CN101857617A - 喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用，可以解决现有技术存在的酪氨酸激酶抑制剂的选择抑制活性性及水溶性比较低的问题，本发明的喹唑啉类糖衍生物对喹唑啉环的糖基化方法的原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，具有较好生物活性尤其对EGFR具有显著的抑制活性，具有显著的抗肿瘤功效，因此此类化合物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景。喹唑啉类糖衍生物的结构式为：
Description
技术领域
本发明属于药物化学及药物合成领域，涉及一种喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和该衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一种受体酪氨酸激酶，能够介导多条信号转导通路，将胞外信号传递到胞内，对正常细胞和肿瘤细胞的增殖，分化和凋亡均发挥重要的调节作用。在肿瘤组织中，表皮生长因子受体也能调控肿瘤细胞的增殖、存活、肿瘤组织新生血管形成以及肿瘤组织的侵袭和转移，且在肿瘤细胞中存在过表达现象，通常被认为是癌症预后差的重要标志。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成，该受体的所有上述四个成员都可以与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号转导复合物，该家族任何成员在肿瘤中过度表达均可以导致协同的信号转导作用。
目前，以EGFR为治疗靶点的药物主要有两类：一类是阻断EGFR结合位点的单克隆抗体类药物；另一类是以抑制EGFR的酪氨酸激酶活性为途径的小分子化合物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)。
已有研究报道了以喹唑啉环为核心的类似物的合成和在制备抗肿瘤药物方面的应用。但是现有化合物的水溶性和酪氨酸激酶的选择抑制活性方面都比较低，本领域迫切需要开发一种更加高效、理化性质更好的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种喹唑啉类糖衍生物及其制备方法和应用，可以解决现有技术存在的抑制酪氨酸激酶的选择抑制活性比较低的问题，而且本发明制得的喹唑啉类糖衍生物水溶性也比较好，酪氨酸激酶的选择抑制活性较高，可应用于制备预防或治疗肿瘤的药物。
为解决上述技术问题，本发明采用下述技术方案，
一种喹唑啉类糖衍生物，其特征在于具有以下结构式：
式中母环结构为N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基苯胺基)喹唑啉环，侧链为不同长度的脂肪链连接的糖环，其中n为0～9的整数，n＝0时表示喹唑啉母环与糖环直接相连；糖环R为D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-阿拉伯糖基、D-吡喃核糖基、2-脱氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脱氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖基、L-岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基中的一种。
另外所述结构式中的糖环R也可以采用的上述糖基的羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的形式。
一种喹唑啉类糖衍生物的制备方法，包括如下两种情况：
当n＝0时，即喹唑啉母环与糖环直接相连时的合成方法如下，4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇与乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代糖或苄基溴代糖为原料以1∶1.2-2的摩尔比，用相转移催化法，在40-60℃下，搅拌10-12小时，发生糖苷化反应，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到糖环羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物；
当n为1～9时，即糖环通过脂肪链与喹唑啉母环相连时合成方法如下，乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖与溴代脂肪醇以1∶1.5-2.0的摩尔比，三氟化硼乙醚做催化剂在二氯甲烷中反应得到不同长度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖，硅胶柱纯化；将所得产物与4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇以1.2-1.5∶1的摩尔比，在碳酸钾或氢氧化钠碱性条件，温度为60-80℃下，搅拌10-12小时，偶联生成1-位脂肪链连接的糖基上羟基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
进一步地，所述衍生物在碱性条件下脱除乙酰基、氢气氛围下脱除苄基或酸性条件下脱除甲基或丙叉基，室温下搅拌2-5小时后，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到喹唑啉类糖衍生物。
进一步地，所述喹唑啉类糖衍生物合成方法中，当糖环4，6-位通过丙叉基保护后和喹唑啉环相连时，还可以通过以上述喹唑啉类糖衍生物为原料以1∶10-20的摩尔比与2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷中的一种或几种混合，在无水N，N-二甲基甲酰胺溶剂中以对甲苯磺酸或浓硫酸为催化剂，无水硫酸钙或无水硫酸镁作除水剂在室温下搅拌2-5小时，所得反应物经过硅胶柱层析纯化后制得。
进一步地，所述原料4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇是以2-硝基-5-甲氧基苯甲酸为原料在氢气氛围中以Pd/C为催化剂将2-位硝基还原为氨基，然后该产物在原甲酸三乙酯和甲醇的混合溶剂中与乙酸铵缩合以较高产率得到6-甲氧基喹唑啉-4-酮，将上述中间体在甲烷磺酸与甲硫氨酸中反应脱除甲基，将所得产物在醋酐和吡啶条件下乙酰化保护酚羟基，所得中间体与三氯氧磷反应得到4-氯喹唑啉-6-醇乙酯，该中间体与3-氯-4-氟苄氧基苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇乙酯，其在甲醇中用浓氨水催化脱除6-位乙酰基得中间体4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇。
原料2-硝基-5-甲氧基苯甲酸原料便宜、易得，而且各步反应产率较高，纯化方式也比较简单。
喹唑啉类糖衍生物可以广泛应用于制备预防或治疗肿瘤的药物。本发明的喹唑啉类糖衍生物进行了对药物作用靶点EGFR抑制实验和人皮肤癌细胞A431的治疗实验，结果发现其IC50值(IC50是指“反应”被抑制一半时抑制剂的浓度，这里具体是指喹唑啉糖衍生物将EGFR活性抑制50％时样品的浓度和诱导人皮肤癌细胞A431细胞凋亡50％时样品的浓度)与阳性药相比显示更好的活性或至少处于同一数量级。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和积极效果：
本发明提供的喹唑啉类糖衍生物是一系列结构新颖的化合物，对喹唑啉环的糖基化方法的原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，并且本发明所述的喹唑啉类糖衍生物水溶性较好，具有较好生物活性尤其对EGFR具有显著的选择抑制活性，具有显著的抗肿瘤功效，因此此类化合物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景。
具体实施方式
以下结合实施例子对本发明作进一步的详细描述。
实施例1
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中糖基供体为葡萄糖和乳糖时：
1、4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基苯胺基)喹唑啉-6-醇的制备
i)2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成
在250mL三口瓶中加入5-甲氧基-2-硝基苯甲酸5.05g，量取无水甲醇100mL加入反应瓶内，室温下搅拌溶解固体样品，然后称取甲酸铵3.2g，Pd/C(10％)100mg，氢气氛围下，室温搅拌反应10小时至TLC检测反应完全。反应结束后过滤，将溶剂蒸干，得灰白色固体4.2g产率：98.1％，熔点：147-150℃。
ii)6-甲基喹唑啉-4-酮的合成
在250毫升的茄形瓶中加入5-甲氧基-2-氨基苯甲酸5.0g，乙酸铵9.2g，原甲酸三乙酯17.7g，甲醇20mL。室温下开始搅拌，氮气保护，外接水冷凝管，将温度缓慢升至120℃，继续回流3小时。反应结束后，将反应液温度自然冷却至室温，然后倾入200mL冰水中，剧烈搅拌15分钟，抽滤，依次用蒸馏水、乙醚洗涤，干燥得浅黄绿色粉末状固体5.2g。产率：98.7％，熔点：237-239℃
iii)6-羟基喹唑啉-4-酮的合成
在250毫升茄形瓶中加入6-甲氧基喹唑啉-4-酮6.38g，L-甲硫氨酸5.9g，量取甲烷磺酸46毫升，室温下搅拌，氮气保护，然后将油浴温度缓慢升至130℃，搅拌5小时。反应结束后，将温度冷却至室温然后向反应液中加入冰水20毫升，放入零下18℃冰柜中冷却30分钟，冷却完毕后将反应液转入500毫升烧杯中，冰浴下快速搅拌同时缓慢滴加饱和氢氧化钠溶液，将反应液pH值调至7.0，可见大量灰白色固体析出，抽滤，所得滤饼依次用冰水，冷乙醇，乙醚洗涤。干燥后得灰白色粗品，不经纯化直接进行下一步反应。
iv)3，4-二氢喹唑啉-4-酮-6-醇乙酯的合成
在250毫升茄形瓶中加入6-羟基喹唑啉-4-酮9.3g，乙酸酐75.0毫升，冰浴将温度降至0℃，搅拌条件下将吡啶15.0毫升缓慢滴入反应液中，加毕后，加回流冷凝管，氮气保护，将反应瓶转入油浴中，将反应温度缓慢升至100℃，继续搅拌3小时。反应结束后将温度降至室温，减压蒸干溶剂，向反应瓶中加入冰水混合物100毫升，充分搅拌。抽滤，所得滤饼依次用冰水，无水乙醚充分洗涤，干燥得灰白色粉末状粗品10.8g，产率：76.2％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ12.19(br，s，1H，NH)，7.98(s，1H，ArH)，7.61-7.60(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，7.50-7.49(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.41-7.40(dd，J＝8.70，2.76Hz，1H，ArH)，3.86(s，3H)
v)4-氯喹唑啉-6-醇乙酯的合成
在100mL茄形瓶中加入3，4-二氢喹唑啉-4-酮-6-醇乙酯4.14g，量取三氯氧磷18mL，N，N-二异丙基乙基胺4.9mL，氮气保护，将茄形瓶放入提前加热至100℃的油浴中，搅拌30分钟，然后将油浴温度降至80℃再搅拌30分钟。反应结束后，冷却至室温，减压蒸除三氯氧磷，加入甲苯40mL加热溶解固体，将反应液倾入30mL冰水混合物中，剧烈搅拌5分钟，抽滤，滤饼用冰水，冷乙醚洗涤。将所得固体用少量二氯甲烷溶解，湿法上柱，乙酸乙酯快速柱层析，得浅黄色固体2.85g，产率：63％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.05(s，1H，ArH)，8.12-8.10(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.74-7.72(dd，J＝9.18，2.67Hz，1H，ArH)，2.41(s，3H，OAc)。
vi)4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇乙酯的合成
称取4-氯喹唑啉-6-醇乙酯2.0g，3-氯-4-氟苄氧基苯胺2.28g于250mL茄形瓶中，量取异丙醇60mL，二氯甲烷25mL，加入反应瓶内搅拌溶解，外接水冷凝管，氮气保护，将反应温度升高至90℃，回流5小时。反应结束后，减压蒸除异丙醇，加入乙醚40mL，超声震荡，抽滤，滤饼用乙醚充分洗涤，干燥，得黄色固体3.8g，产率96.7％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ11.68(br，s，1H，NH)，8.93(s，1H，ArH)，8.81(s，1H，ArH)，8.08(s，1H，ArH)，7.94(s，2H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.47-7.18(m，5H，ArH)，5.30(s，2H)，2.38(s，3H)
vii)4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇的合成
称取4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇乙酯4.0g于250mL茄形瓶中，量取甲醇120mL，搅拌条件下逐滴加入浓氨水3.5mL，室温下搅拌12小时，减压蒸除溶剂，所得固体加入乙醚20mL，超声震荡，抽滤，滤饼用乙醚充分洗涤，真空干燥得浅黄色固体3.55g，产率：98.1％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，8.62(s，1H，ArH)8.41(s，1H，ArH)，8.09(m，1H，ArH)，7.88-7.86(m，2H，ArH)，7.57-7.49(m，2H，ArH)，7.40-7.32(br，s，1H)，7.26-7.20(m，3H，ArH)，7.19(s，1H，ArH)，5.26(s，2H)
2、喹唑啉类糖衍生物的制备
i)化合物1的合成
在250mL茄形瓶中加入四丁基溴化铵288mg，然后加入氯仿8.0mL，蒸馏水8.0mL。在40℃油浴中搅拌，另称取4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇344.4mg，无水碳酸钾360.7mg于100mL烧杯中，加入蒸馏水18mL，DMF 10mL，加热至完全溶解后转入茄形瓶中，搅拌30分钟，用滴液漏斗将溶有溴代全乙酰葡萄糖540mg的氯仿溶液15mL逐滴加入到反应液中，40℃下搅拌20小时。反应结束后，将反应液转入500mL分液漏斗静置分液，水相再用氯仿80mL洗两次，合并有机相，分别用饱和食盐水40mL，蒸馏水40mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸干有机溶剂。干法上柱，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得浅黄色固体427mg，产率：68.3％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.71(br s，1H，NH)，8.55(s，1H，ArH)，8.10-8.09(dd，J＝2.22Hz，1H，ArH)，8.05-8.04(d，J＝3.3Hz，1H，ArH)，7.84-7.83(d，J＝8.82Hz，1H，ArH)，7.75-7.72(dd，J＝8.76，3.2Hz 1H，ArH)，7.66-7.64(dd，J＝8.76，3.2Hz，1H，ArH)，7.48-7.46(q，J＝5.46Hz，1H，ArH)，7.30-7.35(t，J＝10.98Hz，2H，ArH)，7.29-7.27(d，J＝9.9Hz，1H，ArH)，7.21-7.18(dt，J＝10.2，2.22Hz，1H，ArH)，5.79-5.77(d，J＝7.68Hz，1H)，5.45-5.42(t，J＝9.9Hz，1H)，5.26(s，2H)，5.19-5.16(t，J＝7.68Hz，1H)，5.09-5.05(t，J＝9.84Hz，1H)，4.34-4.30(m，1H)，4.25-4.22(d d，J＝10.98，2.22Hz，1H)，4.12-4.10(dd，J＝10.98，2.22Hz，1H)，2.08(s，3H，-OAc)，2.03(s，3H，-OAc)，2.00(s，3H，-OAc)，1.97(s，3H，-OAc)
化合物2的合成，实验操作流程同上，只是将反应原料中的糖改为溴代全乙酰乳糖，产率为62.6％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.67(s，1H，ArH)，8.46(br，s，1H，NH)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H，ArH)，7.84-7.82(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.73(d，J＝1.86Hz，1H，ArH)，7.69-7.68(d，J＝8.70Hz 1H，ArH)，7.41-7.39(dd，J＝9.12，1.80Hz，1H，ArH)，7.38-7.34(q，J＝9.72Hz，1H，ArH)，7.23-7.22(d，J＝8.88Hz，1H，ArH)，7.03-7.01(t，J＝8.22Hz，1H，ArH)，6.98-6.96(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.38-5.37(d，J＝3.24Hz，1H)，5.30-5.27(t，J＝8.70Hz，1H)，5.20-5.16(m，1H)，5.15(s，2H)，5.06-5.05(d，J＝7.32Hz，1H)，5.03-5.01(dd，J＝8.97，2.70Hz，1H)，4.89-4.88(d，J＝10.08Hz，1H)，4.65-4.63(d，J＝7.80Hz，1H)，4.21-4.17(q，J＝6.42Hz，1H)，4.13-4.11(dd，J＝9.20，2.84Hz 1H)，4.11-4.08(q，J＝6.89Hz，1H)，3.97-3.96(q，J＝8.22Hz，1H)，3.95-3.94(d，J＝7.14Hz，1H)，3.77-3.76(d，J＝9.60Hz，1H)，2.17(s，6H，-OAc)，2.14(s，3H，-OAc)，2.11(s，3H，-OAc)，2.08(s，3H，-OAc)；2.06(s，3H，-OAc)；1.99(s，3H，-OAc)
ii)化合物I的合成
在100mL茄形瓶中加入化合物1140mg，加入无水甲醇30mL溶解，然后向反应液中滴加NaOMe/MeOH(1g/100mL)溶液20滴，室温下搅拌4小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后加入0.5g阳离子交换树脂搅拌5分钟，然后过滤除去阳离子交换树脂，减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体97mg，产率：91.3％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.65(br s，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.07-8.04(dd，J＝7.80，2.34Hz，2H，ArH)，7.76-7.74(m，2H，ArH)，7.62-7.61(dd，J＝9.18，2.22Hz，1H，ArH)，7.49-7.46(q，J＝5.94Hz，1H，ArH)，7.34-7.31(t，J＝9.87Hz，2H，ArH)，7.28-7.26(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，7.20-7.17(dt，J＝10.44，1.8Hz，1H，ArH)，5.59(br，s，1H)，5.42(br，s，1H)，5.26(s，3H)，5.26-5.18(d，J＝7.38Hz，1H)，4.39(br，s，1H)，3.71-3.69(d，J＝10.08Hz，1H)，3.52-3.38(m，4H)，3.24-3.20(t，J＝7.2Hz，1H)
化合物II的合成，实验操作流程同上，只是反应原料改为化合物2。产率为94.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.55(brs，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.07-8.06(d，J＝2.22Hz，2H，ArH)，7.77-7.76(d，J＝8.82Hz，1H，ArH)，7.75-7.73(d，J＝8.82Hz，1H，ArH)，7.63-7.62(d，J＝10.20Hz，1H，ArH)，7.49-7.46(q，J＝7.68Hz，1H，ArH)，7.34-7.31(t，J＝9.33Hz，2H，ArH)，7.28-7.27(d，J＝8.82Hz，1H，ArH)，7.20-7.18(dt，J＝8.97，2.06Hz，1H，ArH)，5.64(br，s，1H)，5.26-5.24(s，3H)，5.17(br，s，1H)，4.91(br，s，2H)，4.71(br，s，2H)，4.60(br，s，1H)，4.27-4.26(d，J＝7.74Hz，1H)，3.80-3.79(d，J＝10.98Hz，1H)，3.71-3.64(m，3H)，3.58-3.48(m，7H)
实施例2
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中糖环部分为D-葡萄糖、D-乳糖或L-鼠李糖。
1、1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的制备
