CN110655550A - (E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的制备方法，具体步骤如下：步骤一，以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯进行缩合反应，得到3α‑苯甲酰基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤二，将3α‑苯甲酰基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯与三甲基氯硅烷反应，得到3α‑苯甲酰基‑6,7‑脱氢‑7‑三甲基硅氧基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤三，将3α‑苯甲酰基‑6,7‑脱氢‑7‑三甲基硅氧基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)‑3α‑苯甲酰基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤四，将构型专一的(E)‑3α‑苯甲酰基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯水解。本发明采用稳定的3‑位保护基，过程副产物数量和含量均大幅降低，总收率较高，降低了工艺难度和风险，制备的产品纯度较高。

Description

(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备 方法
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体是一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。
专利CN201380043964中奥贝胆酸的合成路线如下：
(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸是制备奥贝胆酸的关键中间体，结构式为。该化合物进行两步还原反应即可得到奥贝胆酸。3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸由于双键的构型分为Z-型和E-型，该文献以鹅去氧胆酸为原料，经过五步反应得到混合构型的3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。该工艺在实施放大时有诸多难点：1.工艺路线涉及到的化合物仅有紫外末端吸收，需要用特殊的电雾检测器(CAD)才能做到对工艺杂质的全面控制。2.工艺反应用到丁基锂，较危险。3.中间体3-位TMS保护不稳定，在过程中即会降解，这是该路线制备得到产品纯度偏低的主要原因。4.产品3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸纯度偏低，导致最终成品奥贝胆酸纯度偏低。奥贝胆酸纯化较为困难，最优的策略是对中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸进行深度精制。专利CN101203526公开了奥贝胆酸的公斤级生产工艺，其中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸制备路线和CN201380043964路线一致。专利US2014014828公开了另一种制备化合物奥贝胆酸的方法，该方法使用3,4-二氢吡喃对3-位羟基进行保护。该路线收率较低，不适于生产。由于甾体类化合物的特殊活性，无法通过直接烷基化的方法在6-位引入乙基。
目前市场上大部分3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的纯度偏低，一方面原因是该化合物纯化难度较高，没有较好的结晶型态，化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸以ZE构型混合物进行重结晶纯化时除杂效率较低，极限纯化能力较差，且收率偏低，化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸以纯的E构型进行纯化，有非常好的除杂能力；另一方面原因是化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸中有较多的非紫外杂质，需要应用通用检测器进行分析方法开发，这就为奥贝胆酸的制作带来了不便。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯为起始原料并且与保护基团进行缩合反应，得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤二，将3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应，得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤三，将3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤四，将构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯水解，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。
作为本发明进一步的方案：保护基团包括并不限于苯甲酰基，苯环邻、间、对位的烷基、烷氧基、卤素取代的苯甲酰基以及烷基、烷氧基、卤素取代的萘甲酰基。
作为本发明进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、2-氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少两种。
作为本发明进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应在惰性气体保护气氛下进行。
作为本发明进一步的方案：缩合反应的温度为20~25℃，3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与保护基团的质量之比为2.2:1.05。
作为本发明进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的反应温度为40~45℃，TMSCl-NaI-CAN反应中3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、碘化钠、三乙胺、乙腈和三甲基氯硅烷的质量之比为2.5:1.8:1.55:5.5:1.35。
作为本发明进一步的方案：3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应中3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛的质量体积比为2680g:4.3L:260g，反应温度为10~20℃。
本发明的合成路线如下：。
文献J. Prakt. Chem., 340 (1998)760 -763对NaI-TMSCl合成方法进行了详细的介绍。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
TMSCl-NaI-ACN反应条件可以应用于羰基的TMS保护。
