CN113735932A - 一种制备坎利酮的脱氢方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备坎利酮的脱氢方法，以中间体A为原料，对进行上溴，得到上溴物中间体，然后对该上溴物中间体进行脱溴，脱溴试剂采用溴化钙和碳酸钙，实现了高收率、高含量清洁化生产坎利酮的脱氢工艺，解决了用四氯苯醌脱氢产生的大量含酚废水的难题。
Description
技术领域
本发明涉及有机制备技术领域，具体为一种制备坎利酮的脱氢方法。
背景技术
甾体类药物是生物医药中一类重大的、非常重要的药物。它的发展可以简单的概括为两个时间段，第一个时间段是早期的提取、分离及结构的鉴定，第二个时间段主要用于治疗相关疾病。第一个时间段是从1900年到上世纪40年代，其中孕甾酮、睾丸酮、马萘雌酮、雌甾酮、雄甾酮、雌二醇、雌三醇等多种甾体激素都在20世纪20年代至30年代被发现。此后，肾上腺激素被美国科学家发现，德国生物化学家布特南特对性激素进行研究并鉴定了结构，与卢启卡一起获得1939年诺贝尔化学奖。此后，甾体进入了第二个阶段，在治疗阶段甾体类化合物创造出了许多奇迹，治疗了许多在当时认为是不治之症的病，这些成果推动着人们对甾体药物的研究，赖西斯坦因和亨奇发现了肾上腺皮质激素的结构和作用。温道思，研究了维生素、甾醇及其相关关系并发现了维生素D3而获得1987年诺贝尔化学奖。
目前甾体和激素药物在防治疾病方面发挥重要作用，包括医药、兽药和农药，国外已经上市的甾体和激素类药物有400多种，我国现有品种约占其三分之一左右，离世界先进水平还有很大的距离，说明甾体和激素类药物还有很大的发展空间。
我们国家一直将甾体激素药物的研发和用于制备甾体激素药物新资源开发作为医药行业技术发展的方向和重点之一。我国在甾体药物研究开发与生产方面取得长足进展，尤其在原材料方面取得重大突破，以前甾体激素药物的生产绝大部分是以种植黄姜为原料，经发酵等系列工艺制得重要关键中间体“双烯”，这是合成甾体激素药物的基本原料，后面系列的设计合成都以此展开研究与开发，取得了较好的发展。而近五年在由来源更丰富、更便宜的植物甾醇生物发酵技术在我国取得突破，我国由植物甾醇生物发酵生产甾体激素药物的起始原料“4-AD”取得突破，生产规模已经达到几千吨，价格是“双烯”的一半。这一起始原料的变化使得甾体激素药物生产工艺发生了巨大演变！近十年我国展开了以“4-AD”为起始原料生产甾体激素药物的设计合成、工艺路线开发、相关杂质的分离与鉴定等系列研究开发工作，目前基本完成了重大甾体激素药物生产的制备工艺更新。但在以“4-AD”为起始原料生产甾体激素药物的绿色清洁生产工艺研究开发还处于起步阶段。举几个例子来介绍说明：1、以“4-AD”为起始原料生产重要的甾体激素药物坎利酮、螺内酯、依普利酮，其合成路线如下：
工艺图：
1)醚化反应
2)17-氧桥反应
3)上溴、脱溴反应
4)内酯反应
5)脱脂反应
2、以“4-AD”为起始原料生产重要的甾体激素药物去氢表雄酮、脱氢偌龙、替勃龙等
从上面例子可以看出，反应步骤基本要经过醚化保护、羰基还原、氧化、脱氢、环合等重要步骤，但从目前我国重要的甾体药物生产企业龙头天津药业集团、浙江仙倨药业等生产工艺都比较落后，如天药生产的重要品种坎利酮及螺内酯的工艺就存在：1、废水量极大，环境无法承受。生产1吨坎利酮需产生约150-200吨废水，同时该废水含有酚类物质，由于酚类物质具有强烈的杀菌作用，故很难处理。由于废水量极大并且难以处理，故企业很难扩大产能。部分企业或采用其它违法方式处理，面对国家越来越严的环保政策，随时面临高额罚款或关停的危险。2、投料系数低，产能较低，难以扩大生产，致使供货无法保证。综合生产成本高。针对甾体激素药物生产工艺由“双烯”为原材料到“4-AD”为原材料的巨大演变事实，研究开发出更多由“4-AD”为原材料生产各种重要甾体药物的绿色清洁、低成本的生产工艺更加急缺，更加重要，研究意义重大。尤其系统研究其通用的关键反应步骤如：醚化保护、还原、氧化、环氧化、脱氢、环合等关键技术，突破甾体药物生产瓶颈非常重要。三废的重要来源是脱氢工艺步骤，解决脱氢过程中所用的脱氢试剂和脱氢工艺是实现该类药物清洁化生产的关键因素。
目前常用的脱氢方法有微生物法，电化学脱氢，醌类脱氢和上溴脱溴法等。
近年来随着对甾体化合物脱氢的研究，微生物脱氢越来越受到重视。微生物脱氢通常是是指利用微生物能够对有机化合物某一特定部位(基团)产生特定的作用，使其结构上发生一些变化，从而产生新的结构，这些结构一般都有更高的价值。这是利用细胞的中的酶对底物某一特定部位进行化学反应形成的。脱氢的微生物主要有节杆菌、棒状杆菌、假单胞菌属、分枝杆菌属、芽抱杆菌属、以及诺卡氏菌属等。