在100mL三口瓶中加入全乙酰葡萄糖6.0g，量取2-溴乙醇1.35毫升，干燥的二氯甲烷27毫升加入到反应瓶中，冰浴下搅拌。外接滴液漏斗，量取三氟化硼乙醚溶液10毫升于滴液漏斗中，逐滴加入到反应液中(滴加时间20分钟)，避光。冰浴下搅拌1.5小时后，将反应液温度提高至室温再搅拌20小时。反应结束后，将反应液倾入45毫升冰水中，二氯甲烷(45mL×2)抽提，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠45毫升，蒸馏水45毫升洗涤.无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩。柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶3)得纯品3.78g，产率54.2％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ5.24-5.21(t，J＝9.60Hz，1H)，5.11-5.07(t，J＝9.60Hz，1H)，5.04-5.01(t，J＝9.60Hz，1H)，4.58-4.57(d，J＝7.80Hz，1H)，4.28-4.25(dd，J＝12.36，5.04Hz，1H)，4.19-4.16(m，2H)，2.09(s，3H，OAc)，2.08(s，3H，OAc)，2.03(s，3H，OAc)，2.01(s，3H，OAc)
1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖制备方法同1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖的制备，只是将原料换成全乙酰葡萄糖和3-溴-1-丙醇；1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖制备方法同上，只是将原料换成全乙酰葡萄糖和9-溴-1-壬醇；1-(2-溴代乙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖的制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和2-溴乙醇；1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和3-溴-1-丙醇；1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖的制备方法同上，只是将原料换成全乙酰L-鼠李糖和9-溴-1-壬醇；1-(3-溴代丙氧基)-2，3，6-三-O-乙酰基-4-氧代-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基乳糖的制备方法同上，只是将原料改成全乙酰溴代乳糖和3-溴丙醇。
2、喹唑啉类糖衍生物的制备
i)化合物3的合成
原料4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇的制备方法同实施例1，在100mL茄形瓶中加入4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇300mg，无水碳酸钾210mg，溶于DMF 20mL，在40℃油浴中反应20分钟，然后加入化合物1-(2-溴乙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖520mg，氮气保护，将油浴温度提高至80℃，搅拌7小时，反应结束后减压蒸干溶剂，柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝4∶1)减压蒸干后得白色固体411mg，产率78.5％。结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.61(br，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.01-8.00(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.91-7.90(d，J＝2.28H z，1H，ArH)，7.75-7.73(dd，J＝8.70，3.18Hz，2H，ArH)，7.54-7.52(dd，J＝9.18，2.76Hz，1H，ArH)，7.50-7.46(m，1H，ArH)，7.35-7.32(d，J＝7.80Hz，2H)，7.30-7.28(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，7.21-7.18(dt，J＝9.84，2.34Hz，1H)，5.33-5.30(t，J＝9.60Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.98-4.97(d，J＝7.80Hz，1H)，4.96-4.93(t，J＝9.60Hz，1H)，4.84-4.82(dd，J＝9.60，7.80Hz，1H)，4.31-4.28(t，J＝7.38Hz，2H)，4.22-4.18(dd，J＝12.36，5.04Hz，1H)，4.16-4.13(m，1H)，4.05-4.04(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，2.01(s，3H，OAc)，1.99(s，3H，OAc)，1.94(s，3H，OAc)，1.90(s，3H，OAc)
化合物4-9的合成实验操作流程同化合物3的合成，只是反应原料中的糖分别改为：1-(3-溴丙氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖、1-(2-溴代乙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖、1-(3-溴代丙氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖，1-(9-溴代正壬氧基)-2，3，4-三-O-乙酰基-L-鼠李糖或1-(3-溴代丙氧基)-2，3，6-三-O-乙酰基-4-氧代-2′，3′，4′，6′-四-O-乙酰基乳糖。
化合物4产率为73.6％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.65(s，1H，ArH)，8.21(br，s，1H，NH)，7.84-7.82(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.79-7.78(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.67-7.65(dd，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，7.42-7.40(dd，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，7.37-7.34(m，1H，ArH)，7.31-7.30(d，J＝2.70Hz，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，7.04-7.02(dt，J＝10.56，1.86Hz，1H，ArH)，6.99-6.98(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，5.24-5.22(t，J＝9.66Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.12-5.08(t，J＝9.66Hz，1H)，4.55-4.54(d，J＝7.80Hz，1H)，4.29-4.26(dd，J＝10.64，5.04Hz，1H)，4.22(d，J＝2.34Hz，1H)，4.20-4.19(t，J＝2.28Hz，1H)，4.18-4.15(t，J＝4.2Hz，1H)，4.12-4.20(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.77-3.75(dd，J＝6.0，2.20Hz，1H)，2.12-2.08(m，2H)，2.06(s，3H，OAc)，2.05(s，3H，OAc)，2.00(s，3H，OAc)，1.97(s，3H，OAc)
化合物5产率为79.1％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H，ArH)，7.85-7.83(d，J＝7.62Hz，1H，ArH)，7.81-7.80(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.59(br，s，1H，ArH)，7.55-7.54(d d，J＝8.70，2.76Hz，1H，ArH)，7.45-7.43(dd，J＝9.18，2.28Hz，1H，ArH)，7.37-7.34(q，J＝5.94Hz，1H，ArH)，7.24-7.18(m，3H，ArH)，7.03-7.01(dt，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，6.98-6.97(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，5.21-5.18(t，J＝9.18Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.10-5.08(t，J＝9.60Hz，1H)，5.01-4.99(t，J＝8.22Hz，1H)，4.49-4.48(d，J＝8.22Hz，1H)，4.26-4.25(q，J＝4.56Hz，1H)，4.14-4.13(dd，J＝9.18，2.28Hz，1H)，4.04-4.02(t，J＝6.42Hz，2H)，3.87-3.85(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，3.48-3.46(m，1H)，2.08(s，3H，OAc)，2.04(s，3H，OAc)，2.01(s，3H，OAc)，1.99(s，3H，OAc)，1.84-1.82(m，2H)，1.57-1.55(m，2H)，1.46-1.44(m，2H)，1.38-1.29(m，8H)
化合物6产率为69.7％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.66(s，1H，ArH)，8.13(br，s，1H，ArH)，7.85-7.84(d，J＝7.68Hz，1H，ArH)，7.81(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.65-7.64(dd，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，7.44-7.43(m，2H，ArH)，7.36-7.34(q，J＝5.94Hz，1H，ArH)，7.23-7.21(m，2H，ArH)，7.02-7.00(dt，J＝8.32，1.80Hz，1H，ArH)，6.96-6.95(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，5.31-5.29(m，2H)，5.13(s，2H)，5.11-5.09(t，J＝9.60Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.23-4.21(m，1H)，4.16-4.15(m，1H)，4.03-4.01(m，1H)，3.96-3.94(m，1H)，3.89-3.86(m，1H)，2.18(s，3H，OAc)，2.02(s，3H，OAc)，1.98(s，3H，OAc)，1.23-1.22(d，J＝6.00Hz，3H)
化合物7产率为73.7％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H，ArH)，8.13(br，s，1H，ArH)，7.84-7.82(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，7.80-7.79(d，J＝2.70Hz，1H，ArH)，7.63-7.62(dd，J＝8.70，2.70Hz，1H，ArH)，7.44-7.42(dd，J＝9.18，2.28Hz，1H，ArH)，7.40(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.37-7.34(m，1H，ArH)，7.24-7.23(d，J＝7.80Hz，1H，ArH)，7.22-7.00(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，7.04-7.02(dt，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，6.97-6.95(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.56-5.53(dd，J＝9.30，3.18Hz，1H)，5.25-5.34(q，J＝2.36Hz，1H)，5.14(s，2H)，5.04-5.01(t，J＝10.08Hz，1H)，4.78(d，J＝1.38Hz，1H)，4.28-4.27(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.97-3.95(m，1H)，3.81-3.78(m，1H)，3.66-3.64(m，1H)，2.05-2.03(m，2H)，2.13(s，3H，OAc)，1.93(s，3H，OAc)，1.86(s，3H，OAc)，1.15-1.14(d，J＝6.42Hz，3H)
化合物8产率为70.1％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H，ArH)，7.82-7.81(m，3H，ArH)，7.55-7.53(dd，J＝8.70，2.28Hz，1H，ArH)，7.42-7.40(dd，J＝9.18，2.28Hz，1H，ArH)，7.37-7.34(m，1H，ArH)，7.24-7.23(d，J＝7.74Hz，1H，ArH)，7.22-7.20(d，J＝9.66Hz，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.04-7.01(dt，J＝7.80，2.28Hz，1H，ArH)，6.96-6.95(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，5.32-5.30(dd，J＝10.08，3.66Hz，1H)，5.23-5.22(q，J＝3.66Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.08-5.06(t，J＝10.08Hz，1H)，4.71(d，J＝1.32Hz，1H)，4.04-4.02(t，J＝6.42Hz，2H)，3.88-3.86(m，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.42-3.40(m，1H)，2.15(s，3H，OAc)，2.05(s，3H，OAc)，1.98(s，3H，OAc)，1.85-1.82(m，2H)，1.60-1.58(m，2H)，1.49-1.46(m，2H)，1.39-1.32(m，8H)，1.33-1.32(d，J＝6.36Hz，3H)
化合物9产率为67.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ9.61(br，s，1H，ArH)，8.49(s，1H，ArH)，7.99(d，J＝2.76Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.74-7.72(dt，J＝9.18，1.86Hz，2H，ArH)，7.50-7.48(m，2H，ArH)，7.35-7.33(t，J＝7.80Hz，2H，ArH)，7.30-7.28(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.21-7.18(dt，J＝7.56，2.27Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.23(d，J＝2.26Hz，1H)，5.17-5.14(m，2H)，4.86-4.80(m，2H)，4.75-4.70(m，2H)，4.30-4.28(d，J＝9.12Hz，1H)，4.22-4.14(m，3H)，4.08-4.05(m，1H)，4.02-4.00(m，2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.87-3.84(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，2.10(s，3H，OAc)，2.09(s，3H，OAc)，2.06(s，3H，OAc)，2.05-2.03(m，2H)，2.00(s，3H，OAc)，1.96(s，3H，OAc)，1.90(s，3H，OAc)，1.87(s，3H，OAc)
ii)化合物III的合成
原料3的制备方法同实施例2，在100mL茄形瓶中加入化合物3250mg，加入无水甲醇30mL，NaOMe/MeOH(1g/100mL)20滴，室温下搅拌5小时，TLC检测直至反应完全，反应结束后加入0.5g阳离子交换树脂搅拌5分钟，然后过滤除去阳离子交换树脂，减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体189mg，产率：96.9％。结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.64(br s，1H，NH)，8.51(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.34Hz，1H，ArH)，7.93-7.92(d，J＝1.86Hz，1H，ArH)，7.75-7.73(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.55-7.53(dd，J＝9.18，2.28Hz，2H，ArH)，7.48-7.47(d，J＝6.00Hz，1H，ArH)，7.37-7.31(m，3H，ArH)，7.20-7.16(t，J＝6.78Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.11(br，s，1H)，5.00(br，s，1H)，4.96-4.95(d，J＝5.04Hz，1H)，4.56(br，s，1H)，4.40-4.32(m，4H)，4.22-4.18(m，1H)，3.93-3.91(t，J＝5.46Hz，1H)，3.71-3.69(d，J＝10.56Hz，1H)，3.17-3.15(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，3.04-3.01(m，1H)
化合物IV-IX的合成实验操作流程同化合物III的合成，只是反应原料中分别改为化合物4-9
化合物IV产率为93.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.63(br s，1H，NH)，8.50(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.91-7.90(d，J＝1.80Hz，1H，ArH)，7.78-7.74(m，2H，ArH)，7.52-7.51(dd，J＝9.18，2.34Hz，1H，ArH)，7.49-7.48(d，J＝5.94Hz，1H，ArH)，7.35-7.34(m，2H，ArH)，7.29-7.27(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，7.21-7.18(m，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.05(br，s，1H)，4.98(br，s，1H)，4.94(br，s，1H)，4.54(br，s，1H)，4.39(br，s，1H)，4.28-4.25(m，2H)，4.21-4.19(d，J＝7.80Hz，1H)，4.02-3.97(m，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.18-3.12(m，1H)，3.08-3.06(m，1H)，3.01-2.98(t，J＝5.61Hz，1H)，2.11-2.09(t，J＝6.42Hz，2H)
化合物V产率为95.1％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.62(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.74-7.70(m，2H，ArH)，7.49-7.48(m，2H，ArH)，7.34-7.31(m，2H，ArH)，7.29-7.27(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.20-7.16(t，J＝7.87H z，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.52-4.92(m，3H)，4.51(br，s，1H)，4.14-4.09(m，3H)，3.78-3.76(m，1H)，3.68-3.66(d，J＝11.46Hz，1H)，3.46-3.44(m，2H)，3.15-3.12(t，J＝8.76Hz，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.95-2.92(t，J＝7.68Hz，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.53-1.50(m，2H)，1.47-1.45(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)，1.32-1.27(m，6H)
化合物VI产率为92.8％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMS O-d6)：δ9.66(br s，1H，NH)，8.52(s，1H，ArH)，8.01(d，J＝2.34Hz，1H，ArH)，7.93-7.92(d，J＝2.28H z，1H，ArH)，7.75-7.73(d，J＝9.12Hz，2H，ArH)，7.53-7.52(d d，J＝9.12，2.70H z，1H，ArH)，7.49-7.47(m，1H，ArH)，7.35-7.32(t，J＝7.80H z，2H，ArH)，7.30-7.28(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，7.21-7.17(dt，J＝9.12，2.32Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.82(br，s，2H)，4.71(s，1H)，4.62(br，s，1H)，4.31(br，s，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.48-3.44(m，1H)，3.25-3.22(m，1H)，3.23-3.21(t，J＝9.12Hz，1H)，1.15-1.14(d，J＝6.36Hz，3H)
化合物VII产率为94.3％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.62(br s，1H，NH)，8.50(s，1H，ArH)，8.02(s，1H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.76-7.72(t，J＝10.08Hz，2H，ArH)，7.51-7.48(t，J＝10.09Hz，2H，ArH)，7.35-7.32(t，J＝10.50Hz，2H，ArH)，7.29-7.28(d，J＝8.70Hz，1H，ArH)，7.20-7.19(t，J＝7.32Hz，1H，ArH)，5.27(s，2H)，5.48(br，s，2H)，4.61(s，2H)，4.22(br，s，2H)，3.82-3.81(d，J＝8.22Hz，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.45(br，s，2H)，3.20(br，s，1H)，2.08(m，2H)，1.11(d，J＝6.00Hz，3H)
化合物VIII产率为96.2％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.65(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.02(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.90-7.89(d，J＝1.80Hz，1H，ArH)，7.75-7.74(dd，J＝9.12，2.28Hz，1H，ArH)，7.72-7.71(d，J＝9.12Hz，1H，ArH)，7.49-7.47(m，2H，ArH)，7.35-7.32(m，2H，ArH)，7.28-7.27(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.21-7.18(t，J＝9.87Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，4.92(br，s，2H)，4.53(s，1H)，4.14-4.12(t，J＝6.42Hz，2H)，3.59(br，s，1H)，3.55-3.51(m，1H)，3.46-3.37(m，3H)，3.32-3.18(m，1H)，3.20-3.18(t，J＝9.18Hz，1H)，1.80-1.79(m，2H)，1.49-1.46(m，4H)，1.36-1.34(m，2H)，1.34-1.28(m，6H)，1.14-1.12(d，J＝5.94Hz，3H)
化合物VIII产率为93.9％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.66(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.02-8.01(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.91(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.75-7.72(m，2H，ArH)，7.52-7.50(dd，J＝9.12，2.70Hz，1H，ArH)，7.49-7.47(t，J＝5.94Hz，1H，ArH)，7.35-7.33(t，J＝7.80Hz，2H，ArH)，7.29-7.27(d，J＝9.12Hz，1H)，7.21-7.18(dt，J＝8.70，2.70Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.23(br，s，1H)，5.19(br，s，1H)，4.89(br，s，1H)，4.73(s，1H)，4.71(d，J＝3.66Hz，1H)，4.60(br，s，2H)，4.39(br，s，1H)，4.28-4.25(m，4H)，4.00-3.98(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.55-3.44(m，6H)，3.07-3.05(t，J＝7.80Hz，1H)，2.11-2.09(m，2H)
实施例3
制备如下通式的喹唑啉类糖衍生物，其中糖环部分为D-葡萄糖4，6-位丙叉基保护的一类糖衍生物
化合物X的合成
化合物III的制备流程同实施例2，在100mL茄形瓶中加入化合物III 280mg，对甲苯磺酸一水合物12mg，无水硫酸钙97mg，二乙氧基丙烯1.0mL。量取无水DMF 40mL溶解，室温下搅拌6小时。用N，N-二异丙基乙基胺将反应液pH值调至7，减压蒸干溶剂，柱层析纯化后(丙酮∶乙酸乙酯＝2∶3)减压蒸干有机溶剂得白色固体183mg。产率：61.3％。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.60(br s，1H，NH)，8.50(s，1H，ArH)，8.02-8.00(dd，J＝10.08，2.38Hz，1H，ArH)，7.93-7.91(dd，J＝7.76，2.76Hz，1H，ArH)，7.76-7.72(m，2H，ArH)，7.53-7.47(m，2H，ArH)，7.35-7.31(t，J＝7.80Hz，2H，ArH)，7.29-7.28(d，J＝9.18Hz，1H，ArH)，7.21-7.17(dt，J＝8.66，2.28Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.14-5.12(dd，J＝9.12，2.26Hz，1H)，5.03-5.02(d，J＝5.52Hz，1H)，5.56-5.54(t，J＝8.22Hz，1H)，4.36-4.30(m，4H)，3.96-3.93(m，1H)，3.70-3.66(m，1H)，3.46-3.44(dd，J＝6.84，5.04，2H)，3.18-3.12(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，1.22(s，6H)
化合物XI的合成实验操作流程同化合物X的合成，只是反应原料中改为化合物V产率为62.1％，结构数据为1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ9.57(br s，1H，NH)，8.49(s，1H，ArH)，8.00(d，J＝2.34Hz，1H，ArH)，7.88(d，J＝2.28Hz，1H，ArH)，7.75-7.73(dd，J＝9.18，2.76Hz，1H，ArH)，7.72-7.71(d，J＝9.18Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H，ArH)，7.35-7.31(t，J＝9.63Hz，2H，ArH)，7.29-7.27(d，J＝9.18Hz，1H)，7.21-7.17(dt，J＝8.33，2.32Hz，1H，ArH)，5.26(s，2H)，5.00-4.97(m，3H)，4.13-4.10(m，3H)，3.69-3.67(m，1H)，3.66-3.64(d，J＝10.56Hz，1H)，3.46-3.44(t，J＝6.19Hz，1H)，3.19-3.18(t，J＝7.32Hz，1H)，3.13-3.11(m，1H)，3.02-3.00(m，1H)，2.97-2.94(m，1H)，1.82-1.79(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.48-1.45(m，2H)，1.38-1.34(m，2H)，1.32-1.27(m，6H)，1.24(s，6H)。
化合物I-XI及化合物1的抑瘤实验方法如下：
本发明中的化合物I-XI与化合物1配置成5个浓度梯度，
1、根据酶联免疫吸附测定将5个不同浓度梯次的样品I-XI和1分别加样于已经准备好的含有EGFR的96孔板内，室温下反应2小时，显色，测定每孔的光密度值，计算抑制率，测得化合物的半数有效抑制浓度(IC50值)，实验结果见表1。
2、参照活细胞的磺酰罗丹明B(SRB)蛋白染色法和酶联免疫吸附测定法将1×105A431(人皮肤癌细胞)悬液100μL接种于96孔板上，然后加入不同浓度的药液10μL，置于37℃湿性培养箱内，72小时取出培养板，每孔再加入磺酰罗丹明B，继续培养6小时，用自动酶标仪测得每孔的光密度值，计算抑制率，测得化合物的半数有效抑制浓度(IC50值)，实验结果见下表。
结果显示化合物I-XI与化合物1对体外游离的表皮生长因子受体EGFR的抑制效果IC50值普遍好于阳性对照药吉非替尼，化合物VII对人皮肤癌细胞A431的抑制效果(IC50＝0.791μM)好于阳性对照药吉非替尼(IC50＝1.790μM)，化合物III、IV、VI对人皮肤癌细胞的抑制效果(IC51＜10μM)与吉非替尼相当。而且通过实验验证，上述喹唑啉类糖衍生物的水溶性明显好于吉非替尼。
喹唑啉类糖衍生物对Erb-B2(HER-2/neu)也具有显著的抑制活性，因此综合上述两点，本发明制得的喹唑啉类糖衍生物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
1.一种喹唑啉类糖衍生物，其特征在于具有以下结构式：
式中母环结构为N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基苯胺基)喹唑啉环，侧链为不同长度的脂肪链连接的糖环，其中n为0～9的整数，n＝0时表示喹唑啉母环与糖环直接相连；糖环R为D-葡萄糖基、D-半乳糖基、D-乳糖基、D-木糖基、D-果糖基、D-甘露糖基、D-阿拉伯糖基、D-吡喃核糖基、2-脱氧-D-吡喃核糖基、D-呋喃核糖基、2-脱氧-呋喃核糖基、L-鼠李糖基、L-岩藻糖基、乳糖基、麦芽糖基中的一种。
2.根据权利要求1所述的喹唑啉类糖衍生物，其特征在于所述结构式中的糖环R也可以采用上述糖基的羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的形式。
3.一种权利要求1所述的喹唑啉类糖衍生物的制备方法，其特征在于包括如下两种情况：
当n＝0时，即喹唑啉母环与糖环直接相连时的合成方法如下，以4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇为原料，用相转移催化法，以1∶1.2-2的摩尔比与乙酰溴代糖、甲基溴代糖、丙叉基溴代糖或苄基溴代糖发生糖苷化反应，在40-60℃下，搅拌10-12小时，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到糖环羟基的全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物；
当n为1～9时，即糖环通过脂肪链与喹唑啉母环相连时合成方法如下，乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖在三氟化硼乙醚催化下以1∶1.5-2.0的摩尔比与溴代脂肪醇反应得到不同长度的1位溴代烷氧基乙酰糖、甲基糖、丙叉基糖或苄基糖，60-80℃下，搅拌10-12小时，硅胶柱纯化后将所得产物以1.2-1.5∶1的摩尔比与4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇在碳酸钾或氢氧化钠碱性条件下偶联，生成1-位脂肪链连接的糖基上羟基全部或部分被甲基、丙叉基、乙酰基、苄基保护的衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述衍生物在碱性条件下脱除乙酰基、氢气氛围下脱除苄基或酸性条件下脱除甲基、丙叉基，搅拌2-5小时后，所得反应物通过硅胶柱层析纯化得到喹唑啉类糖衍生物。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述喹唑啉类糖衍生物合成方法中，当糖环4，6-位通过丙叉基保护后和喹唑啉环相连时，还可以通过以上述喹唑啉类糖衍生物为原料以1∶10-20的摩尔比与2-乙氧基丙烯、丙酮、2，2-二甲氧基丙烷中的一种或几种混合，在无水N，N-二甲基甲酰胺溶剂中以对甲苯磺酸或浓硫酸为催化剂，无水硫酸钙或无水硫酸镁作除水剂在室温下搅拌2-5小时，所得反应物经过硅胶柱层析纯化后制得。
6.根据权利要求3-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述原料4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇是以2-硝基-5-甲基苯甲酸为原料在氢气氛围中以Pd/C为催化剂将2-位硝基还原为氨基，然后该产物在原甲酸三乙酯和甲醇的混合溶剂中与乙酸铵缩合以较高产率得到6-甲基喹唑啉-4-酮，将上述中间体在甲烷磺酸与甲硫氨酸中反应脱除甲基，将所得产物在醋酐和吡啶条件下乙酰化保护酚羟基，所得中间体与三氯氧磷反应得到4-氯喹唑啉-6-醇乙酯，该中间体与3-氯-4-氟苄氧基苯胺反应得到4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇乙酯，其在甲醇中用浓氨水催化脱除6-位乙酰基得中间体4-(3-氯-4-氟苄氧基苯胺)喹唑啉-6-醇。
7.一种权利要求1所述的喹唑啉类糖衍生物，其特征在于所述衍生物在制备预防或治疗肿瘤的药物方面中的应用。
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