甾体3-位羟基经过TMS保护之后不稳定，容易降解；而工艺中各步骤中间体无紫外吸收，可以在3-位进行苯基酯、萘基酯或者取代苯基或者其他具紫外吸收的非活性基团进行保护。
取代基的引入除了提供紫外发色团、保护3-位羟基之外；还可以增加分子的刚性，改善结晶性能。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
第一，本发明使用紫外基团修饰，工艺过程液相检测分析较为方便；
第二，本发明采用稳定的3-位保护基，过程副产物数量和含量均大幅降低，总收率较高；
第三，本发明替换了现有方法的丁基锂，降低了工艺难度和风险；
第四，本发明制备的产品纯度较高，经验证后的分析方法进行检测控制，有利于后续奥贝胆酸的制备。
附图说明
图1为(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的HPLC-CAD检测谱图。
图2为(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的HPLC-UV检测谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。
一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，具体步骤如下：
步骤一，将2.2kg 3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯溶于12kg 二氯甲烷中，加入30g DMAP和750g三乙胺，然后降温至10~15℃；在10~15℃滴加1.05kg苯甲酰氯，滴加完毕后升温至20~25℃并且反应6小时；在20~25℃滴加8kg 95乙醇，减压浓缩除去二氯甲烷；降温至0~5℃析晶3小时，过滤，真空干燥得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯2.5kg；
步骤二，氮气保护下，将2.5kg 3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯加入16kg二氯甲烷和5.5kg乙腈中，搅拌下依次加入1.8kg碘化钠和1.55kg三乙胺，在20~25℃滴加1.35kg三甲基氯硅烷；滴加完毕后升温至40~45℃并且反应4小时；降温至10~15℃，在10~15℃滴加5kg纯化水，搅拌20分钟，分液，将下层有机相加入12kg乙醇中，减压蒸馏至总体积约10L；降温至0~5℃并且析晶2小时，过滤，真空干燥得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯2.68kg；
步骤三，将2.68kg 3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯加入22kg二氯甲烷中，降温至零下15~零下20℃，滴加260g 无水乙醛，滴加完毕后在氮气保护气氛中，待用；将4.3L三氟化硼乙腈滴加入10kg二氯甲烷中，降温至零下15~零下20℃，然后在零下15~零下20℃将氮气保护气氛中的溶液滴加入三氟化硼中，滴加完毕后保温并且反应2小时，然后升温至10~20℃并且反应1小时；降温至0~5℃，滴加6kg质量分数为5%氢氧化钠水溶液，分液并且用6kg纯化水洗涤一次，得到粗品溶液；将有机相减压浓缩至总体积约5L，备用；
步骤四，将粗品溶液加入5kg无水甲醇中，控温30~40℃并且减压浓缩至总体积约5~6L，控制温度为10~30℃并且滴加3kg质量分数为20%的氢氧化钠溶液，滴加完毕后维持25~30℃并且搅拌5小时；降温至0~10℃，用质量分数为15%柠檬酸水溶液调节pH至5~6，滴加至三分之一时加入晶种，滴加完毕后控温18~25℃并且搅拌2小时，温度过低会导致乳化；过滤，减压干燥至含水质量分数为5~10%，停止干燥，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸粗品2.3kg；
步骤五，将2.3kg(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸粗品加入20kg乙酸乙酯和5kg乙腈的混合溶液中，回流打浆3小时；重复上述回流打浆一次，过滤烘干得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸精制品1.6kg，总收率约70%，从图1可以看出，纯度HPLC-CAD大于98%，从图2可以看出，HPLC-UV大于99.5%
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (7)

1.一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯为起始原料并且与保护基团（此处用词是否合适）进行缩合反应，得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤二，将3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应（这个是什么反应，找不到对应的中文解释），得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤三，将3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤四，将构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯水解，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。
2.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述保护基团包括并不限于苯甲酰基，苯环邻、间、对位的烷基、烷氧基、卤素取代的苯甲酰基以及烷基、烷氧基、卤素取代的萘甲酰基。
3.根据权利要求1或2所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、2-氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少两种。
4.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应在惰性气体保护气氛下进行。
5.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为20~25℃，3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与保护基团的质量之比为2.2:1.05。
6.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的反应温度为40~45℃，TMSCl-NaI-CAN反应中3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、碘化钠、三乙胺、乙腈和三甲基氯硅烷的质量之比为2.5:1.8:1.55:5.5:1.35。
7.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应中3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛的质量体积比为2680g:4.3L:260g，反应温度为10~20℃。
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