CN112375122B - 一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 - Google Patents
一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112375122B CN112375122B CN202011261622.1A CN202011261622A CN112375122B CN 112375122 B CN112375122 B CN 112375122B CN 202011261622 A CN202011261622 A CN 202011261622A CN 112375122 B CN112375122 B CN 112375122B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dienogest
- solvent
- reaction
- hydroxy
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyloxane Chemical compound CC1CCOCC1 OVRKATYHWPCGPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 abstract description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940007694 dienogest and ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体涉及一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，地诺孕素的制备方法为，将17α‑氰甲基‑17β‑羟基‑5,9‑雄甾二烯‑3,17‑二酮‑3,3‑亚乙基酮缩醇溶解，加入氟硼酸，酸解去保护，反应完全后，处理，得到地诺孕素；从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法为，将上述地诺孕素用溶剂溶解，得到地诺孕素母液，加入高氯酸或浓盐酸，反应一段时间后，升温至45‑55℃，减压浓缩，浓缩掉部分溶剂至固体析出时，停止浓缩，降温，继续反应，反应完成后，处理，得到地诺孕素，本发明的产物纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于甾体激素药物制备技术领域，具体是涉及到一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)是一种孕激素药物，化学名为17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，1995年地诺孕素和炔雌醇复方制剂(2mg+0.03mg)作为避孕药在德国上市，2007年在澳大利亚上市，商品名Valette。2001年地诺孕素与雌二醇戊酸酯的复方制剂(含地诺孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先灵公司在德国上市，用于妇女绝经一年以上雌激素缺乏的激素替代疗法。2002年在丹麦、法国、比利时等欧洲国家上市，商品名Climodien。2007年地诺孕素片剂(1mg)在日本上市，用于治疗子宫内膜异位症。
近些年，地诺孕素合成工艺为：以雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮为起始原料，经过3位酮基保护，再经低温条件下由乙腈与正丁基锂反应形成17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇，最后酸解去保护，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮。其中，最后一步酸解去保护为关键步骤，传统方法中普遍采用高氯酸、硫酸等强酸进行酸解，但采用高氯酸、硫酸等强酸酸解时，会对底物产生一定破坏性，产生的粗品颜色为深黄色，经脱色剂等常用的精制方法，得到的精制品仍然是黄色的。部分公司采用到了浓盐酸酸解去保护，得到粗品经丙酮两次重结晶纯度≥98％，收率只有43.5％，收率十分低。此外，还有采用对甲苯磺酸、盐酸、醋酸等酸解去保护，得到的粗品纯度才70％，需重结晶3次～5次才能得到符合药用标准的原料药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，产物纯度高，收率高，颜色好。
本发明的内容为一种地诺孕素的制备方法，将17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解，加入氟硼酸(氟硼酸优选以氟硼酸水溶液的形式存在，质量浓度为40-50％，酸解去保护，反应完全后(反应温度优选为20-45℃)，处理，得到地诺孕素。
优选的，17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮或4-甲基-四氢吡喃，更优选为乙腈。
上述所述的处理，一般是将反应完全后的溶液用碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入水中，搅拌水析，过滤，滤饼50～60℃干燥，得地诺孕素。
本发明还提供一种从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，步骤为，将上述地诺孕素用溶剂溶解，得到地诺孕素母液，加入高氯酸或浓盐酸，反应一段时间后，升温至45-55℃，减压浓缩，浓缩掉部分溶剂至固体析出时，停止浓缩，降温，继续反应，反应完成后，处理，得到地诺孕素。
浓缩后的地诺孕素母液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈。
高氯酸以高氯酸水溶液的形式存在，质量浓度为70％；浓盐酸的质量浓度为20-38％；更优选为高氯酸。
减压浓缩的真空度为-0.07Mpa～-0.05Mpa。
将地诺孕素用溶剂溶解前，将地诺孕素精制，地诺孕素精制的方法为，地诺孕素精制的方法为，将上述的地诺孕素用溶剂(溶剂优选为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、4-甲基-四氢吡喃、丙酮、甲苯、乙酸乙酯或乙腈，更优选为4-甲基-四氢吡喃)与活性炭一起加热回流溶清，过滤，重结晶，得到地诺孕素精品。
处理的方式为，将反应完成后的溶液用碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液倒入水中，搅拌水析，过滤，滤饼干燥，得地诺孕素。
本发明的有益效果是，
目前的地诺孕素在制备时，普遍使用高氯酸、浓盐酸、稀硫酸、醋酸、三氟醋酸、对甲苯磺酸或氯化氢气体等酸性物质进行酸解，但是这种酸解反应的副产物偏大，产品与副产物从结构上极为相似，分子极性、溶解度等物理性质很接近，在后期精制时副产物被精制到母液中，导致收率偏低。同时其酸解产物颜色呈深黄色，难以除色。
发明人发现，采用氟硼酸作为酸解反应的试剂，能很好控制其它杂质的生成，比其它酸的酸解产物有较高的纯度和收率，在对比实验中，高氯酸和浓盐酸的酸解产物颜色呈深黄色，副产物较氟硼酸的酸解产物更多。本发明以氟硼酸作为酸解反应的试剂，产物呈类白色，有效的抑制了副产物的生成，提高了收率和纯度。更重要的是，为后期的从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法打下坚实基础。
17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇进行酸解去保护，得到化合物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮，将乙腈反应体系水析，得粗品，纯度纯度大于98％，副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮约1％。精制后纯度大于99.5％，收率约75％～80％，副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮，约4％～5％，全部富集在母液中，其余均为产品。精制一次，便损失了约20％，若精制母液当做三废处理，会造成不必要的经济损失和浪费，也是导致目前的收率只有40％左右。
本发明用一种强酸将精制母液继续处理一次，可以将副产物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-二烯-3酮较为彻底的转化为目标产物17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-二烯-3酮。再经过重结晶后得的符合药用标准的产品，总收率得到极大提升，降低了企业生产成本。
本发明将精制母液处理回收后，得到合格的地诺孕素成品，总体收率相比常规方法来说，提升了10～15％；且减少了三废的产生，减少了不必要的浪费，增加了企业的经济效益。
附图说明
图1为本发明的回收地诺孕素的流程图。
图2为本发明的酸解反应机理图。
图3为本发明的反应路线图。
具体实施方式
实施例1
步骤一：制备所示化合物B，即17α-氰甲基-17β-羟基-5，9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇
在反应瓶中，加入2.5mol/L的正丁基锂150ml，降温至-50℃以下，加四氢呋喃300ml，继续降温至-50℃以下，开始滴加乙腈与四氢呋喃的混合溶液(10.0g/25ml)，滴加完毕，搅拌5分钟，滴加17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,7-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇(来源：湖南新合新生物医药有限公司，纯度≥99.30％，单杂＜0.10％)四氢呋喃溶液(38g/125ml)，滴毕，控温-50℃～-90℃反应30分钟，反应完全，滴加稀盐酸终止反应，分层，有机相减压浓缩至淡黄色油状物，重量40.5g，收率106.5％，纯度97.6％。
步骤二：制备地诺孕素粗品，即17α-氰甲基-17β-羟基-4,9-雄甾二烯-3-酮
在步骤一的反应瓶中，加入410ml的乙腈，搅拌溶清，加入32.4ml的50％的氟硼酸水溶液，控温15℃～45℃，反应2～4小时，反应完全，用15％的碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入615ml水中，搅拌水析，过滤，滤饼50℃～60℃干燥20小时，得类白色固体33.8g，收率83.4％，纯度98.6％，最大单杂为化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(1.21％)。
步骤三：地诺孕素的精制
在反应瓶中，加入地诺孕素粗品33.4g，加入396ml的4-甲基-四氢吡喃，加入1.6g药用活性炭，加热至回流溶清，热过滤，收集滤液，45℃减压浓缩至小体积，降温至0℃～5℃析晶2小时，过滤，滤饼用冷的4-甲基-四氢吡喃淋洗一次，固体80℃干燥20小时，得白色结晶状颗粒26.5g，经过研磨或粉碎为白色粉末状固体，收率80.3％，纯度99.5％，单杂小于0.10％。母液减压浓缩至干，得到白色粉末状固体，液相检测纯度为93.8％，副产物，即17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮：5.8％，其它杂质小于0.1％。
步骤四：从精制母液中回收地诺孕素
将精制母液于单口烧瓶中，减压浓缩至干，净重8.5g，加入160ml乙腈，加热搅拌溶解，降温至10℃～25℃，加入2.5ml的70％高氯酸水溶液，控温20℃～30℃，反应30分钟～1小时，于45℃～55℃减压浓缩，控制真空度在-0.07Mpa～-0.05Mpa，浓缩时间控制在50分钟～70分钟，让溶剂缓慢挥发，浓缩掉一半溶剂时，有大量固体析出，停止浓缩，降温至20℃～30℃，继续反应，HPLC跟踪反应液直到副产物C小于1.0％。停止反应。用15％的碳酸钠溶液调节pH至7～8，将反应液缓慢倒入180ml水中，搅拌水析，过滤，滤饼50℃～60℃干燥20小时，得淡黄色固体6.8g，收率80％，纯度98.2％，最大杂质为化合物C，即17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(0.89％)。
