CN102549007A - 3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法 - Google Patents
3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102549007A CN102549007A CN2010800356603A CN201080035660A CN102549007A CN 102549007 A CN102549007 A CN 102549007A CN 2010800356603 A CN2010800356603 A CN 2010800356603A CN 201080035660 A CN201080035660 A CN 201080035660A CN 102549007 A CN102549007 A CN 102549007A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ganaxolone
- organo
- alpha
- metallic
- methylating reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229950006567 ganaxolone Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N Ganaxolone Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@](C)(O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 PGTVWKLGGCQMBR-FLBATMFCSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 61
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 56
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 44
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 claims description 39
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 29
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 25
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 21
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- -1 iron halide Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ITJHDXSUEINCDE-UHFFFAOYSA-N CCO[Ti](C)(OCC)OCC Chemical compound CCO[Ti](C)(OCC)OCC ITJHDXSUEINCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHBKEKFHZYFRRU-UHFFFAOYSA-N C[Ti](C)(C)C Chemical compound C[Ti](C)(C)C UHBKEKFHZYFRRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWMCJIOSNAXGAT-UHFFFAOYSA-L [Cl-].[Cl-].C[Ti+2]C Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[Ti+2]C XWMCJIOSNAXGAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VNXDDLGFKMIFKO-UHFFFAOYSA-N carbanide;iron Chemical compound [CH3-].[Fe] VNXDDLGFKMIFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDDQYJUEVKDWCP-UHFFFAOYSA-N carbanide;iron(2+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Fe+2] SDDQYJUEVKDWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 3
- ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L titanium(ii) chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ti+2] ZWYDDDAMNQQZHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 2
- XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N (+-)-5- Pregnane-3,20-dione Natural products C1CC2CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 XMRPGKVKISIQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 5alpha-pregnane-3,20-dione Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 XMRPGKVKISIQBV-BJMCWZGWSA-N 0.000 abstract 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- 102100028085 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Human genes 0.000 description 7
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 7
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 101710081880 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023122 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710081889 Glycylpeptide N-tetradecanoyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L Tiron Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC(S([O-])(=O)=O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C1O ISWQCIVKKSOKNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 2
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 3alpha-hydroxy-5beta-pregnan-20-one Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)C)[C@@]2(C)CC1 AURFZBICLPNKBZ-YZRLXODZSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N Pregnanolone Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(=O)C)C1(C)CC2 AURFZBICLPNKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XYLXXNFYVQYJRZ-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[Mg+]C.C1CCOC1 Chemical compound [Cl-].[Mg+]C.C1CCOC1 XYLXXNFYVQYJRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229950007402 eltanolone Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
