CN108424433A - 一种α核苷合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种α核苷合成方法。所述方法包括步骤:(1)使结构如式Ⅳ所示的5‑O‑叔丁基二甲基硅烷‑2,3‑O‑异亚丙基‑D‑呋喃核糖上的羟基氯化得到含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液;(2)将含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液与碱基进行偶联得到结构如式Ⅲ所示的化合物;和(3)使结构如式Ⅲ所示的化合物脱保护得到结构如式Ⅰ所示的α核苷。
Description
技术领域
本发明属于核苷化合物合成技术领域,更具体地,本发明涉及一种α核苷合成新方法。
背景技术
反义技术(Antisense Technology)是根据碱基互补原理,用人工合成或生物体合成的特定DNA或RNA片段抑制或封闭基因表达的技术,是一种新的药物开发方法。1990年,Debart等首次报道了寡聚α-尿嘧啶核苷酸的合成,并证实它能阻止多种蛋白酶的非专一性降解(Debart F,Rayner B,Imbach JL.Tetrahedron Lett.,1990,Vol.31,No.25,3537-3540)。构建α构型的寡核苷酸的重要单体为α核苷(王升启,马立人。军事医学科学院院刊,1991;15∶191)。
对于α核苷的合成,文献中报道了两种方法。其中一种方法(Nucleic AcidsResearch,1992,Vol.20,No.6,1193-1200),以酰基保护型的糖E为原料,通过Silyl-Hilbert-Johnson反应条件与四大不同的(或保护的)碱基偶联得到化合物F,化合物F脱保护后得到产物α核苷。此方法较经典,但在糖与碱基的偶联反应中,反应的选择性不好,大多情况下构型的产物为主要产物,从而导致目标α构型的偶联产物收率较低;在该反应选择性不好的情况下,进而导致分离纯化(柱层析或结晶方式)此α构型的差向异构体往往非常不容易。该工艺路线简述如下:
文献中报道的另一种α核苷的合成方法为(J.Org.Chem.,1973,Vol.58,No.5,593-698):该方法通过D-核糖与氨基氰一步反应得到关键中间体氨基噁唑糖化合物G,化合物G通过两步转化得到关键前体化合物F,F经水解得到产物α胞苷;化合物G与丙烯酸甲酯环合得到关键前体化合物G,G经水解得到产物α尿苷。该方法能够得到选择性非常好的α胞苷和α尿苷,但不适用于α构型的腺苷和鸟苷的合成,因而通用性不强。该工艺路线简述如下:
因此,设计一种选择性好,通用性强,工艺纯化方法简单的α核苷合成新方法,将对于α构型的寡核苷酸药物的研究和制备具有非常积极的意义。
发明内容
本发明旨在提供一种α核苷的制备方法。
本发明提供了一种结构如式I所示的α核苷的制备方法,所述方法包括步骤:
(1)使结构如式Ⅳ所示的5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖上的羟基氯化得到含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液;
(2)将含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液与碱基进行偶联得到结构如式Ⅲ所示的化合物;和
(3)使结构如式Ⅲ所示的化合物脱保护得到结构如式Ⅰ所示的α核苷;
其中,B表示腺嘌呤或其衍生物、鸟嘌呤或其衍生物、胞嘧啶或其衍生物、尿嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物。
在另一优选例中,步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃,氯化试剂为四氯化碳,反应的促进剂为三(二甲胺基)膦。
在另一优选例中,步骤(1)中四氯化碳和三(二甲胺基)膦与原料5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的摩尔比均为1.2-1.5。
在另一优选例中,步骤(1)的反应温度为-78--50℃,反应时间2-3小时。
在另一优选例中,步骤(2)的偶联反应在无机碱存在下进行;步骤(2)中使用的无机碱与结构如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1.5-1.8;所述无机碱为氢化钠。
在另一优选例中,步骤(2)的反应溶剂为乙腈。
