KR101778603B1 - 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법 - Google Patents

3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

출원인은 하기 반응식의 화합물을 제공하기 위해 불활성 용매 중 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온을 반응시키는 것을 포함하는 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 입체선택적 및 위치선택적 합성 방법을 개발하였다:
Figure 112012019850448-pct00010

Description

3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법{METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE)}
많은 3α-히드록시, 3β-치환-5α-프레그난-20-온 스테로이드 유도체가 생체외 GABA 수용체 클로라이드 이오노포어 (ionophore) 복합체 (GR 복합체)를 조절하는데 효과적인 것으로 입증되었으며 인간 CNS 질환의 동물 모델에서 유용한 치료학적 효과를 나타낸다. 이들 중 가장 중요한 것은, 상기 GR 복합체를 자극하는 것으로 밝혀지고 생체내에서 다양한 유용한 생리학적 효과를 나타내는 것은 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론, GNX, 1)이다. 가낙솔론 1은 간질에 대한 개선된 임상 실험에서 테스트되고 있으며 그외 많은 CNS 질환에서도 유용할 것이다. 인간에서의 효과적인 치료를 위해 고용량의 가낙솔론 (> 1 g/day)이 요구되므로 효율적이고 저비용의 제조 공정에 대한 요구가 증가하고 있다 [Nohria and Giller, J. Am. Soc. Exp. Neurotherapeutics, (2007) 4: 102-105].
Figure 112012019850448-pct00001
가낙솔론의 합성에 대한 가장 직접적인 접근은, 메틸 그리냐드 (Grignard) 또는 메틸리튬과 같은 유기금속 메틸화제에 의한 5α-프레그난 3,20-디온 (디온 2)의 C-3 카르보닐에서의 위치선택적 (regioselective) 및 입체선택적 (stereoselective) 공격에 의한 것이다. 가낙솔론을 제조하기 위한 메틸리튬 또는 메틸 그리냐드를 이용한 5α-프레그난 3,20-디온의 직접 메틸화는, 탄소 음이온에 의한 C3 및 C20 카르보닐기 둘 다의 비가역적 공격이 생성물들의 복합 혼합물을 산출하므로 가능하지 않다.
Figure 112012019850448-pct00002
디온 2의 메틸화로부터의 바람직하지 않은 생성물이 가낙솔론과 유사한 물리적 특성을 가지고 있으므로, 효과적인 수율을 감소시키고 약학적으로 순수한 가낙솔론 (> 0.1%의 단일 불순물이 없음)을 수득하기 위한 제조 비용을 증가시키는 다단계 정제 공정을 피하기 위해 10% 미만의 임의 단일 분순물을 갖는 디온 2의 유기금속 메틸화 반응으로부터 가낙솔론을 수득해야만 한다.
가난솔론 1의 합성에 대한 표준 접근법은, 3β-메틸기를 도입시키기 위해 위치 3에서 유기금속 메틸화제를 반응시키는 산화 전에 3α-히드록시-5α-프레그난 20-온의 C20 카르보닐기를 보호한 후 C-20에서 케탈의 가수분해를 실행하는 것을 포함한다 [Hogenkamp et al., J. Med . Chem., (1997) 40: 61-72]. 이러한 접근법의 단점은 전체 합성에 적어도 두 개의 추가 단계가 추가된다는 것으로, C20 카르보닐의 1차 보호 및 상기 3β-메틸기의 도입 후 상기 보호기의 제거이다.
좀더 중요하게는, 거의 동량의 3α 및 3β 이성질체를 수득하기에는 입체선택성이 많이 부족하다. 이것은 상기 합성의 비용 및 복잡성을 증가시키고 상기 공정의 전체 수율을 감소시킨다.
가낙솔론 (1)의 다른 합성 방법은, U.S. 특허 번호 5,319,115 및 He 등의 문헌 [He et. al., Zhongguo Xinyao Zazhi (2005), 14(8),1025-1026]에 의해 제공된 것으로, 가역적인 열역학적 조절 반응을 통해 테트라히드로푸란 중에서 Corey 시약 (Corey시약 Reagent; 트리메틸술포늄) 및 포타슘 t-부톡시드를 디온 2와 반응시켜[Johnson et al., J. Am. Chem. Soc., (1973), 95 (22), 7424-7431] C3에서 좀더 안정한 에폭사이드 이성질체 (1-((2'R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸헥사데카히드로스피로 [시클로펜타[a]페난트렌-3,2'-옥시란]-17-일)에탄온) [(1-((2'R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-dimethylhexadecahydrospiro [cyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-oxirane]-17-yl)ethanone)]을 생성한다. 요오드화 칼륨을 이용한 에폭사이드의 친수성 개구 (opening)를 포함하며 가낙솔론을 얻기 위해 수소화를 통해 상기 결과적으로 생성된 요오드화물을 환원시키는 것을 포함하는 다양한 조건 하에서 에폭사이드를 환원시켰다. 이러한 합성은, 좀 더 비용이 많이 들고 시간이 오래 걸리도록 하는 많은 조작 및 고비용의 수소화 단계뿐 아니라 중간체 에폭사이드의 단리 및 정제가 요구된다. 디온 2와 Corey 시약의 반응 후에 상기 에폭사이드의 환원에 의해 제거하기 어려운 부산물인 17-히드록시가낙솔론 8이 생성된다. Corey 시약 경로를 통해 정제된 가낙솔론을 수득하는 것은 종종 HPLC에 의해 0.1%를 초과하는 농도의 17-히드록시가낙솔론을 생산한다.
고순도의 가낙솔론을 제공하기 위한 효과적이고 비용 효과적 가낙솔론 합성에 대한 요구가 계속되고 있다.
본 발명은 5α-프레그난-3, 20-디온으로부터 가낙솔론의 제조를 위한 간단하고 비용효율적 방법을 제공한다.
본 발명자들은 놀랍게도 3,20-디온 (2)에 유기금속 첨가로 인해 예상하지 못했던 우수한 위치선택성 및 입체선택성 둘 다를 실행할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 시약 및 반응 조건의 적적한 선택으로 C20 카르보닐에서 반응이 일어나지 않거나 약간의 반응만 일어나게 하여 디온 2의 C3 카르보닐에서의 위치선택적 반응을 달성할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 시약 및 조건의 적절한 선택으로 인해 상기 메틸화제의 수평방향 공격(equatorial attack)에 의해 높은 입체선택성을 부여하여 바람직한 베타 메틸 이성질체 가낙솔론을 수득할 수 있음을 확인하였다. 그러므로, 제 1 측면에서, 본 발명은 하기 식을 갖는 화합물을 제공하기 위해 불활성 용매 내에서 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온 (디온 2)를 반응시키는 것을 포함하는 가낙솔론의 제조 방법을 제공하며, 상기 가낙솔론의 순도는 HPLC에 의해 80% 초과 순도이다:
Figure 112012019850448-pct00003
.
본 발명은 또한 높은 수율을 나타내며 반응 불순물이 실질적으로 없는 가낙솔론을 제공하는 이점을 갖는다. 유기금속 메틸화제의 적절한 사용에 의해, 이러한 전환은 높은 위치선택적 및 입체선택적 조절과 함께 예상하지 못한 높은 화학적 수율로 달성될 수 있다. 본 발명을 이용하면 C20 카르보닐의 보호가 요구되지 않으며 어떠한 중간체든지 분리할 필요 없이 하나의 화학 단계로 전체 전환이 달성된다.
본 발명은 또한, HPLC에 의해 적어도 99.5% 순도의 가낙솔론을 제공하기 위해, 불활성 용매 내에서 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온을 반응시키는 것을 포함하는 가낙솔론의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 단일 정제 단계 후에, 수득된 상기 가낙솔론은 HPLC에 의한 0.1 퍼센트 미만인 하기 식의 반응 불순물 중 어느 하나를 포함한다:
Figure 112015077097987-pct00015
도 1은 디온 2의 유기금속 첨가로부터의 잠재적 생성물을 나타낸 것이다. 디온 2의 C3 케톤의 직접 메틸화를 통한 가낙솔론의 종래 제조 방법은 가낙솔론 및 본원에서 기재된 바와 같은 많은 반응 불순물을 제공한다.
