CN113583068A - 一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 - Google Patents

一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 Download PDF

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Abstract

一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α‑脱氧胞苷的方法，属于生物材料领域。制备方法包括：利用碱性试剂为催化剂，使β‑脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变。该制备方法简单，可以避免复杂的合成过程。

Description

一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法
技术领域
本申请涉及生物材料领域，具体而言，涉及一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法。
背景技术
2'-脱氧胞苷具有如下式1的结构：
Figure BDA0003195219280000011
式1。2'-脱氧胞苷是一种脱氧核糖核苷。其由2-脱氧核糖与胞嘧啶缩合而成—2-脱氧核糖分子中的碳原子(C1)与胞嘧啶分子中的氮原子(N1)之间形成糖苷键。2'-脱氧胞苷是一种重要的医药中间体，且被广泛应用于核酸和基因工程中。通常，其被用来作为合成脱氧核苷酸的单体，以制备寡聚脱氧核苷酸。
2'-脱氧胞苷可以通过水解核酸的方式来制备，例如，利用氧化铝或酶水解脱氧核糖核酸(DNA)得到。或者，2'-脱氧胞苷也可以通过化学合成的方式获得。2'-脱氧胞苷存在两种不同的构型。
其一为α-deoxycytidine(简称α-dC)，其结构为：
Figure BDA0003195219280000021
另一种为β-deoxycytidine(简称β-dC)，如下式所示：
Figure BDA0003195219280000022
目前，合成α-dC的工艺通常采用的是全保护的方式。即通过修饰基团进行官能团保护，然后再脱保护。因此，这样的合成方案存在工艺复杂、副产物多的问题。
发明内容
有鉴于上述的不足，本申请提供了一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法。
本申请是这样实现的：
在第一方面，本申请示例提出了一种α-脱氧胞苷的制备方法。该制备方法包括：以碱性试剂为催化剂，使β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变。
根据本申请的一些示例，所碱性试剂包括强碱性阴离子树脂的溶液。
根据本申请的一些示例，β-脱氧胞苷是在水体系中进行构型转变的。
根据本申请的一些示例，水体系的pH值在8至14之间。
根据本申请的一些示例，水体中含有水溶性的碱性的pH值调节剂。
根据本申请的一些示例，碱性试剂是在含有的强碱性阴离子树脂的水溶液，且所述水溶液的pH值在8至14之间。
根据本申请的一些示例，水溶性的碱性的pH值调节剂包括氢氧化钠。
根据本申请的一些示例，制备方法在加热的条件下进行；可选地，加热的温度为25℃至80℃。
根据本申请的一些示例，制备方法包括：在使β-脱氧胞苷进行构型转变之后执行的纯化操作。
根据本申请的一些示例，纯化操作包括：向反应体系中加入酸使未发生构型转变的β-脱氧胞苷以固体形式析出，获得去除固体后的液体。
根据本申请的一些示例，酸的加入量足以使反应体系的pH值达到0至2。
在第二方面，本申请示例提出了一种强碱性阴离子交换树脂作为催化剂使β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变的应用。
根据本申请的一些示例，强碱性阴离子交换树脂作为唯一活性成分催化β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变。
在以上实现过程中，本申请实施例提供的α-脱氧胞苷的制备方法以β-脱氧胞苷为原料，通过使其进行构型转换而制备获得α-脱氧胞苷。该方法流程简单，不需要复杂的原料，也不会产生大量的中间产物，因此便于进行纯化。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1本申请示例中的制备获得的α-dc的核磁共振氢谱；
图2本申请示例中的制备获得的α-dc的NOSEY谱；
图3本申请示例中的制备获得的α-dc的COSY谱；
图4本申请示例中的制备获得的α-dc的X单晶衍射空间结构图；
图5为本申请实施例1中的高效液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本申请的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本申请，而不应视为限制本申请的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本申请实施例的α-脱氧胞苷的制备方法进行具体说明。
目前，α-脱氧胞苷主要有两类，分别为自上而下的方式和自下而上的方式。其中，自上而下的方式例如是将由α-脱氧胞苷制备的产物如核酸进行水解而获得。其中，自下而上的方式例如是，采用其他分子作为起始物，通过多个步骤的化学反应而制备获得；示例性地，将脱氧核糖或其衍生物，与胞嘧啶或其衍生物进行反应制备。
就发明人所知，目前一种常见的α-脱氧胞苷合成方法如下反应方程式所示：
Figure BDA0003195219280000051
由此可见，其中的α-脱氧胞苷的化学合成方法通常需要使用复杂的原料且工艺复杂，从而导致合成路径很长，并且副产物的增多导致纯化操作难度大。
因此，有必要提供一种能够更简便地获得α-脱氧胞苷的工艺。在本申请中，有别于前述两种方案，发明人通过直接以β-脱氧胞苷作为原料，使其发生构型的转变，从而由β构型转变为α构型，从而直接获得了α-脱氧胞苷。并且，该制备方法并不需要复杂原料、反应条件等，可以极大地简化制备流程。此外，该方案的中间产物少，从而使纯化操作易于实施。
在本申请的示例中，选择使用强碱性阴离子交换树脂作为催化剂，使β-脱氧胞苷发生构型转变，从而简便地获得α-脱氧胞苷。发明人推测其可能的反应机理如下：
Figure BDA0003195219280000061
在实践中，通过将β-dc分散在水中形成水溶液，然后再将作为催化剂的强碱性阴离子交换树脂分散在其中进行反应。强阴离子交换树脂可以是大孔型和凝胶型，并且骨架为苯乙烯系和丙烯酸系。一些可使用的市售牌号为HZ201*4、HZ201*7、D201、D293、D202或D296等。
其中，以滤干的强碱性阴离子交换树脂计，β-dc的用量可以限制在强碱性阴离子交换树脂质量的1/2至1/3倍。如果树脂加入太少会导致构型转换效率相对更低，而如果树脂加入太多则容易导致原料和产物都会吸附到层析柱，从而使产物的获得相对更加困难。
通过上述方式可以使β-dc的转化率达到10％至20％。为了使各种物料充分地混合，反应过程中可以选择始终进行搅拌，以促进各物质之间充分接触、反应。此外，通过加热也可以促进反应的进行。例如，加热能够加速反应速率；而温度范围可以在25-100℃；或者，例如将加热温度控制在58℃至62℃之间。在适当的温度区间内，反应转化率与温度成正比；由于产物的稳定性尚可，因此具有一定的高温耐受性。
在进一步的研究中，发明人发现通过在反应体系中加入碱性物质，可以促进反应的进行，并且特别地，碱性物质的加入可促进构型的转换。
部分示例中，通过加入碱性物质作为pH调节剂，使反应体系的pH至被控制在8至14之间，则反应温度可以控制在25℃至80℃的范围内。其中的pH调节剂例如可以选择为碱性的无机盐。示例性地，pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾等等。
实践中，发明人对比了仅使用碱在不同温度下反应，以及仅使用强碱性阴离子交换树脂的方案。
将2g的β-dc溶解在2ml的0.1N的氢氧化钠中，补水到10ml，PH11.8、25℃条件下进行反应。结果表明，在碱性的情况下具备一定的反应速率，但是速率太慢，难以获得进行有效表征量的产品。参照该仅使用碱的方案，并且将反应温度控制至60-65℃保温，则不同时间的反应进度如下表1所示。
表1，不同反应时间的α-dC的HPLC纯度(表示反应的转化率)。
Figure BDA0003195219280000071
Figure BDA0003195219280000081
作为对比，称取20g的β-dc加入到40ml的水中搅拌溶解形成溶液，然后向该溶液中加入50ml的强碱性阴离子交换树脂。在25℃的摇床，60rpm下反应7天，α-dC转化率1.38％。因此，对比上述方案，可知在仅具有碱性物质的情况进行低温(如室温)反应时，β-dc转化为α-dc的反应速率太低。在仅使用碱的情况下，需要大幅度地提升反应温度—由25℃提升至60-65℃，才能获得高的转化效果。而使用树脂的方案，在如室温的低温条件下即可获得客观的转化率。并且，进一步的实践表明，在使用树脂的方案中，提高反应温度可以优化β-dc转化为α-dc的反应过程。
简言之，从反应速率上而言，单独使用强碱性阴离子交换树脂在常温条件下的反应速率相对更慢，而单独使用碱在常温条件下的反应速率相对更快一些。但是，在碱性条件下以及使用强碱性阴离子树脂的情况下，于高于室温的温度如65℃进行反应可以获得更好的反应效果。
由于可能存在未发生构型转变的β-dc，以及强碱性阴离子交换树脂、pH调节剂的存在，为了获得更高纯度的α-dc，可以选择结晶处理。例如，对上述经过构型转变反应之后的溶液进行酸析，使β-dc沉淀而从溶液中析出。即，通过使用酸性物质调整pH值，从而可以使β-dc结晶而从溶液中析出。示例中，选择使用盐酸将溶液由碱性调节为酸性——例如pH值被调节到0至2。其中的盐酸也可以采用其他的卤素类酸进行替代，例如HCl，HBr，HI等。酸析之后，通过诸如过滤的方式将析出的固体(主要是β-dc)去除，从而获得滤液(含有目标物——α-dc)。通过反复多次酸析结晶可以获得纯度达到40％至50％的α-dc。
另外，鉴于可能使用pH值调节剂，滤液中因此还可存在盐(如氢氧化钠)等的情况。因此，其他的一些示例中，基于更高纯度的要求，还可以选择柱层析处理而进行脱盐纯化。示例中，色谱柱可以选择为C18反相色谱柱；例如，由YMC设备商提供，且规格为150*250、10μm。该色谱柱的填料为主要以硅胶为基质，且该基质的表面键合非极性的十八烷基官能团(ODS)。上述C18反相色谱柱可以是市售的各种色谱柱，并不以上述列举的为限制；其他常规规模的C18反相色谱柱亦可满足使用要求。
考虑到C18色谱柱可能会干涸，从而可能导致固定相/填料中的键合相的空间结构发生变化，因此，在使用流动相对前述的滤液进行成分的分离之前，先使用水进行色谱柱的平衡。然后，待前述的滤液上样之后，选择水和甲醇组成的流动相进行冲洗。
示例性，α-dc的制备工艺可以参阅如下。
反应过程：
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液，然后向该溶液中加入500ml的强碱性阴离子交换树脂。在60℃的温度下搅拌3天进行反应。
纯化过程：
反应结束之后，将盐酸加入到反应体系中并监控pH值达到1。盐酸添加完毕后，静置直到没有固体继续析出。再经由过滤获得滤液。滤液经过高效液相色谱分析，其中同时含有α-dc和β-dc。
进一步地，滤液可以通过柱层析进行精制，例如柱层析脱盐，如表2所示。
表2柱层析脱盐条件
Figure BDA0003195219280000101
在柱层析脱盐之后，将收集到的冲洗液浓缩干为固相。对上述浓缩干的固相，进行HPLC分析。高效液相色谱使用的色谱柱为ODS-AQ 5μm 4.6*250mm。流动相：A试剂—20mM的磷酸缓冲液含100mM的TEAA(三乙胺乙酸)；B试剂—甲醇。分析条件如下表3所示。
表3 HPLC分析条件
Figure BDA0003195219280000102
经过HPLC分析，固相中的目标产品—α-dc—的含量达到96.24％，而β-dc的含量为3.2％，如表4。
表4
Figure BDA0003195219280000103
1H-NMR谱(核磁共振氢谱)为7.757-7.745(d,1H,6-H),7.084-7.008(Br,2H,-NH2),6.057-6.040(dd,1H,1’-H),5.706-5.693(d,1H,5-H),5.2(Br,1H,5’-OH),4.8(Br,1H,3’-OH),4.198-4.188(dd,1H,3’-H),4.130-4.123(t,1H,4’-H),3.391-3.383(dd,2H,5’-H),2.530-2.507(m,1H,2’-Ha),1.829-1.806(d,1H,2’-Hb),2.5(DMSO)，且如图1所示。
NOSEY谱如图2所示、COSY谱如图3所示。再对获得的固相进行比旋光测试，且测试条件为C＝2，H2O，25℃。经过测试，所获得的固相(α-dc)的比旋光为-53°；在同等条件下，对β-dc进行测试，其比旋光为+57°。固相的X单晶衍射空间结构如图4所示。
以下结合实施例对本申请的利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法作进一步的详细描述。
实施例1
步骤1、称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。
步骤2、向步骤1中的溶液中加入500ml的强碱性阴离子交换树脂。在60℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。
步骤3、对步骤2中获得的料液进行粗提纯。具体为料液经过第一次过滤，并将第一次过滤得到的树脂用水淋洗以备再次使用。第一次过滤得到的滤液在50℃下减压浓缩干；然后，加水溶解350ml。再于环境温度(20℃)加入88.5ml、6N纯度的HCl将pH值由5.33调整至0.4以结晶。
步骤4、在酸析之后，进行第二次过滤去除固体，而得到的第二次过滤液则通过浓缩再结晶；结晶固体缓慢析出30分钟后进行第三次过滤获得固体和第三次过滤液。其中的粗品固体98g且含有纯度在50％的α-dc异构体。
步骤5、将第三次过滤液加入10N纯度的氢氧化钠调节pH至5.047，然后减压浓缩至75ml进行HPLC分析。HPLC的分析条件如表5，结果如表6和表7所示；其中对应于表6的图谱如图5。
表5
Figure BDA0003195219280000121
流动相：A试剂—20mM的磷酸缓冲液含100mM的TEAA(三乙胺乙酸)；B试剂—甲醇。
表6
Figure BDA0003195219280000122
表7
Figure BDA0003195219280000123
步骤6、将经过步骤5处理后收集到的溶液通过C18柱进行脱盐，条件如表8，结果如表9所示。
50mm制备柱上进行处理；柱信息：10μm，C18填料(50mm*180mm)；脱盐上载量TOD＝2.5*105/针。
表8脱盐梯度
Figure BDA0003195219280000131
表9收集结果：
Figure BDA0003195219280000132
