CN105037130A - 一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,所述的合成方法具体步骤如下:(1)在烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钾,搅拌,冰浴,滴加丙二酸二异丙酯溶于DMF中,3.0h滴加完毕,升温到搅拌,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷,搅拌后升温至140℃,保持4天,蒸出一半的DMF,降温,加入水,搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品A;(2)向烧瓶中投入第一步所得的产品A,搅拌中加入水和浓盐酸,升温,蒸去2/3的溶剂,再用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。本发明的合成方法步骤少,并且操作容易,后处理简单,并且制备得到的3-氧代环丁烷羧酸具有较高的纯度。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,涉及一种医药中间体的合成方法,具体是涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。
背景技术
3-氧代环丁烷羧酸是一种重要的医药中间体,可以应用于多种原料药的合成。比如凝血酶抑制剂、激酶抑制剂及很多抗肿瘤药物中都得到应用。3-氧代环丁烷羧酸的需求量也很大。目前文献中提到的常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高,导致了其造价高昂,另外常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法中流程较为复杂,合成工艺中质量控制较为困难,另外制备得到的3-氧代环丁烷羧酸的产品收率也较低,并且得到的3-氧代环丁烷羧酸的提纯难度也很大,因此常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法并不适合工业化大规模生产。
发明内容
要解决的技术问题:常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高,流程复杂,控制困难,产品收率低,难以提纯,不适合工业化大规模生产。
技术方案:针对上述问题,本发明公开了一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,具体步骤如下:
(1)在烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和叔丁醇钾,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯溶于DMF中,3.0h滴加完毕,升温到20℃搅拌1.0h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷,搅拌1小时后升温至140℃,保持4天,反应结束后蒸出一半的DMF,降温至15℃,加入水,搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品A;
(2)向烧瓶中投入第一步所得的产品A,搅拌中加入水和浓盐酸,升温至75-80℃,保持30h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去2/3的溶剂,再用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。
本发明所述的合成反应的路线如下:
。
有益效果:本发明的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法属于大规模的生产工艺,制备过程中使用的原料成本较为便宜,合成方法中工艺过程步骤少,并且操作容易,后处理简单,并且制备得到的3-氧代环丁烷羧酸具有较高的纯度。
具体实施方式
实施例一:
(1)取5L烧瓶中加入DMF2.2公斤和叔丁醇钾424g,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯678g溶于1.0LDMF中,3.0h滴加完毕,升温到20℃搅拌1.0h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷472g,搅拌1小时后升温至140℃,保持4天,反应结束后蒸出一半的DMF,降温至15℃,加入1.5L水,搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品400g。
(2)向2L烧瓶中投入250g步骤(1)所得的产品,搅拌中加入350g水和460g浓盐酸,升温至75-80℃,保持30h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去三分之二的溶剂,二氯甲烷萃取,有机相无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到40g产品。
实施例二:
1.1500L反应釜中加入DMF550kg和叔丁醇钾225Kg,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯350Kg溶于250KgDMF中,5.5h滴加完毕,升温到20℃搅拌2.0h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷234Kg,搅拌1小时后升温至130℃,保持85小时,反应结束后蒸出大部分DMF,降温至15℃,加入300Kg水,搅拌均匀后加入正庚烷300L萃取3次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品295Kg。
2.2000L反应釜中加入295Kg前步所得产品,搅拌中加入450Kg水和450Kg浓盐酸,升温至75-80℃,保持32h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去三分之二的溶剂,二氯甲烷萃取,有机相无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到45Kg产品,HPLC测定纯度为98.1%。
Claims (7)
1.一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于所述的合成方法步骤如下:
(1)在烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺和叔丁醇钾,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯溶于DMF中,3.0h滴加完毕,升温到20℃搅拌1h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷,搅拌1小时后升温至140℃,保持4天,反应结束后蒸出一半的DMF,降温至15℃,加入水,搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品A;
(2)向烧瓶中投入第一步所得的产品A,搅拌中加入水和浓盐酸,升温至75-80℃,保持30h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去2/3的溶剂,再用二氯甲烷萃取,有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。
2.根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于所述的的3-氧代环丁烷羧酸的工业化合成方法的路线如下:
。
3.根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于步骤(1)具体如下:
(1)取5L烧瓶中加入DMF2.2公斤和叔丁醇钾424g,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯678g溶于1.0LDMF中,3.0h滴加完毕,升温到20℃搅拌1.0h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷472g,搅拌1小时后升温至140℃,保持4天,反应结束后蒸出一半的DMF,降温至15℃,加入1.5L水,搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品A为400g。
4.根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于步骤(2)具体如下:
(2)向2L烧瓶中投入250g步骤(1)所得的产品A,搅拌中加入350g水和460g浓盐酸,升温至75-80℃,保持30h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去三分之二的溶剂,二氯甲烷萃取,有机相无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到40g终产品。
5.根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于步骤(1)具体如下:
(1)向1500L反应釜中加入DMF550Kg和叔丁醇钾225Kg,搅拌,冰浴,-5℃,滴加丙二酸二异丙酯350Kg溶于250KgDMF中,5.5h滴加完毕,升温到20℃搅拌2.0h,加入2,2-二甲氧基-1,3-二溴丙烷234Kg,搅拌1小时后升温至130℃,保持85小时,反应结束后蒸出大部分DMF,降温至15℃,加入300Kg水,搅拌均匀后加入正庚烷300L萃取3次,有机相干燥后减压蒸馏,得到产品A为295Kg。
6.根据权利要求1所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法,其特征在于步骤(2)具体如下:
(2)向2000L反应釜中加入295Kg步骤(1)所得的产品A,搅拌中加入450Kg水和450Kg浓盐酸,升温至75-80℃,保持32h,升温至102-106℃,保持120h,反应结束后蒸去三分之二的溶剂,二氯甲烷萃取,有机相无水硫酸钠干燥后浓缩,得到粗品,二氯甲烷和正庚烷重结晶得到45Kg终产品。
7.根据权利要求6所述的一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法制备得到的3-氧代环丁烷羧酸的纯度为98.1%。
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