- C07J7/002—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本申请人发现了立体选择性和区域选择性地合成3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以得到所述式的化合物。
Description
发明背景
已证明多种3α-羟基，3β-取代-5α-孕烷-20-酮类类固醇衍生物对于体外调节GABA受体氯离子载体复合物(GR复合物)有效并且在人CNS疾病的动物模型中表现出有用的治疗效果。其中最首要的是3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮，Ganaxolone，GNX，1)，已证实其刺激GR复合物并且在体内显示出多种有益的生理作用。正在针对癫痫的后期临床试验中测试加奈索酮1并且其可能对多种其他CNS疾病有作用。人体有效治疗所需的高剂量加奈索酮(＞1克/天)使得对于有效且低成本的制造过程的需求成为必要(Nohria和Giller，J.Am.Soc.Exp.Neurotherapeutics，(2007)4：102-105)。
合成加奈索酮的最直接方法是通过利用有机金属甲基化试剂(例如甲基格氏试剂或甲基锂)来区域选择性和立体选择性地攻击5α-孕烷3，20-二酮(二酮2)的C-3羰基。用甲基锂或甲基格氏试剂直接甲基化5α-孕烷3，20-二酮来制备加奈索酮目前是不可能的，由于碳负离子对C3和C20羰基二者的不可逆攻击产生复杂的产物混合物。
由于来自二酮2甲基化的不期望产物与加奈索酮有类似的物理性质，因此必须由二酮2的有机金属甲基化反应得到任意单一杂质低于10％的加奈索酮，以避免为获得药学纯加奈索酮(无单一杂质＞0.1％)而进行的既降低有效产率又增加制造成本的多次纯化步骤。
合成加奈索酮1的标准方法涉及在氧化前保护3α-羟基-5α-孕烷20-酮的C-20羰基，以与有机金属甲基化试剂在3位反应以引入3β-甲基，随后水解C-20上的缩酮(Hogenkamp等，J.Med.Chem.，(1997)40：61-72)。该方法的缺点在于在整个合成中增加了至少两个额外步骤，即先保护C20羰基，在引入3β-甲基后移除保护基。
更重要的是，立体选择性相当弱，导致得到几乎等量的3α和3β异构体。这增加了合成的成本和复杂性并且降低了该过程的总产率。
美国专利No.5,319,115和文献(He等，Zhongguo Xinyao Zazhi(2005)，14(8)，1025-1026)提供了合成加奈索酮(1)的另一方法，其中经由可逆热动力学控制的反应(Johnson等，J.Am.Chem.Soc.，(1973)，95(22)，7424-7431)，二酮2与科里试剂(三甲基碘化亚砜)和叔丁氧基钾在四氢呋喃中反应，在C3上得到更稳定的环氧化物异构体(1-((2′R，5S，8R，9S，10S，13S，14S，17S)-10，13-二甲基十六氢螺[环戊基[a]菲-3，2′-环氧乙烷]-17-基)乙酮)。该环氧化物在多种条件下被还原(包括用碘化钾对环氧化物进行亲核开环并且所得的碘化物经加氢还原)得到加奈索酮1。这种合成需要中间体环氧化物的分离和纯化以及许多操控和昂贵的加氢步骤，所有这些都导致更昂贵和漫长的过程。科里试剂与二酮2反应之后还原环氧化物产生难以移除的副产物17-羟基加奈索酮8。经科里试剂路线获得纯化的加奈索酮往往产生＞0.1％HPLC水平的17-羟基加奈索酮。
仍需要提供高纯度加奈索酮的有效且节约成本的加奈索酮合成。
发明概述
本发明提供了由5α-孕烷-3，20-二酮制备加奈索酮的简单且节约成本的方法。
本发明人出乎意料地发现所述3，20-二酮(2)的有机金属加成可在出乎意料的良好区域选择性和立体选择性下进行。本发明人发现，通过适当地选择试剂和反应条件，可以在二酮2的C3羰基处实现区域选择性反应，同时在C20羰基处很少或不发生反应。本发明人进一步证实，试剂和条件的适当选择可以通过甲基化试剂的赤道攻击来提供高立体选择性，以产生期望的β-甲基异构体加奈索酮。因此，在第一方面，本发明提供一种制造加奈索酮的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮(二酮2)与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以提供下式化合物
其中，加奈索酮的纯度大于80％HPLC纯。
本发明还具有高产率地和基本没有反应杂质地提供加奈索酮的优点。通过适当地使用有机金属甲基化试剂，可以以出乎意料的高化学产率以及在高区域选择性和立体选择性控制下实现该转化。使用本发明，不需要对C20羰基进行保护，并且在一个化学步骤中实现全部转化而不需要分离任何中间体。
本发明还提供一种制造加奈索酮的方法，包括使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，以提供至少99.5％HPLC纯的加奈索酮。在一些实施方案中，在单个纯化步骤后，所得的加奈索酮含有少于0.1％HPLC面积的下式反应杂质中的任一种：
附图说明
图1二酮2的有机金属加成的潜在产物。通过二酮2之C3酮的直接甲基化来制备加奈索酮的前述方法得到加奈索酮和此处所述的多种反应杂质。
发明详述
术语
在详述本发明之前，提供本文所用的一些术语的定义可能是有帮助的。本发明的化合物使用标准命名法进行描述。除非另有定义，否则本文所用的所有科技术语具有本发明所属领域技术人员所公知的相同含义。
没有数量词修饰表示不限制数量，而是指存在至少一个所指代物。术语“或”是指“和/或”。术语“包括”、“具有”、“含有”和“包含”理解为开放式术语(即是指“包括，但不限于”)。除非本文另有说明，数值范围的记载仅旨在用作单独引用落入该范围的每个独立值的简化方法，并且每个独立值如其在本文中被单独引用一样被引入说明书中。所有范围的端点包含在该范围之内并且可独立组合。本文所述的所有方法可以适当次序实施，除非本文另有说明或根据上下文明显矛盾。任何和所有实例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而并非对本发明范围进行限制，除非在权利要求中另有限定。说明书中的语言不应被解释为暗示任何未要求保护的要素为实施本文所述发明的必要要素。除非另有说明，否则本文所用的科技术语具有本发明所属领域技术人员所公知的相同含义。
“烷氧基”是指具有所示数目碳原子的通过氧桥(-O-)连接的上述烷基。“低级烷氧基”通常具有1至约6个碳原子，并且在一些优选实施方案中，具有1至约3个碳原子。“酸根型配合物(Ate Complex)”是由路易斯酸与碱反应形成的盐，其中该盐配合物的中心原子的化合价增加。酸根型配合物的例子包括(CH3)3FeLi和(CH3)3FeMgCl。
本文所用的“卤化物”是氯化物、溴化物或碘化物。
本文所用的HPLC是利用实验部分中所述方法采用折射率检测进行高效液相色谱。
百分数纯度(“％纯度”)是指加奈索酮HPLC峰的面积除以加奈索酮HPLC峰与各种反应杂质的HPLC峰的面积之和并将该被除数乘以100所得到的面积百分数。
“百分数产率或分离产率(％产率)”是分离产物的重量除以加奈索酮的分子量再除以反应中所用起始原料的摩尔数。
“反应杂质”是与过程有关的杂质(副产物)，包括HPLC检测到的所有剩余的起始原料、剩余的中间体和除加奈索酮以外的其他反应产物。FDA使用术语“过程相关杂质”来描述来自制备过程的杂质。
“区域选择性”是产生少于10％的图1所示C20加成物6的与5α-孕烷-3，20-二酮进行的任何直接有机金属甲基化反应。
“立体选择性”是产生少于10％的图1中不期望之差向异构体副产物3的与5α-孕烷-3，20-二酮进行的任何直接有机金属甲基化反应。
过渡词“包括”、“包含”、“基本由…组成”和“由…组成”具有现行专利法给予这些术语的含义。利用所述过渡词之一要求保护的所有实施方案也可使用其他过渡词要求保护。例如，利用“包括”作为过渡词要求保护的实施方案还包括可利用过渡词“基本由…组成”或“由…组成”要求保护的实施方案，反之亦然。
化学说明
鉴于现有的加奈索酮合成方法所存在的问题，最节约成本的加奈索酮制备方法是通过直接甲基化二酮2的C3酮。预计通过可逆热力学过程利用科里试剂对C-3进行的立体选择性和区域选择性攻击不适用于有机金属试剂对二酮2的直接不可逆加成。预计该反应得到混合产物。该预计由实验部分的实施例1中得出，其中二酮2与甲基锂在四氢呋喃中反应得到复杂的混合产物(见图1)，其仅含有约11％的期望产物加奈索酮。过程相关杂质7表示过程相关杂质4和5经受可导致C21羟基脱水的酸性环境时可能的烯烃脱水产物。过程相关杂质9表示在酸加成时来自结构6的C21-羟基脱水的可能烯烃位置。