将淡黄色固体加入单口烧瓶，加入70ml的4-甲基-四氢吡喃，加入1.0g药用活性炭，加热至回流溶清，热过滤，收集滤液，45℃减压浓缩至小体积，降温至0℃～5℃析晶2小时，过滤，得淡黄色固体，固体于70℃～80℃干燥20小时，得淡黄色结晶状颗粒5.3g，收率78％，纯度99.7％，单杂小于0.10％。
对比例1
对比例1和实施例1相比，区别在于步骤二用高氯酸水溶液替代氟硼酸水溶液，其他和实施例1相同。
步骤二本身的产物为深黄色固体，收率80％，纯度97.5％，最大单杂为化合物17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮(1.8％)。
步骤四得到淡黄色固体(不是最后的淡黄色结晶状颗粒)，收率70％，纯度96.3％，单杂(17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮)为2.5％。
对比例2
对比例2和实施例1相比，区别在于步骤四用氟硼酸水溶液替代高氯酸水溶液，其他和实施例1相同。
步骤四得到淡黄色固体(不是最后的淡黄色结晶状颗粒)，收率71％，纯度96.9％，单杂(17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3-酮)为1.47％。
Claims (9)
1.一种从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法，其特征是，将17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解，加入氟硼酸，酸解去保护，反应完全后，处理，用溶剂溶解，得到地诺孕素母液，加入高氯酸，反应一段时间后，升温至45-55℃，减压浓缩，浓缩掉部分溶剂至固体析出时，停止浓缩，降温，继续反应，反应完成后，处理，得到地诺孕素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是，氟硼酸以氟硼酸水溶液的形式存在，质量浓度为40-50％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是，反应温度为20-45℃。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其特征是，17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解的溶剂为甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、丙酮或4-甲基-四氢吡喃。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是，17α-氰甲基-17β-羟基-5,9-雄甾二烯-3,17-二酮-3,3-亚乙基酮缩醇溶解的溶剂为乙腈。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是，浓缩后的地诺孕素母液的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮或乙腈。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是，高氯酸以高氯酸水溶液的形式存在，质量浓度为70％。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是，减压浓缩的真空度为-0.07Mpa～-0.05Mpa。
9.如权利要求1、6-8任一项所述的方法，其特征是，用溶剂溶解前，将处理后得到的地诺孕素精制，地诺孕素精制的方法为，地诺孕素用溶剂与活性炭一起加热回流溶清，过滤，重结晶，得到地诺孕素精品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011261622.1A CN112375122B (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011261622.1A CN112375122B (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112375122A CN112375122A (zh) | 2021-02-19 |
| CN112375122B true CN112375122B (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=74583216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011261622.1A Active CN112375122B (zh) | 2020-11-12 | 2020-11-12 | 一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112375122B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112209987B (zh) * | 2020-09-28 | 2021-12-14 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 地诺孕素的制备方法 |
| CN115521352B (zh) * | 2022-11-01 | 2024-05-14 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 一种甲基双烯醇酮的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1453851A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-08 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Phosphoric acid isomerization of a 5(10),9(11)-diene steroid to the corresponding 4,9-diene steroid |
