JP5580592B2 - 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系egfrインヒビター - Google Patents
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Description
本願は2006年9月11日に出願された米国特許仮出願第60/843,644号および2007年3月20日に出願された米国特許仮出願第60/895,873号の利益を主張し、その内容は参照によって本明細書に援用される。
上皮成長因子レセプター(EGFR、Erb-B1)は、正常および悪性細胞の増殖に関わるタンパク質のファミリーに属する(Artega, C.L., J. Clin Oncol 19, 2001, 32-40)。上皮成長因子レセプター(EGFR)の過剰発現は、ヒトの癌の少なくとも70%(Seymour, L.K., Curr Drug Targets 2, 2001, 117-133)、例えば、非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、神経膠腫、頭部および頚部の扁平上皮細胞癌、および前立腺癌(Raymond et al., Drugs 60 Suppl 1, 2000, discussion 41-2; Salomon et al., Crit Rev Oncol Hematol 19, 1995, 183-232; Voldborg et al., Ann Oncol 8, 1997, 1197-1206)に存在する。従って、EGFR-TKは、特異的に結合し得、かつ癌細胞中のチロシンキナーゼ活性およびそのシグナル伝達経路を阻害し得、従って診断薬または療法薬のいずれかとして働き得る化合物の設計および開発のための魅力的な標的として広く認識されている。例えば、EGFRチロシンキナーゼ(EGFR-TK)可逆性インヒビター、タルセバ(Tarceva(登録商標))は、NSCLCおよび進行した膵臓癌の治療のためにFDAによって最近承認された。イレッサ(Iressa(登録商標))のような他の抗EGFR標的分子も承認された。
本発明は、上皮成長因子レセプターチロシンキナーゼ(EGFR-TK)のインヒビターとして向上した特性および予期しない特性を有する亜鉛結合部分を含むキナゾリン系誘導体に関する。また、本発明の化合物はHDACまたはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビターおよびHER2インヒビターとして機能する。驚くべきことに、これらの化合物は、多数の治療標的に活性であり、癌および増殖性疾患等のEGFR-TK活性、HDAC活性および/またはHER2活性に関する疾患の治療に有効的である。さらに、化合物は、EGFR-TK活性およびHDAC活性を個々に有する別々の分子ならびにそれらの組み合わせの活性と比べて、高い活性を有することがさらに驚くべきことに見出された。すなわち、ファルマコフォアの1つの分子への組み込みによって、個々のファルマコフォアと比べて相乗効果が提供され得る。より具体的に、亜鉛イオンと結合してHDACおよび/またはマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)活性の阻害を可能にする分子の第一部分、ならびにEGFR-TKを阻害する別々で個別の標的への結合を可能にして療法有益を提供する少なくとも分子の第二部分を同時に含む化合物を調製できることが見出された。好ましくは、本発明の化合物は、EGFR-TK、HER2およびHDAC活性を阻害する。
(式中、Arはアリール、置換アリール、へテロアリールまたは置換へテロアリールである;
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである;
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、へテロシクリルアルケニル、へテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルへテロアリールアルケニル、アルキルへテロアリールアルキニル、アルケニルへテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルへテロアリールアルキル、アルキニルへテロアリールアルケニル、アルキニルへテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルへテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルへテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルへテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールであり、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしく非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
一態様において、リンカーBは、1〜24個の原子、好ましくは4〜24個の原子、好ましくは4〜18個の原子、より好ましくは4〜12個の原子、最も好ましくは約 4〜10個の原子である
Cは
(a)
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、OR'または脂肪族基であり、R'は水素、脂肪族、置換脂肪族またはアシルである; 但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の1つはOR'である必要があり、Yが非存在である場合にR9はOR'である必要がある; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である;
(b)
ここでWはOまたはSである; Jは O NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである;
(c)
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d)
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アルキルチオ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される;
R4は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、CF3、CN、N3、NO2、スルホニル、アシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルへテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルへテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルへテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルから選択され、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である)
を有する化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物を提供する。
本発明の化合物の第一態様は、上記の式(I)で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Q、X、B、Y、W、Z、Ar、R4、R7、R8、およびR9は先に定義される通りでである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Q、X、B、Y、Ar、R'、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は、非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M1は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、CO、アリール、ヘテロアリールである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M3は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、アリール、ヘテロアリールである; M4は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M5はOH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R7、およびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、B1は非存在、O、S、アリール、ヘテロアリール、複素環、NHまたはアルキルアミノである; B2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、CO、SO、またはSO2である; B3は非存在、O、NH、アルキルアミノ、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; B4は非存在、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである; M1は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、CO、アリール、ヘテロアリールである; M2は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M3は非存在、C1〜C6アルキル、O、S、SO、SO2、NH、アルキルアミン、アリール、ヘテロアリールである; M4は非存在、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC2〜C6アルキニルである; M5はOH、SH、NR7R8、CO2R8、SOR8、SO2R8、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、または複素環である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、Y、R'、R7、およびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、Arはアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換へテロアリールである;
Qは非存在または置換もしくは非置換アルキルである;
XはO、S、NH、またはアルキルアミノである;
Bは、直接結合、または直鎖もしくは分岐の、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、またはアルキニルヘテロシクリルアルキニルであり、1つ以上のメチレンはO、S、S(O)、SO2、N(R8)、C(O)、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換へテロアリール、置換もしくは非置換複素環によって割り込まれ得るまたは末端とされ得る; R8は水素または脂肪族基である;
Cは
(a)
ここでWはOまたはSである; Yは非存在、N、またはCHである; ZはNまたはCHである; R7およびR9は独立して水素、ヒドロキシ、脂肪族基であり、但しR7およびR9が両方とも存在する場合にR7またはR9の1つはヒドロキシである必要があり、Yが非存在である場合にR9はヒドロキシである必要がある; R8は水素または脂肪族基である;
(b)
ここでWはOまたはSである; JはO NH、またはNCH3である; R10は水素または低級アルキルである;
(c)
ここでWはOまたはSである; Y1およびZ1は独立してN、CまたはCHである; ならびに
(d)
ここでZ、Y、およびWは先に定義される通りである; R11およびR12は独立して水素または脂肪族から選択される; R1、R2およびR3は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、置換脂肪族、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環から選択される
から選択される;
R4は独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換アルコキシ(例えば、アルコキシアルコキシ)、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、CF3、CN、NO2、スルホニル、アシル、脂肪族、および置換脂肪族から選択される)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R4、R7、およびR8は先に定義される通りである)
で表される化合物、またその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R4、R8、およびR9は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; Rcは非存在またはアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選択される; nは0〜7である; X1はO、SまたはNHである; GはAr1、Ar1-X2またはAr1-アルキル-X2であり、Ar1は独立して選択されるArであり、X2はO、SまたはNHである; R20、R21、R22は独立してR1から選択される; Q、R4、R8、およびR9は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; X1はO、SまたはNHである; Q、X、Y、Ar、R1、R2、R3、R4、R11、およびR12は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
(式中、RaおよびRbは水素であるまたは結合される炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する; nは0〜9である; X1はO、SまたはNHである; Q、Y、R20、R21、R22、R1、R2、R3、R4、R11、およびR12は先に定義される通りである)
で表される化合物、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
から選択される化合物またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
以下に、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義を列挙する。これらの定義は、特定の場合に限定されていない限り、用語が本明細書および特許請求の範囲全体を通して個々に、またはより大きな群の一部のいずれかで使用される際に適用される。
本発明の医薬組成物は、1種類以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と一緒に製剤化された治療有効量の本発明の化合物を含む。
式Iのキナゾリン誘導体、または薬学的に許容され得るその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが公知の任意の方法によって調製され得る。ある種の中間体の適当な作製方法としては、例えば、欧州特許出願第0520722号、同第0566226号、同第0602851号、同第0635498号、同第0635507号、米国特許第5457105号、同第5,770599号、米国特許公開公報2003/0158408に示されたものおよびJ. Med Chem. 2004,47,871-887などの参考文献が挙げられる。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得られ得る。かかる出発物質の調製は、以下の非限定的な実施例に記載されている。あるいは、必要な出発物質は、化学者の通常の技能の範囲であるこれらに示されたものと同様の手順によって得られ得る。
工程1a. 6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0102)
メチル2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸0101(2.1g、10mmol)、ギ酸アンモニウム(0.63g、10mmol)およびホルムアミド(7ml)の混合物を攪拌し、190〜200℃まで2時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0102を褐色固体として得た(1.8g、84.7%):LCMS:m/z 207[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.87(s, 3H), 3.89(s, 3H), 7.12(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.97(s, 1H), 12.08(bs, 1H).
6,7-ジメトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0102)(10.3g、50mmol)を攪拌されたメタンスルホン酸(68ml)に分割して添加した。次いで、L-メチオノン(8.6g、57.5mmol)を添加し、得られた混合物を150〜160℃まで5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液(40%)の添加によって中和した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0103を灰色固体として得た(10g、粗製):LCMS:m/z 193[M+1]+.
6-ヒドロキシ-7-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(0103)(10g 粗製)、無水酢酸(100ml)およびピリジン(8ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷と水の混合物(250ml)に注入した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題生成物0104を灰色固体として得た(5.8g、50%2工程の全体収率):LCMS:m/z 235[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.27(s, 3H)、3.89(s, 3H)、7.28(s, 1H)、7.72(s, 1H)、8.08(d, 1H)、12.20(bs, 1H).
3,4-ジヒドロ-7-メトキシ-4-オキソキナゾリン-6-イルアセテート(0104)(2.0g、8.5mmol)および三塩化ホスホリル(20ml)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(50ml)に溶解し、有機層をNaHCO3水溶液(20ml×2)およびブライン(20ml×1)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0105を黄色固体として得た(1.4g、65%):LCMS:m/z 249[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 2.40(s, 3H)、4.03(s, 3H)、7.44(s, 1H)、7.90(s, 1H)、8.95(bs, 1H).
イソプロパノール(45ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(1.3g、5.1mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0106(1.5g、10.2mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0108を明黄色固体として得た(1.6g、79%):LCMS:m/z 362[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.36(s, 3H)、3.98(s, 3H)、7.49(s, 1H)、7.52(d, 1H)、7.72(m, 1H)、8.02(dd, 1H)、8.71(s,1H)、8.91(s,1H)、11.4(bs, 1H).
メタノール(100ml)およびH2O(100ml)中化合物(0107)(1.41g、3.5mmol)、LiOH H2O(0.5g、11.7mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0109を灰色固体として得た(1.06g、94%):LCMS:m/z 320[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.99(s, 3H)、7.20(s, 1H)、7.38(t, 1H)、7.75(s, 1H)、7.81(m,1H)、8.20(m,1H)、8.46(s,1H)、9.46(s,1H)、9.68(s,1H).
N,N-ジメチルホルムアミド(6ml)中化合物0109(300mg、0.94mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(163mg、0.98mmol)および炭酸カリウム(323mg、2.35mmol)の混合物を攪拌し、40°まで30分間加熱した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0110-1を黄色固体として得た(280mg、74%):LCMS:m/z 406[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.23(t, 3H)、3.96(s, 3H)、4.20(q, 2H)、4.95(s, 2H)、7.24(s, 1H)、7.44(t, 1H)、7.75(m, 1H)、7.82(s,1H)、8.10(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、9.54(s, 1H).
0℃のメタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
工程2a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-3)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(200mg、0.63mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(135mg、0.69mmol)から表題化合物0110-3を黄色固体として調製した(220mg、80.5%):LCMS:m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.36(t, 3H)、2.23(m,2H)、2.57(t, 2H)、4.03(s, 3H)、4.32(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 1H)、7.87(s, 1H)、8.00(m,2H)、8.15(bs,1H)、8.57(s,1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-3(200mg、0.23mmol)から表題化合物3を灰色固体として調製した(25mg、12%):LCMS:m/z 421[M+1]+; 1H NMR(DMSO):δ 2.06(m,2H)、2.22(t, 2H)、3.95(s, 3H)、4.15(t, 2H)、7.21(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.83(s, 2H)、8.14(dd, 1H)、8.51(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.50(s, 1H).
工程3a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0110-5):
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(510mg、1.6mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(430mg、1.9mmol)から表題化合物0110-5 を黄色固体として調製した(510mg、68%):LCMS:m/z 462[M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ 1.24(t, 3H),1.55(m, 2H)、1.74(m, 2H)、1.91(m, 2H)、2.38(m, 2H)、3.97(s, 3H)、4.13(m, 4H)、7.15(t, 1H)、7.25(m, 2H)、7.60(m, 1H)、7.86(m, 1H)、7.91(dd, 1H)、8.61(s, 1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-5(305mg、0.66mmol)から表題化合物5を灰色固体として調製した(100mg、34%):m.p.206.6〜207.1℃(分解); LCMS:m/z 449[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.64(m, 2H)、1.82(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.12(t, 2H)、7.19(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.79(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.49(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.53(s, 1H)、10.37(s, 1H).
工程4a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0110-6)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(512mg、1.6mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(438mg、1.8mmol)から、表題化合物0110-6を黄色固体として調製した(390mg、53%):LCMS:m/z 476[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H),1.43(m,4H)、1.66(m,2H)、1.88(m,2H)、2.32(t, 2H)、3.97(s, 3H)、4.07(t, 2H)、4.12(q, 2H)、7.15(t, 1H)、7.23(t, 2H)、7.66(m, 1H)、7.75(m,1H)、7.87(dd, 1H)、8.65(s,1H)
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-6(323mg、0.68mmol)から表題化合物6を灰色固体として調製した(80mg、25%):m.p.180.8〜182.3℃(分解); LCMS:m/z 463[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.34(m,2H)、1.50(m,4H)、1.81(m,2H)、1.96(t, 2H)、3.92(s, 3H)、4.11(t, 2H)、7.18(s, 1H)、7.43(t, 1H)、7.78(m, 2H)、8.12(dd, 1H)、8.48(s, 1H)、8.64(s, 1H)、9.50(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程5a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート塩酸塩(化合物0111)
イソプロパノール(100ml)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(0105)(2.6g、10.2mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(0107)(2.4g、20.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0111を黄色固体として得た(2.6g、68%):LCMS:m/z 334[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.39(s,3H)、3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.35(m, 1H)、7.40(s, 1H)、7.47(m, 1H)、7.72(m, 1H)、7.90(s, 1H)、8.57(s,1H)、8.87(s,1H)、10.99(bs, 1H).
メタノール(100ml)およびH2O(100ml)中化合物0111(2.0g、5.4mmol)およびLiOH H2O(0.75g、17.9mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0112を灰色固体として得た(1.52g、96%):LCMS:m/z 292[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 3.17(s, 1H)、3.98(s, 3H)、7.18(d, 1H)、7.21(s, 1H)、7.37(t, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, 1H)、8.04(m, 1H)、8.47(s,1H)、9.41(s, 1H)、9.68(bs, 1H).
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル2-ブロモアセテート(300mg、1.8mmol)から表題化合物0113-7を黄色固体として調製した(450mg、69%):LCMS:m/z 378[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.22(t, 3H)、3.97(s, 3H)、4.21(q,2H)、4.97(t,2H)、7.22(d, 1H)、7.24(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.84(m,2H)、7.86(d,1H)、7.96(s,1H)、8.51(s,1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-7(448mg、1.2mmol)から表題化合物7を灰色固体として調製した(100mg、23%):LCMS:m/z 365[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 4.00(s, 3H)、4.26(s, 1H)、4.65(s, 2H)、7.27(s, 1H)、7.37(d, 1H)、7.49(t, 1H)、7.73(d, 1H)、7.85(s, 1H)、8.03(s,1H)、8.78(s,1H)、9.17(bs,1H)、10.60(s, 1H)、10.85(s, 1H).