与化学法相比，微生物脱氢因为其环境比较友好，专一性相对较好，反应条件较温和等优点因而得到了广泛的应用，其生产工艺也达到了一定的水平。但是它也有其缺点，有相关研究表能使甾体化合物脱氢的微生物，也有副反应发生，有的是能使C-20位酮基还原，也有的是能使C-9位羟化从而引起开环反应等副反应，因而限制了其应用。
二氧化硒是硒化物中最早使用的脱氢物，在制备甲基强的松龙中，可以用二氧化硒直接脱氢。在二氧化硒的作用下甾体化合物可发生多种转化。比如:①将饱和的3-酮结构氧化为1-烯、4-烯或1，4-二烯-3酮的结构；②将4-烯-3-酮的结构转化为1，4-二烯-3-酮的结构；③将1-烯-3-酮的结构转化为1，4-二烯-3-酮的结构；④将4，6-二烯转化为1，4，6-三烯-3-酮等。由于甾体化合物的多集团性和二氧化硒较为活泼的化学特点，在使用二氧化硒对甾体类化合物脱氢的时候，其常常使用的溶剂是叔丁醇，加入少许吡啶对反应有一定的促进作用，其产率可以从几个百分点到八十个百分点之间变化，除此之外它在应用中最大的缺点是它有可能被结合到脱氢产物中去，不容易被检测到且较难除去，二氧化硒的生理活性和二氧化砷相似，尤其该类脱氢试剂产生的废水量大，而且不好处理，处理费用高等，这些缺点制约了二氧化硒在实际生产中的应用。
另外常用的两种直接氧化脱氢的试剂是DDQ和四氯苯醌。它们也表现出了特定的选择性，比如在对4-烯-3-酮结构的甾体进行脱氢时理论上会得到1，4-二烯-3-酮，4，6-二烯-3-酮或1，4，6-三烯-3-酮这三中结构，但是由于他们的选择性不同从而产生了不同的结果，DDQ对4-烯-3-酮结构脱氢时1，4-二烯-3-酮所站的比例远高于其他两种，这是因为再进行脱氢氧化反应时，脱氢产物主要取决于一些动力因素。但是，当烯醇的结构在动力学和热力学都比较满足脱氢的条件时，这两种醌类对甾体化合物的脱氢选择性是一样的。除此之外溶剂对其也有一定的影响，比如在对3，5-二烯醇结构进行脱氢时，水会对该反应产生很大的影响，具体机理如下图：
尽管，氧化还原电位能在一定程度上揭示醌类物质在作为脱氢氧化试剂的可能性及其优缺点，但是，在实际应用中，由于体系中溶剂的影响和被氧化物质的供电子能力以及基团的亲核性，还有反应中各种中间过渡态等都会对反应有影响，使副产物变多。该类脱氢试剂最大的缺点是产生大量的含酚废水，而且非常不好处理，处理成本很高，这些缺点也一定程度制约了该类脱氢试剂的应用范围。
在对甾体3,4-二烯醇结构进行脱氢时，上溴脱溴法是最常用的一种方法，由前面对醌类脱氢的综述可知当醌类对3,4-二烯醇结构时容易产生1,2位脱氢从而使反应副产物变多。上溴一般在缓冲溶液中比较容易进行，溶剂一般为丙酮和水，或DMF和水，缓冲的试剂一般选择无水乙酸钠，反应的温度控制在0℃以下且有好的收率，上溴的试剂一般为1,3-二溴-5,5-二甲基海因，NBS，溴等。脱溴的时候有的是直接在上溴物中加入脱溴试剂，脱溴试剂主要是碳酸锂和溴化锂，反应的溶剂常用的有吡咯烷酮，DMF等。对于脱氢试剂在1953年Holysze对脱氢试剂进行了研究和实验，他在特定条件下研究了锂、镁、钠、等氯化物在DMF中对4-溴代氢化可的松醋酸酯进行脱溴的研究，其研究表明用氯化锂或溴化锂能得到60％～80％的醋酸可的松，而其他试剂基本得不到或得到很少的脱溴产物。后来在1958年Joly等改良了Holysze的方法不但用氯化锂还加入了碳酸锂，使1,4-双烯酮的产率达到80％左右，他还对脱溴的机理进行探究，他认为的机理如下图，在1963年Zderic尝试用碳酸钙对溴化物进行脱氢也得到了成功。
该类脱氢工艺用到的脱氢试剂锂盐价格比较高，用量也比较大，如何针对特定产品解决价格更低廉的脱氢试剂是该方法应用于生产的关键。
坎利酮是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯、心血管疾病药物依普利酮及甾体类避孕药屈螺酮等的重要中间体。螺内酯主要用于利尿、治疗肝硬化及肾病，国内约有40家企业获得该产品的药品生产许可证，国内国际需求量巨大。从海关了解的近三年出口数据为：2015年出口量约为100吨，2016年出口量约为150吨，2017年出口量约为180吨。主要出口国家为德国、印度、匈牙利、巴西、埃及等国家。目前国内原料药螺内酯的主要生产厂家有四家，天津天药股份、天津津津制药、浙江神州制药有限公司，浙江朗华药业有限公司。随着螺内酯用途的扩展及新药Eplerenone在市场和生产上的逐渐扩大，它们的中间体坎利酮市场需求量也将会随之快速增长(目前300吨/年左右)。
虽然坎利酮市场需求量很大，但在当前环保要求日趋严格的大背景下，目前这几家生产厂家老工艺的缺点始终制约着产品的扩大生产，致使该产品一直比较紧俏。尤其目前该工艺采用的脱氢试剂是用四氯苯醌法脱氢，从而产生大量的含酚废水，废水难于处理，只能靠稀释排放，从而制约了设备产能，而且对环境造成了极不好的影响。针对该产品脱氢技术，也有用上溴、脱溴法解决含酚废水，并取得成功，但目前所用的脱溴试剂是锂盐，锂盐价格高，制约了生产成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种收率高，成本低，易于实现大规模工业生产坎利酮的脱氢新方法。本发明针对坎利酮的脱氢工艺，采用上溴、脱溴的方法，脱溴试剂使用溴化钙和碳酸钙替代现有上溴、脱溴方法中的价格高的溴化锂和碳酸锂，并实现了高收率、高含量清洁化生产坎利酮的脱氢工艺，解决了用四氯苯醌脱氢产生的大量含酚废水的难题。上溴、脱溴法：具体反应方程式如下：
上溴：在反应瓶中加入一定量的溶剂，中间体A，原料(中间体A)质量比5％的无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃-15℃以下时，分批加入一定量的NBS，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入一定量的碳酸钙和溴化钙，N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到一定时开始滴加上溴物中间体的有机溶剂的溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入水使产物充分析出，得浅黄色固体。产率88-95％，产品含量92-95％。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，以下结合实施例加以说明。但不限于此。
实施例1
上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入15克碳酸钙和3克溴化钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升二氯甲烷溶液，并不断蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体25.6克。产品含量93.5％。
对比例1：
上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入15克碳酸锂和3克溴化锂，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升二氯甲烷溶液，并不断蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体25克。产品含量92.5％。
实施例2
上溴：在反应瓶中加入60毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到5℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入18克碳酸钙和3克溴化钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到65℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升二氯甲烷溶液，并不断蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体23.6克。产品含量85.5％。
实施例3
上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入30克碳酸钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升二氯甲烷溶液，并不断蒸出二氯甲烷溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体26克。产品含量94％。
实施例4
上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入30克碳酸钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升苯溶液，并不断蒸出苯溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体25.2克。产品含量93％。
实施例5
上溴：在反应瓶中加入100毫升的DMF溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入30克碳酸钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升苯溶液，并不断蒸出苯溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体23克。产品含量92％。
实施例6
在反应瓶中加入100毫升的DMF溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入30克碳酸钙升温，当温度上升到95℃后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体20克。产品含量80％。
实施例7
上溴：在反应瓶中加入100毫升的丙酮溶剂，30克中间体A，0.15克无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15.5克N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一四口反应瓶中加入25克碳酸钙，100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到100℃，开始滴加上溴物中间体的60毫升苯溶液，并不断蒸出苯溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150毫升水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体26克。产品含量92.5％。
实施例8
上溴：在500升反应釜中加入100公斤的丙酮溶剂，30公斤中间体A，0.15公斤无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃以下时，分批加入共15公斤N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，并避光反应，加完30分钟后，HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件：流动相乙腈：水＝85:15，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝3:1。反应结束后，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体待用。
脱溴：在另一500升反应釜中加入30公斤碳酸钙，100公斤N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到95℃，开始滴加上溴物中间体的60公斤苯溶液，并不断蒸出苯溶液，滴加完成后反应1.5小时。HPLC或TLC监测反应，HPLC监测条件:乙腈：水＝50:50，波长＝254nm，流速＝1ml/min，TLC条件：PE：EA＝2:1，反应结束后冷却到室温，过滤除去部分钙盐，后向滤液中加入150公斤水使产物充分析出，得干燥的浅黄色固体26公斤。产品含量94％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种制备坎利酮的脱氢方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)上溴：在反应瓶中加入100mL的溶剂、30g中间体A、无水乙酸钠，冰盐浴条件下N2保护，当温度下降到0℃-15℃以下时，分批加入15g NBS，并避光反应，加完30分钟后，进行HPLC或TLC监测，直到反应结束，加入饱和碳酸钠溶液，过滤得上溴物中间体，待用；
(2)脱溴：在一四口反应瓶中加入15克碳酸钙和3克溴化钙、100毫升N,N-二甲基甲酰胺，N2置换并保护，当温度上升到65-95℃时，开始滴加步骤(1)所得上溴物中间体的有机溶剂的溶液，滴加完成后反应1.5小时，进行HPLC或TLC监测，直到反应结束，反应结束后冷却到室温，过滤，后向滤液中加入水使产物充分析出，即得。
2.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的脱氢方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为丙酮或DMF中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的脱氢方法，其特征在于，所述步骤(1)中中间体A的化学结构式如下：
4.根据权利要求1所述的一种制备坎利酮的脱氢方法，其特征在于，中间体A与无水乙酸钠的质量比为1:0.05。
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