在另一优选例中,步骤(2)中碱基与结构如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.8-1.0。
在另一优选例中,步骤(3)进行的脱保护以酸为催化剂;优选以强酸性离子交换树脂为催化剂。
在另一优选例中,步骤(3)的反应溶剂为乙腈和水。
在另一优选例中,B为6-氯腺嘌呤时,步骤(3)得到的结构如式E所示的化合物经氨化得到α腺苷;
在另一优选例中,B为2-氨基-6-氯尿嘌呤时,所述步骤(2)在将含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液与碱基在氢化钠存在下进行偶联得到结构如式C所示的化合物后经水解得到结构如式D所示的化合物;步骤(3)中使结构如式D所示的化合物脱保护得到α鸟苷;
。
在另一优选例中,结构如式C所示的化合物在氢化钠存在下与3-羟基丙腈反应后水解得到结构如式D所示的化合物。
据此,本发明提供了一种选择性好,通用性强,工艺纯化方法简单的α核苷合成新方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,发现可以使用带有保护基团的核糖丙酮叉为起始物,经氯化、与碱基偶联和脱保护等步骤得到高选择性的α核苷。在此基础上,完成了本发明。
本发明中涉及的主要化合物如下表所示:
其中的B选自腺嘌呤或其衍生物、鸟嘌呤或其衍生物、胞嘧啶或其衍生物、尿嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物。
具体地,本发明提供的α核苷的制备方法包括步骤:
第一步,将原料5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖上的羟基进行氯化得式II化合物,反应液不经处理直接用于下步反应;
第二步,在无机碱的作用下将制得式II化合物的反应液与碱基进行偶联得到式III化合物;
第三步,在催化剂作用下将式III化合物脱保护制得结构如式I所示的α核苷。
合成路线为:
上述第一步中的反应以四氢呋喃为溶剂,四氯化碳为氯化试剂,三(二甲胺基)膦为促进剂;四氯化碳和三(二甲胺基)膦与原料5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的摩尔比均为1.2-1.5;
上述第一步中的反应温度为-78至-50℃,反应时间2-3小时。
所述的步骤(1)得到的α构型氯糖产物(II):β构型氯糖产物>20:1,反应选择性好。反应液不经处理直接与参与第二步反应。
上述第二步中以乙腈为溶剂,氢化钠为碱。
在本发明的一种实施方式中,上述第二步是将反应液1和反应液2混合、反应得到式Ⅲ化合物;
其中的反应液1通过下述过程得到:
上述第一步在含有5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的四氢呋喃溶液中加入四氯化碳和三(二甲胺基)膦,在-78至-50℃混合、反应2-3小时,得到含有式II化合物的反应液1,直接进行第二步;
其中的反应液2通过下述过程得到:
在悬浮有碱基B的乙腈中加入氢化钠,得到反应液2;
其中,氢化钠与式II化合物的摩尔比为1.5-1.8;碱基B与式II化合物的摩尔比为0.8-1.0。
在本发明的一种实施方式中,α-腺苷的合成方法为:制得含有式II化合物的反应液在无机碱氢化钠的作用下与6-氯嘌呤偶联得到化合物A;反应后处理后得到的化合物A粗品,在酸类催化剂的作用下脱保护得到化合物E;对化合物E(反应后处理后得到粗品)中的氯离子进行氨化得到α-腺苷。该工艺路线如下:
在本发明的一种实施方式中,α-鸟苷的合成方法为:制得含有式II化合物的反应液在无机碱氢化钠的作用下与2-氨基-6-氯嘌呤偶联得到化合物C;反应后处理后得到的化合物C在无机碱氢化钠的作用下与3-羟基丙腈反应后水解得到化合物D;对化合物D(反应后处理后得到粗品)在酸类催化剂的作用下脱保护得到α-鸟苷。该工艺路线如下:
上述第三步中以酸作催化剂,较佳地,使用强酸性离子交换树脂为催化剂;乙腈和水为溶剂。
上述第三步中α-核苷产物纯化方式可有树脂层析、硅胶柱层析;较佳地使用硅胶柱层析纯化产物。
本发明提到的上述特征,或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用,说明书中所揭示的各个特征,可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明,所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于:
1、本发明提供的α核苷合成方法选择性好,通用性强,工艺纯化方法简单。
2、本发明提供的α核苷合成方法中涉及的中间体均为粗品,仅最后一步反应需要进行柱层析纯化。
下面结合具体实施例,进一步详细地描述本发明。应理解为,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围;本领域的普通技术员可以理解为,在本发明的基础上,无需任何创造性劳动,即可对本发明进行适当的改进或改变,因而所有这些改进或改变仍在本发明的保护范围内。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
本发明下述实施例中的高效液相色谱(HPLC)条件如下:
柱:Luna C18,4.6*150mm;
流速:1.0ml/min,柱温:25℃;
检测波长:260nm;
流动相:梯度条件如下:
A液:TEAA缓冲液(0.1摩尔/升的乙酸水溶液用三乙胺调至PH=7.0)。
B液:色谱级乙腈。
分析过程中,A液、B液在线脱气,氦气流速50ml/min。
本发明下述实施例中的高效液相色谱(HPLC)条件如下
柱:YMC-AQ 4.6*150mm
流速:1.0ml/min
波长:260nm
流动相:A—甲醇,B—水
梯度:
时间 | A% | B% |
0 | 35 | 65 |
1 | 35 | 65 |
3 | 35 | 65 |
5 | 35 | 65 |
7 | 35 | 65 |
9 | 35 | 65 |
实施例1
α-腺苷的合成
(1)合成化合物A粗品
将100g 5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用乙腈浓缩除水多次,控制水分小于≤300ppm;氩气保护下,将5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用1000mL THF溶解,置换空气3次,体系降温至-70±5℃,向其中一次性加入75.8g四氯化碳;向反应液中滴加三(二甲胺基)膦69.6g,控制加入温度-70±5℃。将反应液温度控制-70±5℃下搅拌1h;1h后,将反应液回温至-40±3℃下搅拌反应2h,得到含化合物II的反应液,记为反应液1。氩气保护下,将41.1g 6-氯嘌呤悬浮于400mL乙腈中;将反应液降温至0±3℃,向其中加入21.2g氢化钠,控制加入时体系温度0±3℃,加料完毕后,体系重新置换氩气三次,搅拌反应30分钟,记为反应液2。将反应液1一次性加入反应液2中,0±3℃继续搅拌反应1h,1h后,缓慢回温至室温后,25℃下搅拌反应,每小时进行HPLC监控,反应18小时直至产物不再增加视为反应结束。反应结束,向反应液中加入2L乙酸乙酯,并将反应液倒入2L5%氯化铵冰水溶液中淬灭反应,搅拌30分钟,萃取。水相用1L乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相用100g无水硫酸钠搅拌干燥,滤去无水硫酸钠滤液于40±3℃下减压浓缩至无冷凝液滴下,得油状液体82g化合物A粗品。
(2)合成化合物E粗品
在反应瓶中加入上一步得到油状液体82g化合物A粗品,乙腈(309.4ml),水(15.6ml)和阳离子树脂(7.79g);加料完毕后,在50℃油浴中搅拌反应。检测:反应2小时后每2小时取样送样HPLC检测;若HPLC检测原料<1%则反应完成,加热终止;否则继续反应。过滤:反应完毕降至室温后,滤去阳离子树脂,用30ml水淋洗两次;中和:滴加1NNaOH调节反应液pH值至7.1-7.3,期间温度控制在30度以下;浓缩:滤液于45±2℃下减压浓缩干,用ACN带水多次得到粗品79g化合物E。
(3)合成化合物α-腺苷
在反应瓶中加入79g化合物E,甲醇(400ml),降温至0度,后通入氨气45分钟,冲入氨气100克,将反应液转移至高压反应釜中。加料完毕后,在50℃油浴中搅拌反应。至温度稳定时压力为0.3Mpa,反应48小时后取样送样HPLC检测;若HPLC检测原料<10%反应完成,加热终止;否则继续反应。浓缩:反应液于40±2℃下减压浓缩干。快速硅胶柱层析得产品13.5g,四步总分离收率15.4%(mol),13.5%(w),纯度98.55%。质谱:MS(ESI)m/z 268.5(M+H+,100)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.45-3.55(m,2H),4.03-4.20(m,2H),4.41-4.46(m,1H),4.80(t,1H),5.46(d,1H,J=5.4Hz),5.45(d,1H,J=5.4Hz),6.34(d,1H,J=5.4Hz),7.21(brs,2H),8.13and 8.30(2s,2x 1H).
实施例2
α-鸟苷的合成
(1)合成化合物C粗品
将100g 5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用乙腈浓缩除水多次,控制水分小于≤300ppm;氩气保护下,将5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用1000mL THF溶解,置换空气3次,体系降温至-70±5℃,向其中一次性加入75.8g四氯化碳;向反应液中滴加三(二甲胺基)膦69.6g,控制加入温度-70±5℃。将反应液温度控制-70±5℃下搅拌1h;1h后,将反应液回温至-40±3℃下搅拌反应2h,得到含化合物II的反应液,记为反应液1。氩气保护下,将45.1g 2-氨基-6-氯嘌呤悬浮于400mL乙腈中;将反应液降温至0±3℃,向其中加入21.2g氢化钠,控制加入时体系温度0±3℃,加料完毕后,体系重新置换氩气三次,搅拌反应30分钟,记为反应液2。将反应液1一次性加入反应液2中,0±3℃继续搅拌反应1h,1h后,缓慢回温至室温后,25℃下搅拌反应,每小时进行HPLC监控,反应18小时直至产物不再增加视为反应结束。反应结束,向反应液中加入2L乙酸乙酯,并将反应液倒入2L 5%氯化铵冰水溶液中淬灭反应,搅拌30分钟,萃取。水相用1L乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相用100g无水硫酸钠搅拌干燥,滤去无水硫酸钠滤液于40±3℃下减压浓缩至无冷凝液滴下,得油状液体85g化合物C粗品。
(2)合成化合物D粗品
在洁净的三口烧瓶(1000mL)中加入THF(750mL),然后在室温搅拌下加入NaH(60%,53.73g),随后将反应液冷却至5℃;向反应液中缓慢滴加3-羟基丙腈(88.02g),滴加过程中保持反应液温度为5℃,15min后滴加完毕,反应液在5℃条件下搅拌30min。随后向其中缓慢滴加化合物C(粗品,85g)和THF(750mL)的混合液,滴加过程中保持反应液温度为5℃,30min后滴加完毕,反应液升至室温,搅拌反应18小时后HPLC分析直至原料<1%。淬灭:向反应液中加入饱和NH4Cl水溶液(600mL)淬灭反应,混合液45℃真空浓缩至干。固体残余物用乙酸乙酯(1300mL)溶解,混合液倒入分液漏斗中,用饱和食盐水溶液(500mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥(20g),乙酸乙酯(100mL×2)洗涤滤饼。干燥后的有机相溶液45℃真空浓缩至干,得棕色90g化合物D粗品,无需进一步纯化,直接进行下一步反应。
(3)合成化合物α-鸟苷
在反应瓶中加入上一步得到的油状液体90g化合物D粗品,乙腈(340.4ml),水(17.2ml)和阳离子树脂(8.57g);加料完毕后,在50℃油浴中搅拌反应。检测:反应2小时后每2小时取样送样HPLC检测;若HPLC检测原料<1%则反应完成,加热终止;否则继续反应。过滤:反应完毕降至室温后,滤去阳离子树脂,用30ml水淋洗两次;中和:滴加1NNaOH调节反应液pH值至7.1-7.3,期间温度控制在35度以下;浓缩:滤液于45±2℃下减压浓缩干,用ACN带水多次得到粗品83g。粗品快速硅胶柱层析得产品9.5g,四步总分离收率10.2%(mol),9.5%(w),纯度98.69%。质谱:MS(ESI)m/z 284.5(M+H+,100)。1H NMR(DMSO-d6):δ3.43-3.68(m,2H),4.0-4.3(m,3H),4.64(m,1H),5.45(m,1H),5.65(d,1H,J=4.5Hz),6.14(d,1H,J=5.4Hz),6.53(brs,2H,),7.67(s,1H),10.61(brs,1H).
实施例3
α-尿苷的合成
(1)合成化合物Ⅲ-1粗品
将100g 5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用乙腈浓缩除水多次,控制水分小于≤300ppm;氩气保护下,将5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖用1000mL THF溶解,置换空气3次,体系降温至-70±5℃,向其中一次性加入75.8g四氯化碳;向反应液中滴加三(二甲胺基)膦69.6g,控制加入温度-70±5℃。将反应液温度控制-70±5℃下搅拌1h;1h后,将反应液回温至-40±3℃下搅拌反应2h,得到含化合物II的反应液,记为反应液1。氩气保护下,将29.9g尿嘧啶悬浮于400mL乙腈中;将反应液降温至0±3℃,向其中加入21.2g氢化钠,控制加入时体系温度0±3℃,加料完毕后,体系重新置换氩气三次,搅拌反应30分钟,记为反应液2。将反应液1一次性加入反应液2中,0±3℃继续搅拌反应1h,1h后,缓慢回温至室温后,25℃下搅拌反应,每小时进行HPLC监控,反应18小时直至产物不再增加视为反应结束。反应结束,向反应液中加入2L乙酸乙酯,并将反应液倒入2L 5%氯化铵冰水溶液中淬灭反应,搅拌30分钟,萃取。水相用1L乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相用100g无水硫酸钠搅拌干燥,滤去无水硫酸钠滤液于40±3℃下减压浓缩至无冷凝液滴下,得油状液体101g化合物III-1粗品。
(2)合成化合物α-尿苷
于反应瓶中加入上一步得到的101g化合物III-1粗品,乙腈(432.3ml)水(21.8ml)和阳离子树脂(10.9g);加料完毕后,在50℃油浴中搅拌反应。检测:反应2小时后每2小时取样送样HPLC检测;若HPLC检测原料<1%则反应完成,加热终止;否则继续反应。过滤:反应完毕降至室温后,滤去阳离子树脂,用45ml水淋洗两次;中和:滴加1NNaOH调节反应液pH值至7.1-7.3,期间温度控制在30度以下;浓缩:滤液于45±2℃下减压浓缩干,用ACN带水多次得到粗品。粗品快速硅胶柱层析得α-尿苷8.1g,三步总分离收率10.1%(mol),8.1%(w),纯度99.09%。质谱:MS(ESI)m/z 245.4(M+H+,100)。1H-NMR(DMSO-d6):δ3.38-3.62(m,2H),3.98-4.07(m,2H),4.17(m,1H),4.78(t,1H),5.07(d,1H),5.42(d,1H),5.56(d,1H),6.02(d,1H,J=4.5Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz),11.16(brs,1H).
实施例4
α-胞苷的合成
按实施例3中相应的方法制得化合物α-胞苷。三步总分离收率11.1%(mol),8.9%(w),纯度97.69%。质谱:MS(ESI)m/z 244.2(M+H+,100)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ3.42-3.63(m,2H);3.95(m,1H);4.05(m,2H);4.75(m,1H);4.98and 5.24(2d,1H each);5.67(d,1H);6.04(d,1H,J=3.9Hz);7.13(brs,2H);7.56(d,1H,J=7.5Hz).
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种结构如式I所示的α核苷的制备方法,其特征在于,所述方法包括步骤:
(1)使结构如式Ⅳ所示的5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖上的羟基氯化得到含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液;
(2)将含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液与碱基进行偶联得到结构如式Ⅲ所示的化合物;
(3)使结构如式Ⅲ所示的化合物脱保护得到结构如式Ⅰ所示的α核苷;
其中,B表示腺嘌呤或其衍生物、鸟嘌呤或其衍生物、胞嘧啶或其衍生物、尿嘧啶或其衍生物、胸腺嘧啶或其衍生物。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃,氯化试剂为四氯化碳,反应的促进剂为三(二甲胺基)膦。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中四氯化碳和三(二甲胺基)膦与原料5-O-叔丁基二甲基硅烷-2,3-O-异亚丙基-D-呋喃核糖的摩尔比均为1.2-1.5。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)的反应温度为-78--50℃,反应时间2-3小时。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)的偶联反应在无机碱存在下进行。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述无机碱为氢化钠。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)的反应溶剂为乙腈。
8.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中使用的无机碱与结构如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为1.5-1.8;步骤(2)中碱基与结构如式Ⅱ所示的化合物的摩尔比为0.8-1.0。
9.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)进行的脱保护以酸为催化剂;优选以强酸性离子交换树脂为催化剂。
10.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)的反应溶剂为乙腈和水。
11.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,B为6-氯腺嘌呤时,步骤(3)得到的结构如式E所示的化合物经氨化得到α腺苷;
12.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,B为2-氨基-6-氯尿嘌呤时,所述步骤(2)在将含有结构如式Ⅱ所示化合物的反应液与碱基在氢化钠存在下进行偶联得到结构如式C所示的化合物后经水解得到结构如式D所示的化合物;步骤(3)中使结构如式D所示的化合物脱保护得到α鸟苷;
13.如权利要求12所述的制备方法,其特征在于,结构如式C所示的化合物在氢化钠存在下与3-羟基丙腈反应后水解得到结构如式D所示的化合物。
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