CN103224541B - 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 - Google Patents
吉西他滨α-异构体转化回收工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103224541B CN103224541B CN201310154007.4A CN201310154007A CN103224541B CN 103224541 B CN103224541 B CN 103224541B CN 201310154007 A CN201310154007 A CN 201310154007A CN 103224541 B CN103224541 B CN 103224541B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gemcitabine
- isomer
- alpha
- conversion
- recovery process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 42
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000011084 recovery Methods 0.000 title claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 abstract description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 16
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N D-ribulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-NQXXGFSBSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N D-threo-2-Pentulose Natural products OCC(O)C(O)C(=O)CO ZAQJHHRNXZUBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。本发明通过对碱种类、溶剂体系和转化温度等进行系统的研究，筛选出四丁基氢氧化铵/乙醇体系，在进行α-异构体转化时基本不发生降解，转化的产品品质与原产品相同，转化收率可达40%以上。同时，新技术对于其他核苷类药物异构体的转化回收也具有重要的推广意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体。
背景技术
盐酸吉西他滨是一种治疗非小细胞肺癌的抗代谢类抗肿瘤新药，临床结果显示其有效率达40%以上，优于采用顺铂、环磷酰胺等传统疗法（有效率约15%），已成为一线治疗药物。1995年由美国礼来公司研制上市，一直处于全球垄断，价格昂贵。非小细胞肺癌目前居国内恶性肿瘤发病率首位，年新增约50万人。因此突破技术壁垒，实现该药物国产化，是亟待解决的课题，其主要技术难点有：核心工艺立体选择性差，造成关键中间体核酮糖（4b）收率低、纯度差，难以工业化获得药用级产品；所用物料高腐蚀、易燃易爆，生产危险性高；废弃物污染环境等等。江苏豪森药业股份有限公司与中国科学院上海有机化学研究所合作，运用手性合成经验，突破美国礼来公司专利，自主开发出全新合成工艺，成功解决以上难题，于2001年国内首家获得新药证书及生产批件，2003年国内率先上市，并于2004年进入国家医保目录。
核苷类药物均包括α、β两种构型，其中β构型适合药用，须将α-异构体作为废弃物分离除去。以盐酸吉西他滨为例，按2012年产量计，需排放α-异构体超过2000公斤。EP0587364对α-异构体的转化回收进行了研究，其采用氢氧化钾/甲醇转化体系，但转化收率只能达到25%左右，且转化过程中发生降解，难以得到高品质的产品。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式（I）所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体：
其中，
吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例优选为10mg:(5～50mg):(1～10ml)，更优选为10mg:(10～40mg):(1～10ml)，更优选为10mg:(20～30mg):(1～10ml)，更优选为10mg:25mg:(1～10ml)，最优选为10mg:25mg:5ml；
转化温度优选为30～80℃，更优选为40～70℃，最优选为50～60℃。
本发明通过对碱种类、溶剂体系和转化温度等进行系统的研究，筛选出四丁基氢氧化铵/乙醇体系，在进行α-异构体转化时基本不发生降解，转化的产品品质与原产品相同，转化收率可达40%以上。同时，新技术对于其他核苷类药物异构体的转化回收也具有重要的推广意义。
具体实施方式
实施例一10mg:25mg:5ml，50℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇5ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至50℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.6mg。摩尔转化收率49.2%。
实施例二10mg:25mg:10ml，60℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇10ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至60℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.5mg。摩尔转化收率48.3%。
实施例三10mg:25mg:1ml，40℃
将四丁基氢氧化铵25mg和乙醇1ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至40℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.0mg，摩尔转化收率43.9%。
实施例四10mg:20mg:3ml，70℃
将四丁基氢氧化铵20mg和乙醇3ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至70℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.8mg，摩尔转化收率42.2%。
实施例五10mg:30mg:7ml，30℃
将四丁基氢氧化铵30mg和乙醇7ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至30℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.5mg，摩尔转化收率39.5%。
实施例六10mg:5mg:4ml，80℃
将四丁基氢氧化铵5mg和乙醇4ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至80℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨4.6mg，摩尔转化收率40.4%。
实施例七10mg:50mg:6ml，55℃
将四丁基氢氧化铵50mg和乙醇6ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至55℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨5.0mg，摩尔转化收率43.9%。
对比例一
将氢氧化钾25mg和甲醇5ml相混合，在干燥氮气条件下加热回流，冷却至室温，加入10mg吉西他滨α-异构体，加热至50℃，保温反应2小时，冷却至室温，加入1N盐酸，然后浓缩，丙酮/水体系重结晶，得盐酸吉西他滨2.2mg，摩尔转化收率19.3%。
表1转化收率对比表
| 转化量/mg | 转化收率/% | |
| 实施例一 | 5.6 | 49.2 |
| 实施例二 | 5.5 | 48.3 |
| 实施例三 | 5.0 | 43.9 |
| 实施例四 | 4.8 | 42.2 |
| 实施例五 | 4.5 | 39.5 |
| 实施例六 | 4.6 | 40.4 |
| 实施例七 | 5.0 | 43.9 |
| 对比例一 | 2.2 | 19.3 |
Claims (6)
1.一种吉西他滨α-异构体转化回收工艺，如式(I)所示其采用四丁基氢氧化铵/乙醇体系将吉西他滨α-异构体转化为吉西他滨β-异构体，
其中，吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:20～30mg:1～10ml。
2.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:25mg:1～10ml。
3.根据权利要求2所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中吉西他滨α-异构体、四丁基氢氧化铵和乙醇的用量比例为10mg:25mg:5ml。
4.根据权利要求1所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为30～80℃。
5.根据权利要求4所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为40～70℃。
6.根据权利要求5所述的吉西他滨α-异构体转化回收工艺，其中转化温度为50～60℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310154007.4A CN103224541B (zh) | 2013-04-27 | 2013-04-27 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310154007.4A CN103224541B (zh) | 2013-04-27 | 2013-04-27 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103224541A CN103224541A (zh) | 2013-07-31 |
| CN103224541B true CN103224541B (zh) | 2015-07-01 |
Family
ID=48835201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310154007.4A Active CN103224541B (zh) | 2013-04-27 | 2013-04-27 | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103224541B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113583068B (zh) * | 2021-08-04 | 2023-10-20 | 上海兆维科技发展有限公司 | 一种利用强碱性阴离子交换树脂制备α-脱氧胞苷的方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5637688A (en) * | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
| CN101089010B (zh) * | 1998-02-25 | 2011-12-14 | 埃莫里大学 | 2＇-氟代核苷 |
| BRPI0514718A (pt) * | 2004-12-30 | 2008-07-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | método para a preparação de 2'-desoxi-2', 2'-diflúor-citidina |
| EP1940859A1 (en) * | 2005-10-28 | 2008-07-09 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for preparation of gemcitabine hydrochloride |
| CN101381387B (zh) * | 2007-09-06 | 2011-08-31 | 上海希迪制药有限公司 | 制备2'-脱氧-2',2'-二氟-β-胞苷盐酸盐的方法 |
-
2013
- 2013-04-27 CN CN201310154007.4A patent/CN103224541B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103224541A (zh) | 2013-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| JP2012528877A5 (zh) | ||
| CN103224541B (zh) | 吉西他滨α-异构体转化回收工艺 | |
| JP2004537565A5 (zh) | ||
| Huang et al. | Ligand coordination-and dissociation-induced divergent allylic alkylations using alkynes | |
| WO2023137876A1 (zh) | 一种用于合成新型氘代氰基类化合物的中间体的制备方法 | |
| WO2011004980A3 (ko) | 트리사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| CN103755648B (zh) | 一种吉非替尼的新杂质及其制备方法 | |
| CN105037130A (zh) | 一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法 | |
| CN104693025B (zh) | 一种制备戊二酸单l-薄荷酯的方法 | |
| TW201835024A (zh) | 截短側耳素之純化 | |
| CN100364992C (zh) | 一类吡咯并萘啶衍生物 | |
| CN103980188A (zh) | 一种吡仑帕奈的合成方法及其中间体和中间体的合成方法 | |
| CN112457293B (zh) | Tbtu在制备抗癌药物中的用途 | |
| CN102875344B (zh) | 一种2,3,4-三甲氧基苯甲醛的制备方法 | |
| CN103664505A (zh) | 一种氯丙烯生产工艺 | |
| CN113024518A (zh) | 一种厄达替尼的制备方法 | |
| CN105646618A (zh) | 一种还原胺化制备加米霉素的方法 | |
| CN104193580B (zh) | 一种四甲基联苯异构体混合物的分离提纯方法 | |
| CN111004257A (zh) | 制备RET抑制剂Selpercatinib的方法 | |
| CN111072562B (zh) | 一种四氢异喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104592087B (zh) | 一种盐酸维拉佐酮中间体3-（4-氯丁基）-1h-5-氰基吲哚的制备方法 | |
| CN103265456A (zh) | 制备靶向治疗肺癌药物埃罗替尼中间体的方法 | |
| CN102382000A (zh) | 一种生产d-对羟基苯甘氨酸的方法 | |
| CN110981883B (zh) | 一种替格瑞洛关键中间体碘代物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL GROUP Co.,Ltd. Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee before: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee after: Jiangsu best Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 222047 Lianyungang economic and Technological Development Zone, Jiangsu Patentee before: JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |