CN101010329A - 2’－脱氧－2’,2’－二氟胞苷的制备方法 - Google Patents
2’－脱氧－2’,2’－二氟胞苷的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101010329A CN101010329A CNA200580029086XA CN200580029086A CN101010329A CN 101010329 A CN101010329 A CN 101010329A CN A200580029086X A CNA200580029086X A CN A200580029086XA CN 200580029086 A CN200580029086 A CN 200580029086A CN 101010329 A CN101010329 A CN 101010329A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- mixture
- nucleosides
- deoxidation
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种立体选择性地制备式(I)的2’－脱氧－2’，2’－二氟胞苷的改进方法，所述方法包括以下步骤：使式(III)的1－卤代呋喃核糖化合物与式(IV)的核碱基在溶剂中反应以得到式(II)的核苷，同时移除反应过程中生成的式(V)的卤硅烷；和对式(II)的核苷去保护以得到式(I)的2’－脱氧－2’，2’－二氟胞苷。
Description
发明领域
本发明涉及立体选择性地制备2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的方法。
背景技术
式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(吉西他滨)在呋喃核糖骨架的1-位上具有立体化学定向到β-向的胞嘧啶核碱基(nucleobase)，并且其对多种癌症的治疗有效，如非小细胞肺癌(NSCLC)、胰癌、膀胱癌、乳腺癌或卵巢癌。
吉西他滨可如反应图式1中所示常规地从乳醇化合物经由具有反应性离去基团的活性呋喃核糖中间体制备。
反应图式1
其中，P1为羟基保护基，L为离去基团。
用于糖基化作用的活性呋喃核糖中间体的实例为呋喃核糖1-磺酸酯如呋喃核糖α-甲磺酸酯和1-卤代呋喃核糖。
呋喃核糖α-甲磺酸酯可与核碱基反应进行立体选择性的糖基化作用从而以高产率获得期望的β-核苷(参见美国专利5,371,210、5,401,838、5,426,183、5,594,124和5,606,048及欧洲专利577303)。但为了以比呋喃核糖β-甲磺酸酯更高的比率产生呋喃核糖α-甲磺酸酯，需要低于约-80℃的低温条件，因此，这种方法不适于大规模生产。
1-卤代呋喃核糖衍生物可在温和的条件(如室温)下容易地生产并与阴离子核碱基反应进行糖基化作用(参见美国专利5,744,597和欧洲专利577304)。但使用1-卤代呋喃核糖衍生物的糖基化作用是非立体选择性的(即1-位发生正位异构化)，从而得到α-和β-核苷的混合物，并最终使想要的β-核苷产率低。
美国专利5,223,608公开了从α-和β-胞嘧啶核苷异头物的1∶1混合物中选择性分离胞嘧啶核苷的β-异头物的方法，其通过将所述混合物转化为盐酸盐的形式，在热水中溶解所述盐酸盐混合物，将所得溶液的pH调节到8.2，再冷却和过滤溶液。但该方法也只得到低产率的β-异头物。
本发明人试图克服现有技术的问题并发现当使用1-卤代呋喃核糖衍生物时，通过移除糖基化过程中生成的卤化物，有效抑制了正位异构化作用，从而使立体选择性得到显著提高。
发明内容
因此，本发明的主要目的是提供利用1-卤代呋喃核糖在新型立体选择性糖基化反应下以高纯度和高产率制备2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的改进方法。
根据本发明，提供一种制备式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(III)的1-卤代呋喃核糖化合物与式(IV)的核碱基在溶剂中反应以得到式(II)的核苷，同时不断移除反应过程中产生的式(V)的卤硅烷；和
(ii)对式(II)的核苷去保护以得到式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷：
其中，
R为烷基；
P1为羟基保护基；
P2为氨基保护基；和
X为卤素。
附图说明
通过下文结合附图对本发明的描述，本发明的上述及其他目的和特征将是显而易见的，在附图中：
图1-3分别示出实施例4、对比实施例1和2中制备的化合物的高压液相色谱(HPLC)扫描图。
具体实施方式
本发明方法的特征在于可通过连续移除糖基化过程中产生的式(V)的卤硅烷而高效地制备式(I)的化合物。
本文中用到的术语“富异头物的”指特定异头物含量高于50％的异头物混合物，包括基本纯的异头物。此外，术语“正位异构化”指基本纯的异头物或α-异头物和β-异头物的混合物在呋喃核糖的C1-位上差向异构。
本文中用到的术语“载体”指用来移除糖基化过程中产生的卤硅烷的溶剂，术语“加热介质”指可为反应体系提供足够的热并使反应混合物保持在足够高的温度下以便能通过蒸馏连续移除卤硅烷的高沸点溶剂。
本文中用到的术语“取代的”指被选自氢、氰基、卤素、烷氧羰基、甲苯甲酰基、硝基、烷氧基和烷基中的至少一种或多种基团单独或组合取代。
根据本发明，立体选择性糖基化作用如反应图式2中所示进行。
反应图式2
具体而言，富α-异头物的式(III)的1-卤代呋喃核糖与式(IV)的核碱基发生糖基化反应产生式(II)的β-核苷和式(V)的卤硅烷，后者可用作使α-异头物正位异构化的卤化物源。因此，通过简单蒸馏或通过使用惰性气体将形成的卤硅烷不断移除直到糖基化反应结束。这样，正位异构化的程度显著降低，发生有利于β-异头物的高度立体选择性糖基化作用。
进行蒸馏的同时向糖基化反应混合物中加入高沸点的载体或载体与加热介质的混合物。
作为选择，使惰性气体通过插入在反应器中的单独的管以从反应混合物中赶出卤硅烷而不影响糖基化反应。惰性气体从装在反应溶液中(鼓泡)或其上方(吹扫)的导管导入以移除卤硅烷。
在本发明的方法中用作起始物料的富α-异头物的式(III)的1-卤代呋喃核糖具有羟基保护基，可通过韩国专利申请号2004-59623中描述的方法制备。示例性的羟基保护基为甲酰基、乙酰基、取代乙酰基、丙酰基、丁酰基、特戊酰胺基、苯甲酰基、联苯羰基、取代联苯羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苯氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃基、烯丙基、N-苯基氨基甲酸基、N-咪唑基氨基甲酸基、三烷基甲硅烷基、异丙基二烷基甲硅烷基、烷基二异丙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二烷基甲硅烷基。其中，更优选苯甲酰、联苯羰基和取代联苯羰基。
式(IV)的核碱基具有氨基保护基，可通过用美国专利5,371,210、5,401,838、5,426,183、5,594,124和5,606,048和欧洲专利577303中描述的方法制备。示例性的氨基保护基为甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二芳基甲硅烷基；氨基甲酸基(carbamates)如叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基；甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基、甲氧甲基、叔丁基、苄基和四氢吡喃基。其中，三甲基甲硅烷基是最优选的。
在本发明的方法中，式(IV)的核碱基的用量为5～50摩尔当量、优选10～30摩尔当量、更优选15～20摩尔当量，基于式(III)的1-卤代呋喃核糖。