本发明人发现了用于制备加奈索酮的单一步骤的区域选择性和立体选择性加奈索酮合成方法。该过程的起始原料是5α-孕烷-3，20-二酮，其有效且节约成本的合成是已知的。优选的有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中与5α-孕烷-3，20-二酮进行的反应以单一化学步骤提供相应的加奈索酮，而没有任何可分离的中间体。优选的有机金属甲基化试剂可以是纯化且良好表征的物质或原位生成的有机金属物质的混合物。该反应可以在任何惰性溶剂(或惰性溶剂的组合)中进行，但最有利的是醚类溶剂，例如四氢呋喃、甘醇二甲醚(glyme)、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷或乙醚。还有利的是，在反应混合物中添加无机盐(如卤化锂)以进一步提高反应产率和降低反应粘度，以允许在反应容器中使用较少的惰性溶剂和较高的批量规模。通常，反应的区域选择性和立体选择性是溶剂、温度和有机金属甲基化试剂的构成的函数。
在一个实施方案中，本发明包括一种制备加奈索酮的方法，其包括使5α-孕烷-3，20-二酮与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应。在某些实施方案中，加奈索酮的％产率为至少45％、至少55％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％产率。在某些实施方案中，3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮的纯度为至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的HPLC面积。在某些实施方案中，图1中的单个反应杂质3至8的量(作为以HPLC计的总反应产物百分数)不超过(Not More Than，NMT)20％或NMT 10％或NMT 5％、NMT 2％、NMT 1％。优选地，每种杂质的产率NMT 2％，更优选NMT 1％，更优选NMT 0.1％HPLC面积。还优选杂质5和6的产率合计NMT 1％。
在一个实施方案中，有机金属甲基化试剂通过在惰性溶剂体系中将2至5当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水三氯化铁(FeCl3)中(Reetz，M.，等，Tetrahedron Lett.，(1192)33(46)：6963-6966和Reetz，M.T.，等，J.Chem.Soc.，Chem.Comm.，(1993)328-330.)或无水FeCl2中(Kauffmann，T.，等，Chem.Ber.(1992)125：163-169)来生成。根据化学计量，这产生了几种不同的甲基化试剂，特别是MeFeCl、Me2Fe、Me3Fe-Y+和Me4Fe(2-)2Y+，其中根据使用甲基卤化镁还是甲基锂(或组合)来生成试剂，Y为Li和/或MgX(X＝Cl、Br或I)。这些试剂的性质可通过在将有机金属试剂加入氯化铁溶液之前或之后在反应中添加无机盐(如氯化锂)来进行有利的改变。
在另一实施方案中，通过将3-4当量的甲基卤化镁加入含有0-3当量氯化锂(基于FeCl3)的无水氯化铁的四氢呋喃溶液中来生成铁-甲基化配合物。第一当量的甲基卤化镁将FeCl3还原成FeCl2。当使用4当量的甲基卤化镁(基于FeCl3)时，甲基化试剂可认为是配合物(Me3Fe-MgX+)，但甲基化试剂也可以是更复杂的混合试剂和反离子。生成有机金属甲基化试剂的最佳反应温度为-40℃至35℃。
在本发明的另一优选实施方案中，通过将0.5至2当量的氯化铁(基于二酮2)、3-4当量的甲基氯化镁(基于FeCl3)加入0-2当量的LiCl(基于FeCl3)的四氢呋喃溶液中并且保持温度低于约-15℃来生成有机金属甲基化试剂。
在本发明的另一优选实施方案中，通过将3当量的甲基卤化镁或甲基锂加入温度低于约-15℃的无水氯化铁的四氢呋喃溶液/悬浮液中来生成有机金属甲基化试剂。在一些实施方案中，将反应温度保持在约-35℃至约-15℃直至反应完全。甲基化试剂可认为是配合物(Me2Fe)，但也可以是更复杂的铁类物质混合物。二酮2的最佳反应温度为约-25℃至约-40℃。
在另一实施方案中，通过将1至4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入到钛试剂TiXYZT中(其中X、Y、Z和T相同或不同，并且可以是卤素或烷氧基)来生成有机金属甲基化试剂，其前提条件是所添加的有机金属试剂的最大当量数不超过起始钛试剂中的卤素当量数。随后与二酮2的反应在惰性溶剂中进行，并且反应温度为-40℃至70℃。
在某些实施方案中，合成加奈索酮的方法还包括将约2至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水卤化铁或无水卤化亚铁的有机溶剂溶液中，由此形成有机金属甲基化试剂。
在某些实施方案中，合成加奈索酮的方法还包括将约0.1至约4当量的氯化锂(基于FeCl3)加入惰性溶剂，之后再将3-4当量的甲基氯化镁(基于FeCl3)加入惰性溶剂中。
在某些实施方案中，合成加奈索酮的方法还包括将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂(基于钛)加入三(C1-C3烷氧基)氯化钛和有机溶剂的溶液中，由此生成有机金属甲基化试剂。
在某些实施方案中，有机金属甲基化试剂是二甲基铁(Me2Fe)、甲基三乙氧基钛、甲基氯二乙氧基钛((CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti)、甲基三氯钛(CH3Cl3Ti)、四甲基钛((CH3)4Ti)、二甲基二氯钛((CH3)2Ti)、三甲基氯钛((CH3)3ClTi)或甲基氯化铁(CH3FeCl)。
在另一些实施方案中，有机金属甲基化试剂是“酸根型配合物”，其包含(CH3)3Fe-阴离子以及锂或MgX作为阳离子，其中X为卤素。
在某些实施方案中，合成加奈索酮的方法还包括将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水二(C1-C3烷氧基)氯化钛的有机溶剂溶液中，由此生成有机金属甲基化试剂。
在某些实施方案中，合成3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮的方法还包括将约1至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入TiCl4的有机溶剂溶液中形成甲基化试剂。
在本发明的另一优选实施方案中，使0.75至4摩尔当量的铁有机金属甲基化试剂(基于二酮2)与二酮2在惰性溶剂中反应。
在本发明的另一优选实施方案中，通过在热乙酸乙酯中搅拌粗产物以有效去除杂质来纯化粗加奈索酮。
在实验部分中，表1总结了不同有机金属试剂的各种反应条件和化学计量。可以利用不同的有机金属试剂在不同的反应条件下实现二酮2到加奈索酮的可用转化。表2总结了涉及粗加奈索酮纯化的参数优化。
实施例
分析方法
质谱测量
利用LC/MS系统得到质谱，该LC/MS系统由配备有ThermoFinnigan LCQ-Deca质量检测器的HP 1100LC分离模块组成。离子源为ESI+/MS。LC条件如下：
柱：Waters Sunfire C18，4.6(ID)×250(L)mm，5μm
流动相：ACN/MeOH/H2O＝65/5/30(Isocratic)
运行时间：40分钟
流速：1ml/分钟
柱温：环境温度
检测器：RI
检测器温度：40℃
注入体积：50ul
HPLC
利用HITACHI L-2000系列或配备有Waters 2414折射率(RI)检测器的Waters 2695分离模块进行HPLC分析。条件如下：
柱：Waters Sunfire C18，4.6(ID)×250(L)mm，5μm
流动相：ACN/MeOH/H2O＝65/5/30(Isocratic)
存留时间：40分钟
流速：1ml/分钟
温度：环境温度
检测器温度：40℃
注入体积：50ul
待注入样品浓度为0.1至1mg/ml甲醇。
NMR谱测量
利用Bruker Avance 400或Oxford 300NMR谱仪，在CDCl3或其他氘化溶剂中得到NMR谱。
杂质
粗加奈索酮和纯化加奈索酮的纯度表示为由HPLC分析的每种反应杂质和相对保留时间(RRT)相对于期望产物的面积百分数。％产率表示为分离产率。
实施例1
将无水四氢呋喃(190g)和5α-孕烷-3，20-二酮(1g，3.16mmol)在氮气下装入干燥的250毫升3颈圆底烧瓶中得到澄清溶液。随后将烧瓶冷却到-30℃(内部温度)，在该温度下经注射器添加甲基锂的二乙氧基乙烷溶液(3M，1.1mL，3.3mmol)。于-25到-20℃下在氮气下搅拌该反应1小时。等分试样用3N HCl终止并且用乙酸乙酯萃取。有机层用3N NaOH和水洗涤。去除溶剂得到白色固体，将其溶解在甲醇中并用HPLC进行分析(表1，项1)。
实施例2
将冷却至-10℃的甲基叔丁基醚(无水，30ml)逐滴加入搅拌良好的5α-孕烷-3，20-二酮(1.9g，6mmol)悬液中。在0℃-10℃下保持反应混合物4小时，然后在10-15℃下保持12小时。通过加入100ml的2N HCl终止反应混合物，用200mL乙酸乙酯萃取产物。用2N NaOH和盐水洗涤有机层并且真空移除溶剂得到复杂的产物混合物，其含有30.1％HPLC的加奈索酮1以及0.99％的起始5α-孕烷-3，20-二酮2(表1，项2)。