工程6a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0113-9)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル4-ブロモブチレート(349mg、1.8mmol)から表題化合物0113-9を黄色固体として調製した(438mg、59%):LCMS:m/z 406[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.37(t, 3H)、2.34(m, 2H)、2.56(t, 2H)、3.07(s, 1H)、4.03(s, 3H)、4.32(m,4H)、7.21(m, 1H)、7.25(s, 1H)、7.36(t, 1H)、7.94(s, 1H)、7.97(m, 1H)、8.20(s,1H)、8.28(m, 1H)、8.70(s, 1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-9(200mg、0.49mmol)から表題化合物9を灰色固体として調製した(60mg、31%):LCMS:m/z 393[M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 2.06(m, 2H)、2.22(t, 2H)、3.30(s, 1H)、3.95(s, 3H)、4.16(t, 2H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.85(s, 1H)、7.91(d, 1H)、8.02(s,1H)、8.51(s,1H)、8.74(s,1H)、9.49(s, 1H)、10.49(s, 1H).
工程7a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0113-11)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(500mg、1.72mmol)およびエチル6-ブロモヘキサノエート(401mg、1.8mmol)から、表題化合物0113-11を黄色固体として調製した(543mg、73%):LCMS:m/z 434[M+1]+; 1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t, 3H)、1.53(m, 2H)、1.72(m, 2H)、1.90(m, 2H)、2.37(t, 3H)、3.08(s, 1H)、3.97(s, 3H)、4.10(m,4H)、7.19(s, 1H)、7.25(m, 2H)、7.34(t, 1H)、7.67(s, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(m, 1H)、8.67(s, 1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-11(275mg、0.63mmol)から表題化合物11を灰色固体として調製した(110mg、41%):m.p.193.4〜195.8℃(分解); LCMS:m/z 421 [M+1]+; 1H NMR(DMSO)δ 1.44(m, 2H)、1.60(m, 2H)、1.84(m, 2H)、1.99(t, 2H)、3.93(s, 3H)、4.13(t, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, 1H)、7.98(s,1H)、8.49(s,1H)、8.68(s,1H)、9.47(s, 1H)、10.39(s, 1H).
工程8a. エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0113-12)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程5bの化合物0112(247mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-12を黄色固体として調製した(305mg、84%):LCMS:448 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3):δ1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33〜1.60(m, 6H)、1.81(m, 2H)、2.28(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.89(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.44(s, 1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-12(250mg、0.56mmol)から表題化合物12を灰色固体として調製した(100mg、41%):m.p.171.8〜177.2℃(分解); LCMS:435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.97(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.90(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
工程8a’. エチル3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(化合物0402-12)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(12.52g、68.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.48g、68.7mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌した後、DMF(10mL)中ヨードメタン(9.755g、68.7mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を20℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0402-12を白色固体として得た(7.1g、53%):LCMS:197 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.29(t, J =6.6 Hz, 3H)、3.83(s, 3H)、4.25(q, J =6.6 Hz, 2H)、7.00(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.38(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.43(dd, J =8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H)、9.36(s, 1H).
DMF(80mL)中化合物0402-12(6.34g、32.3mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(7.66g、32.3mmol)および炭酸カリウム(13.38g、96.9mmol)の混合物を60℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0403-12を白色固体として得た(9.87g、86.7%):LCMS:353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.31(t, J =7.2 Hz, 3H)1.39(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.72(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.83(s, 3H)、3.98(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.29(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.42(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.57(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
化合物0403-12(9.87g、28.0mmol)を酢酸(20mL)に溶解し、20℃で攪拌した。発煙硝酸(17.66g、280.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を20℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷水に注入後、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0404-12を黄色固体として得た(10.75g、96.4%):LCMS:398 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.27(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.74(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.03(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.08(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.30(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.29(s, 1H)、7.63(s, 1H).
0404-12(10.75g 27.0mmol)、エタノール(120mL)、水(40mL)および塩化水素(4mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。鉄粉末(15.16g、27.0mmol)を一括で(batchwise)添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、10%水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0405-12を黄色固体として得た(8.71g、87.8%):LCMS:368 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.17(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.28(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.37(m, 4H)、1.53(m, 2H)、1.66(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.74(s, 3H)、3.78(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.06(q, J =7.2 Hz, 2H)、4.22(q, J =7.2 Hz, 2H)、6.35(s, 1H)、6.44(s, 2H)、7.15(s, 1H).
化合物0405-12(8.71g、23.7mmol)、ギ酸アンモニウム(1.48g、23.7mmol)およびホルムアミド(40mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0406-12を淡白色固体として得た(8.18g、99%):LCMS:349 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.55(m, 2H)、1.75(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.05(m, 4H)、7.13(s, 1H)、7.42(s, 1H)、7.97(d, J =3.6 Hz, 1H)、12.07(s, 1H)。
生成物0406-12(8.18g、23.5mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物0407-12を黄色固体として得た(5.93g、69.7%):LCMS:367 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.17(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.38(m, 4H)、1.54(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.30(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.02(s, 3H)、4.06(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.18(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.37(s, 1H)、7.45(s, 1H)、8.87(s, 1H).
イソプロパノール(80mL)中生成物0407-12(5.93g、16.4mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(1.92g、16.4mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0408-12を黄色固体として得た(4.93g、67.1%):LCMS:448 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.16(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.36〜1.59(m, 6H)、1.80(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.04(q, J =6.9 Hz, 2H)、4.13(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.89(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)。
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(30mL、110mmol)を50mLフラスコに入れた。化合物0408-12(4.93g、11.0mmol)をこの溶液に添加し、25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物12を白色固体として得た(3.99g、83.6%):mp 174.1〜177.2℃. LCMS:435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.36(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.21(m, 2H)、7.41(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.90(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.00(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.66(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.35(s, 1H).
工程9a. 6-ヒドロキシキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0202)
ホルムアミド中2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸0201(30.6g、0.2mol)の溶液を攪拌し、190℃まで0.5時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。沈殿物を単離し、エーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0202を得た(32g、褐色固体、収率:99%):LC-MS m/z 163 [M+1];
1H NMR(DMSO)δ7.25(dd,1H),7.40(d,1H),7.46(d,1H),7.88(s,1H).
無水酢酸(275ml)中化合物0202(30.0g、0.185mol)およびピリジン(35ml)の混合物を攪拌し、100℃で2時間加熱した。反応物を氷と水の混合物(500ml)に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0203を得た(24g、淡白色固体、収率:61%):LC-MS m/z 205 [M+1]; 1H-NMR(DMSO)δ 2.32(s,3H),7.50(dd,1H),7.80(d,1H)、7.98(s,1H),8.02(s,1H).
POCl3(150ml)中化合物0203(20.0g、0.1mol)の混合物を攪拌し、2時間還流加熱した。反応液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液間に分配した。有機相を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶出:1:2=酢酸エチル/石油)によって精製し、表題化合物0204を得た(7.5g、白色固体、収率:35%):LC-MS m/z 223 [M+1]; 1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s,3H),7.74(dd, 1H)、8.00(d, 1H),8.09(d,1H)、9.05(s,1H).
イソプロパノール(45ml)中0204(1.0g、4.5mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン0205(0.7g、5.0mmol)の混合物を攪拌し、90℃で1時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物0207を得た(1.3g、淡黄色固体、収率:87%):LC-MS m/z 332 [M+1]; 1H-NMR(DMSO)δ2.37(s,3H),7.54(t, 1H)、7.75(m,1H),7.94(dd, 1H),7.99(s,1H),8.02(m,1H),8.64(s,1H),8.95(s,1H).
メタノール(10ml)/水(15ml)中0207(0.8g、2.6mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.13g、3.2mmol)の混合物を室温で1時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0209を得た(0.6g、黄色固体、収率:88%):LC-MS m/z 290 [M+1]; 1H-NMR(DMSO)δ7.42(s,1H)、7.45(m,1H)、7.70(d,1H),7.76(s,1H),7.86(m,1H),8.24(q, 1H),8.48(s,1H),9.61(s,1H).
DMF(15ml)中0209(0.2g、0.77mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(0.14g、0.85mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0210-13を得た(0.2g、黄色固体、収率:75%):mp161〜163℃; LC-MS m/z 376 [M+1]; 1H-NMR(DMSO)δ1.20(t, 3H),4.20(q, 2H)、4.96(s,2H),7.45(t,1H),7.55(dd, 1H),7.78(m,2H)、7.94(d, 1H),8.16(dd, 1H),8.54(s,1H)、9.69(s.1H).
メタノール(24ml)中ヒドロキシアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14ml)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシアミンを得た。
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物0209およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物15 (20mg)を調製した:mp128-132℃; LC-MS m/z391 [M+1]; 1H-NMR(DMSO+D2O)δ2.05(m.2H),2.24(t,2H)、4.21(t,2H)7.46(t,1H)、7.54(dd,1H),7.65(m,1H)、7.76(d,1H),7.82(m 1H),7.99(m,1H),8.43(s,1H).
工程11a. エチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0210-17)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オールおよびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物0210-17(0.2g)を調製した:LC-MS m/z 433 [M+1],1H-NMR(DMSO)δ1.13(t,3H)、1.45(m,2H),1.60(m,2H)1.76(m,2H),2.30(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11(t, 2H)、7.41(d, 1H),7.45(dd, 1H)、7.68(d, 1H)、7.80(m,1H),7.86(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.48(s,1H).
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-17
から表題化合物17(30mg)を調製した:LC-MS[M+1]4191H-NMR(DMSO)δ1.28(m, ,2H)、1.60(m,2H)1.73(m,2H)、2.05(t, 2H)、4.17(t, 2H),7.25(d, 1H)、7.47(t, 1H)、7.55(dd, 1H)7.76(d, 1H)7.73(m,1H),8.05(m,1H),8.48(s,1H).
工程12a. エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0210-18)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、工程9eの化合物2-6 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0209)およびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0210-18(0.2g)を調製した:LC-MS m/z 420 [M+1], 1H-NMR(DMSO)δ1.13(t, 3H)、1.36(m,2H),1.46(m,2H),1.54(m,2H)1.78(m,2H),2.27(t, 2H)、4.05(q, 2H),4.11(t, 2H)、7.41(d, 1H),7.47(dd, 1H)、7.70(d, 1H)、7.81(m,1H),7.84(m,1H)、8.13(dd, 1H),8.50(s,1H).
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物エチル7-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ-ヘプタノエート(0210-18)から表題化合物18(20mg)を調製した:LC-MS m/z 433 [M+1], mp145-149℃,1H-NMR(DMSO)δ1. 32(m, ,2H)、1.47(m,4H)1.88(m,2H)、1.94(t, 2H)、4.12(t, 2H),7.43(t, 1H)、7.51(dd,1H)、7.71(d, 1H)7.80(m, 1H)7.86(d, 1H),8.15(dd, 1H),8.51(s,1H).
工程13a. 4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテート(化合物0208)
化合物0207(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-クロロキナゾリン-6-イルアセテート0204および3-エチニルベンゼンアミン0206から表題化合物0208(0.8g、収率:73%)を調製した:LC-MS m/z 304 [M+1],1H-NMR(DMSO)δ2.36(s,3H),4.26(s,1H)、7.43(d, 1H),7.53(t,1H),7.77(d,1H),7.95(m,2H),8.02(d, 1H),8.71(s,1H),8.96(s,1H).
化合物0209(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、表題化合物0211(0.6g、収率:88%)を調製した:LC-MS m/z 262 [M+1], 1H-NMR(DMSO)δ4.17(s,1H)、7.19(d,1H),7.36(t,1H),7.43(dd,1H, 7.65(d,1H)、.82(d,1H)、.95(d,1H),8.10(s,1H)、.48(s,1H).
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール0211およびエチル2-ブロモアセテートから表題化合物0212-19(0.2g、収率:75%)を調製した:LC-MS m/z 322 [M+1], mp181-182℃)1H-NMR(DMSO)δ1.28(t.3H)、 4.20(q,2H),4.25(s,1H)4.32(s,2H),7.23(d,1H),7.41(t,1H),7.57(dd,1H)、7.74(d,1H),7.91(d,1H)、7.95(m,1H)、8.10(s,1H)、 8.48(s,1H).
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル2-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン(uinazolin)-6-イルオキシ)アセテート0212-19から表題化合物12(40mg)を調製した:LC-MS m/z 335 [M+1], mp:189-191℃,1H-NMR(DMSO)δ4.27(s.1H),4.69(s,2H),7.39(d,1H)、7.49(t,1H)、 7.76(m, 2H)、7.83(m, 2H)、7.88(s,1H),8.10(s,1H)、8.82(m, 1H).
工程14a. エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0212-21)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル4-ブロモブタノエートから表題化合物0212-21(0.2g、78%)を調製した:LC-MS m/z 376 [M+1], 1H-NMR(DMSO)δ1.12(t.3H),1.79(m,2H),2.32(t, 2H)、4.04(q,2H),4.16(t, 2H),4.21(s,1H)、7.02(dd, 1H),7.21(d, 1H),7.39(dd, 1H),7.70(t, 1H),7.88(s, 1H),8.00(m, 1H),8.51(s,1H),8.65(s,1H).
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル4-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(0212-21)から表題化合物21(50mg)を調製した:LC-MS m/z 363 [M+1], mp182-186℃,1H-NMR(DMSO)δ2.02(m,2H),2.20(t,2H)、4.16(t,2H),4.20(s,1H)、7.24(d,1H),7.43(t, 1H),7.52(dd, 1H),7.75(d, 1H),7.94(m, 2H),8.06(s, 1H),8.53(s,1H).
工程15a. 6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(化合物0212-23)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)およびエチル6-ブロモヘキサノエートから表題化合物エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)(0.3g、64%)を調製した:LC-MS m/z 404 [M+1].
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、エチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサノエート(0212-23)から表題化合物23(50mg)を調製した:LC-MS m/z 391 [M+1],mp176-182℃,1H-NMR(DMSO)δ1.46(m,2H)、1.60(m,2H)、1.81(m,2H),2.00(t,2H)、4.15(t,2H)、4.20(s,1H)、7.24(d, 1H),7.43(t, 1H)、7.52(dd, 1H)、7.72(d, 1H)、7.92(m, 2H)、8.04(s, 1H),8.53(s,1H).
工程16a. エチル4-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ブタノエート(化合物0110-4)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、工程1fの化合物0109(500mg、1.56mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(320mg、1.64mmol)から表題化合物0110-4を黄色固体として調製した(600mg、88.4%):LCMS:434 [M+1]+; 1H NMR(CDCl3): δ 1.80〜1.97(m, 4H)、2.48(t, J =6.6Hz, 2H)、3.67(s, 3H)、3.97(s, 3H)、4.18(t, J =7.2 Hz, 2H)、7.14(t, J =8.7 Hz, 1H)、7.24(s, 1H)、7.29(s, 1H)、7.66〜7.11(m, 1H)、7.96(dd, J =6.9 Hz, 2.7Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.66(s, 1H).
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0110-4(400mg、0.92mmol)から表題化合物4を白色固体として調製した(140mg、35%):LCMS:435 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.69〜1.84(m, 4H)、2.07(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.94(s, 3H)、4.15(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78〜7.83(m, 2H)、8.13(dd, J =6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、8.03(s, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.54(s, 1H)、10.41(s, 1H).
工程17a. メチル5-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0113-10)
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0112(500mg、1.7mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(211mg、0.89mmol)から表題化合物0113-10を黄色固体として調製した(500mg、72%):LCMS:406 [M+1]+.
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0113-10(500mg、1.23mmol)から表題化合物10を白色固体として調製した(200mg、40%):LCMS:407 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.71〜1.85(m, 4H)、2.07(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.16(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.20(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(s, 1H)、7.90(dd, J =8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H)、8.00(t, J =1.8 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.72(s, 1H)、9.48(s, 1H)、10.40(s, 1H).
工程18a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ペンタノエート(化合物0210-16)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0209 4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0.2g、0.69mmol)およびメチル5-ブロモペンタノエート(0.14g、0.69mmol)から表題化合物0210-16(0.2g、68%)を調製した:LCMS 376 [M+1]+.
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0210-16(37mg、0.09mmol)から表題化合物16(24mg、67%)を調製した:mp:85.9℃; LCMS 405 [M+1]+ , 1H NMR(DMSO-d6)δ 1.74(m, 4H)、2.04(t, J =7.5 Hz ,2H)、4.14(t, J =6 Hz ,2H)、7.44(t, J =9 Hz,1H)、7.51(dd, J =9 Hz, J =2.4 Hz,1H)、7.73(d, J =8.7 Hz,1H)、7.82(m, 1H)、7.88(d, J =2.4,1H)8.16(dd, J =6.9 Hz, J =2.7 Hz 1H)、8.52(s, ,1H)、8.69(s, 1H)、9.67(s,1H)、10.38(s, 1H).
工程19a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0212-24)
化合物0210-13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物4-(3-エチニルフェニルアミノ)キナゾリン-6-オール(0211)(0.23g、0.86mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(0.20g、0.86mmol)から表題化合物0212-24(0.21g、58%)を調製した:LCMS 418 [M+1]+ .
化合物13(実施例9)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0212-24(123mg、0.29mmol)から表題化合物24(50mg、42%)を調製した:LCMS 405 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.44(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.67(m, 2H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.50(s, 1H)、4.17(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(d, J =7.5 Hz,1H),7.37(t, J =6.9 Hz, 1H)、7.48(d, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(dd, J =21.3 Hz, J =7.8 Hz, 1H)、7.93(s, 1H)、7.92(m, 2H)、8.45(s, 1H).
工程20a. エチル3-ヒドロキシ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物0402-30)
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中0401(1.82g、10.0mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol)を添加した。混合物を15分間攪拌し、次いで、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(2.30g、10.0mmol)の溶液をゆっくりと滴下した。混合物を室温で48時間攪拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0402-30を白色固体として得た(1.2g、50%):LCMS:241 [M+1] +. 1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(t, J =7.5 Hz, 3H)、3.65(m, J =1.5 Hz, 2H)、4.11(m, J =4.5 Hz, 2H)、4.21(m, J =4.5 Hz, 2H)、7.00(d, J =9 Hz, 1H)、7.37(m, J =2 Hz, 2H)、9.40(s, 1H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の化合物0402-30(204.0mg、0.85mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(201.0mg、0.85mmol)および炭酸カリウム(353.0mg、2.50mmol)を60℃で3時間攪拌した。混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、次いで、有機層をブライン(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0403-30を黄色固体として得た(325mg、96%):LCMS:397 [M+1] +.
化合物0403-30(325.0mg、0.82mmol)を酢酸(2mL)に溶解し、室温で攪拌した。次いで、発煙硝酸(0.39g、6.0mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温で2時間攪拌した。氷水(50mL)に注入し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3水溶液(10mL×3)およびブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0404-30を黄色油状物として得た(330mg、100%):LCMS:442 [M+1] +.
0404-30(370.0 mg 0.82mmol)、エタノール(4.4mL)、水(3mL)および塩化水素(0.08mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(459.0mg、8.2mmol)を添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを8に調整した。混合物を濾過し、濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、酢酸エチル(20mL×2)で(whit)抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0405-30を黄色油状物として得た(315mg、93%):LCMS:412 [M+1] +.
化合物0405-30(315.0mg、0.76mmol)、ギ酸アンモニウム(48.0mg、0.76mmol)およびホルムアミド(2.46mL)の混合物を190℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解した。有機層をブライン(10mL×5)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0406-30を白色固体として得た(235mg、98%):LCMS:393 [M+1] +.
生成物0406-30(235.0mg、0.6mmol)および三塩化ホスホリル(3mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(30mL)に溶解し、こんどは有機層を水(10mL×2)、NaHCO3水溶液(10mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0407-30を黄色固体として得た(233mg、94%):LCMS:411 [M+1]+.
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(117.0mg、0.28mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(50.0mg、0.34mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-30を黄色固体として得た(102mg、70%):LCMS:520 [M+1] +.
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物408-30(102.0mg、0.2mmol)を添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物30を黄色固体として得た(85mg、84%):LCMS:507 [M+1]+;1H NMR(DMSO-d6):δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 2H)、1.94(t, 2H)、3.29(s, 3H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程21a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0408-36)
イソプロパノール(3mL)中生成物0407-30(102.0mg、0.25mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(35.0mg、0.3mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0408-36を黄色固体として得た(88mg、72%):LCMS:491 [M+1]+.
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(3mL、2mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0408-36(88.0mg、0.18mmol)をこの溶液に添加し、室温で24時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物36を白色固体として得た(40mg、47%):LCMS:479 [M+1] +;1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.79(s, 1H)、1.94(t, 2H)、3.72(s, 2H)、4.11(s, 2H)、4.25(s, 2H)、7.19(s, 1H)、7.42(t, 1H)、7.79(s, 1H)、8.10(d, 1H)、8.47(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.52(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程22a. 7-クロロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0302)
化合物0301(17.2g、100mmol)およびホルムアミド(20mL)の混合物を130℃で30分間および190℃まで4時間攪拌した。混合物を室温まで冷却させた。次いで、これを氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0302を得た(15.8g、87.7%)。1H NMR(DMSO-d6):δ7.65(dd, 1H)、7.72(d, 1H)、8.12(d, 1H)、8.36(s, 1H).
化合物0302(18.0g、100mmol)を、0℃に冷却しておいた濃硫酸(60mL)および発煙硝酸(60mL)の攪拌混合物に分割して添加し、混合物を常温で1時間攪拌し、次いで、45℃まで一晩加熱した。混合物を氷と水の混合物に注入した。沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥した。酢酸からの再結晶により表題化合物0303を得た(14.1g、62.7%)。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.00(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.65(s, 1H)、12.70(s, 1H).
メタノール(50mL)中化合物0303(4.0g、18.0mmol)およびナトリウム(2.4g、45mmol)の混合物を密閉加圧容器内で20時間100℃で加熱した。溶液を酢酸で中和し、水で希釈し、表題化合物0304を得た(3.0g、77%)。1H NMR(DMSO-d6):δ4.10 (s, 3H)、7.40(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.50(s, 1H)、12.67(s, 1H).
化合物0304(3.8g、17.2mmol)をPOCl3(75mL)に懸濁し、混合物を4時間還流加熱した。さらなるPOCl3を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン(50mL)およびNaHCO3水溶液(50mL)の混合物に溶解した。有機層を乾燥し、溶媒を除去し、表題化合物0305を得た(3.4g、83%)。1H NMR(DMSO-d6):δ4.05(s, 3H)、7.44(s, 1H)、8.27(s, 1H)、8.53(s, 1H).
化合物0305(3.4g、14.2mmol)および3-クロロ-4-フルオロアニリン(0406)(2.2g、15.2mmol)およびイソプロパノール(120mL)の混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を常温まで冷却し、沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、次いで、乾燥し、表題化合物0307を得た(4.66g、85%)。1H NMR(DMSO-d6):δ4.10(s, 3H)、7.55(dd, 2H)、7.44(m, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.90(s, 1H)、9.55(s, 1H)、11.6(s, 1H).
化合物0307(3.5g、10.0mmol)および鉄粉末(11.2g、200.0mmol)およびエタノール(100mL)および濃塩酸(2mL)の混合物、ならびに水(30mL)を1時間還流加熱した。鉄粉末を濾過によって除去した。濾液を1/5容量に濃縮した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0308を得た(2.2g、69%)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.97(s, 3H)、5.38(s, 2H)、7.10(s, 1H)、7.36(s, 1H)、7.39(t, 1H)、7.80(m, 1H)、8.08(dd, 1H)、8.38(s, 1H)、9.39(s, 1H).
化合物0308(500.0mg、1.57mmol)およびトリエチルアミン(165.0mg、1.65mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(5mL)中メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(270mg、1.65mmol)の溶液を上記の混合物に0℃20分間で滴下した。反応混合物を常温で1時間攪拌した。混合物を水(50mL×2)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物0310-38を得た(550mg、78%)、LCMS:448 [M+1]+.
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を30分間0℃で攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
工程23a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0310-40)
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0308(319mg、1.0mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(227mg、1.1mmol)から表題化合物0310-40を黄色固体として調製した(350mg、78%):LCMS:489 [M+1]+.
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0310-38(400mg、0.8mmol)から表題化合物40を黄色固体として調製した(120mg、30%):LCMS:490 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.29(m, 4H)、1.48(m, 2H)、1.59(m, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.26(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.74(m, 1H)、8.08(d, J =1.2 Hz, 1H)、8.54(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.46(s, 1H)、9.95(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程24a. N-(3-エチニルフェニル)-7-メトキシ-6-ニトロキナゾリン-4-アミン塩酸塩(化合物0307-42)
化合物0306-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0305(350mg、0.78mmol)および3-エチニルベンゼンアミン(2.34g、20.0mmol)から表題化合物0307-42を黄色固体として調製した(4.7g、84.5%):LCMS:321 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ4.11(s, 3H)、4.24(s, 1H)、7.42(d, 1H)、7.50(t, 1H)、7.61(s, 1H)、7.79(d, 1H)、7.93(m, 1H)、8.93(s, 1H)、9.57(s, 1H)、11.56(bs, 1H).
化合物0308-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0307-42(3.2g、10.0mmol)から表題化合物0309-42を黄色固体として調製した(2.0g、69%):LCMS:291 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ3.95(s, 3H)、4.14(s, 1H)、5.33(s, 2H)、7.08(m, 2H)、7.34(m, 2H)、7.88(m, 1H)、8.04(s, 1H)、8.36(s, 1H)、9.29(s, 1H).
化合物0310-38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(407mg、1.4mmol)およびメチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(254mg、1.54mmol)から表題化合物0311-42を黄色固体として調製した(450mg、77%):LCMS:419 [M+1]+.
化合物38(実施例22)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-42(211mg、0.5mmol)から表題化合物42を黄色固体として調製した(100mg、47%)。
工程25a. メチル6-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-6-オキソヘキサノエート(化合物0311-43)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(500mg、1.72mmol)およびメチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(323mg、1.81mmol)から表題化合物0311-43を黄色固体として調製した(530mg、71%):LCMS:433 [M+1]+.
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-43(432mg、1.0mmol)から表題化合物43を黄色固体として調製した(105mg、24%):m.p.:191.2〜196.7℃; LCMS:434 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.58(m, 4H)、1.98(t, J =6.3 Hz, 2H)、2.44(m, 2H)、3.99(s, 3H)、4.16(s, 1H)、7.18(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.25(s, 1H)、7.37(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.84(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.98(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.42(s, 1H)、9.73(s, 1H)、10.35(s, 1H).
工程26a. メチル8-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアミノ)-8-オキソオクタノエート(化合物0311-44)
化合物0311-42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0309-42(120mg、0.4mmol)およびメチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(91mg、0.44mmol)から表題化合物0311-44を黄色固体として調製した(150mg、78%):LCMS:461 [M+1]+.
化合物42(実施例24)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0311-44(150mg、0.3mmol)から表題化合物44を黄色固体として調製した(30mg、20%):LCMS:462 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ1.30(m, 4H)、1.51(m, 2H)、1.62(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.45(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.00(s, 3H)、4.18(s, 1H)、7.19(d, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(s, 1H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.86(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.83(s, 1H)、9.44(s, 1H).
工程27a.(E)-メチル3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリレート(化合物0501-66)
4-ヒドロキシ桂皮酸(8.2g、50mmol)およびメタノール(30mL)中1滴のH2SO4の混合物を一晩還流加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3溶液で2回、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物0501-66を白色固体として得た(8.7g、98%):LCMS:179 [M+1]+.
化合物0501-66(5.0g、28.0mmol)および2-ブロモエタノール(3.9g、62.0mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、(E)-メチル3-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-アクリレートを黄色固体として得た(1.6g、26.0%):LCMS:223 [M+1]+.
化合物0109(176mg、0.55mmol)および0502-66(152mg、0.94mmol)の混合物ならびにN,N-ジメチルホルムアミド中炭酸カリウムを80℃で24時間攪拌した。反応過程をTLCによってモニターした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物0503-66を黄色固体として得た(281mg、98%):LCMS:524 [M+1]+.
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0503-66(346.0mg、0.66mmol)から表題化合物66を白色固体として調製した(65mg、19%):LCMS:525[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 3.93(s, 3H)、4.48(s, 4H)、6.31(d, J =16.2 Hz, 1H)、7.05(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.21(s, 1H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.52(d, J =8.1 Hz, 2H)、7.78(d, J =10.2 Hz, 1H)、7.88(m, 1H)、8.12(dd, J =6.6Hz, 2.7Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.96(s, 1H)、8.50(s, 1H)、9.56(s, 1H)、10.65(s, 1H).
工程28a. 7-(2-メトキシエトキシ)-6-ニトロキナゾリン-4(3H)-オン(化合物0304-68)
ナトリウム(2.07g、90mmol)を2-メトキシエタノール(125mL)に0℃で、ナトリウムが溶解するまで添加した。化合物0303(6.77g、30.0mmol)を溶液に添加した。混合物を90℃で24時間攪拌し、次いで、酢酸によってpH7に調整した。水(50mL)を混合物に添加し、生じた黄色沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物0304-68を黄色固体として得た(7.003g、88%):LCMS:266 [M+1] +.
生成物0304-68(5.30g、20.0mmol)および三塩化ホスホリル(50mL)の混合物を還流下で5時間攪拌した。透明な溶液が得られたとき、過剰の三塩化ホスホリルを減圧除去した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶解し、こんどは有機層を水(30mL×2)、NaHCO3水溶液(20mL×2)およびブライン(20mL×1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0305-68を黄色固体として得た(5.31g、94%):LCMS:284 [M+1] +.
イソプロパノール(150mL)中生成物0305-68(5.31g、18.7mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(5.45g、37.4mmol)の混合物を還流下で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、メタノールおよびエーテルで洗浄した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0306-68を黄色固体として得た(5.70g、77%):LCMS:393 [M+1] +.
0306-68(5.70g、14.5mmol)、エタノール(165mL)、水(43.5mL)および塩化水素(2.9mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。粉末鉄(16.24g、290.0mmol)を添加した。混合物を還流下で2時間攪拌した。室温まで冷却し、氷水浴中で10%水酸化ナトリウム溶液でpHを11に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブライン(30mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0308-68を黄色固体として得た(4.92g、93%):LCMS:363 [M+1]+.
メチル5-クロロ-5-オキソペンタノエート(0.198g、1.2mmol)を、30mLのジクロロメタン中化合物0308-68(0.22g、0.6mmol)およびトリエチルアミン(0.48g、4.8mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-68を褐色油状物として得た(270mg、92%):LCMS:491 [M+1]+.
メタノール(24mL)中ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.67g、67mmol)の0℃の攪拌溶液に、メタノール(14mL)中水酸化カリウム(5.61g、100mmol)の溶液を添加した。添加後、混合物を0℃で30分間攪拌し、低温で放置した。得られた沈殿物を単離し、溶液を調製し、遊離ヒドロキシルアミンを得た。
工程29a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-6- オキソヘキサノエート(化合物0310-69)
メチル6-クロロ-6-オキソヘキサノエート(0.36g、1.76mmol)を、化合物0308-68(0.15g、0.4mmol)、25mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.162g、1.6mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-69を褐色油状物として得た(185mg、92%):LCMS:505[M+1] +.
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-69(185mg、0.38mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物69を白色固体として得た(150mg、74%):LCMS:506[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):1.58(m, 4H)、1.98(t, J =5.7 Hz, 2H)、2.46(t, 2H)、3.30(s, 3H)、3.78(t, J =4.2 Hz, 2H)、4.32(t, J =5.1 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.39(t, J =9 Hz, 1H)、7.79(m, 1H)、8.11(m, J =2.7 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.64(s, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程30a. メチル8-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-6-イルアミノ)-8- オキソオクタノエート(化合物0310-70)
メチル8-クロロ-8-オキソオクタノエート(0.496g、2.4mmol)を、化合物0308-68(0.219g、0.6mmol)、30mLのジクロロメタンおよびトリエチルアミン(0.48g、2.4mmol)の溶液に添加した。混合物を0℃で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、表題生成物0310-70を褐色油状物として得た(281mg、88%):LCMS:533[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, 2H)、1.61(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.41(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, 1H)、8.50(s, 1H)、8.74(s, 1H)、9.24(s, 1H)、9.76(s, 1H).
