플레이팅하고, 37℃/5％ CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 배지를 혈청-무함유 배지로 교체한 후에, 화합물을 2시간 동안 첨가하였다. 세포를 용해 완충액(lysis buffer)을 첨가하여 용해시키고, -80℃에서 냉동시켰다. 이후에, 해동되고 정화된 용해물을 항-erbB2 항체로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였다. ELISA 포맷을 사용하여 포스포-티로신 항체로 인산화된 erbB2를 검출하였다. 본 발명의 화합물은 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 값을 가졌다.
실시예 C
세포적 EGFR 인산화 분석
이 분석에서 EGFR를 과다발현하는 A431 세포주 중에서 EGF-유도된 인산화된 EGFR (pEGFR)의 억제를 측정하였다. 세포를 96 웰 플레이트 중에 플레이팅하고, 37℃/5％ CO2 에서 6 내지 8시간 동안 인큐베이션한 후에, 밤새 혈청이 결핍된 상태가 되게 하였다. 다음날, 화합물을 1시간 동안 첨가한 후에, EGF로 10분 동안 유도하였다. 용해 완충액을 첨가하여 세포를 용해시키고, -80℃에서 냉동시켰다. 이후에, 해동되고 정화된 용해물을 항-EGFR 항체로 코팅된 96-웰 플레이트에 첨가하였고, 이후에 ELISA 포맷을 사용하여 포스포-티로신 항체로 p-EGFR을 검출하였다.
제조예
본 발명을 예시하기 위하여, 하기 실시예들을 첨부하였다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않고, 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제안하는 의미로 이해해야 한다. 당업자는 설명된 화학 반응들이 본 발명의 수많은 여타 화합물을 제조하는데 쉽게 적용될 수 있고, 본 발명의 화합물을 제조하는 별법도 본 발명의 범주내로 고려된다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 예시되지 않은 본 발명에 따른 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형법에 의해, 예를 들어 간섭 기를 적절 하게 보호함으로써, 설명된 것 이외의 공지된 여타 적합한 시약을 이용함으로써, 및/또는 반응 조건을 일반적으로 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 별법으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 여타 반응들이 본 발명의 여타 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있다고 인지될 것이다.
하기에 설명될 실시예에서, 달리 나타내지 않는다면 모든 온도는 섭씨 온도로 설명하였다. 시약들은 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼 컴패니, 란캐스터(Lancaster), TCI 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하였고, 달리 나타내지 않는다면 추가의 정제 없이 사용하였다. 테트라히드로푸란 (THF), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM), 디클로로에탄 (DCE), 톨루엔, 디옥산 및 1,2-디플루오로에탄은 밀봉 보틀에 든 알드리치 제품으로 구입하였고, 구입그대로 사용하였다.
하기에 설명된 반응들은 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 무수 용매 중에서 건조 튜브를 수반하여 (달리 나타내지 않는다면) 일반적으로 수행하였고, 반응 플라스크는 시린지를 통한 기질 및 시약의 도입을 위해 고무 격막으로 피팅되었다. 유리기구는 오븐 건조 되고/거나 가열 건조되었다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 컬럼을 갖는 바이오티지 시스템(Biotage system) (제조자: 다이액스 코포레이션(Dyax Corporation)) 또는 실리카 셉팩(SepPak) 카트리지 (워터스(Waters)) 상에서 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언(Varian) 기기 상에서 기록하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 표 준 참고물질로 TMS (0.0 ppm)를 사용하여 CDCl3, CD3OD 또는 d6-DMSO 용액으로 얻었다 (ppm 단위로 기록됨). 피크 다중도를 기록하는 경우, 하기 약어들을 사용하였다: s (단일피크), d (2중피크), t (3중피크), m (다중피크), br (넓은피크), dd (2중의 2중피크), dt (2중의 3중피크). 주어진 경우, 커플링 상수는 헤르츠 (Hz) 단위로 기록하였다.
실시예 1
Figure 112008042463056-pct00071
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 합성
단계 A: N' -(2- 시아노 -4- 니트로페닐 )-N,N- 디메틸포름아미딘의 제조예: 2-아미노-5-니트로벤조니트릴 (30.0 g, 184 mmol) 및 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (29.6 mL, 223 mmol)의 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 플러그를 세척하면서 실리카 플러그를 통해 수행하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 에테르와 함께 교반하고, 여과시켜 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (35.0 g, 87％).
단계 B: N' -(4-아미노-2- 시아노페닐 )-N,N- 디메틸포름아미딘의 제조예: 메탄올 (1 L) 중 N'-(2-시아노-4-니트로페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 (30.0 g, 137 mmol), 시클로헥센 (200 mL) 및 10％ 탄소 상 Pd (3.0 g)의 용액을 수소 대기하에 10시간 동안 환류시켰다. 고온의 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/탄소 테트라클로라이드로부터 재결정화시켜 옅은 회색 결정으로서의 생성물을 얻었다 (23.4 g, 90％).
단계 C: 1-(3- 시아노 -4-((디메틸아미노) 메틸렌아미노 ) 페닐 )-3-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일) 티오우레아의 제조예: THF (1.5 L) 중 티오카르보닐디이미다졸 (211 g, 1.178 mol)의 냉각된 (-10℃) 용액에 THF (1.5 L) 중 N'-(4-아미노-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름아미딘 (201.6 g, 1.071 mol)의 용액을 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. -10℃에서 25분 동안 교반한 후에, THF (500 mL) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (120 g, 1.4 mol)의 용액을 혼합물에 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 포화된 나트륨 클로라이드 (2×2 L)로 세척하였다. 합한 수성층을 MTBE (2 L) 및 에틸 아세테이트 (4×1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE 및 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (116.9 g, 34％).
단계 D: 1-(2,5- 디히드록시페닐 ) 에타논 옥심의 제조예: 에탄올 (200 mL) 중 1-(2,5-디히드록시페닐)에타논 (10.0 g, 65.73 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (13.7 g, 197.2 mmol)를 첨가하였다. 16시간 동안 가열 환류시킨 후에, 용매를 감압하에 감소시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (10 g, 91％).
단계 E: 2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5-올의 제조예: DMF (30 mL) 중 1-(2,5-디히드록시페닐)에타논 옥심 (1.0 g, 5.98 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 POCl3 (0.661 mL, 6.58 mmol)을 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 F: 2- 메틸 -5-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조예: 2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 (0.86 g, 5.77 mmol), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (0.98 g, 6.34 mmol) 및 K2CO3 (1.59 g, 11.53 mmol)을 DMF 중에서 합하고, 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20％에서 40％로의 에틸 아세테이트) 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (0.671 g, 41％).
단계 G: 3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 ) 벤젠아민의 제조예: 에탄올 (10 mL) 중 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]옥사졸 (671 mg, 2.36 mmol)의 용액에 10％ 탄소 상 팔라듐 (50 mg, 0.047 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼 합물을 40 psi의 수소로 2.5시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서의 생성물을 얻었다 (0.411 g, 69％).
단계 H: 1-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)-3-(4-(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤 조[ d]옥사졸 -5- 일옥시 ) 페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일) 티오우레아의 제조예: 이소프로필 아세테이트 (2 mL) 중 1-(3-시아노-4-((디메틸아미노)메틸렌아미노)페닐)-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아 (275 mg, 0.861 mmol) 및 3-메틸-4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일옥시)벤젠아민 (241 mg, 0.947 mmol)의 용액에 아세트산 (0.2 mL, 3.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 헥산을 첨가하고, 30분 동안 혼합물과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 황색 고체로서의 조질의 생성물을 얻었다 (281 mg, 62％).