实施例3
将四氯化钛(350uL，3.2mmol)逐滴加入冷却至0℃的四乙氧基钛(2.42g，10.6mmol)的四氢呋喃(无水，30ml)溶液中。在0℃下搅拌20分钟后，逐滴加入甲基氯化镁(3M，4.3mL 12.9mmol)的四氢呋喃溶液，同时保持温度低于5℃。在5℃下再搅拌20分钟后，一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(2.53g，8mmol)。将反应混合物温热至40℃并搅拌4小时。用20ml甲醇终止反应混合物并真空移除溶剂。反应混合物分配在100ml的3N HCl和100mL的乙酸乙酯之间。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层并且真空移除溶剂得到粗加奈索酮，其为75.9％HPLC纯加奈索酮的白色固体(表1，项3)。
实施例4
将氯化铁(无水，2.14g，13.2mmol)的四氢呋喃(无水，40mL)溶液冷却到-50℃。将四氢呋喃中的甲基氯化镁(3M，17.6ml，52.8mmol)逐滴加入该混合物中，保持内部温度低于-40℃。在-40℃下保持10分钟后，在搅拌下一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(3.48g，11mmol)。经30分钟将温度升至-20℃，并且搅拌2小时。用100ml的2N HCl终止反应混合物并且用100ml的乙酸乙酯萃取。用2N NaOH和盐水洗涤有机层并且真空移除溶剂得到粗加奈索酮(80.2％HPLC纯)(表1，项4)。
实施例5
在氮气中将氯化铁(无水，1.63g，10.06mmol)的四氢呋喃(无水，35ml)混合物冷却到-50℃。将二乙氧基甲烷中的甲基锂(3M，3.4mL，10.2mmol)加入该氯化铁混合物中，保持内部温度低于-40℃。在完成该添加后，加入甲基氯化镁(3M，10.1ml，30.18mmol)的四氢呋喃溶液，保持内部温度低于-40℃。在-40℃下保持10分钟后，在搅拌下一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(2.84g，9mmol)。将温度升至-20℃并且搅拌3.5小时。通过加入3ml乙酸终止反应并且真空移除四氢呋喃。剩余物在100ml的3N HCl和200ml的乙酸乙酯之间分配。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层并且真空移除溶剂得到粗加奈索酮(94.8％HPLC纯)(表1，项5)。
实施例6
在反应烧瓶中装入无水氯化锂的四氢呋喃溶液(0.5M，100ml，50mmol)。将反应混合物冷却到0℃，分次加入无水三氯化铁(5.61g，34.6mmol)并且保持温度低于10℃。将所得的淡绿色溶液冷却至-35℃，加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(3M，47ml，141mmol)并且保持温度低于-30℃。在完成添加后，将反应混合物冷却到-35℃，在搅拌下加入5α-孕烷-3，20-二酮(10g，31.65mmol)并且保持温度低于-25℃。使反应升温至-20℃并在-18℃到-22℃下搅拌3小时。此时，存在0.96％HPLC的起始原料和94.46％的加奈索酮(表1，项6)。通过缓慢加入225ml的3N HCl终止该反应并且保持温度低于25℃。在添加完成后，将所产生的加奈索酮悬液在氮气氛下粒化过夜。过滤反应物，用50ml的20％THF/3N HCl、50ml的3N HCl顺次洗涤滤饼，并用50ml水洗涤两次。在70℃下于真空烘箱中干燥滤饼得到作为白色固体的9.54g(91％产率)99％纯的加奈索酮1。
实施例7
将四氢呋喃(无水，35ml)冷却到10℃，一次性加入907mg(21.4mmol)氯化锂(无水)。搅拌该混合物10分钟后得到澄清溶液。在该混合物中一次性加入氯化铁(无水，1.62g，10mmol)，再搅拌5分钟。随后将反应混合物冷却至-35℃，逐滴加入四氢呋喃中的甲基氯化镁(3M，13.3ml，40mmol)，并且保持内部温度为-35℃到-30℃。在完成添加后，在-30℃下继续搅拌10分钟，在搅拌下一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮2(2.85g，9mmol)。使内部温度上升到-20℃并在-15℃到-20℃之间保持2小时。等分试样的HPLC分析显示出1.2％的起始原料和95.3％的加奈索酮(表1，项7)。
实施例8
在10℃下将氯化锂(1.43g，33.8mmol)加入四氢呋喃(无水，40ml)中并且搅拌直到获得溶液。加入氯化铁(无水，1.63g，10.06mmol)并搅拌5分钟。然后将反应混合物冷却到-35℃并加入甲基氯化镁(3M，13.4ml，40.24mmol)的四氢呋喃溶液，同时保持内部温度在-35℃和-25℃之间。添加后，在-30℃下继续搅拌10分钟，在搅拌下一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(3.0g，9.5mmol)。使内部温度上升到-20℃并在-15℃到-20℃之间搅拌2小时。等分试样的HPLC分析显示出1.47％的起始原料和94.25％的加奈索酮(表1，项8)。通过缓慢加入2.4ml(42mmol)乙酸终止该反应，同时保持温度低于-10℃。在添加完成后，使反应混合物在剧烈搅拌下升温到室温。随后真空移除四氢呋喃，所得残留物在3N HCl和乙酸乙酯之间分配。用2N NaOH和盐水洗涤有机层并且真空移除溶剂得到3.5g粗加奈索酮(98％HPLC纯)。
实施例9
在氮气下将THF(无水，190g)、LiCl(无水，4.2g，0.100mol)和FeCl3(无水，10.8g，0.066mol)充入干燥的500mL三颈圆底烧瓶中。加入在四氢呋喃中的MeMgCl(3M，84.4ml，0.253mol)，同时保持内部温度在0℃到15℃之间。在添加完成后，一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(20g，0.0633mol)，在N2下将所得混合物在0℃到15℃之间搅拌。按照如下所述通过HPLC监测反应：用3N HCl终止等分试样并用乙酸乙酯萃取。用3N NaOH和水洗涤有机层。去除溶剂得到白色固体，其溶解在甲醇中并用HPLC进行分析(表1，项9)。
实施例10
将THF(无水，80g)和LiCl(无水，2.12g，50mmol)充入干燥的500mL三颈圆底烧瓶中。将该烧瓶冷却到-10℃并加入FeCl3(无水，5.63g，34.8mmol)。在氮气下冷却该混合物到-35℃。缓慢加入MeMgCl的四氢呋喃溶液(3M，58ml，174mmol)，同时在添加期间保持内部温度在-27℃和-35℃之间。在添加后，一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(10g，31.6mmol)，在氮气下将所得混合物在-25℃至-20℃下搅拌。按照以下所述通过HPLC监测反应：取等分试样，用3N HCl终止并用乙酸乙酯萃取。用3N NaOH和水洗涤有机层并蒸发至干燥。将白色残余物溶解在甲醇中并用HPLC进行分析(表1，项10)。
实施例11
将THF(无水，120g)和LiCl(无水，2.12g，50mmol)充入干燥的500ml三颈圆底烧瓶中。将该烧瓶冷却到-10℃并加入FeCl3(无水，1.28g，7.9mmol)。在氮气下冷却该混合物到-35℃。缓慢加入MeMgCl的四氢呋喃溶液(3M，13.3ml，39.9mmol)，同时在添加期间保持内部温度在-27℃和-35℃之间。在添加后，一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(10g，31.6mmol)，在氮气下将所得混合物在-25℃至-20℃下搅拌。按照如下所述通过HPLC监测反应：取等分试样，用3N HCl终止并用乙酸乙酯萃取。用3N NaOH和水洗涤有机层并蒸发至干燥。将白色残余物溶解在甲醇中并用HPLC进行分析(表1，项11)。
a通过HPLC检测到四种其他未知的副产物。b在20小时后约30％的3，20-二酮起始原料剩余，未完成反应。
实施例12A
将THF(无水，9.65kg)和LiCl(无水，0.21kg)充入N2净化的50LHastelloy反应器中。在氮气下搅拌混合物并冷却到-10℃持续1小时。在搅拌下将FeCl3(无水，0.515kg)充入反应器中并将反应混合物冷却至-35℃。将四氢呋喃中的MeMgCl(3.0M，4.04kg)缓慢加入反应器内，同时在搅拌下保持内部在-35℃的目标温度。在添加完成后，在-35℃下搅拌反应物1小时。将5α-孕烷-3，20-二酮(1.00kg)加入反应器，同时保持内部温度为约-35℃。在添加后，在约1小时内将反应物温热至-21℃并且在该温度下搅拌1小时。将冰醋酸(3.36kg)缓慢加入反应器(1小时)并且将反应物温热至约25℃(1小时)。将夹套温度设定为35℃通过真空蒸馏移除THF，最终反应体积为7.8L。残余物冷却到约0℃，随后缓慢添加3N HCl(13.86kg)，同时保持内部温度低于25℃。反应混合物在25℃下搅拌6小时。过滤收集固体，产物饼用水中的25％THF(w/w，4.89kg)洗涤一次并用水(5.0kg)洗涤四次，接着用25％的THF/水(w/w，4.86kg)进行最后洗涤。湿饼在50℃真空下干燥得到纯度为95.5％HPLC的粗加奈索酮(0.983kg)(表2，项1)。