용어
본 발명을 자세히 설명하기 전에, 본원에서 사용될 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재되었다. 다른 방식으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 용어 및 과학 용어는 본 발명에 속하는 기술분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 “하나 (“a”및 “an”)”는 양을 한정하는 의미가 아니고, 대상 물품의 적어도 하나의 존재를 의미하는 것이다. 용어 “또는”은 “및/또는”을 의미한다. 용어 “포함하는 (comprising)”,“갖는 (having)”, 및 “함유하는 (including)”은 개방형 용어로서 이해될 것이다 (즉, "포함하나 이에 제한되지 않는 (including, but limited to)"의 의미이다). 수치 범위의 설명은, 본원에서 다른 방식으로 나타내지 않는 한, 단지 그 범위 내에 속하는 각 분리 수치를 개별적으로 언급하는 약칭 방법으로서 제공하려는 의도로서, 각 분리 수치는 본원에서 개별적으로 언급되는 것과 같이 명세서 내로 통합된다. 모든 범위의 종점 (endpoint)은 그 범위 내에 포함되며 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 다른 방식으로 나타내거나 문맥에 의해 완전히 부정되지 않는 한 적합한 순서에 의해 실행될 수 있다. 임의 및 모든 예 또는 예시 용어 (예를 들어,“~와 같은”)의 사용은, 다른 방식으로 청구되지 않는 한, 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 의도이며 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에서 본원에서 사용된 바와 같은 본 발명의 실시에 필수적인 어떠한 비-청구 요소를 나타내는 것으로 이해될 수 있는 용어는 없다. 다른 방식으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
“알콕시”는 산소 다리 (-O-)를 통해 부착되는 탄소 원자의 표시 숫자를 갖는 상기와 같이 정의된 알킬기를 나타낸다. “저급 알콕시(Lower alkoxy)”는 전형적으로 약 1 내지 약 6 개의 탄소원자를 가지며 일부 바람직한 구현예에서는 약 1 내지 약 3 개의 탄소 원자를 갖는다. “에이트 복합체 (Ate Complex)”는 루이스 산 및 염기의 반응에 의해 형성된 염이며, 여기에서 상기 염 복합체의 중앙 원소는 그의 원자가를 증가시킨다. 에이트 복합체의 예는 (CH3)3FeLi 및 (CH3)3FeMgCl을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 “할로겐화물(halide)”은 염화물 (chloride), 브롬화물 (bromide) 또는 요오드화물 (iodide)이다.
본원에서 사용된 바와 같은 HPLC는 실험 섹션에서 기술된 방법으로 굴절 인덱스 검출을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography)이다.
"퍼센트 순도" ("% 순도")는, 가낙솔론 HPLC 피크 및 각 반응 불순물의 HPLC 피크의 면적의 합에 의하여 상기 가낙솔론 HPLC 피크의 면적을 나눈 후 여기에 100을 곱하여 얻어진 면적 퍼센트를 의미한다.
"퍼센트 수율" 또는 "단리 수율" ("% 수율") 반응에서 사용된 출발 물질의 몰수(moles)에 의해 나누어진, 가낙솔론의 분자량에 의해 나누어진 단리된 생성물의 중량이다.
“반응 불순물”은 HPLC에 의해 검출되는 모든 잔류 출발 물질, 잔류 중간체 및 가낙솔론 이외의 다른 반응 생성물을 포함하는 공정 관련 불순물 (부생성물)이다. FDA는 용어 “공정 관련 불순물 (process related impurities)”를 제조 공정으로부터 유래된 불순물을 묘사하기 위해 사용한다.
"위치선택적 (regioselective)"은 5α-프레그난-3,20-디온과의 직접 유기금속 메틸화 반응으로 도 1에서 확인되는 10% 미만의 C20 첨가물 6을 야기하는 것이다.
"입체선택적 (stereoselective)"은 5α-프레그난-3,20-디온과의 직접 유기금속 메틸화 반응으로 도 1에서 확인되는 10% 미만의 바람직하지 않은 에피머 부산물 3을 야기하는 것이다.
전이적 구절 “포함하는 (comprising)”,“~으로 필수적으로 구성된 (consisting essentially of)" 및 "~으로 구성된 (consisting of)"은 현 특허법에 의한 상기 용어들에 따른 의미로 이해된다. 상기 전이적 구절 중 하나를 갖는 청구되는 모든 구현예들은 또한 다른 전이적 구절을 사용하여 청구될 수 있다. 예를 들어, 전이적 구절로서 “포함하는”으로 청구되는 구현예는 "~으로 필수적으로 구성된 (consisting essentially of)" 및 "~으로 구성된 (consisting of)"을 이용하여 청구될 수 있는 구현예 또한 포함하는 것이며 그 반대도 가능하다.
화학적 설명
종래의 가낙솔론 합성 방법에 의해 겪었던 이슈들에 따르면, 가장 비용 효율적인 가낙솔론 합성 방법은 디온 2의 C3 케톤에서 직접 메틸화를 통한 것이다. 가역적 열역학 공정을 통해 Corey 시약으로의 C-3에서의 입체선택적 및 위치선택적 공격은 디온 2에 대한 유기금속 시약의 직접적인 비가역적 첨가에 적용될 것으로 예상되지 않을 것이다. 생성물의 혼합물은 이러한 반응으로부터 예상된 것이다. 이러한 예상은, 약 11%의 원하는 생성물 가낙솔론만을 포함하는 생성물의 복합 혼합물(도 1 참조)을 수득하기 위해 테트라히드로푸란 중에서 메틸리튬과 디온 2를 반응시키는 실험 섹션의 실시예 1에서 입증되었다. 공정 관련 불순물 7은 공정 관련 불순물 4 및 5가 C21-히드록시기의 탈수화(dehydration)를 유도할 수 있는 산성 환경 하에 있을 때 가능한 올레핀 탈수화 생성물을 나타내는 것이다. 공정 관련 불순물 9는 산의 첨가에 따라 구조 6으로부터의 C21-히드록시기의 탈수화를 위한 가능한 올레핀 위치를 나타낸다.
본 발명자들은 가낙솔론의 제조를 위한 단일 단계의 위치선택적 및 입체선택적 가낙솔론 합성 방법을 발견하였다. 이러한 공정을 위한 출발 물질은 5α-프레그난-3,20-디온으로서, 이의 효율적이고 비용효율적인 합성법이 공지되어 있다. 불활성 용매 내에서 5α-프레그난-3, 20-디온과 바람직한 유기금속 메틸화제를 반응시켜 분리가능한 중간체 없이 하나의 화학 단계로 상응하는 가낙솔론을 수득한다. 바람직한 유기금속 메틸화제는 정제되고 잘-특성화된 물질 또는 원위치 (in situ)에서 생성된 유기금속 종의 혼합물일 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매 (또는 불활성 용매의 조합) 내에서 수행될 수 있으나, 테트라히드로푸란, 글라임, t-부틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸에테르와 같은 에테르성 (ethereal) 용매인 것이 가장 바람직하다. 또한 반응 혼합물에 할로겐화 리튬과 같은 무기 염을 첨가하는 것은 반응 수율을 추가로 개선시키고 반응의 점도를 감소시켜 반응 용기에서 더 적은 불활성 용매 및 더 큰 배치 사이즈를 가능하게 하는 장점이 있다. 일반적으로 반응의 위치선택성 및 입체선택성은 용매, 온도 및 상기 유기금속 메틸화제의 조성의 함수이다.
일 구현예에서, 본 발명은 불활성 용매 중 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온을 반응시키는 것을 포함하는 가낙솔론의 제조 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 가낙솔론의 %수율은 적어도 45%, 적어도 55%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 수율이다. 특정 구현예에서, 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 생성물의 순도는 HPLC에 의해 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 면적이다. 특정 구현예에서, HPLC에 의한 총 반응 생성물의 퍼센트로서 도 1에서의 개별적인 반응 불순물 3 내지 8의 양은 20% 비초과 (Not More Than; NMT), 또는 10% 비초과, 또는 5% 비초과, 2% 비초과, 1% 비초과이다. 상기 불순물의 수율은 각각 2% 비초과, 좀더 바람직하게는 각각 1% 비초과, 가장 바람직하게는 0,1% 비초과 HPLC 면적이 바람직하다. 또한 불순물 5 및 6의 수율은 합쳐서 1% 비초과인 것이 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 유기금속 메틸화제는 불활성 용매계 내에서 2 내지 5 당량 사이의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 무수 염화 제 2 철 클로라이드 (FeCl3) [Reetz, M., et al., Tetrahedron Lett., (1192) 33(46): 6963-6966 and Reetz, M.T., et al., J . Chem. Soc., Chem. Comm., (1993) 328-330] 또는 무수 FeCl2 [Kauffmann, T., et al., Chem. Ber. (1992) 125: 163-169] 에 첨가하여 제조되었다. 이는 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬 (또는 조합)이 상기 시약을 생성하기 위해 사용되는지에 따라, 화학량론, 특히 MeFeCl, Me2Fe, Me3Fe-Y+ 및 Me4 Fe(2-) 2Y+ [여기에서 Y+는 Li+ 및/또는 [MgX]+ (X= Cl, Br 또는 I)]에 따라 여러 가지 별개의 메틸화제가 생성되었다. 이러한 시약들의 특성은 상기 염화 제 2 철 클로라이드 용액에 상기 유기금속제를 첨가하기 전 또는 후에 염화리튬과 같은 무기 염의 첨가에 의해 유효하게 변형될 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 철-메틸화 복합체는 0 내지 3 당량의 염화 리튬 (FeCl3에 기초함)을 함유하는 테트라히드로푸란 내에서 무수 염화 제 2 철 클로라이드 용액에 3-4 당량의 메틸마그네슘 할라이드를 첨가하여 제조된다. 메틸마그네슘 할라이드의 제 1 당량은 FeCl3를 FeCl2로 환원시킨다. 4 당량의 메틸마그네슘 할라이드가 사용되었을 때 (FeCl3에 기초함), 비록 시약 및 짝이온의 더욱 복잡한 혼합물이 메틸화제인 것이 가능하기는 하지만, 상기 메틸화제는 아마도 복합체 (Me3Fe- MgX+) 이다. 상기 유기금속 메틸화제를 생성하기 위한 적정 반응 온도는 -40℃ 내지 35℃이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 테트라하이드로푸란 내에서 약 -15℃ 미만의 온도를 유지하면서 0.5 내지 2 당량의 염화 제 2 철 클로라이드 (디온 2에 기초함), 3-4 당량의 메틸마그네슘 클로라이드 (FeCl3에 기초함)을 0-2 당량의 LiCl (FeCl3에 기초함) 용액에 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 생성하였다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 약 -15℃ 미만의 온도에서 테트라하이드로푸란 중에서 무수 염화 제 2 철 클로라이드의 용액/현탁액에 3 당량의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 생성하였다. 특정 구현예에서, 상기 반응 온도는 반응이 완료될 때까지 약 -35℃ 내지 약 -15℃로 유지된다. 상기 메틸화제는 아마도 복합체 (Me2Fe)이나, 철 (iron) 종의 좀더 복합된 혼합물일 수 있다. 디온 2와의 적정 반응 온도는 약 -25℃ 내지 약 40℃이다.
다른 구현예에서, 상기 유기금속 메틸화제는 티타늄 시약 TiXYZT에 1 내지 4 당량의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성할 수 있으며, 여기에서 첨가되는 유기금속 시약의 최대 당량수는 출발 티타늄 시약 내의 할로겐 수보다 크지 않을 경우 X, Y, Z 및 T는 동일하거나 상이하며 할로겐 또는 알콕시일 수 있다. 디온 2와의 이어지는 상기 반응이 불활성 용매 중에서 실행되며 반응온도는 -40℃ 내지 70℃이다.
특정 구현예에서, 상기 가낙솔론의 합성 방법은 유기 용매 내에서 무수 제2 철 할라이드 (ferric halide) 또는 무수 제 1 철 할라이드 (ferrous halide)에 약 2 내지 약 4 당량의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 형성하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 가낙솔론 합성 방법은, 상기 불활성 용매에 3-4 당량의 메틸 마그네슘 클로라이드 (Fe에 기초함)를 첨가하기 전에 상기 불활성 용매에 약 0.1 내지 약 4 당량의 리튬 클로라이드 (Fe에 기초함)를 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 가낙솔론의 합성 방법은, 유기 용매 내에서 트리(C1-C3 알콕시)티타늄 클로라이드의 용액에 약 1 당량의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬 (티타늄에 기초함)을 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 생성하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 유기금속 메틸화제는 디메틸 철 (Me2Fe), 메틸 트리에톡시티타늄, 메틸 클로로 디에톡시티타늄 ((CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti), 메틸 트리클로로티타늄 (CH3Cl3Ti), 테트라메틸티타늄 ((CH3)4Ti), 디메틸 디클로로 티타늄 ((CH3)2Cl2Ti), 트리메틸 클로로티타늄 ((CH3)3ClTi), 또는 메틸 철 클로라이드 (CH3FeCl)를 포함한다.
다른 구현예에서, 상기 유기금속 메틸화제는 (CH3)3Fe- 음이온 및 양이온으로서 리튬 또는 MgX (X는 할라이드임)를 포함하는 “에이트 복합체 (ate complex)”를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 가낙솔론의 합성 방법은 유기 용매 내에서 디(C1-C3 알콕시) 티타늄 디클로라이드 용액에 약 1 당량의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 생성하는 것을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 합성 방법은 유기 용매 내에서 TiCl4 용액에 약 1 내지 약 4 당량의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 상기 메틸화제를 형성하는 것을 추가 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 0.75 내지 4 몰 당량의 상기 철 유기금속 메틸화제 (디온 2에 기초함)가 불활성 용매 중에서 디온 2와 반응된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 미정제 (crude) 가낙솔론을 뜨거운 에틸 아세테이트 내에서 미정제 생성물을 교반함으로써 반응 불순물을 효과적으로 제거하여 정제하였다.
실험 섹션에서, 표 1은 다양한 반응 조건 및 상이한 유기용매 시약의 화학량론을 나타낸 것이다. 디온 2의 가낙솔론으로의 유용한 전환은 다른 반응 조건 하에서 다른 유기금속 시약을 사용하는 것이 효과적일 수 있다. 표 2는 미정제 가낙솔론의 정제 관련 파라미터의 최적화를 나타낸 것이다.
실시예
분석 방법
질량 분광분석법
질량 스펙트럼은 Thermo Finnigan LCQ-Deca 질량 검출기를 갖춘 HP 1100 LC 분리 모듈로 구성되는 LC/MS 시스템에서 얻어졌다. 이온 소스는 ESI+/MS이었다. 상기 LC 조건은 아래 기재되었다.
컬럼 : Waters Sunfire C18, 4.6 (ID) × 250 (L) mm, 5 μm
이동상 : ACN/MeOH/H2O = 65/5/30 (등용매(Isocratic))
런-타임 (run time): 40 분
유속 : 1 ml/분
컬럼 온도: 대기 (ambient)
검출기 : RI
검출기 온도 : 40℃
주입 부피 : 50 ㎕
HPLC
HPLC 분석은 HITACHI L-2000　시리즈 또는 Waters 2414 굴절율(refractive index: RI) 검출기를 갖춘 Waters 2695 분리모듈 상에서 수행되었다.
조건은 아래 기재된다:
컬럼 : Waters Sunfire C18, 4.6 (ID) × 250 (L) mm, 5μm
이동상 : ACN/MeOH/H2O = 65/5/30 (등용매(Isocratic))
런-타임: 40 분
유속 : 1 ml/분
컬럼 온도: 대기
검출기 : RI
검출기 온도 : 40℃
주입 부피 : 50 ㎕
주입된 샘플 농도는 메탄올 중 0.1 내지 1 mg/ml이다.
NMR 분광 분석법
NMR 스펙트럼은 CDCl3 또는 다른 중소수화 용매 중에서 Bruker Avance 400 또는 Oxford 300 NMR 분광광도계 (spectrometer) 상에서 수득되었다.
순도
미정제 및 정제된 가낙솔론 (Ganaxolone)의 순도는 HPLC 분석에 의하여 각 반응 불순물의 면적 퍼센트와 원하는 생성물에 대한 상대적 체류 시간 (RRT : the relative Retention Time)에 의하여 표현되었다. % 수율은 단리된 수율로서 표현된다.
[ 실시예 1]
무수 테트라하이드로푸란(190 g)과 5α-프레그난-3,20-디온 (1.0 g, 3.16 mmol)이 질소 하에 건조된 250 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크에 채워져 맑은 용액을 수득하였다. 상기 플라스크는 이어서 디옥시에탄 중 메틸리튬 용액 (3 M, 1.1 ml, 3.3 mmol)이 주사기를 통해 첨가되는 온도인 -30℃ (내부온도)로 냉각되었다. 상기 반응은 1 시간 동안 질소 하에서 -25 내지 -20℃에서 교반된다. 분취액은 3 N HCl을 이용하여 켄치 (quench)되었고, 에틸아세테이트를 이용하여 추출되었다. 그 유기층은 3 N NaOH와 물로 세척되었다. 용매의 제거에 의하여 흰색 고체를 얻었고, 그것은 메탄올에 용해되어 HPLC에 의해 분석되었다 (표 1, 엔트리 1).
[ 실시예 2]
-10℃까지 냉각된 tert-부틸 에틸 에테르 (무수, 30ml)이 5α-프레그난-3,20-디온 (1.9 g, 6 mmol)의 잘-교반된 현탁액에 적하되어 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 0℃ 내지 10℃ 에서 4시간 동안 유지된 후 10 - 15℃에서 12시간 동안 유지된다. 상기 반응 혼합물은 2 N HCl의 100 ml을 첨가함으로써 켄치되고 그 생성물들은 에틸아세테이트 200 ml를 이용하여 추출된다. 그 유기층은 2 N NaOH와 염수를 이용하여 세척되고 그 용매는 in vacuo에서 제거되어 0.99% 출발 5α-프레그난-3,20-디온 2 와 함께 HPLC에 의하여 가낙솔론 1의 30.1%를 함유하는 생성물들의 복합 혼합물을 얻었다 (표 1, 엔트리 2).
[ 실시예 3]
티타늄 테트라클로라이드 (350 ㎕, 3.2 mmol)가 0℃까지 냉각된 테트라하이드로푸란 (무수, 30 ml) 중 티타늄 테트라에톡사이드 (2.42 g, 10.6 mmol) 용액에 적하되어 첨가된다. 0℃에서 20 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 클로라이드 (3 M, 4.3 ml 12.9 mmol) 용액이 5℃ 미만 온도를 유지하면서 적하되어 첨가된다. 5℃ 에서 추가 20 분 동안 교반 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (2.53 g, 8 mmol)이 한번에 첨가되었다. 상기 반응은 40℃까지 가온되고, 4 시간 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 메탄올 20 ml를 가지고 켄치되고, 그 용매는 in vacuo에서 제거된다. 상기 반응 혼합물은 3 N HCl 100 ml와 에틸 아세테이트 100 ml 사이에서 분배된다. 그 유기층은 1 N 수산화나트륨과 염수로 세척되고 그 용매는 in vacuo에서 제거되어 HPLC에 의하여 75.9% 순수 가낙솔론의 백색 고체로서 미정제 가낙솔론을 얻었다 (표 1, 엔트리 3).
[ 실시예 4]
테트라하이드로푸란 (무수, 40 ml) 중 염화 제 2 철 (무수, 2.14 g, 13.2 mmol) 용액이 -50℃까지 냉각된다. 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 클로라이드 (3 M, 17.6 ml, 52.8 mmol)가 -40℃ 미만으로 내부 온도를 유지하면서 이 혼합물을 첨가된다. -40℃에서 10 분 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (3.48 g, 11 mmol)이 교반되면서 한번에 첨가된다. 상기 온도는 30 분에 걸쳐 -20℃까지 도달되고, 2 시간 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 2 N HCl의 100 ml을 이용하여 켄치되고 상기 생성물은 100 ml 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 상기 유기층은 2 N NaOH와 염수를 이용하여 세척되고, 상기 용매는 in vacuo 에서 제거되어 미정제 가낙솔론 (HPLC에 의해 80.2% 순도)을 얻었다 (표 1, 엔트리 4).
[ 실시예 5]
테트라하이드로푸란 (무수, 35 ml) 중 염화 제 2 철 (무수, 1.63 g, 10.06 mmol)의 혼합물이 질소 하에서 -50℃까지 냉각된다. 디에톡시메탄 중 메틸리튬 (3 M, 3.4 ml, 10.2 mmol)이 -40℃ 미만으로 내부온도를 유지하면서 상기 염화 제 2 철 혼합물에 첨가된다. 이 첨가가 완료된 후에, 테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘클로라이드 용액 (3 M, 10.1 ml, 30.18 mmol)이 -40℃ 미만 내부온도를 유지하면서 첨가된다. -40℃에서 10 분 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (2.84 g, 9 mmol)이 교반되면서 한번에 첨가된다. 상기 온도가 -20℃까지 도달되고, 3.5 시간 동안 교반된다. 상기 반응은 3 ml 아세트산의 첨가에 의하여 켄치되고, 상기 테트라하이드로푸란은 in vacuo 에서 제거되었다. 상기 잔여물은 3 N HCl 과 에틸 아세테이트 200 ml 사이에서 분배된다. 상기 유기층은 1 N 수산화나트륨과 염수를 이용하여 세척되고, 상기 용매는 in vacuo 에서 제거되어 미정제 가낙솔론 (HPLC에 의해 94.8% 순도)을 얻었다 (표 1, 엔트리 5).
[ 실시예 6]
반응 플라스크가 테트라하이드로푸란 중 무수 리튬 클로라이드 용액 (0.5 M, 100 ml, 50 mmol)으로 채워진다. 상기 반응 혼합물은 0℃까지 냉각되고 무수 염화 제 2 철 (5.61 g, 34.6 mmol)이 10℃ 미만 온도를 유지하면서 여러 번 나뉘어 첨가되었다. 상기 결과로 수득된 연녹색 용액은 -35℃까지 냉각되었고 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 클로라이드 용액 (3 M, 47 ml, 141 mmol)이 -30℃ 미만으로 온도를 유지하면서 첨가된다. 상기 첨가가 완료된 후에, 상기 반응 혼합물은 -35℃로 냉각되고, 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g, 31.65 mmol)이 -25℃ 미만 온도를 유지하며 교반되면서 첨가된다. 상기 반응이 -20℃로 가온되도록 하고 -18℃ 내지 -22℃ 에서 3 시간 동안 교반된다. 이 때에, HPLC에 의하여 0.96% 출발물질과 94.46% 가낙솔론이 있었다 (표 1, 엔트리 6). 상기 반응은 25℃ 미만 온도를 유지하면서 3 N HCl 225 ml의 느린 첨가에 의해 켄치된다. 상기 반응이 완료된 후에, 상기 결과로 수득된 가낙솔론의 현탁액이 질소 대기 하에서 밤새 과립화된다. 상기 반응은 여과되고 상기 필터 케익 (filter cake)은 20% THF/3 N HCl 50 ml, 3 N HCl 50 ml를 이용하여 그리고 물 50 ml를 2 회 이용하여 연속적으로 세척되었다. 상기 필터 케익은 70℃ 진공 오븐내에서 건조되어 흰색 고체로서 99% 순도 가낙솔론 1의 9.54 g (91% 수율)을 얻었다.
[ 실시예 7]
테트라하이드로푸란 (무수, 35 ml)이 10℃까지 냉각되고 리튬 클로라이드 (무수)의 907 mg (21.4 mmol)이 한번에 첨가된다. 상기 혼합물은 맑은 용액이 얻어진 후, 10 분 동안 교반된다. 이 혼합물에 염화 제 2 철 (무수, 1.62 g, 10 mmol) 이 한번에 첨가되고 추가 5 분 동안 교반된다. 상기 반응 혼합물은 이어서 -35℃까지 냉각되고, 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 클로라이드 (3 M, 13.3 ml, 40 mmol)이 -35℃ 내지 -30℃에서 내부 온도를 유지하면서 적하되어 첨가된다. 상기 첨가가 완료된 후에, 교반이 -30℃에서 10 분 동안 계속되고, 5α-프레그난-3,20-디온 2 (2.85 g, 9 mmol) 이 교반되면서 한번에 첨가된다. 상기 내부 온도는 -20 ℃까지 올라가도록 허용되고, 2 시간 동안 -15℃ 내지 -20℃에서 유지된다. 분취액의 HPLC 분석은 1.2% 출발 물질과 95.3% 가낙솔론을 보여주었다 (표 1, 엔트리 7).