단계 I: N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조예: THF (5 mL) 중 1-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-(4-(3-메틸-4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일옥시)페닐아미노)퀴나졸린-6-일)티오우레아 (156 mg, 0.295 mmol) 및 NaOH (71 mg, 1.77 mmol)의 용액에 토실클로라이드 (113 mg, 0.590 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합한 유기물을 1 M NaOH, 이후에 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 단리시켰다. 고체를 에테르로 분쇄하고, 다시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 순수한 생성물을 얻었다 (92 mg, 63％). MS APCI (+) m/z 495 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00072
실시예 2
Figure 112008042463056-pct00073
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]옥사졸 -6- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
1-(2,5-디히드록시페닐)에타논 대신 1-(2,4-디히드록시페닐)에타논을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 495 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00074
실시예 3
Figure 112008042463056-pct00075
N6 -(4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2- 일리덴 )- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -5-일옥시) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 2-메틸벤조[d]티아졸-5-올을 사용하여 실시 예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 511 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00076
실시예 4
Figure 112008042463056-pct00077
N6 -(4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2- 일리덴 )- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸벤조[d]티아졸 -6-일옥시) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 2- 메틸벤조[d]티아졸 -6-올의 제조예: 디클로로메탄 (10 mL) 중 6-메톡시-2-메틸벤조[d]티아졸 (0.861 g, 4.80 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 BBr3 (디클로로메탄 중 1.0 M 용액 5 mL)를 첨가하였다. 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (20 mL)로 서서히 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3과 디클로로메탄/이소프로필 알콜 (85/15) 사이에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고 (0.351 g, 44％), 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 2-메틸벤조[d]티아졸-6-올을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS APCI (+) m/z 511 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00078
실시예 5
Figure 112008042463056-pct00079
N6 -(4,4- 디메틸옥사졸리딘 -2- 일리덴 )- N4 -(3- 메틸 -4-(퀴놀린-6- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 퀴놀린-6-올을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00080
실시예 6
Figure 112008042463056-pct00081
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(4-(이소퀴놀린-7- 일옥시 )-3-메 틸페 닐) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 이소퀴놀린-7-올을 사용하여 실시예 1에 대 한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00082
실시예 7
Figure 112008042463056-pct00083
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(퀴놀린-7- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 퀴놀린-7-올을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 491 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00084
실시예 8
Figure 112008042463056-pct00085
N4 -(4-( 벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 벤조[d]티아졸 -6-올의 제조예: 6-메톡시벤조[d]티아졸 히드로브로마 이드 (1.00 g, 4.06 mmol)를 수성 히드로브로마이드 (10 mL의 48％ 용액) 중에 용해시켰다. 10시간 동안 가열 환류시킨 후에, 혼합물을 얼음조 중에 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시켰다. 고체 NaHCO3을 서서히 첨가하여 pH를 8로 조정한 후에, 혼합물을 여과시키고, 고체를 물로 세척하고, 에어-건조시켜 백색 고체로서의 생성물 (0.35 g, 57％)을 얻었다.
단계 B: 2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 벤조[d]티아졸-6-올을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS APCI (+) m/z 497 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00086
실시예 9
Figure 112008042463056-pct00087
N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 4-( 벤질옥시 )-2- 클로로피리딘의 제조예: THF (650 mL) 중 세척된 (헥산) 나트륨 하이드라이드 (14.07 g, 352 mmol)의 냉각된 (0℃) 슬러리에 THF (200 mL) 중 벤질 알콜 (35.2 mL, 337 mmol)의 용액을 적가하였다. 15분 동안 교 반한 후에, THF (200 mL) 중 2-클로로-4-니트로피리딘 (50 g, 306 mmol)의 용액을 적가하였다. 16시간 동안 가열 환류시킨 후에, 흑색 슬러리를 물 (200 mL)로 희석시키고, 농축시켜 THF를 제거하였다. 생성된 혼합물을 추가의 물로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 에테르 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트) 오렌지색 고체로서의 생성물을 얻었다.
단계 B: 1-(4-( 벤질옥시 )피리딘-2-일) 히드라진의 제조예: 피리딘 (120 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-클로로피리딘 (4.89 g, 22.30 mmol)의 용액에 히드라진 (45 mL, 22.30 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 가열 환류시킨 후에, 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 C: 7-( 벤질옥시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘의 제조예: 트리메톡시메탄 (20 mL, 16.35 mmol) 중 1-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)히드라진 (3.52 g, 16.35 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠술폰산 (2.816 g, 16.35 mmol)을 첨가하였다. 60℃로 2시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 및 20:1 디클로로메탄/메탄올) 생성물을 얻었다 (2.33 g, 63％).
단계 D: [1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피리딘-7-올의 제조예: 에탄올 (30 mL) 중 7-(벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (0.512 g, 2.27 mmol)의 용액에 Pd/C (0.5 g)를 첨가하였다. 3시간 동안 수소 벌룬하에 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 (30 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축 시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (20:1 디클로로메탄/메탄올) 생성물을 얻었다.
단계 E: 2-메틸벤조[d]옥사졸-5-올 대신 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-7-올을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS ESI (+) m/z 481 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00088
실시예 10
Figure 112008042463056-pct00089
N4 -(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5-디 히드로옥 사졸-2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 합성
단계 A: 4-( 벤질옥시 )피리딘-2- 아민의 제조예: THF (10 mL) 중 4-(벤질옥시)-2-클로로피리딘 (1.10 g, 5.01 mmol), Pd2dba3 (46 mg, 0.05 mmol) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐 (57 mg, 0.120 mmol)의 혼합물에 LHMDS (6 mL의 1.0 M 용액)를 첨가하였다. 65℃로 30분 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 생성물을 20:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시켜 옅은 금색 고체를 단리시켰다 (0.97 g, 96％).
단계 B: tert -부틸 4-( 벤질옥시 )피리딘-2- 일카르바메이트의 제조예: tBuOH (50 mL) 중 4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (4.6 g, 22.97 mmol)의 용액에 boc-무수물 (5.57 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 50℃로 1시간 동안 가열한 후에, 에탄올 (200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온의 혼합물을 여과시켜 고체 생성물을 얻었다 (5.89 g, 85％).
단계 C: tert -부틸 4- 히드록시피리딘 -2- 일카르바메이트의 제조예: 메탄올 중 tert-부틸 4-(벤질옥시)피리딘-2-일카르바메이트 (5.89 g, 19.6 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (1.04 g, 0.981 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 70분 동안 수소 벌룬하에 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 고체화시켜 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (4.12 g, 99％).
단계 D: tert -부틸 4-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2- 일카르바메이트의 제조예: DMF (40 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피리딘-2-일카르바메이트 (4.12 g, 19.6 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (3.34 g, 21.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.06 g, 29.04 mmol)을 첨가하였다. 65℃로 64시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (200 mL)에 부었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 수차례 추출하였다. 합한 유기물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트) 생성물을 얻었다 (2.03 g, 30％).
단계 E: 4-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2- 아민의 제조예: 디클로로메탄 (28 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일카르바메이트 (1.0 g, 2.90 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후 에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 F: 7-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )H- 이미다조[1,2-a]피리딘의 제조예: 디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (0.71 g, 2.90 mmol)의 용액에 포화된 NaHCO3 (25 mL)을 첨가한 후에, 클로로아세트알데히드 (1.14 g, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 점착성 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (0.61 g, 78％).
단계 G: 4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸벤젠아민의 제조예: 에탄올 중 7-(2-메틸-4-니트로페녹시)H-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.59 g, 2.19 mmol)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (0.116 g, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 수소 벌룬하에 교반한 후에, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 고진공하에 고체화시켜 백색 발포체로서의 생성물을 얻었다 (0.51 g, 97％).
단계 H: N4 -(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조예: 이소프로필 아세테이트 (2 mL) 중 4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (0.124 g, 0.518 mmol) 및 1-(3-시아노-4-((디메틸아미노)메틸렌아미노)페닐)-3-(1-히드록시- 2-메틸프로판-2-일)티오우레아 (0.151 g, 0.471 mmol)의 혼합물에 아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 헥산을 혼합물에 첨가하고, 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. THF (1 mL) 중에 용해시킨 상기 생성물의 용액에 토실 클로라이드 (0.180 g, 0.942 mmol) 및 NaOH (2.8 mL의 1 M 용액)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 물을 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 NaOH (1 M) 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 황색 잔류물을 에틸 아세테이트/MTBE로 분쇄하여 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (0.10 g, 44％). MS APCI (+) m/z 480 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00090
실시예 11
Figure 112008042463056-pct00091
N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: (Z)-N,N-디메틸- N' -(4-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-일) 포름 아미딘의 제조예: 에탄올 (9 mL) 중 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (2.05 g, 8.34 mmol)의 용액에 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (1.18 mL, 8.34 mmol)을 첨 가하였다. 80℃로 1시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켜 어두운색 오일로서의 조질의 생성물을 얻었다.
단계 B: 7-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘의 제조예: 메탄올 (5 mL) 중 (Z)-N,N-디메틸-N'-(4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일)포름아미딘 (1.00 g, 3.33 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 피리딘 (0.54 mL, 6.66 mmol) 및 히드록실아민 술폰산 (0.427 g, 3.66 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과시켜 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (0.442 g, 49％).
단계 C: 2-메틸-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]옥사졸 대신 [7-(2-메틸-4-니트로페녹시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS APCI (+) m/z 481 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00092
실시예 12
Figure 112008042463056-pct00093
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 4-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )-2- 니트로벤젠아민의 제조예: DMF (20 mL) 중 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (2.02 g, 13.0 mmol) 및 4-아미노-3-니트 로페놀 (2.22 g, 14.4 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (5.28 g, 16.2 mmol)를 첨가하였다. 60℃로 10시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 물로 세척하고, 에어-건조시켜 어두운색 고체로서의 생성물을 얻었다 (3.28 g, 87％).
단계 B: N- 메틸 -4-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )-2- 니트로벤젠아민의 제조예: 나트륨 히드록시드 (물 10.5 mL 중 10.2 g)의 용액에 톨루엔 (15 mL), 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2-니트로벤젠아민 (2.00 g, 6.92 mmol), 디메틸 술페이트 (750 ㎕, 7.88 mmol) 및 테트라부틸암모늄 술페이트 (0.277 g, 0.816 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 교반한 후에, 냉각된 (0℃) 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄) 생성물을 얻었다 (1.90 g, 91％).
단계 C: 4-(4-아미노-2- 메틸페녹시 )- N1 -메틸벤젠-1,2- 디아민의 제조예: 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 N-메틸-4-(2-메틸-4-니트로페녹시)-2-니트로벤젠아민 (1.90 g, 6.27 mmol)의 용액에 10％ Pd/C (0.342 g, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 50 psi의 수소 하에 1시간 동안 진탕시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 맑은 오일로서의 생성물을 얻었다.
단계 D: N-(3- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일옥시 ) 페닐 ) 포름아 미드의 제조예: 4-(4-아미노-2-메틸페녹시)-N1-메틸벤젠-1,2-디아민 (1.52 g, 6.25 mmol)을 포름산 (15 mL) 중에 용해시키고, 6시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 나트륨 비카르보네이트로 중화시켰다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기층을 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 얻었다 (1.70 g, 97％).
단계 E: 3- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일옥시 ) 벤젠아민의 제조 예: 메탄올 (10 mL) 중 진한 수성 HCl (10 mL)의 용액에 N-(3-메틸-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)페닐)포름아미드 (1.70 g, 6.04 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 가열 환류시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 나트륨 비카르보네이트로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 얻었다.
단계 F: 3-메틸-4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일옥시)벤젠아민 대신 3-메틸-4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일옥시)벤젠아민을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS APCI (+) m/z 494 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00094
실시예 13
Figure 112008042463056-pct00095
N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일)- N4 -(3- 메틸 -4-(2- 메틸 H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 ) 페닐 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
클로로아세트알데히드 대신 클로로아세톤을 사용하여 실시예 10에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 494 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00096
실시예 14
Figure 112008042463056-pct00097
N4 -(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5-디 히드로옥 사졸-2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 2- 클로로 -5-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )피리딘의 제조예: DMF (200 mL) 중 6-클로로피리딘-3-올 (3.37 g, 26.0 mmol) 및 K2CO3 (7.19 g, 52.0 mmol)의 현탁액에 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (4.44 g, 28.6 mmol)을 첨가하였다. 50℃로 16시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일로서의 생성물을 얻었다.
단계 B: 5-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2- 아민의 제조예: THF (32 mL) 중 2-클로로-5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘 (1.13 g, 4.27 mmol), XPHOS (0.097 g, 0.205 mmol) 및 Pd2dba3 (0.078 g, 0.0853 mmol)의 용액에 LHMDS (8.53 mL, 8.53 mmol)를 첨가하였다. 65℃로 1시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 중 10％ 메탄올) 생성물을 얻었다 (0.336 g, 33％).
단계 C: 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 대신 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 10에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS APCI (+) m/z 480 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00098
실시예 15
Figure 112008042463056-pct00099
N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
단계 A: 퀴나졸린 -4,6- 디올의 제조예: 2-아미노-5-히드록시벤조산 (19.64 g, 128 mmol), 1,3,5-트리아진 (15.6 g, 192 mmol) 및 피페리딘 (9 mL, 92.4 mmol)의 혼합물을 메탄올 (60 mL) 중에서 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과시켰다. 고체를 찬 메탄올로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (15 g, 72％).
단계 B: 4- 히드록시퀴나졸린 -6-일 아세테이트의 제조예: 퀴나졸린-4,6-디올 (20 g, 123 mmol) 및 아세트산 무수물 (186 mL, 1.97 mol)의 혼합물을 피리딘 (30 mL) 중에서 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음 (200 g)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 찬 물로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 옅은 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (16.25 g, 65％).
단계 C: 4- 클로로퀴나졸린 -6-일 아세테이트의 제조예: 티오닐 클로라이드 (50 mL) 중 4-히드록시퀴나졸린-6-일 아세테이트 (12.0 g, 58.8 mmol)의 용액에 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 90℃로 3시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 톨루엔과 공비 혼합시켜 회백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (11.8 g, 90％).
단계 D: 4-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일 아세테이트 히드로클로라이드의 제조예: 이소프로판올 (20 mL) 중에 용해된 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (930 mg, 4.18 mmol) 및 4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (1.10 g, 4.60 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 여과를 통해 수집하고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하였다. 침전물을 에어-건조시켜 생성물을 얻었다 (820 mg, 43％).
단계 E: 4-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 ) 퀴 나졸린-6-올의 제조예: THF (30 mL) 중 4-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐아미노)퀴나졸린-6-일 아세테이트 히드로클로라이드 (820 mg, 1.78 mmol)의 용액에 암모늄 히드록시드 (10 mL)를 첨가하였다. 실온에서 몇시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과를 통해 수집하고, THF로 세척하였다. 침전물을 에어-건조시켜 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (581 mg, 85％).
단계 F: N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메 톡시에톡시) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조예: DMF (10 mL) 중 4-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐아미노)퀴나졸린-6-올 (578 mg, 1.27 mmol), 세슘 카르보네이트 (1.60 g, 4.91 mmol), 나트륨 요오다이드 (190 mg, 1.27 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (150 ㎕, 1.58 mmol)의 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (4×) 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (100:7:0.1 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민) 발포체로서의 생성물을 얻었다 (365 mg, 65％). 메탄올 (10 mL) 중에 용해된 상기 생성물 325 mg에 토실산 모노히드레이트 (280 mg)를 첨가하였다. 실 온에서 45분 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과시키고, 에어-건조시켜 비스-토실레이트 염으로서의 생성물을 얻었다 (576 mg). MS APCI (+) m/z 442 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00100
실시예 16
Figure 112008042463056-pct00101
N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-( 시클로프로필메톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
1-브로모-2-메톡시에탄 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하여 실시예 15에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 438 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00102
실시예 17
Figure 112008042463056-pct00103
(E)-N-(4-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6-일)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 엔아미드
단계 A: 6- 니트로퀴나졸린 -4-올의 제조예: 2-아미노-5-니트로벤조산 (1000 g, 5 mol) 및 포름아미딘 아세테이트 (1000 g, 10 mol)의 혼합물을 메톡시에탄올 (4 L) 중에 용해시키고, 115℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 얼음물 (5 L)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 여과에 의해 생성물을 수집하였다 (125 g, 14％).
단계 B: 4- 클로로 -6- 니트로퀴나졸린의 제조예: 디클로로에탄 (50 mL) 중 6-니트로퀴나졸린-4-올 (4.40 g, 23.01 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (11.89 g, 92.04 mmol)의 용액에 포스포릴 트리클로라이드 (7.06 g, 46.02 mmol)를 첨가하였다. 80℃로 16시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 다시 톨루엔 (2×100 mL)으로 농축시켜 생성물을 얻었다.
단계 C: N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6- 니트로 퀴나졸린-4- 아민의 제조예: 디클로로에탄/t-부탄올 (20 mL, 1:1) 중 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 (4.62 g, 22.02 mmol)의 용액에 4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (5.270 g, 22.02 mmol)을 첨가하였다. 80℃로 2시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 찬 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하여 HCl 염으로서의 생성물을 얻었다. 고체를 디클로로메탄/이소프로판올 (50 mL/8 mL) 중에 현탁시키고, 포화된 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하였다. 수 성층을 디클로로메탄 (2×50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 생성물을 얻었다 (7.05 g, 78％).
단계 D: N4 -(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 ) 퀴나졸 린-4,6- 디아민의 제조예: 에탄올 (100 mL) 중 N-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-니트로퀴나졸린-4-아민 (4.665 g, 11.31 mmol)에 Pd/C (1 g)를 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 수소 벌룬하에 교반한 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 고체를 에탄올 (100 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 생성물을 얻었다 (3.89 g, 90％).
단계 E: (E)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 에노일 클로라이드 히드로클로라이드의 제조예: 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (110 mg, 0.664 mmol)에 옥살릴 디클로라이드 (75.9 mg, 0.598 mmol)를 첨가한 후에, DMF를 한 방울 첨가하였다. 60℃로 30분 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 총 부피 0.5 mL로 농축시켰다. 생성된 용액을 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 F: (E)-N-(4-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아 미노) 퀴나졸린 -6-일)-4-(디메틸아미노) 부트 -2- 엔아미드의 제조예: (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 히드로클로라이드 (0.122 g, 0.664 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 NMP (1.5 mL) 중 N4-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.127 g, 0.332 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 포화된 NaHCO3 (15 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2×10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올/30％ NH4OH 20:1.5:0.01) 생성물을 얻었다 (16 mg, 10％). MS ESI (+) m/z 494 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00104
실시예 18
Figure 112008042463056-pct00105
N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6- 브로모티에노[2,3-d]피리미딘 -4-아민
단계 A: 6- 브로모티에노[2,3-d]피리미딘 -4-올의 제조예: 빙초산 (40 mL) 중 티에노[2,3-d]피리미딘-4-올 (3.0 g, 20 mmol)의 용액에 브롬 (6.3 g, 39 mmol)을 첨가하였다. 80℃로 1.5시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 및 얼음에 부었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물을 얻었다.
단계 B: 6- 브로모 -4- 클로로티에노[2,3-d]피리미딘의 제조예: 6-브로모티에 노[2,3-d]피리미딘-4-올 (3.0 g, 19.7 mmol)에 인 옥시클로라이드 (5 mL)를 첨가하였다. 80℃로 1.5시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 및 얼음에 부었다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 갈색 고체로서의 생성물을 얻었다 (4.06 g, 83％).
단계 C: N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6- 브로모 티에노[ 2,3-d]피리미딘 -4- 아민의 제조예: 디클로로에탄/이소프로판올 (11 mL) 중 6-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (0.569 g, 2.58 mmol) 및 4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (0.60 g, 2.51 mmol)의 용액에 DIEA (0.44 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 60℃로 64시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 이소프로판올/디클로로메탄으로 후처리하였다. 유기 용액을 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다 (메탄올/7 N NH3/에틸 아세테이트의 0％에서 8％로의 구배). 조질의 생성물을 역상 액체 크로마토그래피로 더 정제하였다. MS ESI (+) m/z 452, 454 (M+1, Br 패턴) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00106
실시예 19
Figure 112008042463056-pct00107
(Z)- N4 -(4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(3- 메틸티아졸리딘 -2- 일리덴 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6- 이소티오시아네이토퀴나졸린 -4- 아민의 제조예: THF/디클로로에탄 (6 mL/3 mL) 중 N4-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)퀴나졸린-4,6-디아민 (0.292 g, 0.764 mmol)의 용액에 디(1H-이미다졸-1-일)메탄티온 (0.150 g, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 용매의 80％를 증발시키고, DMF (4 mL)를 첨가하였다. 반응 용액을 1시간 더 교반하여 조질의 생성물을 얻었다.
단계 B: 3-(4-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 )퀴나졸린-6-일)-1-(2- 히드록시에틸 )-1- 메틸티오우레아의 제조예: N-(4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-이소티오시아네이토퀴나졸린-4-아민 (0.324 g, 0.763 mmol)에 2-(메틸아미노)에탄올 (0.115 g, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL)로 희석시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다.
단계 C: (Z)- N4 -(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(3-메 틸티아졸리 딘-2- 일리덴 ) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조예: THF (4 mL) 중 3-(4-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐아미노)퀴나졸린-6-일)-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸티오우레아 (0.38 g, 0.76 mmol)의 용액에 NaOH (40％, 3.8 mmol)를 첨가한 후에, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.29 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (디클로로메탄/메탄올/30％ NH4OH 20:1:0.02) 생성물을 얻었다. MS APCI (+) m/z 482 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00108
실시예 20
Figure 112008042463056-pct00109
N4 -(4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4- 메틸티아졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: 6- 요오도퀴나졸린 -4-올의 제조예: 2-아미노-5-요오도벤조산 (125 g, 475 mmol) 및 포름아미드 (200 mL)의 혼합물을 190℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 고진공하에서 건조시켜 생성물을 얻었다 (108 g, 83％).
단계 B: 4- 클로로 -6- 요오도퀴나졸린의 제조예: 디클로로에탄 (600 mL) 중 6-요오도퀴나졸린-4-올 (107.6 g, 396 mmol) 및 DIEA (138 mL, 791 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 POCl3 (44.25 mL, 475 mmol)을 첨가하였다. 90℃로 16시간 동안 가열한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 결정 (73.8 g)을 여과에 의해 수 집하였다. 여액을 감압하에 농축시키고, 톨루엔으로 2회 공비 혼합시켰다. 고체 (8.3 g)를 이소프로판올 (450 mL)로 분쇄하고, 얼음조 중에 냉각시킨 후에, 여과에 의해 수집하고, 고진공하에서 건조시켰다. 두 고체를 합하여 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (82.1 g, 71％).
단계 C: N-(4-(H- 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6- 요오도 퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드의 제조예: 이소프로판올 (83 mL) 중 4-클로로-6-요오도퀴나졸린 (6.07 g, 20.9 mmol)의 용액에 4-(H-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (5.00 g, 20.9 mmol)을 첨가하였다. 80℃로 4시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 고체를 찬 이소프로판올로 세척하고, 이소프로판올로부터 재결정화시켜 황색 고체로서의 생성물을 얻었다 (2.66 g, 24％).
단계 D: N4 -(4-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4- 메 틸티아졸-2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조예: 톨루엔 (3.6 mL) 중 N-(4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-6-요오도퀴나졸린-4-아민 히드로클로라이드 (0.20 g, 0.378 mmol) 및 4-메틸티아졸-2-아민 (0.086 g, 0.755 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (0.145 g, 1.51 mmol), 크산트포스 (0.016 g, 0.028 mmol), Pd2dba3 (0.017 g, 0.018 mmol)을 탈기시키고, 밀봉하였다. 100℃로 16시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성된 고체를 여과시켜 갈색 고체로서의 생성물을 얻었다. MS APCI (+) m/z 480 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00110
실시예 21
Figure 112008042463056-pct00111
N-(4-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
단계 A: 2- 아미노벤젠 -1,4- 디올의 제조예: 에탄올 (100 mL) 중 2-니트로벤젠-1,4-디올 (3.00 g, 19.34 mmol)의 용액에 10％ 탄소 상 팔라듐 (0.600 g, 0.564 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 40 psi의 수소 하에 진탕시킨 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켜 고체로서의 생성물을 얻었다.
단계 B: 벤조[d]옥사졸 -5-올의 제조예: 트리에틸오르토포르메이트 (10 mL) 중 2-아미노벤젠-1,4-디올 (2.40 g, 19.2 mmol)의 용액에 진한 HCl 3 방울을 첨가하였다. 65℃로 30분 동안 가열하고, 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 유기상을 HCl (2 N) 및 포화된 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 적-흑색 고체로서의 생성물을 얻었다 (2.09 g, 81％).
단계 C: 5-(2- 메틸 -4- 니트로페녹시 ) 벤조 [d] 옥사졸의 제조예: DMF 중 벤조[d]옥사졸-5-올 (1.50 g, 11.10 mmol) 및 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 (1.89 g, 12.21 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (1.81 g, 5.55 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (2.30 g, 16.65 mmol)를 첨가하였다. 50℃로 16시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트) 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (1.69 g, 56％).
단계 D: 4-( 벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 )-3- 메틸벤젠아민의 제조예: 에탄올 중 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)벤조[d]옥사졸 (1.65 g, 6.12 mmol)의 용액에 Pd/C (0.130 g, 0.122 mmol)를 첨가하였다. 수소 대기하에 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 황색 오일로서의 생성물을 얻었다 (0.81 g, 55％).
단계 E: 4- 클로로퀴나졸린 -6-올의 제조예: 4-클로로퀴나졸린-6-일 아세테이트 (10.0 g, 44.9 mmol) 및 암모니아 (메탄올 중 7 N 용액 200 mL)의 혼합물을 함께 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 약 3 mL로 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 황갈색 고체로서의 생성물을 얻었다 (6.50 g, 80％).
단계 F: 4- 클로로 -6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린의 제조예: 디클로로메탄 (83 mL) 중 4-클로로퀴나졸린-6-올 (1.00 g, 5.54 mmol), 트리페닐 포스핀 (1.45 g, 5.54 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.421 g, 5.54 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.18 g, 5.54 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트) 백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (1.15 g, 87％).
단계 G: N-(4-( 벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 )퀴나졸린-4-아민: 이소프로판올 (2 mL) 및 DCE (2 mL) 중 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 (0.199 g, 0.83 mmol) 및 4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 (0.200 g, 0.83 mmol)의 용액을 제조하였다. 80℃로 12시간 동안 가열한 후에, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 포화된 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 응축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체로서의 생성물을 얻었다 (0.100 g, 27％). MS APCI (+) m/z 443 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00112
실시예 22
Figure 112008042463056-pct00113
N-(4-( 벤조[d]옥사졸 -5- 일옥시 )-3- 클로로페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 대신 1-플루오로-2-클로로-4-니트로벤젠을 사용하여, 니트로 기의 환원을 MeOH/THF 중 Zn/NH4Cl로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 463.3 (M+1) 검출됨.
실시예 23
Figure 112008042463056-pct00114
N-(4-( 벤조[d]옥사졸 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
2-아미노벤젠-1,4-디올 대신 2-아미노벤젠-1,5-디올을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 443 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00115
실시예 24
Figure 112008042463056-pct00116
N-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 443.2.
실시예 25
Figure 112008042463056-pct00117
N-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
단계 A. 4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 일옥시 )-3- 메틸벤젠아민의 제조예: 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 대신 5-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민을 사용하여 실시예 11에 대한 절차에 따라 제조하였다.
단계 B. N-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2-메 톡시에 톡시) 퀴나졸린 -4-아민: 4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 443.3.
실시예 26
Figure 112008042463056-pct00118
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-(3- 메틸 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일옥시 )페닐) 퀴나졸린 -4-아민
4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 대신 3-메틸-4-(1-메틸-1H-벤 조[d]이미다졸-5-일옥시)벤젠아민을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 456 (M+1) 검출됨;
Figure 112008042463056-pct00119
실시예 27
Figure 112008042463056-pct00120
N-(3- 클로로 -4-(1- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 일옥시 ) 페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠 대신 1-플루오로-2-클로로-4-니트로벤젠을 사용하여, 니트로 기의 환원을 MeOH/THF 중 Zn/NH4Cl로 수행하는 것을 제외하고는 실시예 26에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 476.3 (M+1) 검출됨.
실시예 28
Figure 112008042463056-pct00121
N-(4-( 벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 )-3- 메틸페닐 -6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민 히드로클로라이드
단계 A: 4-( 벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 )-3- 메틸벤젠아민의 제조예: 6-메톡시벤조[d]티아졸 대신 5-메톡시벤조[d]티아졸을 사용하여 실시예 8에 대한 절차에 따라 제조하였다.
단계 B: N-(4-( 벤조[d]티아졸 -5- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 )퀴나졸린-4-아민: 4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 대신 4-(벤조[d]티아졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 29
Figure 112008042463056-pct00122
N-(4-(H- 피라졸로[1,5-a]피리딘 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡 시) 퀴나졸린 -4-아민 히드로클로라이드
벤조[d]옥사졸-5-올 대신 피라졸로[1,5-a]피리딘-6-올 (문헌 [Miki, Y.; et al., J. Heterocycles, 1996, 43, 2249])를 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 442.2 (M+1) 검출됨.
실시예 30
Figure 112008042463056-pct00123
N-(4-( 벤조[d]티아졸 -6- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-6-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4- 아민
4-(벤조[d]옥사졸-5-일옥시)-3-메틸벤젠아민 대신 4-(벤조[d]티아졸-6-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 21에 대한 절차에 따라 제조하였다.
실시예 31
Figure 112008042463056-pct00124
N4 -(4-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 클로로 -2- 플루오로페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
단계 A: (Z)- N' -(4-( 벤질옥시 )피리딘-2-일)-N,N- 디메틸포름아미딘의 제조 예: 250 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 4-(벤질옥시)피리딘-2-아민 (6.012 g, 30.02 mmol), 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5.535 ml, 39.03 mmol) 및 에탄올 (100.1 ml)을 충전하였다. TFA 몇방울을 첨가하고, 반응물을 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B: (Z)- N' -(4-( 벤질옥시 )피리딘-2-일)-N- 히드록시포름아미딘의 제조예: 100 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 (Z)-N'-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸포름아미딘 (7.66 g, 30.0 mmol), 히드록실 아민 히드로클로라이드 (2.40 g, 34.5 mmol), 프로판-2-올 (33.3 ml) 및 THF (5 ml)를 충전하였다. 반응물을 50℃로 7시간 동안 가열한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/THF로 적정하고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 디클로로메탄으로 분쇄하여 백색 고체로서의 생성물을 얻었다.
단계 C: 7-( 벤질옥시 )-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘의 제조예: 트리플루오로아세트산 무수물 (2.62 mL, 18.9 mmol)을 THF (180 mL) 중 (Z)-N'-(4-(벤질옥시)피리딘-2-일)-N-히드록시포름아미딘 (4.37 g, 17.9 mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이후에 얼음조를 제거하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 약 15 내지 25 mL로 농축시킨 후에, 얼음냉각된 1 M NaOH 400 mL에 부었다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고, 고진공하에 1시간 동안 건조시켜 원하는 생성물을 얻었다.
단계 D: [1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7-올의 제조예: 250 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 7-(벤질옥시)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (3.20 g, 14.2 mmol), Pd/C (0.756 g, 0.710 mmol) 및 THF (125 mL)를 충전하였다. 반응물을 수소 대기하에 16시간 동안 교반한 후에, 여과시키고 (GF 페이퍼), 백색 고체로 농축시켰다. 고체를 EtOAc로 적정하고, 여과에 의해 수집하여 원하는 생성물을 얻었다.
단계 E: tert -부틸 3- 클로로 -2,4- 디플루오로벤조에이트의 제조예: 125 mL 1구 둥근바닥 플라스크에 디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (48.2 ml, 201 mmol), 3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 (9.67 g, 50.2 mmol) 및 DMF (50 ml)를 충전하였다. 반응물을 80℃로 48시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후에, 반응물 을 포화된 NaHCO3 및 EtOAc로 희석시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 금색 오일로서의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 F: tert -부틸 4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 클로 로-2- 플루오로벤조에이트의 제조예: 바이알에 tert-부틸 3-클로로-2,4-디플루오로벤조에이트 (0.210 g, 0.845 mmol), [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-올 (0.114 g, 0.845 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.413 g, 1.27 mmol) 및 DMF (1.7 ml)를 충전하였다. 반응물을 80℃로 12시간 동안 가열한 후에, 얼음물에 부었다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 10％ EtOAc/헥산에서 50％ EtOAc/헥산으로의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
단계 G: 4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 클로로 -2- 플루 오로벤조산의 제조예: 25 ml 플라스크에 tert-부틸 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로벤조에이트 (0.060 g, 0.16 mmol) 및 디클로로메탄 (1.6 ml)을 충전하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.50 ml, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 후에, 상온으로 가온하고, 추가의 3시간 동안 교반한 후에, 농축시켜 무색의 오일상 잔류물로서의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 H: 4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 클로로 -2- 플루 오로벤젠아민의 제조예: 바이알에 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클 로로-2-플루오로벤조산 (0.090 g, 0.2925 mmol), 트리에틸아민 (0.1223 ml, 0.8776 mmol) 및 DMF (1.5 ml)를 충전하였다. 디페닐포스포릴 아지드 (0.1630 ml, 0.7313 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 3시간 동안 교반한 후에, 물 (0.2199 ml, 0.2925 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃로 1시간 동안 가열한 후에, 상온으로 냉각시키고, 1 N NaOH/얼음에 부었다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 100％ EtOAc에서 10％ (6％ NH4OH를 수반한) MeOH/EtOAc로의 구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 I: N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 클로로 -2-플루오로페닐)- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민의 제조예: 3-메틸-4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일옥시)벤젠아민 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로-2-플루오로벤젠아민을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 519.3 (M+1, 염소 패턴) 검출됨.
실시예 32
Figure 112008042463056-pct00125
N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-2- 플루오로 -3- 메틸페닐 )- N6 -(4,4-디메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
3-클로로-2,4-디플루오로벤조산 대신 2,4-디플루오로-3-메틸벤조산을 사용하 여 실시예 31에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 499.3 (M+1) 검출됨.
실시예 33
Figure 112008042463056-pct00126
(R)- N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )- N6 -(4-메틸-4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나졸린 -4,6- 디아민
2-아미노-2-메틸프로판-1-올 대신 (R)-2-아미노프로판-1-올을, 그리고 3-메틸-4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-5-일옥시)벤젠아민 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 1에 대한 절차에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 467.3 (M+1) 검출됨.
실시예 34
Figure 112008042463056-pct00127
트랜스-2-(4-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일옥시 ) 시클로펜탄올
단계 A: 4-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아 미노) 퀴나졸린 -6-올 히드로클로라이드의 제조예: 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠 아민을 사용하여 실시예 15에 따라 제조하였다.
단계 B: 트랜스-2-(4-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3-메틸페닐아미노) 퀴나졸린 -6- 일옥시 ) 시클로펜탄올의 제조예: 50 mL 플라스크에 4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐아미노)퀴나졸린-6-올 히드로클로라이드 (3.117 g, 7.406 mmol), 6-옥사-바이시클로[3.1.0]헥산 (0.6924 ml, 7.777 mmol), 세슘 히드록시드 모노히드레이트 (2.736 g, 16.29 mmol), DMF (20 mL)를 충전하였다. 반응물을 92℃로 12시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 물 200 mL로 희석시켰다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 에어 건조시켜 라세미체 혼합물로서의 표제 화합물 2.80 g을 얻었다. MS APCI (+) m/z 469.3 (M+1) 검출됨.