适用于本发明的糖基化过程的溶剂为苯、取代苯、甲苯、二甲苯、萘烷、二甘醇二甲醚、2-乙氧基乙基醚、二苯醚、取代二苯醚、联苯、取代联苯、C6-14烷烃、取代的C6-14烷烃及其混合物。其中，优选甲苯、C7-14烷烃、二苯醚及其混合物，最优选二苯醚与庚烷的混合物。溶剂的用量为5～50ml、优选10～20ml每1g式(III)的1-卤代呋喃核糖。
用来帮助通过蒸馏移除式(V)的卤硅烷的载体必须在糖基化反应条件下是惰性的并优选具有高于卤硅烷的沸点。所述载体可为苯、取代苯、甲苯、二甲苯、C6-14烷烃、取代的C6-14烷烃及其混合物。其中，优选甲苯、庚烷、辛烷和壬烷，最优选庚烷。载体的用量为50～1000ml、优选100～300ml每1g式(III)的1-卤代呋喃核糖。
在本发明的方法中，还可以采用与载体的混合物的形式使用具有200℃或更高的沸点的加热介质，以为反应体系提供足够的热并补充因蒸馏引起的溶剂损失。所述加热介质在糖基化反应条件下必须是惰性的并优选具有高于所述载体的沸点。所述加热介质可选自萘烷、二苯醚、取代二苯醚、联苯、取代联苯及其混合物。其中，二苯醚是最优选的。加热介质的用量为载体量的0.1～5体积％，优选0.5～3体积％。
优选所述载体和所述加热介质以恒定的速率连续加到反应混合物中直至糖基化反应结束，以获得均匀的立体选择性。
此外，还可以采用与载体的混合物的形式向反应混合物中加入甲硅烷基源如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)，以增强通过蒸馏对卤硅烷的移除。所述甲硅烷基源的用量可为载体量的0.05～1.5体积％，优选0.1～0.5体积％。
在本发明中，惰性气体如氮气、氦气、氖气和氩气，优选氮气，也可用于式(V)的卤硅烷的移除中。所述惰性气体优选以基于100g式(III)的1-卤代呋喃核糖化合物为1l/min或更高的流速引入。当惰性气体的引入流速低于1l/min时，β-核苷与α-核苷的比不超过3。
本发明的糖基化反应在80～300℃、优选100～200℃、更优选130～150℃的温度范围内进行4-24小时。
糖基化反应的进程可通过薄层色谱(TLC)、1H核磁共振(1H-NMR)或高压液相色谱(HPLC)加以检测。
富β-异头物的式(II)核苷的去保护可通过常规方法进行。例如，大多数甲硅烷基保护基可在水或醇的作用下容易地脱除。酰基-氨基保护基如甲酰基、乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基可通过用强碱水解脱除。这样的碱包括金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、碱金属醇盐如甲醇钠或叔丁醇钾、二乙胺、羟胺、氨、联氨等，其中，氨是优选的。此外，酰基保护基可用酸催化剂如甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸或酸性离子交换树脂脱除。
富β-异头物的式(II)核苷可通过基于富β-异头物的式(II)核苷与去保护后产生的未反应的胞嘧啶的混合物中的溶解度差异的分离方法而纯化。所述分离优选用由二氯甲烷和甲醇组成的溶剂体系进行，在该溶剂体系中，富β-异头物的式(II)核苷高度可溶而未反应的胞嘧啶仅微溶。
这样，在本发明的立体选择性糖基化反应中将获得α∶β的比率为1∶4-1∶14的富β核苷产物。
式(I)的β-核苷可通过单一的重结晶步骤以99.8％或更高的纯度以半水合物或二水合物的形式分离，产率为70％或更高，所述重结晶步骤包括溶解α/β异头物混合物于水中、加热混合物至40～60℃的温度、冷却至10～25℃并过滤冷却步骤中沉淀的固体物。该步骤可在搅拌下进行，此时得到半水合物形式，或可不在搅拌下进行，这样得到二水合物形式。
已经证明，本发明获得的半水合物或二水合物形式的β-核苷在表1所示条件下其含水量的变化是稳定的。
<表1>
| 含水量(％) | |||
| 半水合物 | 二水合物 | ||
| 空气中 | 1天 | 3.6 | 11.6 |
| 7天 | 3.7 | 11.8 | |
| 14天 | 3.4 | 11.7 | |
| 40℃/75％的相对湿度 | 1天 | 3.7 | 12.1 |
| 7天 | 3.8 | 11.9 | |
| 14天 | 3.8 | 11.7 | |
| 吉西他滨的理论含水量：半水合物3.3％二水合物12.0％ | |||
所述高纯的β-核苷半水合物或二水合物可不进一步纯化而直接用来制备药学上可接受的盐酸盐，其纯度范围见美国药典(2004)第892-894页。
相应地，本发明也提供制备2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷盐酸盐的方法，所述方法包括使式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷或其半水合物或二水合物在有机溶剂中与盐酸反应。
下文中将参考实施例对本发明进行更详细的描述。但应理解本发明不受具体实施例的限制。
在实施例中，-OCOBiPh或BiPhOCO-在结构上指
此外，所获得的各个产物用HPLC在两种条件下分析：(1)对于式(I)化合物，Zorbax RX-C8柱(4.5×250mm，5μm)，NaH2PO4·H2O13.8g/H2PO4(pH2.4-2.6)2.5ml溶于1升水中；和(2)对于式(II)化合物，YMC hydrosphere C18柱(4.6×150mm，5μm)，760ml甲醇和240mlNaH2PO4·H2O 13.8g/H2PO4(pH2.4-2.6)2.5ml的混合物溶于1升水中。
实施例
制备1：1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯的制备
步骤1：2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸
酯的制备
将13.5g三叔丁氧基氢化铝锂溶解在160ml四氢呋喃中，于室温下搅拌30分钟并冷却到-40℃，向其中加入溶于80ml四氢呋喃中的20g D-赤-2-脱氧-2，2-二氟戊呋喃-1-酮糖-5-苯甲酰-3-(4-苯基)。使混合物缓慢加温至室温并在室温下反应2小时。完成反应后，向反应混合物中加入220ml的1N-HCl并分离四氢呋喃层。用220ml乙醚萃取水层，与预先分离的四氢呋喃层合并，依次用220ml水、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化得到18.3g呈淡黄色糖浆状的标题化合物(产率：91％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；3.89-3.91(d，1H)，4.61-4.81(m，2H)，5.31-5.92(m，2H)，7.26-7.70(m，10H)，8.05-8.16(m，4H)
步骤2：2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸
酯-1β-二苯基磷酸酯的制备
将步骤1中所得的18.3g的2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯溶解在146ml甲苯中，向其中加入6.7ml三乙胺，并逐滴加入在37ml甲苯中稀释的12.4ml氯磷酸二苯酯。4小时后，向反应混合物中加入48ml的1N HCl以中和残留的三乙胺，分离甲苯层，水层用48ml乙醚萃取。合并乙醚提取物与预先分离的甲苯层，并依次用水、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到呈固体状的α-和β-磷酸酯混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-磷酸酯与β-磷酸酯的比率为1∶10.6。β-磷酸酯从3∶1(体积比)的异丙醇/水混合物中选择性地重结晶，得到26.5g呈白色固体状的标题化合物(产率：87％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；4.56-4.25(m，3H)，5.80(m，1H)，5.95(t，1H)，7.44-6.98(m，16H)，7.51(d，2H)，7.57(d，2H)，7.89(d，2H)，8.01(d，2H)