实施例12B
在氮气下在配备有机械搅拌器、500mL逐渐添加漏斗和低温温度计的2L三颈圆底烧瓶中加入无水四氢呋喃(THF)(950g)。将烧瓶在冷浴中冷却至约0℃(内部温度)，此时一次性加入氯化锂(无水，21.2g，0.5001mol)。搅拌该混合物，同时冷却到-10℃，一次性加入氯化铁(无水，51.3g，0.3165mol)。搅拌该混合物以溶解固体，同时冷却到-30℃。将四氢呋喃中的甲基氯化镁(3M，394.2g，1.171mol)通过添加漏斗缓慢加入，同时保持内部温度在-30℃和-25℃之间。一次性加入5α-孕烷-3，20-二酮(100g，0.3165mol)，在氮气下于-25℃至-20℃之间搅拌反应物直至完成反应(5小时)(＜3％的HPLC面积)。
反应完成后，加入乙酸(320ml)。搅拌该混合物直到形成溶液。真空移除THF以获得浆料(1016g)，将其在3N HCl(1250mL)中搅拌6小时。所产生的悬浮液在冰水浴中冷却2小时，真空过滤。湿饼用冷的20％THF水溶液(v/v，100mL)和水(200mL×3)洗涤，得到97.33％HPLC纯的作为湿白色固体(144克)的粗加奈索酮(表2，项4)。
实施例12C
将THF(无水，106mL)、LiCl(无水，2.1g，0.050mol)和FeCl3(无水，5.1g，0.0317mol)加入干燥的250mL三颈圆底烧瓶中。在氮气下搅拌混合物，同时冷却到约-25℃。一次性加入起始原料5α-孕烷-3，20-二酮(10g，0.0316mol)，搅拌所得悬液5分钟。缓慢加入四氢呋喃中的格氏试剂MeMgCl(3M，39mL，0.117mol)，同时保持内部温度在-25℃至-20℃之间。在添加后，在相同温度下于氮气中搅拌深棕色反应混合物过夜。HPLC分析表明反应完成，其中二酮少于1.37％，加奈索酮为92.71％。
通过加入醋酸(32mL)终止反应。在温热的同时搅拌深棕色混合物，得到浅棕色溶液。利用Rotovap浓缩溶液得到呈绿色的残余物(82g)，在环境温度下将其与3N HCl(125mL)搅拌1小时。真空过滤悬液。湿饼用水(50mL×2)洗涤并抽吸干燥。在环境温度下将湿的粗加奈索酮溶于THF(100mL)中。溶液经0.45μm膜滤器过滤澄清。滤液经常压蒸馏浓缩以除去大部分THF(约70％)。在回流时，加入水(150mL)。将白色悬液搅拌回流10分钟。然后在冰水浴中冷却1小时。过滤收集固体，用水洗涤并抽吸干燥。
将该湿固体在70℃下在乙酸乙酯(50ml)中成浆8小时，并在冰水浴中冷却1小时。过滤固体并用冷乙酸乙酯(10mL)洗涤。50℃真空干燥后，获得纯化加奈索酮(8.3g，产率79％)。纯度：99.59％HPLC。
实施例13A粗加奈索酮的纯化
在70℃下将实施例12A的粗加奈索酮(20g)在乙酸乙酯(120mL)中成浆18小时。将粗浆移出热源，悬液在冰水浴中冷却1小时。过滤收集产物，用20mL的2-丙醇/水混合物(1∶1，v/v)洗涤并干燥，得到16.6g加奈索酮。纯化的加奈索酮的纯度为99.71％，其中单一最大反应杂质为0.07％(表2，项2)。
实施例13B纯化的加奈索酮
将实施例13A所述方法得到的纯化加奈索酮(100g)溶解在热THF(700mL)中。将热溶液经0.45μm膜滤器过滤澄清(除去不溶物)。浓缩溶液以除去约370mL的THF，残余物加热回流以得到澄清溶液。在回流时，缓慢加入水(450mL)以引发沉淀。移除热源，在25℃下搅拌反应物2小时。进一步在0℃下搅拌反应物2小时。过滤收集固体，干燥得到96g的纯度为97.2％的加奈索酮。通过在70℃下在乙酸乙酯(100mL)中搅拌19小时纯化一部分上述澄清加奈索酮(20g)。冷却该加奈索酮，在约5℃下搅拌2小时并过滤。干燥后，得到纯度为99.83％的纯加奈索酮(17g)，其中存在的最大单一反应杂质为0.07％(表2，项3)。
实施例13C
在55℃下将得自实施例12B的湿的粗加奈索酮(140g)在乙酸乙酯(630mL)和2-丙醇(70mL)的混合物中搅拌8小时并冷却到环境温度，再在冰水浴中冷却2小时。真空过滤悬液，用50mL的乙酸乙酯/2-丙醇/水(9∶1∶0.7，v/v/v)的冷混合物洗涤并在60℃的真空炉中干燥至恒重(76.2g，74.4％产率)。纯度为99.81％，单一杂质不多于0.1％HPLC(表2，项5)。
实施例13D
将通过类似于实施例12A所描述方法制备的粗加奈索酮(9g)(纯度特征示于表2项6)在回流下溶解在醋酸乙酯(27mL)和2-丙醇(63mL)的混合物中。加入纯化水(45mL)并将所得悬液搅拌回流10分钟。移除热源，并将悬液在冰水浴中冷却1小时。过滤收集固体。湿饼用40mL的2-丙醇/水混合物(1/2，v/v)洗涤并在60℃下真空干燥63小时，得到7.78g纯化的加奈索酮。其纯度为99.69％，单一最大杂质为0.08％(表2，项7)。
实施例13E
通过类似于实施例12A所描述方法制备粗加奈索酮(纯度特征示于表2项8)，只是少加FeCl3。将粗料(30g)回流溶于四氢呋喃(210mL)中。溶液经滤纸热过滤以除去不溶物。澄清滤液真空浓缩至残留约100g四氢呋喃。该浆料回流加热至溶解。在回流下缓慢加入水(135g)。搅拌回流白色悬液30分钟，并将其从热源移出。将悬液冷却至室温，并进一步在冰水浴中冷却1小时。过滤收集固体并在50℃下真空干燥过夜，得到28.5克产物。
在70℃下将上述固体(28.5g)的乙酸乙酯(285mL)中搅拌4小时。在室温下搅拌该固体2小时并在冰水浴中冷却2小时。过滤收集固体，用冷乙酸乙酯(10mL)洗涤并在50℃下真空干燥过夜，得到21.5g产物。在70℃下将该物质在乙酸乙酯(5ml/g固体，4小时搅拌)再搅拌2次，随后冷却到10℃，(过滤)得到17.5g(58.3％产率)的纯化加奈索酮。其纯度为99.86％，单一最大反应杂质为0.06％(表2，项9)。
*5α-孕烷-3，20-二酮携带；**可能由孕烷醇酮的C20羰基甲基化形成；***杂质4的20-OH脱水产物；UP：未知产物；ND：未检测到
实施例14
使5α-孕烷3，20-二酮(10g)与通过在-25℃下将FeCl3(5.2g)与MeMgCl(4当量，基于FeCl3)在无水四氢呋喃(200mL)中反应3小时所得到的试剂进行反应。用乙酸(32mL)终止反应。真空浓缩反应混合物，残余物用3N HCl搅拌6小时。过滤收集固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到粗加奈索酮。将粗产物在回流下溶于THF(33mL)中并热过滤。在滤液中添加水(45mL)以得到悬液，过滤收集、水洗并干燥。干燥产物进一步在70℃的乙酸乙酯(50mL)中成浆19小时。将悬液冷却到0℃并过滤，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥以得到加奈索酮。
实施例15
使5α-孕烷3，20-二酮(10g)与通过在-25℃下将FeCl3(5.2g)与MeMgCl(4当量，基于FeCl3)在二氧六环(无水，200mL)中反应5小时所得到的试剂进行反应。用乙酸(32mL)终止反应。真空浓缩反应混合物，将残余物用3N HCl搅拌6小时。过滤收集固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到粗加奈索酮。将粗产物在回流下溶于THF(33mL)中并热过滤。向滤液中添加水(45mL)以得到悬液，将其过滤收集、水洗并干燥。干燥产物进一步在70℃的乙酸乙酯(50mL)中成浆19小时。将悬液冷却到0℃并过滤，用冷乙酸乙酯洗涤。再重复一次乙酸乙酯成浆步骤以得到纯化的加奈索酮。
实施例16
使5α-孕烷3，20-二酮(10g)与通过在-25℃下将FeCl3(5.2g)与MeMgCl(4当量，基于FeCl3)在叔丁基甲基醚(无水，200mL)中反应3小时所得到的试剂进行反应。用乙酸(32mL)终止反应。将反应混合物真空浓缩，残余物用3N HCl搅拌6小时。过滤收集固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到粗加奈索酮。将粗产物在回流下溶于THF(33mL)中并热过滤。向滤液中添加水(45mL)以得到悬液，将其过滤收集、水洗并干燥。干燥后的产物进一步在70℃的乙酸乙酯(50mL)中成浆19小时。将悬液冷却到0℃并过滤。再次重复乙酸乙酯成浆步骤以得到纯化加奈索酮。
实施例17