[ 실시예 8]
리튬 클로라이드 (1.43 g, 33.8 mmol)가 10℃에서 테트라하이드로푸란 (무 수, 40 ml)에 첨가되고 용액이 얻어질 때까지 교반된다. 염화 제 2 철 (무수, 1.63 g, 10.06 mmol)이 첨가되고, 5 분 동안 교반된다. 이어서 상기 반응 혼합물이 -35℃까지 냉각되고 테트라하이드로푸란 중 메틸마그네슘 클로라이드 용액 (3 M, 13.4 ml, 40.24 mmol)이 -35℃ 내지 -25℃ 에서 상기 내부 온도를 유지하면서 첨가된다. 상기 추가 교반이 -30℃에서 10 분 동안 계속된 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (3.0 g, 9.5 mmol)이 교반되면서 한번에 첨가된다. 상기 내부 온도는 -20℃까지 상승되도록 하고, -15℃ 내지 -20℃에서 2 시간 동안 교반된다. 분취액의 HPLC 분석은 1.47% 출발물질과 94.25% 가낙솔론을 나타내었다 (표 1, 엔트리 8). 상기 반응은 -10℃ 미만 온도를 유지하면서, 아세트산 2.4 ml (42 mmol)의 느린 첨가에 의해 켄치된다. 상기 첨가가 완료된 후에, 상기 반응 혼합물은 격렬한 교반 하에서 실온까지 가온되도록 한다. 이어서 상기 테트라하이드로푸란은 in vacuo에서 제거되고, 상기 결과로 수득된 잔류물은 3 N HCl과 에틸 아세테이트 사이에서 분배된다. 상기 유기층은 2 N NaOH과 염수를 이용하여 세척되고, 상기 용매는 in vacuo에서 제거되어 미정제 가낙솔론 (HPLC에 의해 98.0% 순도) 3.5 g을 얻었다.
[ 실시예 9]
질소 하에 THF (무수, 190 g), LiCl (무수, 4.2 g, 0.100 mol) 및 FeCl3 (무수, 10.8 g, 0.066 mol)가 건조 500 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크 안으로 채워진다. 테트라하이드로푸란 중 MeMgCl (3 M, 84.4 ml, 0.253 mol)이 0℃ 내지 15℃에서 상기 내부 온도를 유지하면서 첨가된다. 상기 첨가의 완료 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (20 g, 0.0633 mol)이 한번에 첨가되고 상기 결과로 수득된 혼합물은 질소 하에 0℃ 내지 15℃에서 교반된다. 상기 반응은 HPLC에 의하여 아래와 같이 모니터된다: 분취액은 3 N HCl을 이용해서 켄치되고, 에틸 아세테이트를 이용해서 추출된다. 상기 유기층은 3 N NaOH과 물을 이용하여 세척된다. 용매의 제거는 흰색 고체를 제공하고, 그것은 메탄올에 용해되고 HPLC 에 의해 분석된다 (표 1, 엔트리 9).
[ 실시예 10]
THF (무수, 80 g) 와 LiCl (무수, 2.12 g, 50 mmol)가 건조 500 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크에 채워진다. 상기 플라스크는 -10℃까지 냉각되고, FeCl3 (무수, 5.63 g, 34.8 mmol)이 첨가된다. 상기 혼합물은 질소 하에서 -35℃까지 냉각된다. 테트라하이드로푸란 중 MeMgCl 용액 (3 M, 58 ml, 174 mmol)이 -27℃ 내지 -35℃에서 내부 온도를 유지하면서 천천히 첨가된다. 상기 첨가 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g, 31.6 mmol)이 한번에 첨가되고, 상기 결과로 수득된 혼합물은 질소 하에서 -25℃ 내지 -20℃에서 교반된다. 상기 반응은 아래와 같이 HPLC에 의하여 모니터된다: 분취액이 수득되고, 3 N HCl을 이용하여 켄치되고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 상기 유기층은 3 N NaOH와 물을 이용하여 세척되고, 증발시켜 건조된다. 그 흰색 잔류물은 메탄올에 용해되고 HPLC에 의하여 분석된다 (표 1, 엔트리 10).
[ 실시예 11]
THF (무수, 120 g)와 LiCl (무수, 2.12 g, 50 mmol)이 건조 500 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크에 채워진다. 상기 플라스크는 -10℃까지 냉각되고, FeCl3 (무수, 1.28 g, 7.9 mmol)이 첨가된다. 상기 혼합물은 질소 하에서 -35℃까지 냉각된다. 테트라하이드로푸란 중 MeMgCl 용액 (3 M, 13.3 ml, 39.9 mmol)이 -27℃ 내지 -35℃에서 내부 온도를 유지하면서 천천히 첨가된다. 상기 첨가 후에, 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g, 31.6 mmol)이 한번에 첨가되었고, 상기 결과로 수득된 혼합물은 질소 하에서 -25℃ 내지 -20℃에서 교반되었다. 상기 반응은 아래와 같이 모니터되었다: 분취액이 수득되었고, 3 N HCl을 이용하여 켄치되고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출되었다. 상기 유기층은 3 N NaOH와 물을 이용하여 세척되고, 증발시켜 건조되었다. 상기 흰색 잔류물은 메탄올에 용해되었고 HPLC에 의하여 분석되었다 (표1, 엔트리 11).
Figure 112012019850448-pct00005
[ 실시예 12A]
THF (무수, 9.65 kg) 와 LiCl (무수, 0.21 kg)이 N2로 퍼지된 50-L 하스텔로이 반응기 (Hastelloy reactor) 내로 채워진다. 상기 혼합물은 N2 하에 교반되고 1 시간 동안 -10℃까지 냉각된다. FeCl3 (무수, 0.515 kg)가 교반되면서 상기 반응기에 채워지고 상기 반응 혼합물은 -35℃까지 냉각된다. 테트라하이드로푸란 중 MeMgCl (3.0 M, 4.04 kg)이 교반되면서 -35℃의 목표로 내부 온도를 유지하면서 상기 반응기에 천천히 채워진다. 첨가가 완료된 후에, 상기 반응은 1 시간 동안 -35℃에서 교반된다. 5α-프레그난-3,20-디온 (1.00 kg)이 약 -35℃의 상기 내부 온도를 유지하면서 상기 반응기로 채워진다. 상기 첨가 후에, 상기 반응은 약 1 시간 내로 -21℃까지 가온 되고, 1 시간 동안 같은 온도에서 교반된다. 빙초산 (3.36 kg)이 상기 반응기 (1 시간) 내에 천천히 채워지고 상기 반응은 약 25℃로 가온된다. THF가 35℃로 설정된 자켓 온도에서 진공 증류에 의해 7.8 L의 최종 반응 부피까지 제거된다. 상기 잔류물은 약 0℃에서 냉각되고 25℃ 미만 상기 내부 온도를 유지하면서 3 N HCl (13.86 kg) 의 느린 첨가가 이어진다. 상기 반응 혼합물은 25℃에서 6 시간 동안 교반된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 상기 생성물 케익은 물 중 25% THF (w/w, 4.89 kg)로 한번, 물 (5.0 kg)로 4번 세척되고, 이어서 25% THF/water (w/w, 4.86 kg)를 이용하여 최종 세척된다. 상기 젖은 케익은 50℃ 진공 하에서 건조되어 HPLC에 의하여 95.5% 순도 미정제 가낙솔론 (0.983 kg)을 수득했다 (표 2, 엔트리 1).
[ 실시예 12B]
기계적인 교반기, 500 ml 눈금-첨가 깔때기 (graduated additional funnel) 및 저온 온도계가 함께 갖춰져 있는, 2-L 3-목 둥근 바닥 플라스크가 질소 하에서 무수 테트라하이드로푸란 (THF) (950 g)에 의하여 채워진다. 상기 플라스크는 리튬 클로라이드 (무수, 21.2 g, 0.5001 mol)가 한번에 가해지는 때에 약 0℃ 내부 온도까지 냉각 배스 (cold bath)에서 냉각된다. 상기 혼합물은 -10℃까지 냉각되면서 교반되고, 염화 제 2 철 (무수, 51.3 g, 0.3165 mol)이 한번에 첨가된다. 상기 혼합물은 -30℃까지 냉각되면서 상기 고체를 용해시키기 위해 교반된다. 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 클로라이드 (3 M, 394.2 g, 1.171 mol)가 -30℃ 내지 -25℃에서 내부 온도를 유지하면서 상기 첨가 깔때기를 통하여 천천히 첨가된다. 5α-프레그난-3,20-디온 (100 g, 0.3165 mol)이 한번에 첨가되고, 상기 반응은 -25℃ 내지 -20℃에서 질소 하에 완료될 때까지 (5 시간) 교반된다 (HPLC에 의하여 < 3% 면적).
반응이 완료된 후에, 아세트산 (320 ml) 이 첨가된다. 상기 혼합물은 용액이 형성될 때까지 교반된다. THF 는 in vacuo에서 제거되어, 슬러리 (1016 g)를 수득하고, 그것은 6 시간 동안 3 N HCl (1250 ml) 중 교반된다. 상기 결과로 수득된 현탁액은 얼음-물 수조 (ice-water bath)에서 2 시간 동안 냉각되고, 진공 하에서 여과된다. 상기 젖은 케익은 물 중 차가운 20% THF 용액 (v/v, 100 ml) 및 물 (200 ml x 3)을 이용하여 세척되어 HPLC에 의하여 97.33% 순도에서 젖은 흰색 고체 (144 g)로서 상기 미정제 가낙솔론을 얻었다 (표 2, 엔트리 4).
[ 실시예 12C]
THF (무수, 106 ml), LiCl (무수, 2.1 g, 0.050 mol) 및 FeCl3 (무수, 5.1 g, 0.0317 mol)가 건조 250 ml 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에 채워진다. 상기 혼합물은 질소 하에서 약 -25℃까지 냉각되면서 교반된다. 출발 물질 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g, 0.0316 mol)이 한번에 첨가되고 그 결과로 수득된 현탁액은 5 분 동안 교반된다. 테트라하이드로푸란 중 그라냐드 MeMgCl (3 M 39 ml, 0.117 mol)이 -25℃ 내지 -20℃에서 내부 온도를 유지하면서 천천히 첨가된다. 상기 첨가 후에, 상기 암-갈색 반응 혼합물은 질소 하에 같은 온도에서 밤새 교반된다. HPLC 분석은, 상기 디온이 1.37% 보다 적고 가낙솔론 92.71%인 반응의 완료를 보여주었다.
상기 반응은 아세트산 (32 ml)을 첨가함으로써 켄치된다. 상기 암-갈색 혼합물은 가온되는 동안 교반되어 연갈색 용액을 수득한다. 상기 용액은 Rotovap에 의하여 농축되어 녹색빛이 나는 잔여물 (82 g)을 얻었으며, 그것은 1 시간 동안 실온 온도에서 3 N HCl (125 ml)을 이용하여 교반된다. 상기 현탁액은 진공 하에서 여과된다. 상기 젖은 케익은 물 (50 ml x 2)을 이용하여 세척하고 흡입에 의해서 건조된다. 상기 적은 미정제 가낙솔론은 대기 온도에서 THF (100 ml)에 용해된다. 상기 용액은 0.45 ㎛ 멤브레인 필터를 통해 여과함으로써 맑아진다. 상기 여과액은 대기 압력에서 증류에 의하여 농축되어 대부분의 상기 THF (ca 70%)를 제거한다. 환류 (reflux)하는 동안, 물 (150 ml)이 첨가된다. 상기 흰색 현탁액은 10 분 동안 환류 하에서 교반된다. 그것은 이어서 1 시간 동안 얼음-물 수조에서 냉각된다. 상기 고체는 여과에 의하여 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 흡입에 의해 건조된다.
상기 젖은 고체는 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 70℃ 에서 8 시간 동안 슬러리화되고, 1 시간 동안 얼음-물 수조에서 냉각된다. 상기 고체는 여과되고 차가운 에틸 아세테이트 (10 ml)를 이용하여 세척된다. 진공 하에서 50℃에서 건조한 후, 정제된 가낙솔론 (8.3 g, 79% 수율)이 수득되었다. 순도: HPLC 에 의하여 99.59%.
[ 실시예 13A] 미정제 가낙솔론의 정제
실시예 12A의 상기 미정제 가낙솔론 (20 g)이 70℃ 에서 18 시간 동안 에틸 아세테이트 (120 mL) 에서 슬러리화된다. 상기 미정제 슬러리는 상기 열 (heat)로부터 제거되고, 상기 현탁액은 1 시간 동안 얼음-물 수조에서 냉각된다. 상기 생성물은 여과에 의해 수합되어, 2-프로판올/물 혼합물 (1:1, v/v) 의 20 ml를 이용해서 세척되고 건조되어 가낙솔론의 16.6 g이 수득된다. 0.07% 인 하나의 가장 큰 반응 불순물을 갖는 상기 정제된 가낙솔론의 순도는 99.71%이었다 (표 2, 엔트리 2).
[ 실시예 13B] 정제된 가낙솔론
실시예 13A에서 주어진 상기 방법에 의하여 수득된 정제된 가낙솔론 (100 g)이 뜨거운 THF (700 ml)에서 용해된다. 상기 용액은 뜨거운 동안에 0.45 ㎛ 필터 (비용해성 물질들을 제거하기 위하여)를 통한 여과에 의해 맑아진다. 상기 용액은 농축되어, THF의 약 370 ml를 제거하고 상기 잔여물은 환류시 가열되어 맑은 용액을 수득한다. 환류하면서, 물 (450 ml)이 천천히 첨가되어 침전을 유도한다. 열이 제거되고 상기 반응은 25℃에서 2 시간 동안 교반된다. 상기 반응은 0℃에서 2 시간 동안 추가 교반된다. 상기 고체는 여과에 의하여 수합되고 건조되어, 97.2% 순도를 가진 가낙솔론의 96 g을 수득한다. 상기 맑아진 가낙솔론 (20 g)의 일부분이 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에서 70℃에서 19 시간 동안 교반됨으로써 정제된다. 상기 가낙솔론은 냉각되고 5℃에서 2 시간 동안 교반되고 여과된다. 건조 후에, 순수 가낙솔론 (17 g)이 99.83% 의 순도를 갖는 것으로서 얻어지고, 존재하는 단일의 가장 큰 반응 불순물은 0.07% 이다 (표 2, 엔트리 3).
[ 실시예 13C]
실시예 12B로부터 젖은 미정제 가낙솔론 (140 g)이 에틸 아세테이트 (630 ml)과 2-프로판올 (70 ml)의 혼합물에 55℃에서 8 시간 동안 교반되고, 대기 온도까지 냉각되고, 얼음-물 수조에서 2 시간 동안 추가 냉각된다. 상기 현탁액은 진공 하에서 여과되고, 에틸 아세테이트/2-프로판올/물 (9:1:0.7, v/v/v) 의 차가운 혼합물 50 ml를 이용하여 세척되고, 일정 질량 (76.2 g, 74.4% 수율)까지 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조된다. 상기 순도는 99.81% 이고 HPLC에 의해 0.1% 보다 큰 단일 불순물은 없다 (표 2, 엔트리 5).
[ 실시예 13D]
실시예 12A에서 언급했던 것과 유사한 방법에 의하여 제조된, 표 2 엔트리 6 에서 표시된 순도 프로파일을 가진 미정제 가낙솔론 (9 g)이 환류하에서 에틸 아세테이트 (27 ml)와 2-프로판올 (63 ml)의 혼합물 중에 용해된다. 정제수 (45 ml)가 첨가되고 상기 결과로 수득된 현탁액은 10 분 동안 환류하에서 교반된다. 가열이 제거되고 상기 현탁액이 1 시간 동안 얼음-물 수조에서 냉각된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합된다. 상기 젖은 케익은 2-프로판올/물 혼합물 (1/2, v/v)의 40 ml를 이용하여 세척되고, 63 시간 동안 진공 하에서 60℃에서 건조되어 정제된 가낙솔론 7.78 g을 얻었다. 그것의 순도는 99.69%이며 0.08%의 가장 큰 단일 불순물을 가진다 (표 2, 엔트리 7).