熔点：101-103℃
HPLC纯度(面积％)：α-磷酸酯异头物1.76％，β-磷酸酯异头物98.24％。
步骤3：1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)
苯甲酸酯的制备
向80.5ml 30％的HBr/乙酸中加入22.8g步骤2中所得的2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯-1β-二苯基磷酸酯，混合物在室温下反应6小时。得到的溶液用400ml二氯甲烷稀释并向其中缓慢加入500ml冰水。除去水层，并依次用冰水、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤二氯甲烷层。用硫酸镁干燥二氯甲烷层并过滤。滤液经减压浓缩，得到呈固体状的α-和β-异头物混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-溴与β-溴的比率为10.7∶1。β-溴化合物从异丙醇中选择性地重结晶，得到17.0g呈白色固体状的标题化合物(产率：82％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；8.19(d，2H)，8.06(d，2H)，7.73(d，2H)，7.63(d，2H)，7.64-7.41(m，6H)，6.56(d，1H)，5.60(dd，1H)
熔点：111-112℃。
HPLC纯度(面积％)：α-溴异头物99.74％，β-溴异头物0.26％。
制备2：1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯的制备
步骤1：2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯的
制备
将8.66g三叔丁氧基氢化铝锂溶解在120ml四氢呋喃中，于室温下搅拌30分钟并冷却到-40℃，向其中缓慢加入溶于100ml四氢呋喃中的15g D-赤-2-脱氧-2，2-二氟戊呋喃-1-酮糖-3，5-二-(4-苯基)。然后将混合物加热至室温并在室温下反应1小时。向反应混合物中缓慢滴加142ml的1N-HCl以分解过量的三叔丁氧基氢化铝锂，并分离有机层。用150ml乙醚萃取水层，与预先分离的有机层合并，依次用220ml水、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，所得固体从甲苯中重结晶，得到13.4g呈白色固体状的标题化合物(产率：89％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；3.45(s，1H)，4.85-4.50(m，3H)，5.8-5.4(m，2H)，7.49-7.43(m，6H)，7.71-7.61(m，8H)，8.18-8.12(m，4H)
熔点：156-158℃。
步骤2：2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酰-1β-
二苯基磷酸酯的制备
将13g的步骤1中所得的2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯溶解在130ml甲苯与100ml二氯甲烷的混合物中，并向其中加入5.1ml三乙胺。于室温下向混合物中逐滴加入7.6ml氯磷酸二苯酯。5小时后，减压除去溶剂，将所得固体溶于130ml二氯甲烷中，并向其中加入65ml的1N HCl。分离有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。减压除去溶剂，得到呈固体状的α-和β-磷酸酯混合物。用1H-NMR分析该混合物，发现α-磷酸酯与β-磷酸酯的比率为1∶10.8。β-磷酸酯从异丙醇中选择性地重结晶，得到15g呈白色固体状的标题化合物(产率：83％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；4.70-4.40(m，3H)，5.90(m，1H)，6.08(t，1H)，7.70-7.08(m，24H)，8.15-8.04(dd，4H)
熔点：145-147℃。
HPLC纯度(面积％)：α-磷酸酯异头物1.29％，β-磷酸酯异头物98.71％。
步骤3：1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲
酸酯的制备
向83.2ml 30％的HBr/乙酸中加入13g的步骤2中所得的2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酰-1β-二苯基磷酸酯，混合物在室温下反应7小时。向反应溶液中缓慢加入50ml冰水并滤出形成的固体物。滤得的固体为α-和β-溴的混合物，1H-NMR分析表明α-溴与β-溴的比率为10.9∶1。α-溴化合物从乙醇中选择性地重结晶，得到8.45g呈白色固体状的标题化合物(产率：83％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)；4.89-4.22(m.3H)，5.62(dd，1H)，6.55(d，1H)，7.73-7.42(m，14H)，8.63-8.11(dd，4H)
熔点：151-153℃。
HPLC纯度(面积％)：α-溴异头物99.67％，β-溴异头物0.33％。
实施例1：1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮
实施例1-1
将44.5g胞嘧啶、252ml六甲基二硅氮烷和252mg硫酸铵混合回流直至溶液均匀，然后再回流1小时。向其中加入200ml乙酸乙酯并加热除去剩余未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入160ml庚烷与40ml二苯醚的混合物及10.4g的制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯。让所得混合物反应8小时，同时向其中逐滴加入二苯醚(40ml)/庚烷(4l)混合物，并同时进行蒸馏，反应温度保持在130～140℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，向反应混合物中加入140ml庚烷。将溶液冷却至100℃，用12ml水小心使之淬灭并在室温下搅拌。过滤所形成的固体并用庚烷洗涤得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶8.8。将含核苷混合物和未反应的胞嘧啶的固体加到二氯甲烷(200ml)与甲醇(40ml)的混合物中，回流1小时，过滤除去胞嘧啶。减压蒸馏滤液，向残留物中加入异丙醚并过滤，滤液用热风干燥得到10.8g呈白色固体状的标题化合物(产率：98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO，d-6，δ)；8.1(d，2H)，7.9(d，2H)，7.8(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(d，2H)，7.5-7.4(m，7H)，6.3(t，1H)，5.8(m，1H)，5.7(d，1H)，4.7-4.6(m，3H)
异头物比率(HPLC分析)为：α-核苷/β-核苷＝1/8.8。
实施例1-2
将11.1g胞嘧啶、63ml六甲基二硅氮烷和63mg硫酸铵混合回流2小时。向所得混合物中加入60ml甲苯并加热除去剩余未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入40ml辛烷与20ml二苯醚的混合物及3.5g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯。让所得混合物反应10小时，同时向其中逐滴加入二苯醚(10ml)/庚烷(1l)混合物，并同时进行蒸馏，反应温度保持在140～150℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，向反应混合物中加入50ml庚烷。将溶液冷却至80～100℃，小心逐滴加入12ml水，混合物在室温下搅拌1小时。过滤所形成的固体并用庚烷洗涤得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶5.6。将含核苷混合物和未反应的胞嘧啶的固体加到二氯甲烷(70ml)与甲醇(15ml)的混合物中，回流1小时，过滤除去胞嘧啶。减压蒸馏滤液，向残留物中加入异丙醚并过滤，滤液用热风干燥得到3.45g呈白色固体状的标题化合物(产率：93％)。
H-NMR数据与实施例1-1中的相同。
异头物比率(HPLC分析)为：α-核苷/β-核苷＝1/5.6。
实施例1-3
将2.23g胞嘧啶、12.6ml六甲基二硅氮烷和12.6mg硫酸铵混合回流直至溶液均匀，然后再回流1小时。向其中加入200ml乙酸乙酯并加热除去剩余未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入0.26g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯。让所得混合物反应6小时，同时逐滴加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2ml)/庚烷(200ml)混合物，并同时进行蒸馏，反应温度保持在125～140℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，将溶液冷却至80℃，小心逐滴加入1ml水，混合物在室温下搅拌1小时。过滤所形成的固体并用庚烷洗涤得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶14。
实施例1-4
将340g胞嘧啶、1.835l六甲基二硅氮烷和1.84g硫酸铵混合回流直至溶液均匀，然后再回流1小时。向所得溶液中依次加入1.2l庚烷和500ml二苯醚以将溶液温度降至100℃。接着，向其中加入100g制备1中所得的-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯。让所得混合物反应12小时，同时在反应器中插入单独的管并通过吹扫方式以1.0-1.3 l/min的流速向其中引入氮气，反应温度保持在140～143℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，将溶液冷却至80℃，小心逐滴加入100ml水。混合物在室温下搅拌1小时。过滤所形成的固体并用庚烷洗涤得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶4.9。
实施例1-5
重复实施例1-4的步骤，不同的是向管中引入氮气的流速为3.0-3.5l/min，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶6.1。
实施例2：1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-3，5-二-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮
将22.2g胞嘧啶、126ml六甲基二硅氮烷和126mg硫酸铵混合并回流2小时，加入100ml乙酸乙酯以通过蒸馏除去未反应的六甲基二硅氮烷。依次向所得溶液中加入80ml庚烷、5.93g制备2中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-3，5-二-(4-苯基)苯甲酸酯和20ml二苯醚。让所得混合物反应9小时，同时向其中逐滴加入4l庚烷，并同时进行蒸馏，反应温度保持在130～140℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，向反应混合物中加入160ml庚烷。将溶液冷却至100℃，小心地向其中滴加8ml水。溶液在室温下搅拌、过滤。用庚烷洗涤所形成的固体物，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶5.4。将含核苷混合物和未反应的胞嘧啶的固体加到二氯甲烷(200ml)与甲醇(40ml)的混合物中，回流1小时，过滤除去胞嘧啶。减压蒸馏滤液，得到4g呈白色固体状的标题化合物(产率：64％)。
1H-NMR(300MHz，CDC13，δ)：8.74-7.27(m，19H)，6.38(m，1H)，5.83(m，1H)，5.78(d，1H)，4.78-4.45(m，3H)
熔点：250-255℃。
异头物比率(HPLC分析)为：α-核苷/β-核苷＝1/5.4。
实施例3：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(式(I)化合物-1：吉西他滨)
实施例3-1：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷半水合物
向86ml的7N-氨/甲醇溶液中加入10.8g实施例1-1中所得的1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮，并再向其中加入216ml甲醇。混合物在室温下搅拌12小时，减压除去溶剂。搅拌下向混合物中加入120ml水和80ml乙酸乙酯。分离水层并用40ml水萃取乙酸乙酯层。合并水层，用40ml二乙醚洗涤并减压蒸馏除去水。向所得残留物中加入25ml水，将混合物加热到45～50℃以溶解固体物，冷却并在室温下搅拌2小时以使固体物沉淀。过滤固体物，用水和丙酮洗涤，用热风干燥过夜，得到3.99g纯白色半水合物形式的标题化合物(产率：76.9％)。
含水量：3.4％。
1H-NMR(300MHz，DMSO d-6，δ)；7.7(1H，d)，7.39(1H，d)，6.2(1H，d)，6.1(1H，t)，5.8(1H，t)，4.2(m，1H)，3.9-3.8(m，2H)，3.7(m，1H)
熔点：198～202℃。
HPLC纯度(面积％)：β-异头物：99.97％，
α-异头物：低于0.02％，
胞嘧啶：低于0.01％。
实施例3-2：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷二水合物
重复实施例3-1的步骤，不同的是固体物沉淀期间溶液冷却时不加搅拌，得到4.22g纯白色二水合物形式的标题化合物(产率：81.3％)。
含水量：11.5％。
熔点：220-224℃。
H-NMR数据与实施例3-1中相同。
HPLC纯度(面积％)：β-异头物：99.98％，
α-异头物：低于0.01％，
胞嘧啶：低于0.01％。
实施例4：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(式(I)化合物-2：吉西他滨)