于氮气中在-25℃下使氯化亚铁(4g)与THF(无水，200mL)中的MeMgCl(3当量，基于FeCl2)反应。随后在该混合物中加入5α-孕烷3，20-二酮(10g)。将混合物在-25℃下搅拌4小时并通过加入醋酸(32mL)终止反应。真空浓缩该混合物并将残余物在3N HCl(200mL)中搅拌6小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。将粗产物在回流下溶于THF(33mL)中并热过滤。滤液与水(45mL)混合并过滤收集固体、水洗并干燥。将该固体进一步在70℃的乙酸乙酯(50mL)中成浆19小时。冷却到5℃并过滤，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥得到加奈索酮。
实施例18
于氮气中在-25℃下使氯化亚铁(4g)与甲苯(无水，200mL)中的MeLi(3当量，基于FeCl2)反应。随后在该混合物中加入5α-孕烷3，20-二酮(10g)。将混合物在-25℃下搅拌5小时。通过加入醋酸(32mL)终止反应。真空浓缩该混合物，并将残余物在3N HCl(200mL)中搅拌6小时。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。将粗产物在回流下溶于THF(33mL)中并热过滤。将滤液与水(45mL)混合并过滤收集固体、水洗并干燥。该固体进一步在70℃的乙酸乙酯(50mL)中成浆8小时。冷却到5℃并过滤，用冷乙酸乙酯洗涤并干燥得到加奈索酮。
Claims (22)
1.一种制备3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括：
使5α-孕烷-3，20-二酮(二酮2)
与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应，由此得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的纯度大于80％HPLC面积。
2.一种制备3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的方法，其包括：
使5α-孕烷-3，20-二酮(二酮2)
与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应以得到加奈索酮，其中所述加奈索酮的产率大于80％。
3.一种得到基本不含反应杂质的3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮的方法：
使5α-孕烷-3，20-二酮
与有机金属甲基化试剂在惰性溶剂中反应；由此得到加奈索酮；
其中得到的加奈索酮含有低于2％HPLC面积的任何反应杂质。
4.根据权利要求3所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮以得到纯化的加奈索酮，其中所述纯化的加奈索酮含有低于0.1％HPLC面积的任何反应杂质。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.1％HPLC面积的下式杂质：
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.1％HPLC面积的下式杂质：
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述得到的加奈索酮含有低于0.5％HPLC面积的下式杂质：
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述惰性溶剂为乙酸乙酯，所用乙酸乙酯的量为待纯化的所述加奈索酮重量的4-15倍。
9.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮，其中所得的纯化的加奈索酮大于99％HPLC纯度。
10.根据权利要求1所述的方法，其还包括加热在有机溶剂中的所述得到的加奈索酮，其中所得纯化的加奈索酮的％产率大于55％。
11.根据权利要求1所述的方法，其还包括将约2至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水卤化铁或无水卤化亚铁的有机溶剂溶液中，由此形成所述有机金属甲基化试剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其还包括在加入所述有机金属甲基化试剂之前，将约0.1至约4当量的氯化锂(基于FeCl3)加入在惰性溶剂中的卤化铁中。
13.根据权利要求1所述的方法，其还包括通过将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入三(C1-C3烷氧基)氯化钛的有机溶剂溶液中生成所述有机金属甲基化试剂，由此生成所述有机金属甲基化试剂。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为二甲基铁(Me2Fe)、甲基三乙氧基钛、甲基氯二乙氧基钛((CH3)Cl(CH3CH2O)2Ti)、甲基三氯钛(CH3Cl3Ti)、四甲基钛((CH3)4Ti)、二甲基二氯钛((CH3)2Ti)、三甲基氯钛((CH3)3ClTi)或甲基氯化铁(CH3FeCl)。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述有机金属甲基化试剂为酸根型配合物，其包含(Me)3Fe-阴离子以及锂或MgX作为阳离子，其中X为卤素。
16.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
将约1当量的甲基卤化镁或甲基锂加入无水二(C1-C3烷氧基)二氯化钛的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂。
17.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
将约1至约4当量的甲基卤化镁或甲基锂加入TiCl4的有机溶剂溶液中，由此生成所述有机金属甲基化试剂。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃、甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷或乙醚。
19.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基氯化镁来生成所述甲基化试剂。
20.根据权利要求1所述的方法，其中使用甲基锂来生成所述甲基化试剂。
21.根据权利要求1所述的方法，其中在反应过程中，所述惰性溶剂保持在约-40℃至约35℃的温度下。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述惰性溶剂为四氢呋喃，并且在反应过程中所述惰性溶剂保持在低于约-15℃的温度下。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23355309P | 2009-08-13 | 2009-08-13 | |
| US61/233,553 | 2009-08-13 | ||
| PCT/US2010/045176 WO2011019821A2 (en) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | METHOD FOR MAKING 3α-HYDROXY, 3β- METHYL-5α-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102549007A true CN102549007A (zh) | 2012-07-04 |
| CN102549007B CN102549007B (zh) | 2015-03-18 |
Family
ID=43586809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201080035660.3A Active CN102549007B (zh) | 2009-08-13 | 2010-08-11 | 3α-羟基,3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8362286B2 (zh) |
| EP (1) | EP2464653B1 (zh) |
| JP (1) | JP5745517B2 (zh) |
| KR (1) | KR101778603B1 (zh) |
| CN (1) | CN102549007B (zh) |
| AU (1) | AU2010282570B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012003085B1 (zh) |
| CA (1) | CA2769820C (zh) |
| EA (1) | EA024269B1 (zh) |
| ES (1) | ES2524724T3 (zh) |
| HK (1) | HK1171761A1 (zh) |
| IL (1) | IL217857A (zh) |
| MX (1) | MX2012001728A (zh) |
| NZ (1) | NZ597940A (zh) |
| WO (1) | WO2011019821A2 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106279326A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮胶囊的有关物质及其分析检测方法 |
| CN106366149A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-02-01 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮分散片的有关物质及其分析检测方法 |
| CN108135838A (zh) * | 2015-10-16 | 2018-06-08 | 马瑞纳斯制药公司 | 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂 |
| CN112888701A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-06-01 | 工业化学有限公司 | 用于制备3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(布瑞诺龙)的工艺 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101583620B (zh) | 2005-11-28 | 2016-08-17 | 马里纳斯医药公司 | 加奈索酮组合物及其制备和使用方法 |
| US9629853B2 (en) | 2014-05-21 | 2017-04-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Uses of ganaxolone |
| CZ305837B6 (cs) * | 2015-02-25 | 2016-03-30 | Vysoká škola chemicko - technologická v Praze | (3α,5β,20S)-3-Nitrooxy-pregnan-20-karboxylová kyselina |
| EP4233861A3 (en) | 2016-08-11 | 2023-10-11 | Ovid Therapeutics, Inc. | Compositions for treatment of essential tremor |
| US10391105B2 (en) | 2016-09-09 | 2019-08-27 | Marinus Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens |
| US11266662B2 (en) | 2018-12-07 | 2022-03-08 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression |
| CA3145923A1 (en) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | David Czekai | Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus |
| EP4072559A4 (en) | 2019-12-06 | 2023-06-21 | Marinus Pharmaceuticals, Inc. | GANAXOLONE FOR USE IN THE TREATMENT OF TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX |
| IT202000021316A1 (it) * | 2020-09-09 | 2022-03-09 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI (3α,5α)-3-IDROSSI-3-METIL-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953429A (en) * | 1970-12-17 | 1976-04-27 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series |
| US6117994A (en) * | 1994-06-02 | 2000-09-12 | Hoechst Marion Roussel | Intermediates for 16β-methyl steroids |
| US20060009432A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Roger Whiting | Use of neurosteroids to treat neuropathic pain |
| WO2007062266A2 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5319115A (en) * | 1987-08-25 | 1994-06-07 | Cocensys Inc. | Method for making 3α-hydroxy, 3β-substituted-pregnanes |
| US5232917A (en) * | 1987-08-25 | 1993-08-03 | University Of Southern California | Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series |
| AU698834B2 (en) * | 1993-05-24 | 1998-11-12 | Purdue Pharma Ltd. | Methods and compositions for inducing sleep |
| ATE198753T1 (de) * | 1994-11-23 | 2001-02-15 | Cocensys Inc | Androstan- und pregnanserien für die allosterische modulation des gaba-rezeptors |
-
2010
- 2010-08-11 AU AU2010282570A patent/AU2010282570B2/en active Active
- 2010-08-11 KR KR1020127006429A patent/KR101778603B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-11 CN CN201080035660.3A patent/CN102549007B/zh active Active
- 2010-08-11 JP JP2012524841A patent/JP5745517B2/ja active Active
- 2010-08-11 WO PCT/US2010/045176 patent/WO2011019821A2/en active Application Filing
- 2010-08-11 NZ NZ597940A patent/NZ597940A/xx unknown
- 2010-08-11 MX MX2012001728A patent/MX2012001728A/es active IP Right Grant
- 2010-08-11 ES ES10808696.8T patent/ES2524724T3/es active Active
- 2010-08-11 EP EP10808696.8A patent/EP2464653B1/en active Active
- 2010-08-11 BR BR112012003085-0A patent/BR112012003085B1/pt active IP Right Grant
- 2010-08-11 US US12/854,226 patent/US8362286B2/en active Active
- 2010-08-11 EA EA201270241A patent/EA024269B1/ru active IP Right Revival
- 2010-08-11 CA CA2769820A patent/CA2769820C/en active Active
-
2012
- 2012-01-31 IL IL217857A patent/IL217857A/en active IP Right Grant