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(6mL、4.0mmol)を25mLフラスコに入れた。化合物0310-70(281mg、0.53mmol)をこの溶液に添加し、室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸/メタノールで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製し、表題化合物70を黄色固体として得た(126mg、40%):LCMS:506[M+1]+;1H NMR(DMSO-d6), 1.35(m, 4H)、1.58(m, J =6.9 Hz, 2H)、1.61(m, J =7.2 Hz, 2H)、1.93(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.42(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.35(s, 3H)、3.77(t, J =4.5 Hz, 2H)、4.32(t, J =4.5 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.40(t, J =9.3 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、8.11(m, J =2.4 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.62(d, J =1.5 Hz, 1H)、8.75(s, 1H)、9.25(s, 1H)、9.76(s, 1H)、10.31(s, 1H).
工程31a. 2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(化合物0602)
200mLの濃硫酸中1-ブロモ-2-フルオロベンゼン(35.0g、200mmol)の溶液に、20mLの68%硝酸を添加した。混合物の温度を20℃未満に維持した。添加終了後、混合物を10℃一晩攪拌し、次いで、氷水で希釈した。得られた固体を濾過によって回収した。固体を石油エーテルから再結晶し、表題化合物0602を黄色固体として得た(38g、89%):m.p.55.8-56.7℃, 1H NMR(DMSO-d6):δ 7.66(t, J =9 Hz, 1H)、8.32(m, 1H)、8.58(dd, J =3 Hz, 6 Hz, 1H).
125mLの脱気トリエチルアミン中化合物0602(11.0g、50mmol)、エチニルトリメチルシラン(7.5g、75mmol)、トリフェニルホスフィン(0.5g)および酢酸パラジウム(II)(0.25g)の混合物を100℃で一晩アルゴン下で加熱した。反応液を冷却し、濾過し、濾液を暗褐色油状物に濃縮し、これを減圧下で蒸留し、表題化合物0603を明褐色固体として得た(4.7g、40%)。1H NMR(CDCl3):δ 0.3(s, 9H, SiCH)、7.22(t, J =9.0 Hz, 1H)、8.2-8.5(m, 2H).
25mLのメタノールに化合物0603(3.5g、14.8mmol)および鉄くず粉(4.14g、74.0mmol)を混合した。この混合物に濃縮塩酸(hydrochrolic acid)および水を添加し、pH4〜5に調整した。混合物を3時間還流加熱し、冷却し、シリカゲルで濾過した。濾液を濃縮し、黄色固体残渣を得、次いで、これを、エーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0604を褐色固体として得た(2.69g、88%):LCMS 208 [M+1]+.
上記で得られた化合物0604を、20mLのメタノール中100mgの水酸化カリウムで、室温で一晩処理した。溶液を濃縮し、水で希釈し、中性にし、次いでエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、表題化合物0605を褐色油状物として得た(1.49g、85%):LCMS 136 [M+1]+. 生成物を、さらに精製せずに.次の工程で使用した。
イソプロパノール(10mL)中4-クロロ-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物0105)(252mg、1.0mmol)および3-エチニル-4-フルオロベンゼンアミン(605)(200mg、1.5mmol)の混合物を攪拌し、3時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0606(260mg、74.0%)を明黄色固体として得た:LCMS:352[M+1]+.
メタノール(25ml)およびH2O(25ml)中化合物0606(260mg、0.74mmol)、LiOH H2O(250mg、5.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0607(234mg、100%)を灰色固体として得た:LCMS:310[M+1]+.
化合物0110-1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物607(230mg、0.74mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(176mg、0.74mmol)から表題化合物0608-75を黄色固体として調製した(300mg、87.0%):LCMS:466 [M+1]+.
化合物1(実施例1)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0608(250mg、0.54mmol)から表題化合物75を白色固体として調製した(176mg、70%):mp 150.4〜164.5℃(分解); LCMS:453 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.33(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.91(s, 3H)、4.10(t, J =6.0 Hz, 2H)、4.51(s, 1H)、7.17(s, 1H)、7.31(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.77(s, 1H)、7.85(m, 1H)、7.98(m, 1H)、8.45(s, 1H)、8.65(s, 1H)、9.47(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程32a.(R)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-77)
化合物0105(2.0g、8.0mmol)、(R)-1-フェニルエタンアミン(2.91g、24.0mmol)およびイソプロパノール(50mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物0701-77を得た(1.32g、56%)。LCMS:296 [M+1]+.
化合物0701-77(500.0mg、1.69mmol)、K2CO3(700.0mg、5.07mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(378.0mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去(move)し、残渣を水に懸濁し、得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-77を得た(320mg、43%)。LCMS:438 [M+1]+.
化合物0702-77(320.0mg、0.73mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.0mL、6.77mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、濃縮した。残渣を水に懸濁し、得られた固体を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物77を得た(36mg、12%)。LCMS:425 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.46(m, 2H)、1.59(m, 5H)、1.82(m, 2H)、2.01(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.63(m, 1H)、7.09(s, 1H)、7.21(m, 1H)、7.32(m, 2H)、7.42(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.06(d, J =8.4 Hz, 1H)、8.27(s, 1H)、8.67(s, 1H)、10.36(s,1H).
工程33a.(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-78)
イソプロパノール(45mL)中化合物0204(1.0g、4.5mmol)および(R)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)エタンアミン(0.87g、5.0mmol)の混合物を90℃で1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。今度は、固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物(R)-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルアセテートを黄色固体として得た(0.62g、61%):LCMS 308 [M+1]+ .
DMF(15mL)中化合物0701-78(0.31g、1.2mmol)、エチル6-ブロモヘキサノエート(0.27g、1.2mmol)およびK2CO3(0.8g、5.8mmol)の混合物を攪拌し、80℃まで2時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体エーテルで洗浄し、表題化合物0702-78を淡黄色固体として得た(0.2g、42.5%)、LCMS 408 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-78(168mg、0.41mmol)から表題化合物78を淡黄色固体として調製した(42mg、26%):LCMS 395 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.47(m, 2H)、1.52(m, 2H)1.65(d, J =7.2 Hz, 3H)1.71(m, 2H)、2.05(t, J =3.9 Hz, 2H)、4.04(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(q, J =6.3 Hz , 1H)7.13(t, J =7.2 Hz, 1H)、7.26(t, J =7.8 Hz, 2H)、7.32(dd, J =2.7, J =9.0 Hz,1H)7.39(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.56(d, J =7.2 Hz ,1H)、7.65(m, 1H)、8.26(s, 1H).
工程34a.(R)-エチル7-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物0702-79)
化合物0701-79(500mg、1.69mmol)、K2CO3(700mg、5.07mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(401mg、1.69mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃で3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、表題化合物0702-79を得た(340mg、44%)。LCMS:452 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-79(340mg、0.75mmol)から表題化合物79を調製した(41mg、12%):LCMS:439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.34(m, 2H)、1.52(m, 4H)、1.58(d, J =7.5 Hz, 2H)、1.80(m, 2H)、1.99(t, J =8.7 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.62(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.20(m, 1H)、7.31(m, 2H)、7.41(d, J =7.2 Hz, 2H)、7.74(s, 1H)、8.05(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.63(s, 1H)、10.32(s, 1H).
工程35a.(S)-7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-80)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(S)-1-フェニルエタンアミン(1089mg、9.0mmol)から表題化合物0701-80を黄色固体として調製した(556mg、62.8%):LCMS:296 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物701-80(148mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-80を黄色固体として調製した(160mg、70.95%):LCMS:452 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-80(160mg、0.35mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物80を白色固体として調製した(95mg、61.9%):m.p. 106.7〜111.3℃, LCMS:439 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.42(m, 6H)、1.57(d, J =6.6 Hz, 3H)、1.79(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.08(t, J =6.9 Hz, 2H)、5.62(m, J =6.6 Hz,1H)、7.06(s, 1H)、7.21(t, J =7.5 Hz, 1H)、7.30(t, J =7.5 Hz, 2H)、7.41(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.75(s, 1H)、8.15(d, J =9.6 Hz, 1H)、8.29(s, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H)。
工程36a.(R)-4-(1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-81)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(R)-1-(4-フルオロフェニル)エタンアミン(1251mg、9.0mmol)から表題化合物0701-81を黄色固体として調製した(495mg、52.71%):LCMS:314 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-81(156mg、0.5mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-81を黄色固体として調製した(190mg、81.0%):LCMS:470 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81(190mg、0.40mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物81を白色固体として調製した(100mg、54.12%):m.p. 118.2-144.3℃, LCMS:457 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.33(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.56(d, J =7.2 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.87(s, 1H)、4.07(t, J =6.0 Hz, 2H)、5.60(m, 1H)、7.06(s, 1H)、7.11(t, J =9.0 Hz, 2H)、7.44(m, 2H)、7.71(s, 1H)、8.04(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.25(s, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H).
工程37a.(R)-4-(1-(4-クロロフェニル)エチルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-82)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(1.0g、4mmol)および(R)-1-(4-クロロフェニル)エタンアミン(1.87g、12mmol)から表題化合物0701-82を黄色固体として調製した(0.65g、49%):LCMS:300 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-82(550mg、1.7mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(404mg、1.7mmol)から表題化合物0702-82を黄色固体として調製した(460mg、56%):LCMS:486 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-81 510mg、1.05mmol)および新鮮.77mol/LのNH2OH/MeOH(4.7mL、8.4mmol)から表題化合物82を白色固体として調製した(145mg、29%):LCMS:473 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.34(m, 2H)、1.47(m, 4H)、1.57(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.80(m, 2H)、1.97(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.10(t, J =6.6 Hz, 2H)、5.57(m, 1H)、7.08(s, 1H)、7.38(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.43(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.73(s, 1H)、8.04(d, J =7.8 Hz, 1H)、8.23(s, 1H)、8.64(s,1H)、10.33(s,1H).
工程38a.(R)-7-メトキシ-4-(1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)キナゾリン-6-オール(化合物0701-83)
化合物0105(1.0g、4.0mmol)、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン(1.81g、12.0mmol)およびイソプロパノール(25mL)の混合物を60℃で一晩攪拌した。イソプロパノールを除去し、残渣をカラムクロマトグラムによって精製し、表題化合物0701-83を得た(0.81g、62%)。LCMS:326 [M+1]+.
化合物0701-83(630mg、1.94mmol)、K2CO3(804mg、5.8mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(459mg、1.94mmol)およびDMF(20mL)の混合物を60℃まで3時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁し、固体を回収し、乾燥し、表題化合物0703-83を得た(440mg、47%)。LCMS:482 [M+1]+.
化合物0702-83(530mg、1.1mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.8mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、次いで、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁し、沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物83を得た(151mg、29%)。LCMS:469 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.32(m, 2H)、1.45(m, 4H)、1.54(d, J =6.9 Hz, 3H)、1.78(m, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.69(s,3H)、3.87(s, 3H)、4.07(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.56(m, 1H)、6.87(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.05(s, 1H)、7.31(d, J =8.7 Hz, 2H)、7.70(s, 1H)、7.96(d, J =8.1 Hz, 1H)、8.26(s, 1H)、8.62(s,1H)、10.31(s,1H).
工程39a. 4-(ベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(0701-85)
ベンジルアミン(1.28g、12.0mmol)を、化合物0105(1.0g、4.0mmol)および2-プロパノール(50ml)の混合物に添加した。次いで、反応混合物を還流下で3時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。次いで、固体を乾燥し、表題化合物0701-85を黄色固体として得た(854mg、76%):LCMS:282 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-85(281mg、1.0mmol)およびエチル7-ブロモヘプタノエート(236mg、1mmol)から表題化合物0702-85を黄色固体液体として調製した(270mg、62%):LCMS:438 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-85(270mg、0.62mmol)から表題化合物85を黄色固体として調製した(64mg、24%):LCMS:425[M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.32(m, 2H)、1.42(m, 2H)、1.51(m, 2H)、1.76(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.76(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.21(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.30(t, J =6.0 Hz, 2H)、7.33(t, J =6.6 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.29(s, 1H)、8.42(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H).
工程40a. 4-(4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-86)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(4-フルオロフェニル)メタンアミン(1125mg、9.0mmol)から表題化合物0701-86を黄色固体として調製した(489mg、54.5%):LCMS:300[M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-86(300mg、1.0mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-86を黄色液体として調製した(408mg、89.67%):LCMS:456 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-86(442mg、0.97mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(4mL、7.08mmol)から表題化合物86を白色固体として調製した(300mg、69.97%):LCMS:443 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.31〜1.54(m, 6H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.03(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.11(m, 3H)、7.38(m, 2H)、7.68(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.40(m, 1H)、8.60(s, 1H)、10.30(s, 1H).
工程41a. 4-(3,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-87)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物105(750mg、3.0mmol)および(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミン(1072mg、7.5mmol)から表題化合物0701-87を明黄色固体として調製した(500mg、52.6%):LCMS:318 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-87(160mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(237mg、1.0mmol)から表題化合物0702-87を明黄色固体として調製した(205mg、86.7%):LCMS:474 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-87(173mg、0.366mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.4mmol)から表題化合物87を白色固体として調製した(75mg、44.5%):LCMS:461 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.30(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 1H)、4.03(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.72(d, J =6.0 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.19(s, 1H)、7.35(m, 2H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.46(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.64(s, 1H)、10.32(s, 1H)。
工程42a. 4-(3-クロロ-4-フルオロベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-88)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミン(1435mg、9mmol)から表題化合物0701-88を明黄色固体として調製した(500mg、50.1%):LCMS:334 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-88(227mg、0.68mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(161mg、0.68mmol)から表題化合物0702-88を黄色固体として調製した(306mg、92.02%):LCMS:490 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-88(306mg、0.63mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物88を白色固体として調製した(210mg、70.02%):m.p.143.1℃(分解)、LCMS:477 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.31(m, 2H)、1.48(m, 4H)、1.77(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.89(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.74(d, J =5.4 Hz, 2H)、7.09(s, 1H)、7.35(d, J =7.8 Hz, 2H)、7.54(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.63(s, 1H)、8.35(s, 1H)、8.58(m, 1H)、8.65(s, 1H)、10.33(s, 1H)、11.92(s, 1H).
工程43a. 4-(3-ブロモベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-89)
化合物0701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0105(750mg、3.0mmol)および(3-ブロモフェニル)メタンアミン(1674mg、9mmol)から表題化合物0701-89を黄色固体として調製した(543mg、50.2%):LCMS:360 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-89(180mg、0.5mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(120mg、0.5mmol)から表題化合物0702-89を黄色固体として調製した(230mg、89.15%):LCMS:516 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-89(200mg、0.39mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(3mL、5.31mmol)から表題化合物89を白色固体として調製した(105mg、53.96%):LCMS:503 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.31〜1.56(m, 6H)、1.75(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.88(s, 3H)、4.06(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.75(d, J =5.7 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.27(t, J =7.5 Hz, 1H)、3.7.33(m, 2H)、7.42(s, 1H)、7.61(s, 1H)、7.93(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.0 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H).
工程44a. メチル4-(2-ブロモエトキシ)ベンゾエート(化合物0502-92)
化合物4-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(457.0mg、3.0mmol)、K2CO3(828mg、6mmol)および1,2-ジブロモエタン(10mL)の混合物を130℃で8時間加熱した。1,2-ジブロモエタンを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物0502-92を白色固体として得た(440mg、57%)。LCMS:259 [M+1]+.
化合物109(384mg、1.2mmol)、K2CO3(276mg、2mmol)、化合物0502-92(311mg、1.2mmol)およびDMF(10mL)の混合物を40℃で一晩加熱した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物0503-92を白色固体として得た(430mg、72%)。LCMS:259 [M+1]+.
化合物0502-92(249mg、0.5mmol)および1.77mol/LのNH2OH/MeOH(5mL、8.85mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、混合物を濃縮し、残渣を水に懸濁した。得られた沈殿物を単離し、乾燥し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物92を白色固体として得た(80mg、32%)。LCMS:439 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 2.07(s, 2H)、3.93(s, 3H)、4.50(s, 4H)、7.08(d, J =8.4 Hz, 2H)、7.22(s, 2H)、7.44(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(m, 3H)、7.89(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.51(s, 1H)、8.87(s, 1H)、9.54(s, 1H)、11.05(s, 1H).