실시예 35
Figure 112008042463056-pct00128
(2-(4-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 )퀴나졸린-6- 일아미노 )-4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -4-일)메탄올
단계 A: (E)- N' -(4-(3-(1-( tert - 부틸디페닐실릴옥시 )-3-히드록시-2- 메틸 프로판-2-일) 티오우레이도 )-2- 시아노페닐 )-N,N- 디메틸포름이미다미드의 제조예: 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 대신 2-아미노-3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
단계 B: N4 -(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-N6-(4-((tert-부 틸디 페닐실릴옥시) 메틸 )-4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -2-일) 퀴나 졸린-4,6- 디아민의 제조예: 1-(3-시아노-4-((디메틸아미노)메틸렌아미노)페닐)-3-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레아 대신 (E)-N'-(4-(3-(1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-히드록시-2-메틸프로판-2-일)티오우레이도)-2-시아노페닐)-N,N-디메틸포름이미다미드를, 그리고 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸아닐린 대신 4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸벤젠아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: (2-(4-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐아미노 ) 퀴나졸린 -6- 일아미노 )-4- 메틸 -4,5- 디히드로옥사졸 -4-일)메탄올의 제조예: TBAF (7.799 mmol, 7.79 mL, THF 중 1 M)를 THF (60 mL) 중 N4-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-N6-(4-((tert-부틸디페닐실릴옥시)메틸)-4-메틸-4,5-디히드로옥사졸-2-일)퀴나졸린-4,6-디아민 (2.866 g, 3.900 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/Hex/MeOH 9:1:1 (0.1％ H2O를 수반함)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS APCI (+) m/z 497.4 (M+1) 검출됨.
실시예 36
Figure 112008042463056-pct00129
N-(4-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-5-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-아민
단계 A: 5-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -4-올의 제조예: DMA (6 mL) 중 2-메톡시에탄올 (0.528 ml, 6.70 mmol)의 용액에 NaH (0.308 g, 12.8 mmol)의 60％ 분산액 514 mg을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 5-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온 (1.0 g, 6.09 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH (75 mL) 중에 현탁시킨 후에, GF/F 페이퍼를 통해 여과시켰다. 여액을 농축시켜 황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다.
단계 B: 4- 클로로 -5-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린의 제조예: 4-히드록시퀴나졸린-6-일 아세테이트 대신 5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-올을 사용하여 실시예 15의 방법에 따라 제조하였다.
단계 C: N-(4-([1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-7- 일옥시 )-3- 메틸페닐 )-5-(2-메 톡시에 톡시) 퀴나졸린 -4- 아민의 제조예: 4-클로로-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린 대신 4-클로로-5-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린을 사용하여 실시예 24의 방법에 따라 제조하였다. MS APCI (+) m/z 443.1 (M+1) 검출됨.
하기 화합물들을 또한 상기 기재된 방법들에 따라 제조하였다.
Figure 112008042463056-pct00130
Figure 112008042463056-pct00131
Figure 112008042463056-pct00132
Figure 112008042463056-pct00133
Figure 112008042463056-pct00134
Figure 112008042463056-pct00135
Figure 112008042463056-pct00136
Figure 112008042463056-pct00137
Figure 112008042463056-pct00138
Figure 112008042463056-pct00139
Figure 112008042463056-pct00140
Figure 112008042463056-pct00141
Figure 112008042463056-pct00142
Figure 112008042463056-pct00143
Figure 112008042463056-pct00144
Figure 112008042463056-pct00145
Figure 112008042463056-pct00146
Figure 112008042463056-pct00147
Figure 112008042463056-pct00148
Figure 112008042463056-pct00149
Figure 112008042463056-pct00150
Figure 112008042463056-pct00151
Figure 112008042463056-pct00152
Figure 112008042463056-pct00153
Figure 112008042463056-pct00154
Figure 112008042463056-pct00155
Figure 112008042463056-pct00156
Figure 112008042463056-pct00157
Figure 112008042463056-pct00158
Figure 112008042463056-pct00159
Figure 112008042463056-pct00160
Figure 112008042463056-pct00161
Figure 112008042463056-pct00162
Figure 112008042463056-pct00163
Figure 112008042463056-pct00164
Figure 112008042463056-pct00165
상기 설명은 본 발명의 원리에 대한 단지 예시적인 것으로 고려된다. 추가로, 수많은 변형 및 변화가 당업자에게 쉽게 명백할 것이기 때문에, 본 발명이 상기 기재된 정확한 구조 및 과정으로 제한되지 않도록 의도한다. 이에 따라, 모든 적합한 변형 및 등가물들은 하기 특허청구범위에 의해 정의될 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 고려될 수 있다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위에 사용된 경우, 단어 "포함하다" 및 "포함하는"은 명시된 특징, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 구체화하도록 의도하지만, 하나 이상의 여타 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 군의 존재 또는 부가를 배재하지는 않는다.

Claims (96)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112011008236713-pct00166
    식 중,
    A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
    G는 N 또는 C-CN이고;
    B는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 융합된 6원 아릴 고리 또는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
    E는
    Figure 112011008236713-pct00167
    이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
    D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
    D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R3은 각각 독립적으로 Q, Z, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 또는 NR15C(=NCN)R16이고,
    여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 니트로, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17, NR15C(=NCN)R16, (C1-C4 알킬)NRaRb 및 NR15C(O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R3은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리이고, -M1-M2-M3-M4 또는 -M1-M5로 치환되고, 여기서 M1은 C1-C4 알킬이고, 여기서 CH2는 C(=O) 기에 의해 대체될 수 있고; M2는 NRe 또는 CReRf이고; M3은 C1-C4 알킬이고; M4는 CN, NReS(O)0-2Rf, S(O)0-2NRgRh, CORgRh, S(O)0-2Rf 또는 CO2Rf이고; M5는 NRgRh이고, 여기서 Re, Rf, Rg 및 Rh는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원 고리를 형성하고, 여기서, 존재하는 고리 질소 원자는 C1-C4 알킬 기로 치환될 수 있고, 상기 고리는 1 또는 2개의 옥소 또는 티오옥소 치환체를 가질 수 있고;
    Q는
    Figure 112011008236713-pct00168
    이고;
    Z는
    Figure 112011008236713-pct00169
    및 이들의 호변이성질체로부터 선택되고;
    W 및 V는 독립적으로 O, NR6, S, SO, SO2, CR7R8, CR8R9 또는 C=O이고;
    W2는 O 또는 S이고;
    Y는 S, SO, SO2, CR7CR8 또는 CR8R9이되,
    단, W가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, V는 CR8R9이고; V가 O, NR6, S, SO 또는 SO2인 경우, W 및 Y는 각각 CR8R9이고;
    R8b는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R6, R8, R8a 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15 또는 SR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R10은 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -NR15R16 또는 -OR15이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR15SO2R16, -SO2NR15R16, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR15C(O)OR18, -NR15C(O)R16, -C(O)NR15R16, -NR15R16, -NR15C(O)NR16R17, -OR15, -S(O)R15, -SO2R15, SR15, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R7 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R8 및 R9는 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R6 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R8 및 R10은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15 -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15, R16 및 R17 중 두개는 그들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, ORa, NRaRb, SRa, 헤테로아릴, 아릴알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R18은 CF3, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴이거나, 또는
    NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 (C1-C3 알킬)로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    j는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이되;
    여기서, 상기 화학식 I의 화합물이 화학식
    Figure 112011008236713-pct00170
    을 나타내고, R3이 Q 또는 Z 이외의 것인 경우, E는 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 고리는 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 각각 독립적으로 Q, Z, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 또는 NR15C(=NCN)R16이고,
    여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬은 할로겐, 옥소, 시아노, 니트로, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, OR15, NR15R16, NR15OR16, NR15C(=O)OR18, NR15C(=O)R16, SO2NR15R16, SR15, SOR15, SO2R15, C(=O)R15, C(=O)OR15, OC(=O)R15, C(=O)NR15R16, NR15C(=O)NR16R17, NR15C(=NCN)NR16R17 및 NR15C(=NCN)R16으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    Z가
    Figure 112011008236713-pct00171
    로부터 선택되고;
    R6, R8, R8a 및 R9가 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15, R16 및 R17이 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, 0Ra, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    Ra, Rb 및 Rc가 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, G가 N이고, A가 O 또는 S인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112008042463056-pct00172
    을 갖는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112008042463056-pct00173
    을 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식
    Figure 112008042463056-pct00174
    을 갖는 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가
    Figure 112008090525687-pct00175
    로부터 선택된 화합물.
  8. 제7항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008042463056-pct00176
    식 중, k는 0, 1, 2 또는 3이다.
  9. 제8항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008042463056-pct00177
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, E가
    Figure 112008090525687-pct00199
    로부터 선택된 화합물.
  11. 제10항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008042463056-pct00179
    식 중, 각 R12 기 및 각 R19 기는 서로 독립적이다.
  12. 제11항에 있어서, E가
    Figure 112008042463056-pct00180
    로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, Z가
    Figure 112008042463056-pct00181
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  15. 제14항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00182
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나 (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임), 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008042463056-pct00183
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R15가
    (i) H;
    (ii) ORa로 치환될 수 있는 C3-C6 시클로알킬;
    (iii) C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬;
    (iv) -ORa, -OC(O)Ra, -CO2Ra, -SO2Ra, -SRa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -OC(O)NRaRb 및 NRaC(O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬;
    (v) N 및 O로부터 선택된 고리 헤테로원자를 갖고 -C(O)Ra, C1-C6 알킬, -C(O)NRaRb, -SO2Ra 또는 C(O)CH2ORa로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리;
    (vi) 헤테로시클릴알킬 (여기서, 상기 헤테로시클릭 부분은 N 및 O로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 고리이고, C1-C6 알킬, 할로겐, ORa 또는 옥소로 치환될 수 있음);
    (vii) 1 내지 3개의 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리; 또는
    (viii) 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 (상기 헤테로아릴 부분은 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 고리이고, C1-C6 알킬로 치환될 수 있음)인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00184
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00185
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00186
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00187
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00188
    인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, m이 1이고, R3이
    (i) 고리 질소 원자를 갖고 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 가질 수 있는 5원 헤테로시클릭 고리 (여기서, 상기 헤테로시클릭 고리는 C1-C6 알킬, 옥소 및 (CH2)1-2NRaRb로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있음);
    (ii) 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로아릴 고리 (여기서, 상기 헤테로아릴은 고리 질소 원자에 의해 B 고리에 연결됨);
    (iii) -NR15C(O)R16 (여기서, R15는 H 또는 메틸이고, R16은
    (a) NRaRb로 치환될 수 있는 C2-C6 알케닐;
    (b) C1-C6 알킬로 치환될 수 있는, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리; 및
    (c) C1-C6 알킬 또는 ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬로부터 선택됨);
    (iv) -C(=O)NR15R16 (여기서, R15 및 R16은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 제2 헤테로원자를 가질 수 있고 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성함);
    (v) SO2R15 (여기서, R15는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 페닐 기임);
    (vi) SOR15 (여기서, R15는 C1-C6 알킬임);
    (vii) SR15 (여기서, R15는 C1-C6 알킬임);
    (viii) 할로겐;
    (ix) -CO2R15 (여기서, R15는 1 또는 2개의 고리 질소 원자를 갖고 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 6원 헤테로시클릭 고리임);
    (x) OR15로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 (여기서, R15는 H 또는 C1-C6 알킬임);
    (xi) OR15, NR15C(O)CH2ORa, 또는 N, O 및 SO2로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 6원 헤테로시클릭 고리로 치환될 수 있는 C3-C6 알키닐 (여기서, R15 및 R16은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, Ra는 C1-C6 알킬임);
    (xii) -NR15C(O)NR16R17 (여기서, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 R16 및 R17은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 제2 헤테로원자를 가질 수 있고 C1-C6 알킬로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성함); 또는
    (xiii) 헤테로시클릴알킬 (여기서, 상기 헤테로시클릴 부분은 고리 질소 원자를 갖고 N 및 SO2로부터 선택된 제2 고리 헤테로원자를 가질 수 있는 6원 고리임)인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00189
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00190
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00191
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00192
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00193
    인 화합물.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    E가
    Figure 112011008236713-pct00194
    로부터 선택되고;
    R12가 할로겐이고;
    j가 0 또는 1이고;
    R19가 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
    R20이 H이되,
    단, 화학식 I의 R3은 NR15C(=O)(CH=CH)R16a는 아니며, 여기서 R16a는 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, 0C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  23. 삭제
  24. 제1항에 정의되고 하기 구조로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 또는 그들의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112008090525687-pct00200
    Figure 112008090525687-pct00201
    Figure 112008090525687-pct00202
    Figure 112008090525687-pct00203
    Figure 112008090525687-pct00204
    Figure 112008090525687-pct00205
    Figure 112008090525687-pct00206
    Figure 112008090525687-pct00207
    Figure 112008090525687-pct00208
    Figure 112008090525687-pct00209
    Figure 112008090525687-pct00210
    Figure 112008090525687-pct00211
    Figure 112008090525687-pct00212
    Figure 112008090525687-pct00213
    Figure 112008090525687-pct00214
    Figure 112008090525687-pct00215
    Figure 112008090525687-pct00216
    Figure 112008090525687-pct00217
    Figure 112008090525687-pct00218
    Figure 112008090525687-pct00219
    Figure 112008090525687-pct00220
    Figure 112008090525687-pct00221
    Figure 112008090525687-pct00222
    Figure 112008090525687-pct00223
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. (a) 하기 화학식 F1의 화합물을 하기 화학식 F2의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (b) G가 N인 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 경우, 하기 화학식 F3의 화합물을 화학식 F1의 화합물과 반응시키고, 이후에 필요한 경우 화학식 I의 화합물을 상이한 R3 기를 갖는 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 F1>
    Figure 112011008236713-pct00195
    <화학식 F2>
    Figure 112011008236713-pct00196
    <화학식 F3>
    Figure 112011008236713-pct00197
    식 중,
    Z는 이탈 원자 또는 이탈 기를 나타내고,
    R은 3급 아미노기이다.
  28. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00224
  29. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00225
  30. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00226
  31. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00227
  32. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00228
  33. 제24항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00229
  34. 제4항에 있어서, E가
    Figure 112008090525687-pct00230
    로부터 선택된 화합물.
  35. 제34항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00231
    식 중, k는 0, 1, 2 또는 3이다.
  36. 제35항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00232
  37. 제4항에 있어서, E가
    Figure 112008090525687-pct00233
    로부터 선택된 화합물.
  38. 제37항에 있어서, E가 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00234
    식 중, 각 R12 기 및 각 R19 기는 서로 독립적이다.
  39. 제38항에 있어서, E가
    Figure 112008090525687-pct00235
    로부터 선택된 화합물.
  40. 제34항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  41. 제35항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  42. 제36항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  43. 제37항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  44. 제38항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  45. 제39항에 있어서, m이 1이고, R3이 Z인 화합물.
  46. 제40항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00236
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  47. 제46항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00237
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  48. 제47항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00238
  49. 제41항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00239
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  50. 제49항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00240
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00241
  52. 제42항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00242
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  53. 제52항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00243
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  54. 제53항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00244
  55. 제43항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00245
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  56. 제55항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00246
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  57. 제56항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00247
  58. 제44항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00248
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  59. 제58항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00249
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  60. 제59항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00250
  61. 제45항에 있어서, Z가
    Figure 112008090525687-pct00251
    로부터 선택된 화합물.
    식 중, W는 O 또는 S이고; W2는 O 또는 S이고; V는 CR8R9이다.
  62. 제61항에 있어서,
    Z가 하기 구조로부터 선택되고
    Figure 112011008236713-pct00252
    ;
    R6이 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R8a가 독립적으로 H 또는 ORa (여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬임)로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R8 및 R8a가 이들이 부착된 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물.
  63. 제62항에 있어서, m이 1이고, R3이 하기 구조로부터 선택된 화합물.
    Figure 112008090525687-pct00253
  64. 제40항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  65. 제64항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00254
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00255
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00256
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00257
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00258
    인 화합물.
  66. 제64항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00259
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00260
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00261
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00262
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00263
    인 화합물.
  67. 제41항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  68. 제67항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00264
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00265
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00266
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00267
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00268
    인 화합물.
  69. 제67항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00269
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00270
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00271
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00272
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00273
    인 화합물.
  70. 제42항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  71. 제70항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00274
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00275
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00276
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00277
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00278
    인 화합물.
  72. 제70항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00279
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00280
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00281
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00282
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00283
    인 화합물.
  73. 제43항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  74. 제73항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00284
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00285
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00286
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00287
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00288
    인 화합물.
  75. 제73항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00289
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00290
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00291
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00292
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00293
    인 화합물.
  76. 제44항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  77. 제76항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00294
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00295
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00296
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00297
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00298
    인 화합물.
  78. 제76항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00299
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00300
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00301
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00302
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00303
    인 화합물.
  79. 제45항에 있어서, m이 1이고, R3이 OR15인 화합물.
  80. 제79항에 있어서, R3이
    (i) OH;
    (ii) 시클로펜타녹시, 2-히드록시시클로펜톡시 또는 시클로헥사녹시;
    (iii) 1-시클로프로필메톡시;
    (iv) CH3O-, CH3CH2O-, CH3O(CH2)2O-, CH3CH2O(CH2)2O-, HO(CH2)2O-, HOCH2CH(OH)CH2O-, CH3CH(OH)CH2O-, HOC(CH3)2CH2O-, (PhCH2O)CH2CH2O-, (PhCH2)OCH2CH(OH)CH2O-, -O-(CH2)2OC(O)CH3, -O-(CH2)CO2CH3, -O(CH2)3SO2CH3, -O(CH2)3SCH3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -OCH2C(O)NH(CH3), -OCH2C(O)NH2,
    Figure 112008090525687-pct00304
    , -O(CH2)3N(CH3)2, -O(CH2)2N(CH3)2, -O(CH2)2NHC(O)CH3, -O(CH2)2NHC(O)CH2CH3, -O(CH2)2OC(O)N(CH3)2,
    Figure 112008090525687-pct00305
    ;
    (v)
    Figure 112008090525687-pct00306
    ;
    (vi)
    Figure 112008090525687-pct00307
    ;
    (vii) 2-메틸피리딘-4-일옥시, 2-클로로피리딘-4-일옥시 또는 2-메틸피리딘-4-일옥시; 또는
    (viii)
    Figure 112008090525687-pct00308
    인 화합물.
  81. 제79항에 있어서, R3이
    (i)
    Figure 112008090525687-pct00309
    ;
    (ii) 1H-피라졸-1-일;
    (iii) (CH2=CH)-C(O)NH-, (CH3)2NCH2(CH=CH)C(O)NH-,
    Figure 112008090525687-pct00310
    , CH3C(O)NH-, (CH3)2C(O)NH-, CH3CH2C(O)N(CH3)-, CH3OCH2C(O)NH-, CH3OCH2C(O)N(CH3)-, CH3CH(OCH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH2C(O)NH-, CH3OCH(CH3)C(O)NH-, CH3OCH2CH(CH3)C(O)NH-;
    (iv) (CH3)2NC(O)-, (4-모르폴리닐)C(O)- 또는 (1-메틸피페라진-4-일)C(O)-;
    (v) 4-메틸벤젠술포네이트, 에탄술포네이트;
    (vi) 에틸술피닐;
    (vii) EtS-;
    (viii) Br;
    (ix) (1-메틸피페라진-4-일)CO2-;
    (x) HO(CH2)3- 또는 CH3O(CH2)3-;
    (xi)
    Figure 112008090525687-pct00311
    ;
    (xii)
    Figure 112008090525687-pct00312
    ; 또는
    (xiii)
    Figure 112008090525687-pct00313
    인 화합물.
  82. 제4항에 있어서,
    E가
    Figure 112011008236713-pct00314
    로부터 선택되고;
    R12가 할로겐이고;
    j가 0 또는 1이고;
    R19가 H, C1-C6 알킬 또는 할로겐이고;
    R20이 H이되,
    단, 화학식 I의 R3은 NR15C(=O)(CH=CH)R16a는 아니며, 여기서 R16a는 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, 0C(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 하기 화학식 8의 화합물.
    <화학식 8>
    Figure 112011008236713-pct00315
    식 중,
    R6, R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, ORa, NRaRb, SRa, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴이거나, 또는
    NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 (C1-C3 알킬)로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  91. 하기 화학식 9의 화합물.
    <화학식 9>
    Figure 112011008236713-pct00316
    식 중,
    A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
    E는
    Figure 112011008236713-pct00317
    이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
    D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
    D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R6, R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15 -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, ORa, NRaRb, SRa, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R18은 CF3, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴이거나, 또는
    NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 (C1-C3 알킬)로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    j는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  92. 하기 화학식 8의 화합물을 적합한 용매 중 산의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 9>
    Figure 112011008236713-pct00318
    <화학식 8>
    Figure 112011008236713-pct00319
    <화학식 2>
    Figure 112011008236713-pct00320
    식 중,
    A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
    E는
    Figure 112011008236713-pct00321
    이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
    D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
    D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R6, R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15 -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, ORa, NRaRb, SRa, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R18은 CF3, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴이거나, 또는
    NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 (C1-C3 알킬)로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    j는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  93. 제92항에 있어서, 산이 HOAc이고, 용매가 이소프로필 아세테이트인 방법.
  94. (a) 하기 화학식 8의 화합물을 적합한 용매 중 산의 존재하에 하기 화학식 2의 화합물과 축합시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제공하고;
    (b) 화학식 9의 티오우레아를 고리화시켜 하기 화학식 10의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
    하기 화학식 10의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 10>
    Figure 112011008236713-pct00322
    <화학식 8>
    Figure 112011008236713-pct00323
    <화학식 2>
    Figure 112011008236713-pct00324
    <화학식 9>
    Figure 112011008236713-pct00325
    식 중,
    A는 O, C(=O), S, SO 또는 SO2이고;
    E는
    Figure 112011008236713-pct00326
    이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    D1, D2 및 D3은 독립적으로 N 또는 CR19이고;
    D4 및 D5는 독립적으로 N 또는 CR19이고, D6은 O, S 또는 NR20인데, 여기서 D4 및 D5 중 하나 이상은 CR19는 아니고;
    D7, D8, D9 및 D10은 독립적으로 N 또는 CR19인데, 여기서 D7, D8, D9 및 D10 중 하나 이상은 N이고;
    R1은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR15C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R6, R8 및 R8a는 각각 독립적으로 수소, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, OR15, NR15R16, SR15, S(=O)R15, SO2R15, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R8 및 R8a는 이들이 부착된 원자와 함께 3 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R6 및 R8은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 10원의 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C3 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, OR15, NR15R16, SR15, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R12는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15 -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R13 및 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C12 알킬이거나, 또는
    R13 및 R14는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴 부분은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R15 및 R16은 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc, OC(=O)NRaRb 및 C(=O)CH2ORa로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나; 또는
    R15 및 R16은 이들이 부착된 원자와 함께 N, O, S, SO, SO2 및 NR6으로부터 선택된 하나 이상의 추가 헤테로원자를 함유할 수 있는 3 내지 8원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 옥소, 할로겐, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 페닐, ORa, NRaRb, SRa, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R13 및 R15는 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R18은 CF3, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬은 C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C1-C12 헤테로알킬, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알케닐, 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 또는 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 C2-C12 헤테로알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb, NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있거나, 또는
    R15 및 R18은 이들이 부착된 원자와 함께 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴 고리를 형성하고, 여기서 상기 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, 옥소, ORa, NRaRb, NRaORb, NRaCO2Rb, NRaCORb, SO2NRaRb, SRa, SORa, SO2Ra, S-S-Ra, C(=O)Ra, C(=O)ORa, OC(=O)Ra, C(=O)NRaRb, NRaC(=O)Rb 및 NRaC(=O)NRbRc로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R19는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -SR18, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -NR14C(O)OR18, -OC(O)R15, -NR14SO2R18, -SO2NR15R14, -NR14C(O)R15, -C(O)NR15R14, -NR13C(O)NR15R14, -NR13C(NCN)NR15R14, -NR15R14, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬-C1-C12 알킬, -S(O)p(C1-C12 알킬), -S(O)p(CR13R14)q-페닐, 페닐, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬, -O(CR13R14)q-페닐, -NR15(CR13R14)q-페닐, -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -NR13(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴), -O(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴) 또는 -NR15(CR13R14)q-(하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 3 내지 8원 헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 페닐, 페닐알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬 부분은 옥소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR13SO2R18, -SO2NR15R13, -C(O)R15, -C(O)OR15, -OC(O)R15, -NR13C(O)OR18, -NR13C(O)R15, -C(O)NR15R13, -NR15R13, -NR14C(O)NR15R13, -NR14C(NCN)NR15R13, -OR15, 페닐, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴, 페닐-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴-C1-C3 알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 및 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로시클릴-C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 헤테로아릴, 페닐알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 시아노, 니트로, 아지도, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, NR15R13 및 OR15로부터 선택된 하나 이상의 기로 더 치환될 수 있고;
    R20은 각각 독립적으로 C1-C4 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고;
    Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C3-C10 시클로알킬, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 8원 헤테로시클릴, 페닐 또는 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 5 내지 6원 헤테로아릴이거나, 또는
    NRaRb는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖고 (C1-C3 알킬)로 치환될 수 있는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    NRbRc는 1 내지 2개의 고리 질소 원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    j는 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  95. 제94항에 있어서, 산이 HOAc이고, 용매가 이소프로필 아세테이트인 방법.
  96. 제94항에 있어서, 화학식 9의 화합물을 TsCl 및 THF 중 수성 NaOH로 처리함으로써 티오우레아를 고리화시키는 방법.
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