[ 실시예 13E]
표 2, 엔트리 8에서 표시된 순도 프로파일을 가진 미정제 가낙솔론은 더 적은 FeCl3이 첨가된 것을 제외하고는 실시예 12A에서 언급된 것과 유사한 방법에 의해 준비된다. 상기 미정제 물질 (30 g)은 환류 하에서 테트라하이드로푸란 (210 ml)에서 용해된다. 상기 용액은 여과지를 통해 뜨거운 여과를 해서 비용해성 물질들을 제거한다. 상기 맑은 여과액은 약 100 g의 테트라하이드로푸란이 잔류할 때까지 in vacuo 에서 농축된다. 상기 슬러리는 용해될 때까지 환류 하에서 가열된다. 물 (135 g)이 환류 하에서 천천히 첨가된다. 상기 흰색 현탁액은 환류 하에서 30 분 동안 교반되고, 열로부터 제거된다. 상기 현탁액은 실온까지 냉각되고 1 시간 동안 얼음-물 수조에서 추가 냉각된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합되고 50℃에서 진공 하에 밤새 건조되어 생성물 28.5 g을 수득한다.
상기 고체 (28.5 g)가 에틸 아세테이트 (285 ml) 중 70℃에서 4 시간 동안 교반된다. 상기 고체는 2 시간 동안 실온에서 교반되고 2 시간 동안 얼음-물 수조에서 냉각된다. 상기 고체는 여과에 의하여 수합되고 차가운 에틸 아세테이트 (10 ml)를 이용하여 세척되고 50℃에서 진공 하에 밤새 건조되어 생성물 21.5 g을 얻었다. 이 물질은 에틸 아세테이트 (5 ml/g 고체, 4 시간 교반) 중 70℃에서 추가 두 시간 동안 교반되고, 이어서 10℃까지 냉각해서 여과됨으로써 정제된 가낙솔론의 17.5 g (58.3% 수율)을 수득했다. 그것의 순도는 99.86%이고 하나의 가장 큰 반응 불순물이 0.06%이다 (표 2, 엔트리 9).
Figure 112012019850448-pct00006
[ 실시예 14]
5α-프레그난-3,20-디온 (10 g)은 무수 테트라하이드로푸란 (200 ml) 중 FeCl3 (5.2 g)와 MeMgCl (FeCl3을 기준으로 4 당량)를 반응시킴으로써 수득된 시약을 이용하여 -25℃에서 3 시간 동안 반응된다. 상기 반응은 아세트산 (32 ml)을 이용하여 켄치된다. 상기 반응 혼합물은 in vacuo 에서 농축되고, 상기 잔여물은 6 시간 동안 3 N HCl을 이용하여 교반된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고, 50℃에서 진공 하에 건조되어 미정제 가낙솔론을 얻었다. 상기 미정제 생성물은 환류에서 THF (33 ml)에 용해되고 뜨겁게 여과된다. 상기 여과물은 물 (45 ml)과 함께 첨가되어 현탁액을 수득하는데, 그것은 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 건조된 생성물은 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 70℃에서 19 시간 동안 추가 슬러리화된다. 상기 현탁액은 0℃까지 냉각되고 여과되어, 차가운 에틸아세테이트를 이용하여 세척되고 건조되어 가낙솔론을 얻었다.
[ 실시예 15]
5α-프레그난-3,20-디온 (10 g)이 디옥산 (무수, 200 ml) 중 FeCl3 (5.2 g)와 MeMgCl (FeCl3를 기준으로 4 당량)를 -25℃에서 5 시간 동안 반응시킴으로써 수득된 시약을 이용하여 반응된다. 상기 반응은 아세트산 (32 ml)을 이용하여 켄치된다. 상기 반응 혼합물은 in vacuo에서 농축되고, 상기 잔여물은 6 시간 동안 3 N HCl을 이용하여 교반된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고, 50℃에서 진공 하에 건조되어 미정제 가낙솔론을 얻었다. 상기 미정제 생성물은 환류에서 THF (33 ml) 중에 용해되고 뜨겁게 여과된다. 상기 여과물은 물 (45 ml)과 함께 첨가되어 현탁액을 수득하는데, 그것은 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 건조된 생성물은 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 70℃에서 19 시간 동안 추가 슬러리화된다. 상기 현탁액은 0℃까지 냉각되어 여과되고, 차가운 에틸아세테이트를 이용하여 세척된다. 상기 에틸 아세테이트 슬러리 단계는 한번 더 반복되어 정제된 가낙솔론을 얻었다.
[ 실시예 16]
5α-프레그난-3,20-디온 (10 g)이 t-부틸 메틸 에테르 (무수, 200 ml) 중 FeCl3 (5.2 g)와 MeMgCl (FeCl3 를 기준으로 4 당량)를 -25℃에서 3 시간 동안 반응시킴으로써 수득된 시약을 이용하여 반응된다. 상기 반응은 아세트산(32 ml)을 이용하여 켄치된다. 상기 반응 혼합물은 in vacuo 에서 농축되고, 상기 잔여물은 6 시간 동안 3 N HCl을 이용하여 교반된다. 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고, 50℃에서 진공 하에 건조되어 미정제 가낙솔론을 얻었다. 상기 미정제 생성물은 환류에서 THF (33 ml) 중에 용해되고 뜨겁게 여과된다. 상기 여과물은 물 (45 ml)과 함께 첨가되어 현탁액을 수득하는데, 그것은 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 건조된 생성물은 추가의 에틸 아세테이트 (50 ml) 중 70℃에서 19 시간 동안 슬러리화된다. 상기 현탁액은 0℃까지 냉각되고 여과된다. 상기 에틸 아세테이트 슬러리 단계는 두 번 반복되어 정제된 가낙솔론을 얻었다.
[ 실시예 17]
염화 제 1 철 (4 g)이 THF (무수, 200 ml) 중 MeMgCl (FeCl2 를 기준 3 당량)를 이용하여 -25℃에서 질소 하에 반응된다. 이어서 이 혼합물에 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g)이 첨가된다. 상기 혼합물은 -25℃에서 4 시간 동안 교반되고 아세트산 (32 ml)을 첨가함으로써 켄치된다. 상기 혼합물은 in vacuo 에서 농축되고 상기 잔여물은 3 N HCl (200 ml) 중 6 시간 동안 교반된다. 상기 고체는 여과에 의하여 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 미정제 생성물은 환류에서 THF (33 ml) 중에 용해되고 뜨겁게 여과된다. 상기 여과물은 물 (45 ml)과 함께 혼합되고, 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 고체는 70℃에서 19 시간 동안 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에서 추가로 슬러리화된다. 그것은 5℃까지 냉각되어 여과되고, 차가운 에틸 아세테이트를 이용하여 세척되고 건조되어 가낙솔론을 얻었다.
[ 실시예 18]
염화 제 1 철 (4 g)이 톨루엔 (무수, 200 ml) 중 MeLi (FeCl2 를 기준 3 당량) 를 이용하여 -25℃에서 질소 하에 반응된다. 5α-프레그난-3,20-디온 (10 g)이 이어서 이 혼합물에 첨가된다. 상기 혼합물은 -25℃에서 5 시간 동안 교반된다. 그것은 아세트산 (32 ml)을 첨가함으로써 켄치된다. 상기 혼합물은 in vacuo 에서 농축되고 상기 잔여물은 3 N HCl (200 ml) 중 6 시간 동안 교반된다. 상기 고체는 여과에 의하여 수합되고, 물을 이용하여 세척되고 건조된다. 상기 미정제 생성물은 THF (33 ml) 중 환류에 용해되고, 뜨겁게 여과된다. 상기 여과물은 물 (45 ml)을 이용하여 혼합되고 상기 고체는 여과에 의해 수합되고, 물로 세척되고 건조된다. 상기 고체는 70℃에서 8 시간 동안 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에서 추가로 슬러리화된다. 그것은 5℃까지 냉각되어 여과되고, 차가운 에틸 아세테이트를 이용하여 세척되고 건조되어 가낙솔론을 얻었다.

Claims (23)

  1. 불활성 용매 중 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온 (디온 2)을 반응시킴으로써, HPLC에 의해 80% 초과 면적의 순도를 가지는 가낙솔론 (ganaxolone)을 수득하는 것을 포함하는, 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법으로서,
    상기 유기금속 메틸화제는 철, 티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것이고,
    상기 유기금속 메틸화제는,
    (a) 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 (ferric halide) 또는 무수 할로겐화 제 1 철 (ferrous halide)에 메틸 마그네슘 할라이드, 또는 메틸 마그네슘 할라이드 및 메틸 리튬를 첨가하여 생성되거나;
    (b) 상기 불활성 용매 내에서 반응하는 동안 상기 불활성 용매의 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서, 상기 유기금속 메틸화제를 생성하기 전에 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 또는 무수 할로겐화 제 1 철에 0.1 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 염화리튬을 첨가한 후, 상기 불활성 용매 중 상기 무수 할로겐화 제 2 철 또는 상기 무수 할로겐화 제 1 철에 2 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸 리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (c) 상기 불활성 용매 중 트리(C1-C3알콕시) 티타늄 클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (d) 상기 불활성 용매 중 무수 디(C1-C3알콕시) 티타늄 디클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나; 또는
    (e) 상기 불활성 용매 중 TiCl4의 용액에 1 당량 내지 4 당량(Ti에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되는 것인,
    3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법.
  2. 불활성 용매 중 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온 (디온 2)을 반응시킴으로써 80% 초과 수율의 가낙솔론 (ganaxolone)을 제공하는 것을 포함하는, 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법으로서,
    상기 유기금속 메틸화제는 철, 티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것이고,
    상기 유기금속 메틸화제는,
    (a) 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 (ferric halide) 또는 무수 할로겐화 제 1 철 (ferrous halide)에 메틸 마그네슘 할라이드, 또는 메틸 마그네슘 할라이드 및 메틸 리튬를 첨가하여 생성되거나;
    (b) 상기 불활성 용매 내에서 반응하는 동안 상기 불활성 용매의 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서, 상기 유기금속 메틸화제를 생성하기 전에 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 또는 무수 할로겐화 제 1 철에 0.1 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 염화리튬을 첨가한 후, 상기 불활성 용매 중 상기 무수 할로겐화 제 2 철 또는 상기 무수 할로겐화 제 1 철에 2 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸 리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (c) 상기 불활성 용매 중 트리(C1-C3알콕시) 티타늄 클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (d) 상기 불활성 용매 중 무수 디(C1-C3알콕시) 티타늄 디클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나; 또는
    (e) 상기 불활성 용매 중 TiCl4의 용액에 1 당량 내지 4 당량(Ti에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되는 것인,
    3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법.
  3. 불활성 용매 중 유기금속 메틸화제와 5α-프레그난-3,20-디온 (디온 2)을 반응시켜 가낙솔론 (ganaxolone)을 수득하는 것을 포함하는, 3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 제조 방법으로서,
    상기 유기금속 메틸화제는 철, 티타늄, 또는 이들의 조합을 포함하는 것이며,
    상기 수득된 가낙솔론은 HPLC에 의해 2% 미만 면적의 임의 반응 불순물을 포함하는 것이고,
    상기 유기금속 메틸화제는,
    (a) 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 (ferric halide) 또는 무수 할로겐화 제 1 철 (ferrous halide)에 메틸 마그네슘 할라이드, 또는 메틸 마그네슘 할라이드 및 메틸 리튬를 첨가하여 생성되거나;
    (b) 상기 불활성 용매 내에서 반응하는 동안 상기 불활성 용매의 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서, 상기 유기금속 메틸화제를 생성하기 전에 상기 불활성 용매 중 무수 할로겐화 제 2 철 또는 무수 할로겐화 제 1 철에 0.1 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 염화리튬을 첨가한 후, 상기 불활성 용매 중 상기 무수 할로겐화 제 2 철 또는 상기 무수 할로겐화 제 1 철에 2 당량 내지 4 당량(Fe에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸 리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (c) 상기 불활성 용매 중 트리(C1-C3알콕시) 티타늄 클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나;
    (d) 상기 불활성 용매 중 무수 디(C1-C3알콕시) 티타늄 디클로라이드 용액에 1 당량(Ti에 기초함)의 메틸마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되거나; 또는
    (e) 상기 불활성 용매 중 TiCl4의 용액에 1 당량 내지 4 당량(Ti에 기초함)의 메틸 마그네슘 할라이드 또는 메틸리튬을 첨가하여 생성되는 것인,
    3α-히드록시, 3β-메틸-5α-프레그난-20-온 (가낙솔론)의 수득 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론을 유기 용매 내에서 가열하여 정제된 가낙솔론을 수득하는 것을 추가로 포함하며, 상기 정제된 가낙솔론은 HPLC에 의해 0.1 퍼센트 미만 면적의 임의 반응 불순물을 포함하는 것인, 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론은 HPLC에 의해 0.1 퍼센트 미만 면적의 하기 식의 불순물을 포함하는 것인, 방법:
    Figure 112012019850448-pct00007
    .
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론은 HPLC에 의해 0.1 퍼센트 미만 면적의 하기 식의 불순물을 포함하는 것인, 방법:
    Figure 112015077097987-pct00016
    .
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론은 HPLC에 의해 0.5 퍼센트 미만 면적의 하기 식의 불순물을 포함하는 것인, 방법:
    Figure 112015077097987-pct00014
    .
  8. 제 4 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 에틸 아세테이트를 포함하고, 상기 사용되는 에틸 아세테이트의 양은 정제되는 상기 가낙솔론의 중량의 4 내지 15 배인 것인, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론을 유기 용매 중에서 가열하는 것을 추가 포함하며, 수득된 상기 정제 가낙솔론은 HPLC에 의해 99 퍼센트 초과의 순도를 갖는 것인, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 수득된 가낙솔론을 유기 용매 중에서 가열하는 것을 추가 포함하며, 상기 수득된 정제 가낙솔론의 % 수율은 55% 초과인 것인, 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a)의 경우, 상기 불활성 용매 중 상기 무수 할로겐화 제 2 철 또는 상기 무수 할로겐화 제 1 철에 2 당량 내지 4 당량의 상기 메틸 마그네슘 할라이드, 또는 2 당량 내지 4 당량의 상기 메틸 마그네슘 할라이드 및 상기 메틸 리튬을 첨가하여 상기 유기금속 메틸화제를 생성하는 것인, 방법.
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 (c)의 경우, 상기 불활성 용매는 유기 용매인 것인, 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기금속 메틸화제는 디메틸 철 (Me2Fe), 메틸 트리에톡시 티타늄, 메틸클로로 디에톡시 티타늄 ((CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti), 메틸 트리클로로티타늄 (CH3Cl3Ti), 테트라메틸티타늄 ((CH3)4Ti), 디메틸 디클로로 티타늄 ((CH3)2Cl2Ti), 트리메틸 클로로티타늄 ((CH3)3ClTi), 또는 메틸 철 클로라이드 (CH3FeCl)를 포함하는 것인, 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기금속 메틸화제는 (Me)3Fe- 음이온 및 양이온으로서 리튬 또는 MgX (X는 할라이드임)를 포함하는 에이트 복합체 (ate complex)인 것인, 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 (d)의 경우, 상기 불활성 용매는 유기 용매인 것인, 방법.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 (e)의 경우, 상기 불활성 용매는 유기 용매인 것인, 방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 불활성 용매는 테트라하이드로푸란, 글라임 (glyme), t-부틸 메틸 에테르, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄, 또는 디에틸 에테르를 포함하는 것인, 방법.
  19. 제 1 항에 있어서,
    메틸마그네슘 클로라이드가 상기 유기금속 메틸화제를 생성하는데 사용되는 것인, 방법.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b) 내지 (e)의 경우 각각,
    상기 메틸리튬이 상기 유기금속 메틸화제를 생성하는데 사용되는 것인, 방법.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a)의 경우, 상기 불활성 용매는 상기 반응 동안 -40℃ 내지 35℃의 온도에서 유지되는 것인, 방법.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 불활성 용매는 테트라하이드로푸란을 포함하고, 상기 불활성 용매 온도는 상기 반응 동안에 -15℃ 미만의 온도에서 유지되는 것인, 방법.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 유기금속 메틸화제는 MeFeX, Me2Fe, Me3Fe-Y+ 또는 Me4Fe(2-)2Y+, 메틸 트리에티옥시티타늄(methyl triethyoxytitanium), MeCl(CH3CH2O)2Ti, CH3Cl3Ti, (CH3)4Ti, (CH3)2Cl2Ti, (CH3)3ClTi, 또는 이들의 조합이며; 여기서 Y+는 Li+ 및/또는 [MgX]+이고; X는 Cl, Br 또는 I인, 방법.
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