向184ml六甲基二硅氮烷中加入32.2g胞嘧啶和184mg硫酸铵。混合物回流1小时，向其中加入250ml庚烷并加热至135～140℃以蒸馏除去未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入150ml庚烷和10.0g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯，然后向其中加入38.7ml二苯醚。让所得混合物反应10小时，同时向其中逐滴加入1.5l庚烷，并同时进行蒸馏，反应温度保持在135～140℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，向所得溶液中加入240ml庚烷，并向其中缓慢加入11.6ml水。搅拌、过滤所形成的固体物，用庚烷洗涤并在室温下干燥，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶6.1(参见图1)。将固体物悬浮在300ml二氯甲烷和60ml甲醇的溶液中，回流2小时。过滤所得混合物，滤出的固体物用二氯甲烷(150ml)和甲醇(30ml)的混合物洗涤并在减压下蒸馏，得到1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮的α/β混合物。向残留固体中加入200ml甲醇和83ml的7N-氨/甲醇溶液，并在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，并向残留物中加入80ml乙酸乙酯和90ml水。分离水层，用40ml水萃取乙酸乙酯层。合并水层并用40ml乙醚洗涤两次。减压蒸馏除去水直至余下的水量为预期产品理论重量的5倍，搅拌下将残留物加热至50～55℃再冷却至室温，持续搅拌2小时，以诱导固体物沉淀。过滤沉淀出的固体物，用水和丙酮洗涤，用热风干燥过夜，得到3.69g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：72.6％)。
含水量：3.5％。
H-NMR数据和熔点与实施例3-1中的相同。
HPLC纯度(面积％)：β-异头物：99.9％，
α-异头物：低于0.01％，
胞嘧啶：低于0.02％。
实施例5：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷(式(I)化合物-3：吉西他滨)
将24g N-乙酰胞嘧啶和126ml六甲基二硅氮烷及126mg硫酸铵混合回流2小时。向混合物中加入100ml庚烷并通过蒸馏除去未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入50ml辛烷和5g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯。让混合物反应8小时，同时向其中逐滴加入N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.8ml)/庚烷(900ml)溶液，并同时进行蒸馏，反应温度保持在135～140℃。该步骤可在反应过程期间从反应混合物中连续移除三甲基溴甲硅烷。反应完成后，向所得溶液(冷却到100℃)中加入60ml庚烷，并向其中缓慢加入12ml水。所形成的固体物在室温下搅拌2小时，过滤，并用庚烷洗涤，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶4.8。将核苷混合物悬浮在108ml甲醇和45ml 7N-氨/甲醇溶液中，减压除去溶剂，向残留物中加入50ml乙酸乙酯和60ml水。分离水层，用20ml水萃取乙酸乙酯层。合并水层并用40ml乙醚洗涤两次。减压蒸馏除去水，向残留物中加入15ml水，在搅拌下将其加热至50～55℃再冷却至室温，持续搅拌2小时，以诱导固体物的沉淀。过滤沉淀出的固体物，用水和丙酮洗涤，用热风干燥过夜，得到32.2g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：63％)。
H-NMR数据和熔点与实施例3-1中的相同。
HPLC纯度(面积％)：β-异头物：99.8％，
α-异头物：低于0.02％，
胞嘧啶：低于0.02％。
实施例6：2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的盐酸盐
实施例6-1
将3.5g实施例3-1中所得的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷半水合物(含水量：3.8％)溶解在35ml丙酮中，并向其中滴加入1.2ml浓盐酸。所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤所形成的固体，用丙酮洗涤，并用热风干燥，得到3.52g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：91.9％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO，d6)：9.95(s，1H)，8.81(s，1H)，8.05(d，1H)，6.15(d，1H)，5.96(m，1H)，4.14-4.03(m，1H)，3.79(d，1H)，3.70-3.51(m，2H)
熔点：287-292℃。
实施例6-2
将3.5g实施例3-2中所得的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷二水合物(含水量：11.5％)溶解在35ml丙酮中，并向其中滴加入1.2ml浓盐酸。所得混合物在室温下搅拌2小时。过滤所形成的固体，用丙酮洗涤，并用热风干燥，得到3.23g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：91.5％)。
H-NMR数据和熔点与实施例6-1中相同。
对比实施例：不蒸馏除去卤硅烷的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的制备
对比实施例1
向184ml六甲基二硅氮烷中加入32.2g胞嘧啶和184mg硫酸铵。混合物回流1小时，向其中加入250ml庚烷并加热至135～140℃以蒸馏除去未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入150ml庚烷和10.0g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯，然后再向其中加入38.7ml二苯醚。让所得混合物回流反应10小时，反应温度保持在135～140℃。反应完成后，向所得溶液中加入240ml庚烷，并向其中缓慢加入11.6ml水。所形成的固体物在室温下搅拌、过滤、用庚烷洗涤并干燥，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶1.4(参见图2)。将固体物悬浮在300ml二氯甲烷和60ml甲醇溶液中并回流2小时。过滤所得混合物，滤出的固体物用二氯甲烷(150ml)和甲醇(30ml)的混合物洗涤并在减压下蒸馏，得到1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮的α/β混合物。向混合物中加入200ml甲醇和83ml的7N-氨/甲醇溶液，并在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，并向残留物中加入80ml乙酸乙酯和90ml水。分离水层，用40ml水萃取乙酸乙酯层。合并水层并用40ml乙醚洗涤两次。减压蒸馏除去水直至余下的水量为预期产品理论重量的5倍，搅拌下将残留物加热至50～55℃再冷却至室温，持续搅拌2小时，以诱导固体物的沉淀。过滤沉淀出的固体物，用水和丙酮洗涤，用热风干燥过夜，得到1.80g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：35.5％)。
含水量：3.7％。
H-NMR数据和熔点与实施例3-1中相同。
异头物比值(HPLC分析)为：α-核苷/β-核苷＝1/1.4。
对比实施例2
向184ml六甲基二硅氮烷中加入32.2g胞嘧啶和184mg硫酸铵。混合物回流1小时，向其中加入250ml庚烷并加热至135～140℃以蒸馏除去未反应的六甲基二硅氮烷。向所得溶液中加入10.0g制备1中所得的1-α-溴-2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酸酯和36.3ml茴香醚。让所得混合物回流反应10小时，反应温度保持在135～140℃。反应完成后，向所得溶液中加入240ml庚烷，并向其中缓慢加入11.6ml水。所形成的固体物在室温下搅拌、过滤、用庚烷洗涤并干燥，得到呈白色固体状的α-和β-核苷异构体的混合物，其中包含未反应的胞嘧啶。用HPLC分析该核苷混合物，发现α-核苷与β-核苷的比率为1∶1.3(参见图3)。将固体物悬浮在300ml二氯甲烷和60ml甲醇溶液中并回流2小时。过滤所得混合物，滤出的固体物用二氯甲烷(150ml)和甲醇(30ml)的混合物洗涤并在减压下蒸馏，得到1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-5-苯甲酰-3-(4-苯基)苯甲酰-D-呋喃核糖基-4-氨基嘧啶-2-酮的α/β混合物。向混合物中加入200ml甲醇和83ml的7N-氨/甲醇溶液，并在室温下搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，并向残留物中加入80ml乙酸乙酯和90ml水。分离水层，用40ml水萃取乙酸乙酯层。合并水层并用40ml乙醚洗涤两次。减压蒸馏除去水直至余下的水量为预期产品理论重量的5倍，搅拌下将残留物加热至50～55℃再冷却至室温，持续搅拌2小时，以诱导固体物的沉淀。过滤沉淀出的固体物，用水和丙酮洗涤，用热风干燥过夜，得到1.64g纯白色晶体形式的标题化合物(产率：32.3％)。
含水量：3.5％。
H-NMR数据和熔点与实施例3-1中相同。
异头物比率(HPLC分析)为：α-核苷/β-核苷＝1/1.3。
根据实施例4和对比实施例1和2的糖基化及去保护的结果汇总于表2中。
表2
如表2可见，根据本发明，β-异头物的产率比对比实施例1和2的要高得多。
尽管前文参照具体实施方案对本发明进行了描述，但应认识到本领域技术人员可对本发明作各种调整和改变而不偏离附随的权利要求所限定的本发明的范围。
Claims (21)
1.一种制备式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)使式(III)的1-卤代呋喃核糖化合物与式(IV)的核碱基在溶剂中反应以得到式(II)的核苷，同时不断移除在反应过程中生成的式(V)的卤硅烷；和
(ii)对式(II)的核苷去保护以得到式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷：
R3SiX (V)
其中，
R为烷基；
P1为羟基保护基；
P2为氨基保护基；和
X为卤素。
2.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述卤硅烷的移除通过蒸馏进行。
3.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所用式(IV)的核碱基的量为5-50摩尔当量每1摩尔当量的式(III)的1-卤代呋喃核糖。
4.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所用的溶剂选自苯、取代苯、甲苯、二甲苯、萘烷、二甘醇二甲醚、2-乙氧基乙基醚、二苯醚、取代二苯醚、联苯、取代联苯、C6-14烷烃、取代的C6-14烷烃及它们的混合物。
5.权利要求1的方法，其中式(V)的卤硅烷为三甲基溴化物。
6.权利要求2的方法，其中在进行蒸馏的同时向反应混合物中加入载体。
7.权利要求6的方法，其中所述载体选自苯、取代苯、甲苯、二甲苯、C6-14烷烃、取代的C6-14烷烃及它们的混合物。
8.权利要求7的方法，其中所述载体为庚烷。
9.权利要求6的方法，其中所述载体的用量为50-1000ml每1g 1-卤代呋喃核糖。
10.权利要求6的方法，其中所述载体与加热介质或N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)一起使用。
11.权利要求10的方法，其中所述加热介质选自萘烷、二苯醚、取代二苯醚、联苯、取代联苯及它们的混合物。
12.权利要求11的方法，其中所述加热介质为二苯醚。
13.权利要求10的方法，其中所述加热介质的用量为载体量的0.1-5体积％。
14.权利要求10的方法，其中N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)的用量为载体量的0.05-1.5体积％。
15.权利要求1的方法，其中步骤(i)中所述卤硅烷的移除通过使惰性气体通过反应混合物而进行。
16.权利要求15的方法，其中所述惰性气体选自氮气、氦气、氖气和氩气。
17.权利要求15的方法，其中所述惰性气体以鼓泡或吹扫的形式引入。
18.权利要求15的方法，其中所述惰性气体的引入流速基于100g式(III)的1-卤代呋喃核糖为1l/min或更高。
19.权利要求1的方法，其中步骤(i)在80～300℃的温度下进行。
20.权利要求1的方法，其中步骤(ii)还包括以下步骤：在去保护后，将α/β异头物混合物形式的式(II)的核苷溶解于水中；将所得溶液加热至40～60℃的温度；在搅拌或不搅拌和不进行pH调节的条件下将溶液冷却至10～25℃的温度；和过滤沉淀出的固体物以得到式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷。
21.一种制备式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷的盐酸盐的方法，所述方法包括使式(I)的2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷或其半水合物或二水合物在有机溶剂中与盐酸反应。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2004-0116316 | 2004-12-30 | ||
| KR1020040116316 | 2004-12-30 | ||
| KR20040116316 | 2004-12-30 | ||
| PCT/KR2005/001954 WO2006070985A1 (en) | 2004-12-30 | 2005-06-23 | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
| KRPCT/KR2005/001954 | 2005-06-23 | ||
| PCT/KR2005/004633 WO2006071090A1 (en) | 2004-12-30 | 2005-12-29 | Method for the preparation of 2'-deoxy-2',2'-difluorocytidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101010329A true CN101010329A (zh) | 2007-08-01 |
| CN101010329B CN101010329B (zh) | 2011-06-08 |
Family
ID=36615168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200580029086XA Expired - Fee Related CN101010329B (zh) | 2004-12-30 | 2005-12-29 | 2’-脱氧-2’,2'-二氟胞苷的制备方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1831236A4 (zh) |
| CN (1) | CN101010329B (zh) |
| AU (1) | AU2005320374B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0514718A (zh) |
| NO (1) | NO20070865L (zh) |
| WO (1) | WO2006071090A1 (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216314A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-10-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 吉西他滨碱的结晶多晶型物 |