| CN102964419A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 化合物地诺孕素的制备方法 |
| CN108997463A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-12-14 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4， 9-二烯-3，17-二酮制备方法 |
| CN112209987A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-12 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 地诺孕素的制备方法 |
-
2020
- 2020-11-12 CN CN202011261622.1A patent/CN112375122B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1453851A1 (en) * | 2001-12-12 | 2004-09-08 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Phosphoric acid isomerization of a 5(10),9(11)-diene steroid to the corresponding 4,9-diene steroid |
| CN102964419A (zh) * | 2012-12-11 | 2013-03-13 | 浙江仙琚制药股份有限公司 | 化合物地诺孕素的制备方法 |
| CN108997463A (zh) * | 2018-08-09 | 2018-12-14 | 四川理工学院 | 一种雌甾-4， 9-二烯-3，17-二酮制备方法 |
| CN112209987A (zh) * | 2020-09-28 | 2021-01-12 | 湖南新合新生物医药有限公司 | 地诺孕素的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Zhang, Yubao."All-thiophene-substituted N-heteroacene electron-donor materials for efficient organic solar cells".《Journal of Materials Chemistry A: Materials for Energy and Sustainability》.2016,第第35卷卷(第第4期期),说明书第33-35段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112375122A (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112375122B (zh) | 一种地诺孕素的制备方法和从地诺孕素母液回收地诺孕素的方法 | |
| CN109776644B (zh) | 一种黄体酮的合成方法 | |
| US8314145B2 (en) | High purity 17α-cyanomethyl-17β-hydroxy-estra-4,9-diene-3-one and process for the synthesis thereof | |
| CN113480589B (zh) | 一种熊去氧胆酸的纯化方法 | |
| CN112062802A (zh) | 鹅去氧胆酸乙酸丁酯提取液和制备方法、以及鹅去氧胆酸铵盐和鹅去氧胆酸的制备方法 | |
| CN109796461B (zh) | 一种他达拉非杂质i的制备工艺 | |
| CA2161239A1 (en) | Spirostanyl glycosidal crystalline monohydrate | |
| CN112209987B (zh) | 地诺孕素的制备方法 | |
| CN100560573C (zh) | 一种高纯度来曲唑的制备方法 | |
| CN114195844B (zh) | 一种去氢表雄酮的制备方法 | |
| CN114276406B (zh) | 去羟米松中间体的制备方法 | |
| CN105367618A (zh) | 氢化可的松的制备方法 | |
| CN106831923B (zh) | 一种鹅去氧胆酸的制备方法 | |
| CN113735932A (zh) | 一种制备坎利酮的脱氢方法 | |
| CN105503986A (zh) | 一种醋酸泼尼松龙的制备方法 | |
| CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
| CN115109111B (zh) | 一种孕激素的生产工艺 | |
| CN112300237A (zh) | 海豹胆酸的制备方法及其应用 | |
| CN110862429A (zh) | 一种七叶皂苷钠的制备方法 | |
| CN107011403A (zh) | 一种提高胆固醇纯度的制备方法 | |
| CN115322239B (zh) | 一种从双炔失碳酯母液物中回收双酮的方法 | |
| WO2020039449A1 (en) | An improved process for the preparation of obeticholic acid and intermediates used in the process thereof | |
| RU2764597C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 21-фосфата дексаметазона, применяемой для лечения пациентов с коронавирусной инфекцей (covid-19) | |
| CN111333690A (zh) | 一种9-卤代甾体激素化合物9-位脱卤的制备方法 | |
| CN110655550A (zh) | (E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |