CN105037475A - 坎利酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种坎利酮的制备方法，它是以17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯为原料，经醚化反应和脱氢反应制得；醚化反应是在催化剂的存在下，由17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯与原甲酸三乙酯反应生成17β-羟基-3,5-二烯-3-乙氧基-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯；催化剂为吡啶氢溴酸盐或者吡啶盐酸盐；脱氢反应是在有机溶剂的存在下，由醚化反应产物与氧化剂反应生成坎利酮；氧化剂为对四氯苯醌、邻四氯苯醌或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。本发明的方法最终能够制得产物纯度≥99%的坎利酮，且重量总收率可达90%以上，从而适合工业化生产。

Description

坎利酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种坎利酮的制备方法。
背景技术
坎利酮的化学名称为17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4,6-二烯－21-羧酸-γ-内酯，它是一种常用的利尿剂，也是合成依普利酮、曲螺酮、螺内酯等的重要中间体。
中国专利文献CN104327150A公开的一种螺内酯中间体坎利酮的合成方法，该方法是以4AD为原料，依次经过炔化反应、氢化反应、氧化环合反应、上溴脱溴反应制得坎利酮，其中，由17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯（化合物Ⅳ）制备坎利酮的方法是在酸性环境下，使化合物Ⅳ与溴代试剂反应形成6-溴-3-酮结构，然后碱性环境下升温至90～110℃脱溴得到坎利酮；该反应的的不足在于：在碱性条件下进行脱溴反应会导致内酯水解开环，因此，该反应的重量收率只有78%，而精制后的产物纯度也只有98.5%，从而不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的上述不足，提供一种收率和产物纯度均较高、适合工业化大生产的坎利酮的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种坎利酮的制备方法，它是以17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯为原料，经醚化反应和脱氢反应制得。
合成路线如下：
。
上述醚化反应是在催化剂的存在下，由17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯与原甲酸三乙酯反应生成17β-羟基-3,5-二烯-3-乙氧基-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯。
上述醚化反应的温度为30～80℃，优选为55～65℃，更优选为58℃。
上述醚化反应的时间为1～6h，优选为2～4h，更优选为2.5h。
上述醚化反应优选为在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃或者无水乙醇，优选为四氢呋喃。
上述醚化反应采用的催化剂的种类十分关键，3位醚化常用的催化剂是对甲苯磺酸，可是，采用对甲苯磺酸催化本发明的醚化反应，最终得到的产物纯度仍然低于99%，而重量收率也低于85%。为此，申请人经过大量实验发现，采用吡啶氢溴酸盐或者吡啶盐酸盐作为催化剂可以获得较好的收率和产物纯度，优选吡啶氢溴酸盐。
上述醚化反应采用的催化剂的用量为17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯重量的0.1%～2%，优选为1%～1.5%。
上述醚化反应采用的原甲酸三乙酯与17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯的摩尔比为1∶1～1∶3，优选1∶1.5～1∶2。
上述脱氢反应是在有机溶剂的存在下，由醚化反应产物（即17β-羟基-3,5-二烯-3-乙氧基-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯）与氧化剂反应生成坎利酮。
上述脱氢反应的温度为室温（0～40℃，下同）。
上述脱氢反应的时间为0.5～1.5h，优选1h。
上述脱氢反应采用的有机溶剂为二氯甲烷。
上述脱氢反应采用的氧化剂为对四氯苯醌、邻四氯苯醌或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌（DDQ）。
上述脱氢反应采用的氧化剂与醚化反应产物的摩尔比为1∶1～1∶1.5，优选1∶1～1∶1.1。
本发明具有的积极效果：本发明的方法最终能够制得产物纯度≥99%的坎利酮，且重量总收率可达90%以上，从而适合工业化生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的坎利酮制备方法具有以下步骤：
①醚化反应：将26kg的无水四氢呋喃抽入100L搪玻璃反应釜中，再抽入12kg的原甲酸三乙酯（0.081mol），再依次加入15kg的17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯（0.044mol）和0.2kg的吡啶氢溴酸盐，升温到58℃搅拌2.5h。
反应结束后，降温至0℃，加入0.2L三乙胺，搅拌15min，离心，洗涤，甩干得醚化物17β-羟基-3,5-二烯-3-乙氧基-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯15.5kg。
②脱氢反应：将82.5kg的二氯甲烷抽入400L搪玻璃反应釜中，再依次抽入30kg的甲醇、16.4kg的水、步骤①制得的醚化物（0.042mol）以及10.6kg的对四氯苯醌（0.043mol），室温搅拌lh，然后加入47kg浓度为10wt%的硫代硫酸钠溶液，搅拌30min，以除去未反应的四氯-1,4-苯醌。
反应结束后，过滤，滤饼用11.7kg的二氯甲烷洗涤。分出有机层，依次用88kg浓度为4wt%的氢氧化钠溶液、70kg的水洗涤。再分出有机层，减压蒸除溶剂，得坎利酮粗品。
用甲醇-水重结晶得坎利酮精品13.9kg，纯度为99.7%（HPLC）。
以起始原料17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯计的重量总收率为92.4%。
（实施例2～实施例3）
各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于氧化剂的种类，具体见表1。
表1
氧化剂 精品 纯度 重量总收率
实施例1 10.6kg的对四氯苯醌 13.9kg 99.7% 92.4%
实施例2 10.6kg的邻四氯苯醌 13.8kg 99.3% 91.4%
实施例3 9.8kg的DDQ 13.9kg 99.4% 92.1%
（实施例4）
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于催化剂的种类，具体见表2。
（对比例）
本对比例与实施例1基本相同，不同之处在于催化剂的种类，具体见表2。
表2
催化剂 醚化物 精品 纯度 重量总收率
实施例1 0.2kg吡啶氢溴酸盐 15.5kg 13.9kg 99.7% 92.4%
实施例4 0.2kg吡啶盐酸盐 15.3kg 13.7kg 99.3% 90.7%
对比例 0.2kg对甲苯磺酸 14.6kg 12.9kg 98.7% 84.9%

Claims (9)

1.一种坎利酮的制备方法，其特征在于：它是以17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯为原料，经醚化反应和脱氢反应制得。
2.根据权利要求1所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的醚化反应是在催化剂的存在下，由17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯与原甲酸三乙酯反应生成17β-羟基-3,5-二烯-3-乙氧基-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯。
3.根据权利要求2所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为吡啶氢溴酸盐或者吡啶盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为吡啶氢溴酸盐。
5.根据权利要求4所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯重量的0.1%～2%。
6.根据权利要求5所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为17β-羟基-4-烯-3-酮-17α-孕甾-21-羧酸-γ-内酯重量的1%～1.5%。
7.根据权利要求1至6之一所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的醚化反应是在有机溶剂的存在下进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃或者无水乙醇。
8.根据权利要求1至6之一所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的脱氢反应是在有机溶剂的存在下，由醚化反应产物与氧化剂反应生成坎利酮；所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的氧化剂为对四氯苯醌、邻四氯苯醌或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
9.根据权利要求7所述的坎利酮的制备方法，其特征在于：所述的脱氢反应是在有机溶剂的存在下，由醚化反应产物与氧化剂反应生成坎利酮；所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的氧化剂为对四氯苯醌、邻四氯苯醌或者2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
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