N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中、化合物0802(544mg、1.25mmol)およびインドメタン(0804)(177mg、1.25mmol)および炭酸カリウム(1.0g、7.25mmol)の混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、表題化合物95を淡黄色固体として得た(500mg、89%)。m.p.195.8〜197.0℃; LCMS:449 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.80(m, 2H)、1.94(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.54(s, 3H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.87(d, J =9.6 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.48(s, 1H)、9.45(s, 1H)、10.92(s, 1H).
化合物0801(50mg、0.108mmol)およびAc2O(204mg、2.0mmol)の混合物ならびにAcOH(2mL)を室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaHCO3飽和溶液で中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、生成物96を得た(42mg、77%)。LCMS:505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.40(m, 2H)、1.50(m, 2H)、1.55(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.09(s, 3H)、2.12(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(t, J =6.9 Hz, 2H)、7.20(s, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.78(m, 1H)、7.84(s, 1H)、8.12(m, 1H)、8.49(s,1H)、9.67(s,1H).
化合物96(実施例46)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(48mg、0.11mmol)およびAc2O(204mg、2mmol)から表題化合物97を固体として調製した(45mg、86.0%):LCMS:476.5 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.40(m, 2H)、1.46(m, 2H)、1.58(m, 2H)、1.80(m, 2H)、2.12(s, 3H)、2.13(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.14(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.20(d, J =6.3 Hz, 2H)、7.40(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.83(s, 1H)、7.89(d, J =7.8 Hz, 1H)、7.99(s, 1H)、8.49(s,1H)、9.50(s,1H)、11.55(s, 1H).
化合物0802(218mg、0.5mmol)およびトリエチルアミン(75mg、0.75mmol)をアセトン(20mL)およびN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、アセトン(5mL)中塩化シクロヘキサンカルボニル(73mg、0.5mmol)の溶液を上記の溶液に滴下した。反応混合物を常温まで上げ、1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物98を黄色固体として得た(50mg、18%):LCMS:545 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.21〜1.63(m, 15H)、1.81(m, 4H)、2.11(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =7.2 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.39(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.81(s, 1H)、7.88(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.50(s, 1H).
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(195mg、0.45mmol)および塩化イソブチリル(48mg、0.45mmol)から表題化合物99を黄色固体として調製した(100mg、44.0%):LCMS:505 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.10(d, J =7.2 Hz, 6H)、1.39(m, 2H)、1.47(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.11(t, J=7.5 Hz, 2H)、2.68(m, J =7.2 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.17(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J=7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.88(d, J=8.7 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.50(s, 1H)、11.55(s, 1H).
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化プロピオニル(47mg、0.5mmol)から表題化合物100を黄色固体として調製した(100mg、41.0%):LCMS:491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.05(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.39(m, 2H)、1.48(m, 2H)、1.56(m, 2H)、1.81(m, 2H)、2.12(t, J=6.6 Hz, 2H)、2.41(q, J =7.5 Hz, 2H)、3.92(s, 3H)、4.12(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.18(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J=7.8 Hz, 1H)、7.80(s, 1H)、7.88(d, J=8.1 Hz, 1H)、7.97(s, 1H)、8.47(s, 1H)、9.45(s, 1H)、11.53(s, 1H).
化合物98(実施例48)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0802(218mg、0.5mmol)および塩化ベンゾイル(72mg、0.5mmol)から表題化合物101を黄色固体として調製した(150mg、56.0%):LCMS:539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.51(m, 4H)、1.61(m, 2H)、1.84(m, 2H)、2.21(t, J =7.5 Hz, 2H)、3.93(s, 3H)、4.14(t, J =6.9 Hz, 2H)、4.19(s, 1H)、7.19(m, 2H)、7.38(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.55(m, 2H)、7.72(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.82(s, 1H)、7.89(d, J =8.7 Hz, 1H)、7.99(m, 3H)、8.48(s, 1H)、9.48(s, 1H)、11.88(s, 1H).
工程52a. 4-(3-エチニルベンジルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-オール(化合物0701-90)
化合物701-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、イソプロパノール(20mL)中化合物105(520mg、2.06mmol)および3-エチニルベンジルアミン(600mg、4.6mmol)から表題化合物701-90を明黄色固体として調製した(406mg、65%):LCMS:306 [M+1]+.
化合物0702-77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0701-90(406mg、1.33mmol)、炭酸カリウムおよびエチル7-ブロモヘプタノエートから表題化合物0702-90を黄色固体として調製した(350mg、57%)
:LCMS:462 [M+1]+.
化合物77(実施例32)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物0702-90(350mg、0.76mmol)および新鮮NH2OH/CH3OH(2mL、3.54mmol)から表題化合物90を白色固体として調製した(30mg、8.8%):LCMS:449 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.30-1.53(m, 6H)、1.74-1.78(m, 2H)、1.92-1.96(m, 2H)、3.88(s, 3H)、4.04(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.11(s, 1H)、4.75(d, J =4.5 Hz, 2H)、7.08(s, 1H)、7.33-7.37(m, 3H)、7.43(s, 1H)、7.61(s, 1H)、8.30(s, 1H)、8.41(t, J =6.6 Hz, 1H)、8.60(s, 1H)、10.29(s, 1H)。
工程53a. 6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルオキシ)ヘキサン-1-オール(化合物0901)
DMF(20mL)中化合物0109(1.1g、3.44mmol)およびK2CO3(1.9g、13.76mmol)の混合物を40℃で10分間攪拌した。6-ブロモヘキサン-1-オール(0.64g、3.44mmol)を添加し、混合物を60℃で6時間攪拌した。DMFを減圧下で除去し、残渣を水に懸濁した。得られた固体を回収し、乾燥し、生成物0901を得た(1.35g、93%)。LC-MS:420 [M+1]+.
酢酸(40mL)中塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)、酢酸ナトリウム(2.46g、30mmol)および無水酢酸(20.4g、200mmol)の混合物を還流下で48時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、化合物0902-103を黄色液体として得た(2.11g、90%)。
化合物0902-103(117mg、1.0mmol)、化合物0901(210mg、0.5mmol)およびPPh3(524mg、2.0mmol)の混合物を乾燥THF(50mL)に溶解した。反応混合物を室温で攪拌し、次いで、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(404mg、2.0mmol)をゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、濃縮した。溶出液として石油エーテル:酢酸エチル=1:1を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣(4.53g)を精製し、化合物0903-103を黄色固体として得た(50mg、19%).
メタノール(2mL)および水(2mL)中化合物0903(50mg、0.1mmol)の混合物をLiOH・H2O(6mg、0.15mmol)に添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、酢酸で中和した。混合物を蒸発させてメタノールを除去した。得られた固体を濾過し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物103を橙色固体として得た(32mg、70%)。LCMS:477 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.31(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.82(m, 2H)、1.94(s, 3H)、3.46(t, J=7.2 Hz, 2H)、3.97(s, 3H)、4.14(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.28(s, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.70(m, 1H)、8.03(dd, 1H)、8.16(s, 1H)、8.82(s, 1H)、9.70(s, 1H).
工程54a:N-(プロピオニルオキシ)プロピオンアミド(化合物0902-106)
塩化ヒドロキシルアミン(1.39g、20mmol)をDMF(20mL)およびアセトン(20mL)に溶解した。反応液を氷/塩浴で-10℃まで冷却した。この冷却溶液にEt3N(20mL、120mmol)を添加し、次いで、塩化プロピオニル(7.4g、80mmol)をゆっくりと添加した。添加後、混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を回収し、飽和NaHCO3溶液(20mL×2)およびブライン(20mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、表題生成物0902-106を橙色液体としてを得た(3.93g、100%):LCMS:146 [M+1]+.
乾燥THF(40mL)中化合物0902-106(795mg、5.5mmol)、化合物0901-106(419mg、1.0mmol)およびPPh3(1.31g、5.0mmol)の混合物に、(E)-ジイソプロピルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(1.01g、5mmol)を室温でゆっくりと添加した。混合物を1時間還流加熱し、次いで、濃縮し、粗生成物0903-106を得(4.53g)、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
化合物0903-106(4.53g 粗製)に氷/水浴温度中でNH3/EtOH溶液(20mL)を添加した。次いで、反応液を室温まで加温し、室温で一晩攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、溶出液として酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物106を白色固体として得た(89mg、2工程の合計収率19%):m.p.149.2〜158.0℃(分解); LCMS:491 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 0.92(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.33(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.81(m, 2H)、2.29(m, 2H)、3.46(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.90(s, 3H)、4.09(t, J =5.4 Hz, 2H)、7.16(s, 1H)、7.41(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.76(s, 1H)、7.78(s, 1H)、8.07(dd, 1H)、8.46(s, 1H)、9.51(s, 1H)、9.53(s, 1H).
工程55a.(R)-6-ヨード-7-メトキシ-N-(1-フェニルエチル)キナゾリン-4-アミン(化合物1001)
濃H2SO4(7.1g)、アセトニトリル(96mL)、酢酸(96mL)および化合物0308(3.0g、9.4mmol)を含有する水(96mL)の混合物を0℃に冷却し、0.5時間攪拌した。反応混合物は透明な溶液になった。この溶液にNaNO2(0.72g、10.4mmol)を0℃で添加した。得られた溶液を室温で0.5時間攪拌し、次いで、水(96mL)中KI(4.68g、28mmol)の溶液に50℃で滴下した。添加終了後、得られた溶液を50℃でさらに0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し、生成物1001を黄色固体として得た(2.5g、50%収率)。1H NMR(d6-DMSO)δ10.12(s, 1H)、9.16(s, 1H)、8.92(s, 1H)、8.00(dd, J1, J2 =6.9 Hz, 2.4 Hz, 1H)、7.66-7.70(m, 1H)、7.54(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.20(s, 1H)。LC-MS:406(M+1).
1001(4.29g、10mmol)、2-フランボロン(bornic)酸(2.2g、20mmol)、Pd(OAc)2(224mg、1.0mmol)、PPh3(524mg、2.0mmol)、トリエチルアミン(10mL)およびジメチルホルムアミド(30mL)の混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(150mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(120mL×4)で抽出し、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:3)によって精製し、生成物1002を白色固体として得た(2.5g、67%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.01(s, 1H)、8.83(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.16-8.17(m, 1H)、7.84-7.86(m, 2H)、7.41(t, J =8.1 Hz, 1H)、7.29(s, 1H)、7.06(s, 1H)、6.66(s, 1H)、4.05(s, 3H)。LC-MS:370(M+1).
トリフルオロ(trifuro)酢酸(2mL)およびアセトニトリル(40mL)中1002(1.48g、4mmol)の溶液に、NIS(650mg、5mmol)を添加した。溶液を室温で10分間攪拌した。混合物をNa2CO3水溶液で中和し、濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、1003を黄色固体として得た(1.1g、58%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.08(s, 1H)、8.72(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.15(dd, J1, J2 =6.9 Hz, 2.7 Hz, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.45(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.31(s, 1H)、7.00(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.91(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.06(s, 3H)。LC-MS:496(M+1).
1003(250mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(112mg、1.0mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.05mmol)、PPh3(13mg、0.05mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、Et3N(0.5mL)およびDMF(3mL)の混合物を40℃で窒素下16時間攪拌した。次いで、混合物を水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×4)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)によって精製し、1004-124を黄色固体として得た(180mg、78%収率)。LC-MS:480(M+1)。
化合物1004-124(180mg、0.37mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、酢酸を用いてPH7に調整した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物124を白色固体として得た(100mg、55%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.52(s, 1H)、10.13(s, 1H)、8.85(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.16(m, 1H)、7.79-7.83(m, 1H)、7.43(t, J =9.6 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.85(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.73(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.26(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS:481(M+1).
工程56a.(R)-メチル6-(5-(7-メトキシ-4-(1-フェニルエチルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1004-125)
化合物1004-124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1003(250mg、0.5mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(126mg、1.0mmol)から表題化合物1004-125を黄色固体として調製した(180mg、77%):LCMS:494 [M+1]+.
化合物124(実施例55)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1004-125(160mg、0.34mmol)およびメタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンから表題化合物125を白色固体として調製した(60mg、13%):1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s, 1H)、10.11(s, 1H)、8.79(s, 1H)、8.73(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.12-8.15(m, 1H)、7.77-7.82(m, 1H)、7.43(t, J =9.0 Hz, 1H)、7.30(s, 1H)、7.09(d, J =3.6 Hz, 1H)、6.86(d, J =3.6 Hz, 1H)、4.05(s, 3H)、2.52(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.10(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.72-1.82(m, 2H)。LC-MS:495(M+1)。
工程57a. メチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ペント-4-イノエート(化合物1101-138)
1001(215mg、0.5mmol)、メチルペント-4-イノエート(224mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(140mg、0.2mmol)、PPh3(52mg、0.2mmol)、CuI(76mg、0.4mmol)、Et3N(2.5mL)およびDMF(5mL)の混合物を80℃で16h時間攪拌した。水(120mL)を反応に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮すると残渣が残り、これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:4)によって精製し、1101を黄色固体として得た(160g、77%収率)。LC-MS:414(M+1).
化合物1101-138(102mg、0.25mmol)を含むフラスコに、メタノール(3.0mL)中ヒドロキシルアミンの新鮮調製溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に調整した。得られた沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物138を白色固体として得た(75mg、74%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.49(s, 1H)、9.81(s, 1H)、8.81(s, 1H)、8.56(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.17-8.20(m, 1H)、7.79-7.84(m, 1H)、7.42(t, J =9.0Hz, 1H)、7.19(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.72(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.28(t, J =7.2 Hz, 2H)。LC-MS:415(M+1).
工程58a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1101-139)
化合物1101-138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1001(1.7g、3.96mmol)およびメチルヘキソ-5-イノエート(378mg、3.0mmol)から表題化合物1101-139を黄色固体として調製した(890mg、53%収率):LCMS:428 [M+1]+.
化合物138(実施例57)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(110mg、0.26mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物139を白色固体として調製した(80mg、73%):1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(s, 1H)、9.91(s, 1H)、8.70(s, 1H)、8.60(s, 1H)、8.58(s, 1H)、8.16-8.19(m, 1H)、7.78-7.85(m, 1H)、7.43(t, J =9.0Hz, 1H)、7.20(s, 1H)、3.95(s, 3H)、2.51(t, J =7.2 Hz, 2H)、2.15(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.75-1.84(m, 2H)。LC-MS:429(M+1)。
工程59a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-144)
メタノール(30mL)中1101-138(500mg、0.21mmol)の溶液に、50mgのPd/C(10%)を添加した。混合物を水素雰囲気下(1気圧)、室温で16時間攪拌した。混合物濾過し、濾液を濃縮し、粗1102-144(480mg、94%収率)を得、これを直接次の工程で使用した。LC-MS:418(M+1).
化合物1102-144(480mg、1.14mmol)を含むフラスコに、メタノール(5.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンの溶液を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、これを、酢酸を用いてPH7に変換した。得られた固体を濾過し、メタノールで洗浄し、生成物144を白色固体として得た(400mg、83%収率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.34(s, 1H)、9.69(s, 1H)、8.68(s, 1H)、8.53(s, 1H)、8.24(s, 1H)、8.19-8.23(m, 1H)、7.80-7.88(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.17(s, 1H)、3.94(s, 3H)、2.71(t, J =6.6 Hz, 2H)、2.00(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.58-1.60(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS:419(M+1).
工程60a. メチル6-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イル)ヘキソ-5-イノエート(化合物1102-145)
化合物1102-144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1101-139(215mg、0.5mmol)から表題化合物1102-145を粗生成物として調製した(210mg、99%収率):LCMS:432 [M+1]+.
化合物144(実施例59)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1102-145(210mg、0.5mmol)およびメタノール(3.0mL)中新鮮調製ヒドロキシルアミンから表題化合物145を白色固体として調製した(90mg、43%):1H NMR(DMSO-d6)δ 10.33(s, 1H)、9.68(s, 1H)、8.66(s, 1H)、8.52(s, 1H)、8.21(s, 1H)、8.15-8.19(m, 1H)、7.80-7.85(m, 1H)、7.41(t, J =9.0Hz, 1H)、7.16(s, 1H)、3.93(s, 3H)、2.71(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.95(t, J =7.2 Hz, 2H)、1.50-1.67(m, 4H)、1.26-1.36(m, 2H)。LC-MS:433(M+1).
工程61a. S-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルベンゾチオエート(化合物1201)
トルエン(20mL)中化合物1001(4.8g、11.4mmol)、チオ安息香酸(7.8g、56.9mol)、1,10-フェナトロリン(0.45g、2.3 mmol)、ヨウ化銅(0.22g、1.1mmol)およびDIPEA(2.94g、22.8mmol)の混合物を110℃で24時間窒素雰囲気下で攪拌した。終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗目的化合物を褐色固体として得た(1.0g、20%)。LCMS:440 [M+1] +.
DMF中化合物1201(0.3g、0.68mmol)およびK2CO3(0.14g、1.0mmol)の混合物を50℃で6時間窒素下で攪拌した。次いで、エチル4-ブロモブタノエート(0.14g、0.71mmol)をシリンジで添加し、さらに3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物1202-149を淡黄色固体として得た(50mg、16%)。LCMS:450 [M+1] +.
化合物1202-149(48mg、0.11mmol)および新鮮調製NH2OH メタノール溶液(1.77 M、3.5mL)の混合物を30分間室温で攪拌した。混合物をAcOHでpH=7.0に調整し、溶媒を除去した。固体を回収し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、目的化合物149を淡黄色粉末として得た(14mg、30%)。LCMS:437.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.72(s, 1H)、9.82(s, 1H)、8.94(s, 1H)、8.55(s, 1H)、8.38(m, 1H)、8.19(s, 1H)、8.06(m, 1H)、7.39(m, 1H)、7.20(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.03(m, 2H)、2.22(m, 2H)、1.91(brs, 2H)。
工程62a. エチル5-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)ペンタノエート(化合物1202-151)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-151を淡黄色固体として調製した(90mg、28%収率):LCMS:464 [M+1]+.
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-151(87mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物151を淡黄色粉末として調製した(25mg、29%):LCMS:451.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.74(brs, 1H)、10.40(s, 1H)、8.75(s, 1H)、8.21(s, 1H)、7.99(m, 1H)、7.67(m, 1H)、7.52(m, 1H)、7.20(s, 1H)、4.01(s, 3H)、3.12(brs, 2H)、2.00(brs, 2H)、1.67(brs, 4H).
工程63a. エチル2-(4-(3-クロロ-4-フルオロフェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルチオ)アセテート(化合物1202-155)
化合物1202-149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1201(300mg、0.68mmol)から表題化合物1202-155を淡黄色固体として調製した(87mg、26%収率):LCMS:492 [M+1]+.
化合物149(実施例61)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1202-155(85mg、0.19mmol)およびメタノール中新鮮調製ヒドロキシルアミン(1.77M、4.0mL)から表題化合物155を淡黄色粉末として調製した(28mg、34%):LCMS:479.7 [M+1] +; 1H NMR(DMSO-d6)δ 10.32(brs, 1H)、9.76(s, 1H)、8.65(s, 1H)、8.51(s, 1H)、8.14(s, 1H)、8.09(m, 1H)、7.75(m, 1H)、7.44(m, 1H)、7.19(s, 1H)、3.97(s, 3H)、3.08(m, 2H)、1.92(brs, 2H)、1.64(brs, 2H)、1.45(m, 4H)、1.28(m, 2H).
工程64a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-ヒドロキシベンゾエート(化合物1301-161)
DMF(50mL)中エチル3,4-ジヒドロキシベンゾエート0401(6.0g、33mmol)の溶液に、炭酸カリウム(4.6g、33mmol)を添加した。混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、DMF(10mL)中エチル7-ブロモヘプタノエート(7.821g、33mmol)の溶液を滴下した。混合物を12時間 20℃で攪拌した。反応後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し(酢酸エチル/石油エーテル=1:10)、表題生成物1301-161を白色固体として得た(2.44g、22%):LCMS:338 [M+1] +, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.177(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.247-1.438(m, 7H)、1.480-1.553(m, 2H)、1.579-1.754(m, 2H)、2.245-2.294(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.972-4.063(m, 4H)、4.190-4.261(q, J =7.2, 14.1 Hz 2H)、6.958-6.986(d, J =8.4 Hz, 1H)、7.358-7.404(m, 2H)、9.36(s, 1H).
DMF(15mL)中化合物1301-161(1.2g、3.55mmol)、ヨードメタン(0.504g、3.55mmol)および炭酸カリウム(1.47g、10.65mmol)を80℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで2回洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1302-161を白色固体として得た(1.2g、97%):LCMS:353 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.131-1.178(t, J =6.9 Hz, 3H)、1.267-1.395(m, 7H)、1.478-1.574(m, 2H)、1.665-1.755(m, 2H)、2.242-2.291(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.792(s, 3H)、3.982-4.063(m, 4H)、4.229-4.300(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.025-7.052(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.418-7.424(d, J =1.8 Hz, 1H)、7.529-7.562(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
酢酸(10mL)中化合物1302-161(1.2g、3.47mmol)の攪拌溶液に、20℃で発煙硝酸(2.18g、34.7mmol)を滴下した。反応混合物を20℃で1時間攪拌し、次いで、氷水に注入し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をブライン、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1303-161を黄色油状物として得た(1.375g、98%):LCMS:398 [M+1]+.
1303-161(1.375g、3.46mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)の混合物を攪拌し、透明な溶液を形成した。上記の溶液に、粉末鉄(2.0g、34.6mmol)を分割して添加した。混合物を還流下で30分間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物のpHを、10%水酸化ナトリウム溶液の添加によって8に調整し、濾過した。濾液を濃縮してエタノールを除去し、次いで、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1304-161を黄色固体として得た(1.07g、84%):LCMS:368 [M+1]+.
化合物1304-161(1.07g、2.92mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)の混合物を180℃で3時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却した。ホルムアミドを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1305-161を褐色固体として得た(0.684g、67%):LCMS:349 [M+1]+.
生成物1305-161(0.684g、1.97mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、過剰の三塩化ホスホリルを減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題生成物1306-161を黄色固体として得た(0.59g、82%):LCMS:367 [M+1]+.
イソプロパノール(10mL)中1306-161(336mg、0.92mmol)および3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(140mg、0.92mmol)の混合物を還流下で4時間攪拌した。反応後、混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物1307-161を黄色固体として得た(389mg、89%):LCMS:476 [M+1]+.
新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2.5mL、3.75mmol)に、化合物1307-161(359mg、0.75mmol)を添加した。得られた反応混合物を25℃で24時間攪拌した。反応後、混合物を酢酸で中和し、得られた沈殿物を単離し、水で洗浄し、乾燥し、表題化合物161を白色固体として得た(60mg、17%):mp 238.5〜253.4℃, LCMS:463 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.23-1.55(m, 6H)、1.76-1.8(m, 2H)、1.96(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.96(s, 3H)、4.13(t, J =6.3 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.20(m, 2H)、7.46(t, J =9 Hz, 1H)、7.78(d, J =7.5 Hz, 1H)、8.12-8.15(dd, J =2.4, 6.9 Hz, 1H)、8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.57(s, 1H)、10.35(s, 1H).
工程65a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-メトキシキナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-162)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-162(446mg、1.22mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(142mg、1.22mmol)およびi-プロパノール(10mL)から表題化合物1307-162を黄色固体として調製した(253mg、46%収率):LCMS:448 [M+1]+.
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-161(246mg、0.0.55mmol)およびメタノール新鮮調製ヒドロキシルアミン(2.0mg、2.75mmol)から表題化合物162を黄色粉末として調製した(20mg、8%):LCMS:435 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.301-1.541(m, 6H)、1.740-1.792(m, 2H)、1.929-1.977(m, 2H)、3.959(s, 3H)、4.123(t, J =6.6 Hz, 2H)、4.192(s, 1H)、7.176-7.221(m, 2H)、7.360-7.427(m, 1H)、7.831-7.890(m, 2H)、7.966(m, 1H)、8.504(s, 1H)、8.642(s, 1H)、9.547(s, 1H)、10.321(s, 1H).
工程66a. エチル4-(7-エトキシ-7-オキソヘプチルオキシ)-3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾエート(化合物1302-167)
化合物1302-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1301(1223mg、3.62mmol)、2-メトキシエチル4-メチルベンゼンスルホネート(0.834, 3.62mmol)、DMF(15mL)および炭酸カリウム(1.50g、10.86mmol)から表題化合物1302-167を黄色固体として調製した(1400mg、97%収率):LCMS:397 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.152(t, J =7.2 Hz, 3H)、1.264-1.405(m, 7H)、1.478-1.572(m, 2H)、1.663-1.730(m, 2H)、2.267(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.315(s, 3H)、3.650(t, J =5.4 Hz, 2H)、3.990-4.062(m, 4H)、4.089-4.119(m, 3H)、4.222-4.293(q, J =7.2 Hz, 2H)、7.053(d, J =8.1 Hz, 1H)、7.447-7.486(m, 1H)、7.539-7.567(dd, J =8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H).
化合物1303-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1302-167(1400mg、3.5mmol)、酢酸(10mL)および発煙硝酸から表題化合物1303-167を黄色油状物として調製した(1510mg、97%収率):LCMS:442 [M+1]+.
化合物1304-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1303-167(1500mg、3.4mmol)、粉末鉄(1.9g、34mmol)、エタノール(30mL)、水(10mL)および塩化水素(1mL)から表題化合物1304-167を黄色油状物として調製した(1210mg、97%収率):LCMS:412 [M+1]+.
化合物1305-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1304-167(1210mg、2.9mmol)、ギ酸アンモニウム(0.184g、3mmol)およびホルムアミド(10mL)から表題化合物1305-167を黄色固体として調製した(859mg、85%収率):LCMS:393 [M+1]+.
化合物1306-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1305-167(859mg、2.2mmol)および三塩化ホスホリル(20mL)から表題化合物1306-167を黄色固体として調製した(572mg、63%収率):LCMS:411 [M+1]+.
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1306-167(251mg、0.6mmol)、3-クロロ-4-フルオロベンゼンアミン(90mg、0.6mmol)およびi-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-167を黄色固体として調製した(238mg、76%収率):LCMS:520 [M+1]+.
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(232mg、0.45mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物167を黄色固体として調製した(20mg、9%収率):LCMS:507 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.801(m, 2H)、1.926-1.975(m, 2H)、3.368(s, 3H)、3.770(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.135(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.267(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(s, 1H)、7.440(t, J =8.4 Hz, 1H)、7.764-7.833(m, 2H)、8.095-8.126(dd, J =2.7, 6.9 Hz, 1H)、8.499(s, 1H)、8.612(s, 1H)、8.635(s, 1H)、9.555(s, 1H)、10.314(s, 1H)。
工程67a. エチル7-(4-(3-エチニルフェニルアミノ)-6-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-7-イルオキシ)ヘプタノエート(化合物1307-168)
化合物1307-161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-167(320mg、0.78mmol)、3-エチニルベンゼンアミン(92mg、0.78mmol)、i-プロパノール(5mL)から表題化合物1307-168を黄色固体として調製した(214mg、56%収率):LCMS:520 [M+1]+.
化合物161(実施例64)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1307-178(204mg、0.42mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(2mL、2.1mmol)から表題化合物168を黄色固体として調製した(30mg、15%収率):LCMS:479 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ1.314-1.539(m, 6H)、1.754-1.800(m, 2H)、1.925-1.975(m, 2H)、3.370(s, 3H)、3.771(t, J =4.8 Hz, 2H)、4.131(t, J =6.3 Hz, 2H)、4.186(s, 1H)、4.275(t, J =4.8 Hz, 2H)、7.19(d, J =7.5 Hz, 2H)、7.390(t, J =7.8 Hz, 1H)、7.847-7.900(m, 2H)、7.975(s, 1H)、8.487(s, 1H)、8.636(s, 1H)、9.455(s, 1H)、10.316(s, 1H).
工程68a. メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(化合物1402-174)
メチル2-アミノベンゾエート(23g、15.2mmol)を200mLの水および32mLの濃塩酸に溶解した。溶液を20℃まで冷却した。塩酸中一塩化ヨウ素の溶液を、28mLの濃塩酸を100mLの冷水で希釈し、ちょうど充分な粉砕氷を添加して温度を5℃にし、約2分間、一塩化物(25g、15.5mmol)中で攪拌することにより調製する。一塩化ヨウ素溶液を高速攪拌してメチル2-アミノベンゾエート溶液にする。メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエートは、ほぼ直後に粒状の褐色から紫色の沈殿物として分離する。混合物を1時間攪拌し、次いで、濾過し、冷水で洗浄し、次いで、真空で乾燥し、1402-174を固体として得る(17.8g、42%):LC-MS:278 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 3.70(s, 3 H)、6.64(d, J =9.0 Hz, 1 H)、6.78(b, 2H)、7.47(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、7.90(d, J =1.8 Hz, 1 H).
メチル2-アミノ-5-ヨードベンゾエート(17.8g、64 mmmol)を300mLのホルムアミド中で190℃で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体生成物を濾過し、真空で乾燥した。形成された生成物1403-174をさらに精製せずに使用した(10g、56.1%):LC-MS:273 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 7.46(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.10(m, 2H)、8.36(d, J =2.1 Hz, 1 H)、12.40(s, 1 H).
6-ヨードキナゾリン-4(3H)-オン(10g、37mmol)をPOCl3(100mL)中で一晩還流した。次いで、POCl3を真空で除去した。残渣をCH2Cl2(500mL)に溶解した。有機相を水(100mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次いで、CH2Cl2を真空で除去し、1404-174を得た(5.7g、53%):LC-MS:291 [M+1]+, 1H NMR(CDCl3):δ 7.81(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.21(dd, J1 =9.0 Hz, J2 =1.8 Hz, 1 H)、8.65(d, J =1.8 Hz, 1 H)、9.06(s, 1 H).
4-クロロ-6-ヨードキナゾリン(5.7g、19.7mmol)および3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)アニリン(4.9g、19.7mmol)を、イソプロパノール(150mL)中で一晩還流した。混合物を室温まで冷却した。固体生成物を沈殿させ、濾過し、真空で乾燥した。生成物1405-174は充分純粋であり、さらに精製せずに使用した(7.4g、74.2%):LC-MS:506 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 5.29(s, 2 H)、7.18(m, 1H)、7.33(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.66(m, 1H)、7.74(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.90(d, J =2.2 Hz, 1 H)、8.37(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.94(s, 1 H)、9.29(s, 1 H).
N-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル)-6-ヨードキナゾリン-4-アミン(387mg、0.77mmol)および5-ホルミルフラン-2-イルボロン酸(129mg、0.92mmol)を、THF(10mL)、エタノール(5mL)およびEt3N(0.3mL)の混合物にN2雰囲気下で添加した。次いで、PdCl2(dppf)(26mg、0.03mmol)を混合物に添加した。混合物を一晩還流した。次いで、溶媒を真空で除去し、酢酸エチルを使用してシリカゲル上で残渣をクロマト処理し、生成物1406-174を得た(240mg、66.2%):LC-MS:474 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 5.20(s, 2 H)、7.17(m, 1H)、7.29(m, 3H)、7.41(m, 2H)、7.74(m, 2H)、7.86(d, J =9.0 Hz, 1 H)、7.97(s,1 H)、8.31(d, J =9.0 Hz, 1 H)、8.56(s, 1 H)、8.96(s, 1 H)、9.66(s, 1 H)、10.11(s, 1 H).
化合物1406-174(240mg、0.5mmol)およびエチル3-アミノプロパノエート塩酸塩(77mg、0.5mmol)を10mLのTHFに溶解し、次いで、Et3N(0.1mL)を添加した。混合物を10分間攪拌し、次いで、NaBH(AcO)3(148mg、0.7mmol)を混合物に添加した。混合物をさらに1時間攪拌した。溶媒を除去し、CH2Cl2/MeOH(100:5)を使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物1407-174を得た(140mg、47.9%):LC-MS:575 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.13(t, J =6.9 Hz, 3 H)、2.43(m, 2 H)、2.80(t, J =6.9 Hz, 3 H)、3.76(s, 2 H)、4.01(q, J =6.9 Hz, 2 H)、5.21(s, 2 H)、6.46(s, 1 H)、7.03(m, 1 H)、7.16(m, 1 H)、7.30(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.82(m, 2 H)、8.03(m, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.71(s, 1 H)、9.90(s, 1 H).
化合物1407-174(110mg、0.19mmol)を新鮮作製NH2OHメタノール溶液(1mL、1.76mol/L)に溶解した。混合物を30分間攪拌し、反応をTLCによってモニターした。HOAcを添加して反応混合物のpHを7に調整した。溶媒を真空で除去し、残渣を水(10mL)で洗浄した。生成物を分取液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物174を黄色固体として得た(41mg、37.2%):Mp.170℃. LC-MS:562 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 2.14(t, J =6.9 Hz, 2 H)、2.77(t, J =6.9 Hz, 2 H)、3.79(s, 2 H)、5.25(s, 2 H)、6.45(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.03(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.18(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.45(m, 1 H)、7.72(m, 2 H)、8.00(m, 1 H)、8.15(d, J =7.5 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.71(s, 2 H)、9.92(s, 1 H).
工程69a. メチル6-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘキサノエート(化合物1407-177)
化合物1407-174(実施例68)で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチル6-アミノヘキサノエート塩酸塩(362mg、2mmol)から表題化合物1407-177を調製した(260mg、21.6%収率):LCMS:603 [M+1]+.
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-177(100mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)
から表題化合物177を白色固体として調製した(22mg、22%収率):Mp. 121℃. LC-MS:604 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.03(t, J =6.0 Hz, 2 H)、1.18(m, 2 H)、1.47(m, 4 H)、1.92(t, J =6.0 Hz, 2 H)、2.54(m, 2 H)、3.41(s, 1 H)、3.78(s, 2 H)、5.26(s, 2 H)、6.40(s, 1 H)、7.02(s, 1 H)、7.17(m, 1 H)、7.29(m, 3 H)、7.46(m, 1 H)、7.76(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.16(d, J =8.1 Hz, 1 H)、8.53(s, 1 H)、8.70(m, 2 H)、9.90(s, 1 H)、10.33(s, 1 H).
工程70a. エチル7-((5-(4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)キナゾリン-6-イル)フラン-2-イル)メチルアミノ)ヘプタノエート(化合物1407-178)
化合物1407-174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1406-174(960mg、2.0mmol)およびメチルエチル7-アミノヘプタノエート塩酸塩酸塩(418mg、2mmol)から表題化合物1407-178を調製した(270mg、21.4%収率):LCMS:631 [M+1]+.
化合物174(実施例68) で記載したものと同様の手順を使用し、化合物1407-178(110mg、0.17mmol)および新鮮調製ヒドロキシルアミン溶液(1mL、1.76mol/L)から表題化合物178を白色固体として調製した(25mg、25%収率):Mp. 120℃. LC-MS:618 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.22(m, 4H)、1.42(m, 4H)、1.90(t, J =7.5 Hz, 2 H)、2.54(m, 2H)、3.76(s, 2 H)、5.24(s, 2 H)、6.42(d, J =3.0 Hz, 1 H)、7.01(d, J =3.0 Hz, 1 H),, 7.19(m, 1 H)、7.31(m, 3 H)、7.44(m, 1 H)、7.70(m, 2 H)、7.99(s, 1 H)、8.14(m, 1 H)、8.52(s, 1 H)、8.69(m, 2 H)、9.89(s, 1 H)、10.30(s, 1 H).
工程71a. 2-クロロ-1-(3-フルオロベンジルオキシ)-4-ニトロベンゼン(化合物1502)
2-クロロ-4-ニトロフェノール(35g、0.2mol)、m-フルオロ(furo)ベンジルブロミド(45.4g、0.24mol)、K2CO3(55.2g、0.4mol)およびアセトン(800mL)の混合物を30℃で16時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄し、乾燥し、生成物1502を黄色固体として得た(55.0g、99%収率)。1H NMR(DMSO-d6):δ 8.33(d, J =3.3 Hz, 1H)、8.21-8.26(m, 1H)、7.42-7.50(m, 2H)、7.29-7.33(m, 2H)、7.16-7.22(m, 1H)、5.39(s, 2H)。LC-MS:282(M+1).
1502(15g、53.4mmol)、鉄粉末(30g、0.534mol)、濃塩酸(5.4mL)、エタノール(360mL)および水(120mL)の混合物を2時間還流した。次いで、高温溶液を濾過し、濾液を濃縮し、生成物1503を固体として得た(11.0g、82%収率)。1H NMR(DMSO-d6):δ 7.37-7.45(m, 1 H)、7.21-7.26(m, 2H)、7.09-7.16(m, 1H)、6.90(d, J =8.7 Hz, 1H)、6.63-6.34(m, 1H)、6.44(dd, J1, J2 =8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H)、5.01(s, 2H)、4.94(s, 2H)。LC-MS:252(M+1).
イソプロパノール(20mL)中化合物0204(スキーム2)(0.85g、3.8mmol)および3-クロロ-4-3-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンアミン(1503)(1.26g、5.0mmol)
の混合物を攪拌し、90℃で20分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、沈殿物を単離した。固体をイソプロパノールおよびメタノールで洗浄し、乾燥し、表題化合物1504-198を暗黄色固体として得た(1.5g、90%)。LC-MS:438[M+1]+ .
メタノール(40mL)/水(40mL)中化合物1504-198(1.5g、3.4mmol)および水酸化リチウム一水和物(onohydrate)(0.29g、6.9mmol)の混合物を室温で4時間攪拌した。pHを酢酸で4に調整し、濾過した。回収された黄色固体を水で洗浄し、乾燥し、表題化合物1505-198を黄色固体として得た(1.2g、89%)。LC-MS:395[M+1]+.
DMF(5mL)中化合物1505-198(0.12g、0.30mmol)、3-ブロモプロパン酸エチル(72mg、0.30mmol)およびK2CO3(165mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、60℃まで一晩加熱した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させた。得られた固体をエーテルで洗浄し、TLCによって精製し、表題化合物1506-198を黄色固体として得た(80mg、48%)。LC-MS:551 [M+1]+:1H NMR(DMSO-d6):δ 1.15(t, J =7.5 Hz, 3H)、1.46(m, 8H)、1.79(m, 2H)、2.29(t, J =7.2 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、4.02(d, J1=6.6 Hz, J2 =14.4 Hz, 2H)、4.12(t, J =6.3 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.85(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.98(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.47(s, 1H)、9.57(s, 1H).
化合物1506-198(70mg、0.13mmol)に、新鮮調製ヒドロキシルアミンメタノール溶液(0.5mL、0.89mmol)を添加した。反応過程をTLCによってモニターした。反応終了後、混合物を酢酸で中和し、減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄し、表題化合物198を黄色固体として得た(35mg、46%):LC-MS:539 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.50(m, 8H)、1.79(t, J =6.6 Hz, 2H)、3.24(s, 1H)、1.95(m, 2H)、4.12(t, J =5.1 Hz, 2H)、5.24(s, 2H)、7.15(m, 1H)、7.45(m, 3H)、7.48(m, 2H)、7.70(d, J =2.7 Hz, 1H)、7.87(s, 1H)、7.97(s, 1H)、 8.50(s, 1H)、8.67(s, 1H)、9.70(s, 1H)、10.35(s, 1H).
工程72a. 4-(3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-6-イルアセテート(化合物1504-199)
イソプロパノール(10mL)中0105(スキーム1)(253mg、1.0mmol)および1503(252mg、1.0mmol)の混合物を攪拌し、1時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿物を単離した。固体を乾燥し、表題化合物1504-199を淡色固体として得た(420mg、90%):LCMS:468 [M+1]+.
メタノール(20mL)およびH2O(10mL)中化合物1504-199(418mg、0.89mmol)、LiOH・H2O(126mg、3.0mmol)の混合物を室温で10分間攪拌した。混合物を希酢酸の添加によって中和した。沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物1505-199を淡白色固体として得た(376mg、99%):LCMS:426 [M+1]+; 1H NMR(DMSO-d6):δ 3.97(s, 3H)、5.24(s, 2H)、7.19(m, 3H)、7.32(m, 2H)、7.48(m, 1H)、7.74(m, 2H)、8.04(d, J =2.4 Hz, 1H)、8.43(s, 1H)、9.35(s, 1H)、9.66(s, 1H).
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中化合物1505-199(170mg、0.4mmol)、エチル7-ブロモヘプタノエート(95mg、0.4mmol)および炭酸カリウム(166mg、1.2mmol)の混合物を攪拌し、70℃まで4時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に懸濁し、沈殿物を回収し、乾燥し、表題化合物1506-199を黄色固体として得た(89mg、38%):LCMS:582 [M+1]+.
化合物1506-199(88mg、0.15mmol)および1.77mol/Lの新鮮調製NH2OH/MeOH(3mL、5.3mmol)の混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合物をAcOHで中和し、沈殿物を単離し、乾燥し、表題化合物199を淡黄色固体として得た(48mg、56%):LCMS:569 [M+1]+, 1H NMR(DMSO-d6):δ 1.35(m, 2H)、1.50(m, 4H)、1.83(m, 2H)、1.98(m, 2H)、3.94(s, 3H)、4.13(m, 2H)、5.26(s, 2H)、7.19(m, 2H)、7.36(m, 3H)、7.48(m, 1H)、7.69(m, 1H)、7.80(s, 1H)、7.95(d, J =2.7 Hz, 1H)、8.45(s, 1H)、8.68(s, 1H)、9.43(s, 1H)、10.36(s, 1H).
前述のように、本発明に規定された誘導体は、抗増殖活性を有する。これらの特性を、例えば以下に記載の1つ以上の手順を用いて評価し得る:
化合物がレセプターキナーゼ(EGFR)活性を阻害する能力を、HTScanTM EGF Receptor Kinase Assay Kits(Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を使用してアッセイした。EGFRチロシンキナーゼは、アミノ末端GSTタグを有するヒトEGFR(His672-Ala1210)(GenBank受託番号NM_005228)を発現する構築物から、バキュロウイルス発現系を用いて産生されるGST-キナーゼ融合タンパク質として得られた。タンパク質は、グルタチオンアガロースを用いたワンステップアフィニティークロマトグラフィーで精製した。抗ホスホチロシンモノクローナル抗体、P-Tyr-100を使用して、ビオチニル化基質ペプチド(EGFR、ビオチン-PTPB1(Tyr66)のリン酸化を検出した。60mM HEPES、5mM MgCl2 5mM MnCl2 200μM ATP、1.25mM DTT、3μM Na3VO4、1.5mMペプチド、および50ng EGFレセプターキナーゼ中で酵素活性を試験した。DELFIA(登録商標)Europium-標識抗マウスIgG(PerkinElmer, #AD0124)、DELFIA(登録商標)増強溶液(PerkinElmer, #1244-105)、およびDELFIA(登録商標)ストレプトアビジンコート、96ウェルプレート(PerkinElmer, AAAND-0005)からなるDELFIAシステム(PerkinElmer, Wellesley, MA)を使用して、結合した抗体を検出した。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定し、相対蛍光単位(RFU)として記録した。データはGraphPad Prism(v4.0a)を用いてプロットし、IC50はシグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを用いて計算した。
細胞がほぼコンフルエント(細胞)(約1.5x107)になるまで、標準的な組織培養法を使用して、A431細胞をT75フラスコ中で増殖させた;D-MEM、10% FBS)。滅菌条件下で、96ウェルマイクロプレートのウェル当たり、100μlの細胞懸濁物を分注した(1ウェル当たりx細胞をプレーティングした)。細胞をインキュベートし、ウェルごとの濃度がコンフルエントに達するまで、およそ3日間細胞濃度をモニターする。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルから完全に培地を除去した。培地を、1ウェル当たり50μlの前もって温めた無血清培地に変え、4〜16時間インキュベートした。前もって温めたD-MEMを用いて、インヒビターの終濃度が10μM〜90pMとなるようにインヒビターの2倍連続希釈物を作製した。A431細胞プレートの培地を除去した。細胞に、100μlの連続希釈インヒビターを添加し、1〜2時間インキュベートした。吸引または手動廃棄により、プレートのウェルからインヒビターを除去した。休止細胞用の無血清培地(モック)または100ng/mlのEGFを含む無血清培地のいずれかを添加した。1ウェル当たり、100μlの休止/活性化培地を使用した。37℃で7.5分間インキュベーションした。手動または吸引により活性化または刺激培地を除去した。1X PBS中4%ホルムアルデヒドで細胞を即座に固定した。室温で、振盪せずに、ベンチトップ上で20分間インキュベーションした。0.1% Triton X-100を含む1X PBで、1回の洗浄当たり5分間、5回洗浄した。固定用液を除去した。マルチチャンネルピペッターを用いて、200μlのTriton洗浄溶液(1X PBS + 0.1% Triton X-100)を添加した。洗浄して、室温で5分間、回転器の上で振盪させた。洗浄液を手動で除去して、洗浄工程を4回以上繰り返した。マルチチャンネルピペッターを使用して、各ウェルに100μlのLI-COR Odysseyブロッキングバッファを添加して、細胞/ウェルをブロッキングした。回転器上、適当な振盪で、室温で90分間ブロッキングした。Odysseyブロッキングバッファを含むチューブに2種類の一次抗体を添加した。ウェルに添加する前に、一次抗体溶液をよく混ぜた(Phospho-EGFR Tyr1045、(ウサギ;1:100希釈;Cell Signaling Technology, 2237; Total EGFR, マウス;1:500希釈;Biosource International, AHR5062)。ブロッキング工程からブロッキングバッファを除去して、40μlの所望の一次抗体またはOdysseyブロッキングバッファ中の抗体を添加して、各ウェルの底を覆った。対照ウェルには100μlのOdysseyブロッキングバッファのみを添加した。室温で緩やかに振盪しながら、一次抗体と共に一晩インキュベートした。大量のバッファを用いて、1xPBS + 0.1% Tween-20でプレートを5回、緩やかに振盪しながら室温で5分間洗浄した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。蛍光標識された二次抗体をOdysseyブロッキングバッファに希釈した(ヤギ抗マウスIRDyeTM 680(1:200希釈;LI-CORカタログ番号926-32220)ヤギ抗ウサギIRDyeTM 800CW(1:800希釈;LI-CORカタログ番号926-32211)。抗体溶液をよく混合し、40μlの二次抗体溶液を各ウェルに添加した。室温で緩やかに振盪して、60分間インキュベートした。インキュベーション中、プレートを遮光した。大量のバッファを使用して、1xPBS + 0.1% Tween-20でプレートを5回、室温で5分間、緩やかに振盪しながら洗浄した。マルチチャンネルピペッターを使用して、200μlのTween洗浄溶液を添加した。洗浄して、回転器上で、室温で5分間振盪させた。洗浄工程を4回以上繰り返した。最後の洗浄の後、ウェルから洗浄溶液を完全に除去した。プレートを逆さまにして、ペーパータオル上に緩やかにタップまたはブロットして、洗浄バッファの残りを除去した。Odyssey近赤外線画像化システムを使用して、700および800チャンネルの両方の検出でプレートをスキャンした(IRDyeTM 680抗体について700nm検出およびIRDyeTM 800CW抗体について800nm検出)。Odysseyソフトウェアを使用して、全体対リン酸化タンパク質の比(700/800)を決定し、Graphpad Prism(V4.0a)で結果をプロットした。GraphPad Prism(v4.0a)を使用してデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。
HDAC蛍光測定アッセイキット(AK-500, Biomol, Plymouth Meeting, PA)を用いて、HDACインヒビターをスクリーニングした。試験化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して、20mMの作業ストック濃度を得た。WALLAC Victor 2プレートリーダーで蛍光を測定して、相対蛍光単位(RFU)として記録した。GraphPad Prism(v4.0a)を用いてデータをプロットし、シグモイド用量応答曲線適合アルゴリズムを使用してIC50を計算した。それぞれのアッセイは以下のように設定した:全てのキット内容物を解凍して使用するまで氷上に維持した。HeLa核抽出物を、アッセイバッファ(50mM Tris/Cl、pH8.0、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl2)で1:29に希釈した。トリコスタチンA(TSA、陽性対照)および試験化合物の希釈物をアッセイバッファ(5xの終濃度)で調製した。Fluor de LysTM 基質をアッセイバッファで100μMに希釈した(50倍=2x最終)。Fluor de LysTM発色剤の濃度を、冷アッセイバッファで20倍に希釈した(例えば、50μl+950μlアッセイバッファ)。次に、0.2mM トリコスタチンAを1x発色剤で100倍に希釈した(例えば、1ml中10μl;1x発色剤中のトリコスタチンA終濃度=2μM;HDAC/基質反応液に添加後の終濃度=1μM)。マイクロタイタープレートの適切なウェルにアッセイバッファ、希釈トリコスタチンAまたは試験インヒビターを添加した。陰性対照以外の全てのウェルに、希釈HeLa抽出物または他のHDAC試料を添加した。マイクロタイタープレート中の希釈Fluor de LysTM基質および試料をアッセイ温度(例えば、25℃または37℃に平衡化した。各ウェルに希釈基質(25μl)を添加し、完全に混合してHDAC反応を開始させた。HDAC反応を1時間行ない、Fluor de LysTM発色剤(50μl)を添加して反応を停止させた。プレートを室温(25℃)で10〜15分間インキュベートした。350〜380nmの範囲の波長で励起し、440〜460nmの範囲で発光した光を検出し得るマイクロタイタープレートリーディング蛍光測定器で、試料を読んだ。
種々の濃度の化合物と共に、96ウェル平底プレートのウェル当たり、5,000〜10,000個の癌細胞株をプレーティングした。0.5%のウシ胎児血清の存在下で72時間、細胞を化合物と共にインキュベートした。アデノシン3リン酸(ATP)含有アッセイにより、Perkin Elmer ATPliteキットを用いて増殖阻害を評価した。ATPliteは、ホタルルシフェラーゼに基づくATPモニタリングシステムである。簡単に、25μlの哺乳動物細胞溶解液を、1ウェル当たり50μlのフェノールレッド非含有培地に添加して、細胞を溶解してATPを安定化させた。次いで、25μlの基質溶液をウェルに添加し、続いて発光を測定した。
1〜10x106ヒト癌細胞を胸腺欠損(nu/nu)マウスの皮下に移植した。腫瘍が約100mm3の大きさに達したところで、尾静脈注射によりマウスを化合物で処理した。典型的な有効性試験には、通常、1つの陰性対照、1つの陽性対照、および同一の化合物の3種類の用量レベルに対して3つの試験群を含む5群(1群あたり8〜12マウス)が必要とされる。通常通り、1つの典型的な試験に対して、7-7-5(オン-オフ-オン)投薬計画を使用した。1週間に2回、電子カリパスで腫瘍の大きさを測定し、重量計で体重を測定した。試験の終了時に安楽死させたマウスから腫瘍を取り出した。それぞれの腫瘍の1/2をドライアイスで凍結して、PKまたはウェスタンブロット解析のために-80℃で保管した。もう半分はホルマリンで固定した。固定した組織を処理してパラフィンに包埋し、免疫組織化学染色のために切片にした。
10nM HER2および0.1mg/ml polyEYを反応バッファに入れて、2mM MnCl2、1μM ATPおよび終濃度1% DMSOを添加した。反応混合物を室温で2時間インキュベートした。ATPの変換速度は22%であった。
Sf9昆虫細胞中でバキュロウイルスにより発現されるN-末端GST-タグ組換えヒトHER2アミノ酸679-1255。SDS PAGEおよびCoomassieブルー染色による純度>90%。MW=91.6kDa。1単位の活性を、最終濃度100μMのATPで、30℃で1分当たりに30μg/ml Poly(Glu:Tyr)4:1基質に取り込まれる1nmolのリン酸塩として規定した場合、比活性40U/mg。酵素は、25mM Tris-HCl、pH8.0、100mM NaCl、0.05% Tween-20、50%グリセロール、10mM還元グルタチオン、および3mM DTT中。
1. Meyer, M. et al., EMBO J. 18, 363-374 (1999)
2. Rahimi, N. et al., J. Biol Chem 275, 16986-16992 (2000)
A. 30% Captisol中の25、30、40、50および60mg/mlの化合物12の溶液の調製
(i) 酒石酸を使用
0.9gのCaptisolを含むバイアルに2.7mlの水を添加して30%のCaptisol製剤を調製した。次いで混合物をボルテックスで混合して、約3mlの透明な溶液を得た。
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30% Captisol溶液を25mgの化合物12および11.1mgのクエン酸(1.0当量)を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
化合物12の25mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30% Captisol溶液を25mgの化合物12および57.5μlの塩酸(1.0当量)を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
化合物12の7.5mg/ml溶液の製剤を調製するために、1mlの30% Captisol溶液を7.5mgの化合物12、ナトリウム塩を含むバイアルに添加して、得られた混合物をボルテックスまたは超音波破砕で、室温で15〜20分間混合して透明な黄色がかった溶液を得た。
A (i)の化合物12の製剤を、>98%回収率で0.2μm滅菌済みフィルターを通して濾過した。
A (i)およびA (iii)の化合物12(25mg/ml)の製剤を凍結乾燥させて黄色粉体の凍結乾燥物を作製した。
A (i)の化合物21の製剤をD5W(10、20、および50倍)で希釈すると、化学的に安定であり、沈殿することなく溶液状態で維持された(>48時間)。
式Iの試験化合物のナトリウム、塩酸、クエン酸および酒石酸の塩を30% CAPTISOL溶液中で調製し、以下について試験した:
30% CAPTISOL中の化合物12の投与により、NSCLC異種移植片モデルの腫瘍増殖が弱められた。図11Aに示すように、24時間後、動物を化合物12で処理すると150%の腫瘍サイズの増加が示されたが、動物をビヒクルで処理すると約240%の腫瘍サイズの変化が示された。図11Bに示すように、Erolotinibでの動物の処理では対照と比較して有意に効果を及ぼさなかった。
30% CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12、50mg/kgのエルロチニブまたはビヒクルを動物に毎日投与して、経時(日数)的な腫瘍サイズの変化を測定した。図12Aに示すように、30% CAPTISOL中の120mg/kgの化合物12の投与(iv/ip)は、エルロチニブ(po)またはビヒクルのいずれよりも大きく腫瘍増殖の低下を生じた。
実施例77〜83について使用した実験方法は以下の通りである。
動物:マウス(CD-1、オス、25〜30g)、ラット(Spraque Dawle、260〜300g)およびイヌ(ビーグル、オス、9〜11kg)をPK試験に使用した。動物にはペレット飼料および水が制約なしに与えられ、23±1℃の室温条件、湿度50〜70%、12時間明/12時間暗周期で維持された。
マウス:20mg/kgおよび60mg/kg、2分間、i.v. 注入
ラット:20mg/kg、5分間、i.v. 注入
ビーグル:25mg/kg、30分間、i.v. 注入。
LC条件は以下の通りである:
LC装置:Agilent HPLC 1100シリーズ
オートサンプラー:Agilent G1367Aオートサンプラー
解析カラム:YMC Pro C18 S3(3μ、2.0*50mm、120Å)
ガードカラム:YMC Pro C18 S3ガードカラム(3μ、2.0*10mm、120Å)
カラム温度:常温
移動相:A:アセトニトリル:水:ギ酸(5:95:0.1、v/v/v)
B:アセトニトリル:水:ギ酸(95:5:0.1、v/v/v)
LC勾配プログラム 0〜1分:移動相A:100%
1〜2.5分:移動相A:100%〜20%
2.5〜3分:移動相A:20%
3〜4分:移動相A:20%〜100%
流速:200μl/分
オートサンプラー温度:常温
注入容量:5μl
装置:PE Sciex API 3000
インターフェイス:Turbo Ion Spray(TIS)
極性:陽イオン
スキャン:Multiple Reaction Monitoring(MRM)
毒性試験に使用した実験方法を以下の通りに記載する:
実験設計:
1. マウスにおけるMTD単回投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200、400mg/kgで投与、iv注入2分
c. 集団当たり8匹のマウス
2. ラットにおけるMTD単回投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、240〜260g
b. 0、25、50、100、200mg/kgで投与、iv注入5分
c. 集団当たり6匹のラット(3匹のオスおよび3匹のメス)
3. マウスにおける7日間MTD反復投与
a. CD-1マウス、オス、24〜26g
b. 0、50、100、200mg/kg/日で投与、ip
c. 集団当たり6匹のマウス
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
4. ラットにおける7日間MTD反復投与
a. Sprague Dawley、オスおよびメス、220〜250g
b. 25、50、100、200mg/kg/日で投与)iv注射5分
c. 集団当たり6匹(3匹のオスおよび3匹のメス)
d. 血液検査のために、7日目の最後の投与の2時間後に血液および器官を回収する
等モル濃度の酒石酸を含んだ30% Captisol中に化合物を溶解した。ストック溶液:30% Captisol中25mg/ml酒石酸形態、1ml/バイアル、-40℃で保存。例えば、1000mgの化合物、345mgの酒石酸(化合物1mg当たり0.345mg酒石酸)および40mlの30% Captisol、または1000mgの化合物、2.3ml 1N HCl(化合物1mg当たり2.3μl 1N HCl)、12g Captisol、40mlまで水を添加。使用前にストック溶液を30% CAPTISOLに希釈する。
静脈投与(iv)後の化合物12の、血漿、肺および結腸における経時(時間)的な濃度(ng/ml)を測定するために、30% CAPTISOL中の化合物12の20mg/kgの塩酸、クエン酸塩、ナトリウムおよび酒石酸塩をマウスに静脈投与した。これらの試験の結果を図13に示す。そこで示すように、ナトリウム、塩酸および酒石酸の塩について同様の血漿および組織薬物動態が観察された。
30% CAPTISOL中の20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をマウスに静脈(iv)投与および腹腔内(ip)投与して、半減期(t1/2)、最大観察濃度(Cmax)および曲線下面積(AUC)を測定した。以下の表Hに示すように、静脈投与の場合には化合物12の濃度は投与に比例したが、腹腔内投与の場合にはそうではなかった。組織中の化合物12の半減期は血漿中のものよりも長かった。
30% CAPTISOL中20mg/kgおよび60mg/kgの化合物12の塩酸塩をラットに投与(iv)して、血漿中の30時間にわたって化合物の濃度(ng/ml)を測定した。図14に示すように、ラットの血漿中の化合物12の濃度は投与された化合物12の用量に比例した。
30% CAPTISOL中の化合物12(25、50、100、200または400mg/kg)の単回投与用量をマウスに(iv)投与して、9日間にわたり体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図15に示すように、化合物12の200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は見られなかった。
30% CAPTISOL中の7日間にわたる化合物12の反復投与用量(25、50、100、200または400mg/kg)をマウスに(ip)投与して、7日間にわたる体重の変化を測定した。図16に示すように、化合物12の100mg/kgまでの反復投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
30% CAPTISOL中の化合物12の単回投与用量(25、50、100または200mg/kg)をラットに(iv)投与して、8日間にわたる体重の変化を測定して化合物12の種々の用量の毒性を評価した。図17に示すように、200mg/kgまでの投与では、体重の有意な変化は生じなかった。
Claims (18)
- 式(III):
(式中、
Arは、フェニル、またはヒドロキシ、ハロゲン、C1-C12-アルコキシ、CF3 、フェニルおよび1〜24個の原子を有する脂肪族から独立して選択される1つ以上の基で置換されたフェニルである;
Qは非存在またはC1-C8-アルキルである;
XはNHである;
Bは、直鎖または分岐の、C1〜C12-アルキル、C2〜C12-アルケニル、C2〜C12-アルキニル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C1〜C12-アルキルオキシ、C 2〜C12-アルケニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルC 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシC1〜C12-アルキルオキシ、C2〜C12-アルキニルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルチオ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホキシ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホニル、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C2〜C12-アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルである;
R8は水素または1〜24個の原子を有する脂肪族である;
Yは非存在である;
R'は水素またはアシルである;
R4は、水素、ヒドロキシまたはC1〜C8-アルキルであり、ここで、1つ以上のメチレンはOによって任意に中断されるか、または終結される;
R7は非存在である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(IV):
(式中、B1 、B2 、B3 およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C 1 〜C 12 -アルキル、C 2 〜C 12 -アルケニル、C 2 〜C 12 -アルキニル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルC 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルチオ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホキシ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホニル、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
R20、R21、およびR22は、各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3 、フェニルおよび1〜24個の原子を有する脂肪族から選択される;
Q、Y、R'、R4、R7、およびR8は請求項1に規定される通りである)
で表される、請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(V):
(式中、B1 、B2 、B3 およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C 1 〜C 12 -アルキル、C 2 〜C 12 -アルケニル、C 2 〜C 12 -アルキニル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルC 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルチオ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホキシ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホニル、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
M1〜M5は、一緒になって、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、またはC1〜C 4 アルコキシ-C1〜C 4 アルコキシを形成する;
R20、R21、およびR22は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3 、フェニルおよび1〜24個の原子を有する脂肪族から選択される;
Yは非存在である;
R’は水素またはアシルである;
R7は非存在である;
Qは非存在またはC1〜C8-アルキルである;
R8は水素または1〜24個の原子を有する脂肪族である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(VI):
(式中、B1 、B2 、B3 およびB4は、一緒になって、直鎖または分岐の、C 1 〜C 12 -アルキル、C 2 〜C 12 -アルケニル、C 2 〜C 12 -アルキニル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルカルボニルアミノ、フェニルオキシ-C 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルケニルフェニルC 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 1 〜C 12 -アルキルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、フェニルアミノカルボニルアミノ、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシC 1 〜C 12 -アルキルオキシ、C 2 〜C 12 -アルキニルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルチオ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホキシ、C 1 〜C 12 -アルキルスルホニル、C 1 〜C 12 -アルキルアミノC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 1 〜C 12 -アルキルオキシC 1 〜C 12 -アルキルフリル、C 2 〜C 12 -アルキニルフェニルオキシ、またはピリミジニルピペラジニルスルホニルを形成する;
M1〜M5は、一緒になって、水素、ヒドロキシ、C1〜C8アルコキシ、またはC1〜C 4 アルコキシ-C1〜C 4 アルコキシを形成する;
R20、R21、およびR22は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C8-アルコキシ、CF3 、フェニルおよび1〜24個の原子を有する脂肪族から選択される;
Yは非存在である;
R’は水素またはアシルである;
R7は非存在である;
Qは非存在またはC1〜C8-アルキルである;
R8は水素または1〜24個の原子を有する脂肪族である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式(VIII):
(式中、RaおよびRbは、水素であるか、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニルを形成する;
nは0〜9である;
X1はO、SまたはNHである;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1〜C8-アルコキシおよびC1〜C 4 -アルコキシ-C1〜C 4 -アルコキシから選択される;
R20、R21、R22、Q、Y、R7、およびR8は、請求項3に規定される通りである)
で表される、請求項3記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式:
(式中、Arは、3−クロロ−4−フルオロフェニルまたは3−エチニルフェニルである;
R4は、水素、メトキシまたは2−メトキシエトキシである;
mは1〜6である)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - mが6である、請求項6記載の化合物。
- R4がメトキシである、請求項7記載の化合物。
- 式:
(式中、Arは、3−クロロ−4−フルオロフェニルまたは3−エチニルフェニルである;
R4は、メトキシまたは2−メトキシエトキシである)
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 式:
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 表A:
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 以下の表:
に示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜12いずれか記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 治療の必要がある被験体におけるEGFR-チロシンキナーゼ関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12いずれか記載の化合物の使用。
- 前記EGFR-チロシンキナーゼ関連疾患または障害が細胞増殖性障害である、請求項14記載の使用。
- 前記細胞増殖性障害が、乳頭腫、神経膠芽細胞腫、カポジ肉腫、メラノーマ、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、星状細胞腫、頭部癌、頚部癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、甲状腺癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病およびバーキット病からなる群より選択される、請求項15記載の使用。
- 治療の必要がある被験体におけるHDAC媒介疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12いずれか記載の化合物の使用。
- 治療の必要がある被験体におけるEGFR-チロシンキナーゼおよびHDACの両方によって媒介される疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜12いずれか記載の化合物の使用。
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