- 2012-12-07 HK HK12112640.5A patent/HK1171761A1/zh unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3953429A (en) * | 1970-12-17 | 1976-04-27 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstance and pregnane series |
| US6117994A (en) * | 1994-06-02 | 2000-09-12 | Hoechst Marion Roussel | Intermediates for 16β-methyl steroids |
| US20060009432A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Roger Whiting | Use of neurosteroids to treat neuropathic pain |
| WO2007062266A2 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Marinus Pharmaceuticals | Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DERK J.HOGENKAMP ET AL: "Synthesis and in Vitro Activity of 3β-Substituted-3α-hydroxypregnan-20-ones: Allosteric Modulators of the GABAa Receptor", 《J.MED.CHEM.》 * |
| JON E.KAWKINSON ET AL: "Substituted 3β-Phenylethynyl Derivatives of 3α-Hydroxy-5α-pregnan-20-one: Remarkably Potent Neuroactive Steroid Modulators of γ-Aminobutyric Acida Receptors", 《THE JOURANL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 * |
| 何明华等: "加那索酮的合成", 《中国新药杂志》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108135838A (zh) * | 2015-10-16 | 2018-06-08 | 马瑞纳斯制药公司 | 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂 |
| CN106279326A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮胶囊的有关物质及其分析检测方法 |
| CN106366149A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-02-01 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种醋酸甲羟孕酮分散片的有关物质及其分析检测方法 |
| CN112888701A (zh) * | 2018-10-22 | 2021-06-01 | 工业化学有限公司 | 用于制备3α-羟基-5α-孕烷-20-酮(布瑞诺龙)的工艺 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110040112A1 (en) | 2011-02-17 |
| EP2464653B1 (en) | 2014-10-22 |
| EA024269B1 (ru) | 2016-09-30 |
| MX2012001728A (es) | 2012-06-01 |
| WO2011019821A2 (en) | 2011-02-17 |
| JP5745517B2 (ja) | 2015-07-08 |
| EP2464653A4 (en) | 2013-01-16 |
| KR20120084715A (ko) | 2012-07-30 |
| IL217857A (en) | 2016-03-31 |
| EA201270241A1 (ru) | 2013-09-30 |
| AU2010282570A1 (en) | 2012-02-23 |
| CA2769820C (en) | 2017-06-27 |
| BR112012003085A2 (pt) | 2020-12-01 |
| CN102549007B (zh) | 2015-03-18 |
| US8362286B2 (en) | 2013-01-29 |
| JP2013501803A (ja) | 2013-01-17 |
| WO2011019821A3 (en) | 2011-06-16 |
| BR112012003085B1 (pt) | 2021-06-01 |
| NZ597940A (en) | 2013-03-28 |
| AU2010282570B2 (en) | 2014-04-24 |
| EP2464653A2 (en) | 2012-06-20 |
| KR101778603B1 (ko) | 2017-09-14 |
| CA2769820A1 (en) | 2011-02-17 |
| HK1171761A1 (zh) | 2013-04-05 |
| ES2524724T3 (es) | 2014-12-11 |
| IL217857A0 (en) | 2012-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102549007A (zh) | 3α-羟基，3β-甲基-5α-孕烷-20-酮(加奈索酮)的制备方法 | |
| CN102863498B (zh) | 阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐以及从甲基·叔丁基醚溶液中回收阿比特龙-3-酯的甲磺酸盐 | |
| CN110818760A (zh) | 一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺 | |
| CN101675058A (zh) | 用于制备高纯度普拉格雷盐酸盐的方法 | |
| CN104379591A (zh) | 用于制备2-脱氧-2-氟-2-甲基-d-呋喃核糖基核苷化合物的方法 | |
| CN104093732A (zh) | 炔基化16-取代-17-酮基类固醇的方法 | |
| CN106810586A (zh) | 奥贝胆酸晶型ⅱ及其制备方法和用途 | |
| CN109970667A (zh) | 一种雷西纳德的精制方法 | |
| WO2002088152A1 (en) | Synthesis of bis(cyclopentadienyl) and bis(indenyl) ruthenium complexes | |
| RU2653507C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17α-АЦЕТОКСИ-3β-БУТАНОИЛОКСИ-6-МЕТИЛ-ПРЕГНА-4,6-ДИЕН-20-ОНА ИЗ АЦЕТАТА МЕГЕСТРОЛА | |
| US8664417B2 (en) | Process for the synthesis of 4-(dimethylsilyl) butylferrocene | |
| EP1841778B1 (en) | Method for preparing medrogestone | |
| CN111018936B (zh) | 一种氟维司群有关物质e的合成方法 | |
| CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
| CN113173974A (zh) | 环孢素衍生物的合成方法 | |
| CN114920794B (zh) | 一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法 | |
| CN109988210B (zh) | 一种黄体酮和黄体酮中间体的制备方法 | |
| CN113004202B (zh) | 一种高纯度托伐普坦的制备方法 | |
| CN1098272C (zh) | 克拉霉素抗生素药物合成 | |
| WO2023217058A1 (zh) | 一种制备含吡喃葡萄糖基化合物的方法 | |
| CN108264531A (zh) | 一种醋酸阿奈可他的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1171761 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1171761 Country of ref document: HK |