步骤7、将经过步骤6脱盐后的溶液在50℃减压浓缩到60ml，OD：1600000。然后再用2％的甲醇洗脱梯度按照表10对胞嘧啶和β-dc柱层析分离。
表10
Figure BDA0003195219280000133
洗脱液合并后，在50℃条件下减压浓缩到240ml、TOD321600，再进行HPLC分析，α-dc含量96.59％、β-dc含量2.649％。
步骤8、将上述浓缩的240ml的溶液在5L旋蒸瓶中减压浓缩至约20ml时转移至250ml。在瓶内有固体析出时，加入ACN进行悬浮。在悬浮状态带干成粉状固体；干燥得到后得到10.4g固体。
实施例2
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入500ml、质量密度为0.7-0.8g/ml的201*4强碱性阴离子交换树脂。在60℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率：14.3％。
实施例3
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入500ml、质量密度为0.7-0.8g/ml的201*4强碱性阴离子交换树脂。在25℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率:1.3％。
实施例4
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入1mol/L摩尔浓度的氢氧化钠16毫升。在60℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率:1.38％。
实施例5
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入1mol/L摩尔浓度的氢氧化钠16毫升。在25℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率:0.3％。
实施例6
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入1mol/L摩尔浓度的氢氧化钠16毫升，以及500ml、质量密度为0.7-0.8g/ml的HZ201*4强碱性阴离子交换树脂。在25℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率：1.5％。
实施例7
称取200g的β-dc并加入到400ml的水中搅拌溶解形成溶液。向溶液中加入1mol/L摩尔浓度的氢氧化钠16毫升，以及500ml、质量密度为0.7-0.8g/ml的HZ201*4强碱性阴离子交换树脂。在60℃的温度下搅拌3天进行反应获得料液。从料液中分离出并计算a-dc的产率：18％。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：以碱性试剂为催化剂，使β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变。
2.根据权利要求1所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂包括强碱性阴离子树脂的溶液。
3.根据权利要求1所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述β-脱氧胞苷是在水体系中进行构型转变的；可选地，所述水体系的pH值在8至14之间；
或者，所述碱性试剂是含有强碱性阴离子树脂的水溶液，且所述水溶液的pH值在8至14之间。
4.根据权利要求3所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述水体中含有水溶性的碱性的pH值调节剂，可选地，所述水溶性的碱性的pH值调节剂包括氢氧化钠；
和/或，所述强碱性阴离子树脂具有季铵基团。
5.根据权利要求1所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述制备方法在加热的条件下进行；可选地，加热的温度为25℃至80℃。
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在所述使β-脱氧胞苷进行构型转变之后执行的纯化操作。
7.根据权利要求6所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述纯化操作包括：向反应体系中加入酸使未发生构型转变的β-脱氧胞苷以固体形式析出，获得去除所述固体后的液体。
8.根据权利要求7所述的α-脱氧胞苷的制备方法，其特征在于，所述酸的加入量足以使所述反应体系的pH值达到0至2。
9.一种强碱性阴离子交换树脂作为催化剂使β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述强碱性阴离子交换树脂作为唯一活性成分催化β-脱氧胞苷进行由β构型至α构型的构型转变。
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