CN103224541A - 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。本发明通过对碱种类、溶剂体系和转化温度等进行系统的研究，筛选出四丁基氢氧化铵/乙醇体系，在进行α-异构体转化时基本不发生降解，转化的产品品质与原产品相同，转化收率可达40%以上。同时，新技术对于其他核苷类药物异构体的转化回收也具有重要的推广意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。
背景技术
盐酸吉西他滨是一种治疗非小细胞肺癌的抗代谢类抗肿瘤新药，临床结果显示其有效率达40%以上，优于采用顺铂、环磷酰胺等传统疗法（有效率约15%），已成为一线治疗药物。1995年由美国礼来公司研制上市，一直处于全球垄断，价格昂贵。非小细胞肺癌目前居国内恶性肿瘤发病率首位，年新增约50万人。因此突破技术壁垒，实现该药物国产化，是亟待解决的课题，其主要技术难点有：核心工艺立体选择性差，造成关键中间体核酮糖（4b）收率低、纯度差，难以工业化获得药用级产品；所用物料高腐蚀、易燃易爆，生产危险性高；废弃物污染环境等等。江苏豪森药业股份有限公司与中国科学院上海有机化学研究所合作，运用手性合成经验，突破美国礼来公司专利，自主开发出全新合成工艺，成功解决以上难题，于2001年国内首家获得新药证书及生产批件，2003年国内率先上市，并于2004年进入国家医保目录。
核苷类药物均包括α、β两种构型，其中β构型适合药用，须将α-异构体作为废弃物分离除去。以盐酸吉西他滨为例，按2012年产量计，需排放α-异构体超过2000公斤。EP0587364对α-异构体的转化回收进行了研究，其采用氢氧化钾/甲醇转化体系，但转化收率只能达到25%左右，且转化过程中发生降解，难以得到高品质的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式（I）所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体：
其中，
吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例优选为10mg:(5～50mg):(1～10ml)，更优选为10mg:(10～40mg):(1～10ml)，更优选为10mg:(20～30mg):(1～10ml)，更优选为10mg:25mg:(1～10ml)，最优选为10mg:25mg:5ml；
转化温度优选为30～80℃，更优选为40～70℃，最优选为50～60℃。
本发明通过对碱种类、溶剂体系和转化温度等进行系统的研究，筛选出四丁基氢氧化铵/乙醇体系，在进行α-异构体转化时基本不发生降解，转化的产品品质与原产品相同，转化收率可达40%以上。同时，新技术对于其他核苷类药物异构体的转化回收也具有重要的推广意义。
具体实施方式
实施例一10mg:25mg:5ml，50℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇5ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至50℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.6mg。摩尔转化收率49.2%。
实施例二10mg:25mg:10ml，60℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇10ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至60℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.5mg。摩尔转化收率48.3%。
实施例三10mg:25mg:1ml，40℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇1ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至40℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.0mg，摩尔转化收率43.9%。
实施例四10mg:20mg:3ml，70℃
将四丁基氢氧化铵20mg和乙醇3ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至70℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.8mg，摩尔转化收率42.2%。
实施例五10mg:30mg:7ml，30℃
将四丁基氢氧化铵30mg和乙醇7ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至30℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.5mg，摩尔转化收率39.5%。
实施例六10mg:5mg:4ml，80℃
将四丁基氢氧化铵5mg和乙醇4ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至80℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.6mg，摩尔转化收率40.4%。
实施例七10mg:50mg:6ml，55℃
将四丁基氢氧化铵50mg和乙醇6ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至55℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.0mg，摩尔转化收率43.9%。
对比例一
将氢氧化钾25mg和甲醇5ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至50℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨2.2mg，摩尔转化收率19.3%。
表1转化收率对比表
| 转化量/mg | 转化收率/% | |
| 实施例一 | 5.6 | 49.2 |
| 实施例二 | 5.5 | 48.3 |
| 实施例三 | 5.0 | 43.9 |
| 实施例四 | 4.8 | 42.2 |
| 实施例五 | 4.5 | 39.5 |
| 实施例六 | 4.6 | 40.4 |
| 实施例七 | 5.0 | 43.9 |
| 对比例一 | 2.2 | 19.3 |
Claims (9)
1.一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式（I）所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体，
2.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:5～50mg:1～10ml。
3.根据权利要求2所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:10～40mg:1～10ml。
4.根据权利要求3所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:20～30mg:1～10ml。
5.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:25mg:1～10ml。
6.根据权利要求5所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:25mg:5ml。
7.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为30～80℃。
8.根据权利要求7所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为40～70℃。
9.根据权利要求8所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为50～60℃。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113583068A (zh) * | 2021-08-04 | 2021-11-02 | 上海兆维科技发展有限公司 | 一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1169728A (zh) * | 1994-12-13 | 1998-01-07 | 伊莱利利公司 | 1－(2'－脱氧－2',2'－二氟－d－呋喃核糖基)－4－氨基嘧啶-2-酮)盐酸盐的制备方法 |
| WO2007049294A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride. |
| CN101010329A (zh) * | 2004-12-30 | 2007-08-01 | 韩美药品株式会社 | 2’－脱氧－2’,2’－二氟胞苷的制备方法 |
| CN101089010A (zh) * | 1998-02-25 | 2007-12-19 | 埃莫里大学 | 2＇－氟代核苷 |
| CN101381387A (zh) * | 2007-09-06 | 2009-03-11 | 上海迪塞诺医药发展有限公司 | 制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-胞苷盐酸盐的方法 |
-
2013
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1169728A (zh) * | 1994-12-13 | 1998-01-07 | 伊莱利利公司 | 1－(2'－脱氧－2',2'－二氟－d－呋喃核糖基)－4－氨基嘧啶-2-酮)盐酸盐的制备方法 |
| CN101089010A (zh) * | 1998-02-25 | 2007-12-19 | 埃莫里大学 | 2＇－氟代核苷 |
| CN101010329A (zh) * | 2004-12-30 | 2007-08-01 | 韩美药品株式会社 | 2’－脱氧－2’,2’－二氟胞苷的制备方法 |
| WO2007049294A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride. |
| CN101381387A (zh) * | 2007-09-06 | 2009-03-11 | 上海迪塞诺医药发展有限公司 | 制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-胞苷盐酸盐的方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 万银波，等: "盐酸吉西他滨合成研究", 《精细化工中间体》 * |
| 姚博，等: "盐酸吉西他滨的合成路线图解", 《齐鲁药事》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113583068A (zh) * | 2021-08-04 | 2021-11-02 | 上海兆维科技发展有限公司 | 一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 |
| CN113583068B (zh) * | 2021-08-04 | 2023-10-20 | 上海兆维科技发展有限公司 | 一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 |
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