| CN102432654A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-05-02 | 宋云龙 | 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102617483A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN102617484A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN103224541A (zh) * | 2013-04-27 | 2013-07-31 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
| CN106317147A (zh) * | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 扬州硒瑞恩生物医药科技有限公司 | 新的核苷类化合物及其制备方法 |
| CN109305992A (zh) * | 2017-07-28 | 2019-02-05 | 江苏先声药业有限公司 | 一种阿扎胞苷的制备方法 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP2219A (en) * | 2005-03-04 | 2011-03-22 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | Intermediate and process for preparing of beta-anomer enriched 2'deoxy, 2',2'-difluoro-D-ribofuranosyl nucleosides. |
| CN100475832C (zh) | 2007-05-31 | 2009-04-08 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种新颖的高立体选择性合成吉西他滨工艺及中间体 |
| CN101381387B (zh) * | 2007-09-06 | 2011-08-31 | 上海希迪制药有限公司 | 制备2'-脱氧-2',2'-二氟-β-胞苷盐酸盐的方法 |
| US8193339B2 (en) * | 2007-11-06 | 2012-06-05 | Pharmaessentia Corp. | Synthesis of β-nucleosides |
| WO2010029574A2 (en) * | 2008-08-18 | 2010-03-18 | Vishwanath Kannan | An improved process for the preparation of gemcitabine and its intermediates using novel protecting groups and ion exchange resins |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5223608A (en) * | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5401861A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Low temperature process for preparing alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl sulfonates |
| HUT64359A (en) * | 1992-06-22 | 1993-12-28 | Lilly Co Eli | A stereoselective glycosyling procedure |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| CN1228342C (zh) * | 2003-04-08 | 2005-11-23 | 深圳市汉德森技术有限公司 | 以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料制备2'－脱氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法 |
-
2005
- 2005-12-29 CN CN200580029086XA patent/CN101010329B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-29 BR BRPI0514718-2A patent/BRPI0514718A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-29 EP EP05823850.2A patent/EP1831236A4/en not_active Withdrawn
- 2005-12-29 WO PCT/KR2005/004633 patent/WO2006071090A1/en active Application Filing
- 2005-12-29 AU AU2005320374A patent/AU2005320374B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-02-15 NO NO20070865A patent/NO20070865L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102216314A (zh) * | 2008-06-12 | 2011-10-12 | 台湾神隆股份有限公司 | 吉西他滨碱的结晶多晶型物 |
| CN102617483A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN102617484A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-08-01 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN102617483B (zh) * | 2011-06-30 | 2013-04-24 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN102617484B (zh) * | 2011-06-30 | 2014-05-14 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 盐酸吉西他滨制备过程中胞嘧啶的回收处理方法 |
| CN102432654A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-05-02 | 宋云龙 | 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103224541A (zh) * | 2013-04-27 | 2013-07-31 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
| CN106317147A (zh) * | 2015-07-06 | 2017-01-11 | 扬州硒瑞恩生物医药科技有限公司 | 新的核苷类化合物及其制备方法 |
| CN109305992A (zh) * | 2017-07-28 | 2019-02-05 | 江苏先声药业有限公司 | 一种阿扎胞苷的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0514718A (pt) | 2008-07-01 |
| AU2005320374B2 (en) | 2009-01-08 |
| NO20070865L (no) | 2007-04-24 |
| EP1831236A4 (en) | 2013-11-20 |
| AU2005320374A1 (en) | 2006-07-06 |
| CN101010329B (zh) | 2011-06-08 |
| EP1831236A1 (en) | 2007-09-12 |
| WO2006071090A1 (en) | 2006-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101010329A (zh) | 2’－脱氧－2’,2’－二氟胞苷的制备方法 | |
| EP3172218B1 (en) | Process for the preparation of gemcitabine-[phenyl(benzoxy-l-alaninyl)] phosphate | |
| EP3386998B1 (en) | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 | |
| HU219019B (hu) | 2'-Dezoxi-2',2'-difluor-nukleozidok elválasztására és tisztítására szolgáló eljárás | |
| RU2360919C2 (ru) | Способ получения 2'-дезокси-2', 2'-дифторцитидина | |
| CA2704815C (en) | Methods for preparing capecitabine and beta-anomer-rich trialkyl carbonate compound used therein | |
| JP2009190983A (ja) | オリゴヌクレオチド誘導体 | |
| JP3653292B2 (ja) | ５−メチルウリジンを用いる２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）の大量製造法 | |
| EP3684780B1 (en) | Floxuridine synthesis | |
| JP7475056B2 (ja) | 光応答性ヌクレオチドアナログの製造方法 | |
| Sheppard et al. | Preparation of 2'-O-(. beta.-Cyanoethyl phosphoramidites) of 3'-Deoxycytidine and 3'-Deoxyguanosine and Their Use for Solid-Phase Synthesis of Oligodeoxynucleotides Containing 2', 5'-Phosphodiester Linkages | |
| JPH0797391A (ja) | ヌクレオシド誘導体とその製造方法 | |
| KR100699099B1 (ko) | 1-α-할로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-Ｄ-라이보퓨라노스유도체 및 이의 제조방법 | |
| CN1982301B (zh) | 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法 | |
| US4992368A (en) | Novel process for producing oxetanocin G | |
| EP0582157B1 (en) | Method of purifying nucleoside derivatives | |
| CN112209976B (zh) | 一种地西他滨中间体化合物ⅴ | |
| NZ563995A (en) | Process of making an alpha-anomer enriched 2-deoxy-2,2-difluoro-d-ribofuranosyl sulfonate and use thereof for making a beta nucleoside | |
| JP3123238B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の精製法 | |
| FI92602C (fi) | Menetelmä -2',3'-dideoksi-inosiinin valmistamiseksi entsymaattisella deaminoinnilla |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1102377 Country of ref document: HK |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HANMI HOLDINGS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HANMI PHARM. CO., LTD. Effective date: 20110225 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: GYEONGGI-DO, SOUTH KOREA TO: SEOUL, SOUTH KOREA |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20110225 Address after: Seoul, South Kerean Applicant after: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. Address before: Gyeonggi Do, South Korea Applicant before: Hanmi Pharm. Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1102377 Country of ref document: HK |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Beijing Hanmei Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. Contract record no.: 2011990001115 Denomination of invention: Method for preparing 2 '- deoxy -2', 2 '- two' - cytosine Granted publication date: 20110608 License type: Exclusive License Open date: 20070801 Record date: 20111226 |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HANMI SCIENCE CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: HANMI HOLDINGS CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Gyeonggi Do, South Korea Patentee after: Hanmi Holdings Co., Ltd. Address before: Seoul, South Kerean Patentee before: Hanmi Pharm Ind Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110608 Termination date: 20141229 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |