CN106810586A - 奥贝胆酸晶型ⅱ及其制备方法和用途 - Google Patents

奥贝胆酸晶型ⅱ及其制备方法和用途 Download PDF

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冷正文
钱丽娜
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明涉及一种奥贝胆酸晶型Ⅱ及其制备方法和用途，其中该奥贝胆酸晶型Ⅱ在X射线粉末衍射图中，2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、其8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰。本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ呈颗粒大小均一的结晶性粉末，纯度高，稳定性较好，能够用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

Description

奥贝胆酸晶型Ⅱ及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及奥贝胆酸晶型Ⅱ及其制备方法和用途。
背景技术
奥贝胆酸(OCA，式I所示化合物)是由美国Intercept制药公司研发的一种高活性的法尼醇X受体(FXR)激动剂，是二十年来首个研发用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病的药物。2014年美国Intercept制药公司宣布奥贝胆酸治疗非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的Ⅲ期临床实验达到主要临床终点，治疗原发性胆汁性肝硬化的研究目前处于三期临床。
然而，目前纯度高、单杂少、稳定、均一的奥贝胆酸晶型，仍有待研究。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一，或至少在一定程度提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种纯度高、单杂少、稳定、均一的奥贝胆酸新晶型。
在本发明的一个方面，本发明提出了一种奥贝胆酸晶型Ⅱ。根据本发明的实施例，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰。发明人惊奇地发现，本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ纯度高、单杂少、含有至少99.5％重量的奥贝胆酸，并且稳定、均一，能够有效用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化或非酒精性脂肪性肝病。
需要说明的是，X-射线粉末衍射研究已广泛用于阐明分子结构、结晶和多晶型现象，用装有3KW X-射线发生器(CuKα1放射)和NaI(Ti)闪射检测器的Philips APD 3720型粉末衍射仪记录粉末X-射线(XRD)，从3～45°(2θ)进行测定即可。其中，测定中使样品保持在环境温度。
另外，根据本发明的实施例，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施例，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ样品在DSC(TGA)(STA449F3同步热分析仪—德国耐驰仪器制造有限公司)图中显示其在96.4℃左右有吸热峰。
根据本发明的实施例，上述奥贝胆酸的Ⅱ晶型含有至少99.5％重量的式I所示的奥贝胆酸，由此可以进一步提高奥贝胆酸Ⅱ晶型的纯度。
在本发明的第二方面，本发明提出了前面所述的本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。由此，药物治疗效果更好。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备上述实施例的奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，该方法包括以下步骤：(1)将3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品与第一有机溶剂混合，并加热溶解，以便获得含有3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸和第一有机溶剂的第一混合物；(2)向所述第一混合物中加入晶种，并降温进行析晶，以便获得含3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸第二混合物，过滤，并将滤饼用所述第一有机溶剂洗涤，收集固体，以便获得3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸固体；(3)向收集的固体中加入第二有机溶剂，并加热搅拌，得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸和第二有机溶剂的第三混合物；(4)将所述第三混合物进行降温析晶，以便获得含有3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸晶体的第四混合物；(5)将所述第四混合物过滤，用所述第二有机溶剂将滤饼进行洗涤，然后进行真空干燥，以便获得所述奥贝胆酸晶型Ⅱ。
根据本发明的实施例，本发明的制备奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，制备工艺简洁，反应条件温和，产品收率高，生产效率稿，生产成本低，安全环保，有利于奥贝胆酸晶型产品的工业化大生产。
另外，根据本发明上述实施例的方法还可以具有如下附加的技术特征：
根据本发明的实施例，所述第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、叔丁基甲醚、甲基四氢呋喃、乙酸丁酯、乙酸丙酯的至少一种，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯的至少一种。由此，3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品可以充分溶解。
根据本发明的实施例，所述第二有机溶剂为选自丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷的至少一种，最优选正庚烷。由此，可以充分打浆，分散固体，同时除去第一溶剂影响。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，将3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品与所述第一有机溶剂混合按照1/2.5～1/5质量体积比，优选1/3～1/4质量体积比混合。由此，可以充分溶解3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品，并充分分散打浆。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，按照1/4～1/6质量体积比，优选1/4～1/5质量体积比，向收集的固体中加入所述第二有机溶剂。由此，可以充分溶解收集的固体，并充分分散打浆。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，升温至30～100℃，优选45～60℃，以进行所述加热溶解。由此，可以充分溶解3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品，并充分分散打浆。
根据本发明的实施例，在步骤(3)中，升温至30～100℃，优选45～60℃，以进行所述加热溶解。由此，可以充分溶解收集的固体，并充分分散打浆。
根据本发明的实施例，在步骤(4)中，降温至0～40℃，优选0～20℃，更优选0～10℃，以进行所述降温析晶。由此，可以高收率、高纯度地获得产物。
根据本发明的实施例，于40～70℃，优选50～60℃的温度下进行所述真空干燥。由此可以有效干燥和除去溶剂残留，同时有不会出现高温熔化转晶。
与现有技术相比，本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ及其制备方法具有下列有点的至少之一：
1、本发明制备获得了一种新的奥贝胆酸晶型，并且经过XRD数据显示其为没有文献报道过的新晶型化合物，该化合物能够稳定存在，并且可以作为制备无定型奥贝胆酸产品的前体。
2、本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ，纯度高、单杂少、稳定、均一。
3、本发明的制备奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，制备工艺简洁，反应条件温和，产品收率高，安全环保，有利于奥贝胆酸晶型产品的工业化大生产。所得晶体能以高纯度从体系中析出，可以有效地去除反应过程中的杂质，提高了生产效率，降低了生产成本。
4、本发明的奥贝胆酸晶型Ⅱ可以有效用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例1的奥贝胆酸晶型Ⅱ的高效液相图谱；
图2为根据本发明实施例1的奥贝胆酸晶型Ⅱ的DSC-TGA图；
图3为根据本发明实施例1的奥贝胆酸晶型Ⅱ的NMR氢谱；以及
图4为根据本发明实施例1的奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法
在下列实施例中，制备奥贝胆酸的一般方法主要包括以下步骤：
称取3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品，加入有机溶剂加热溶解，加入晶种降温析晶，过滤得到固体；
向固体加入另一有机溶剂，升温搅拌，降温析晶，过滤，滤饼洗涤，控制温度干燥得到奥贝胆酸Ⅱ晶型。
实施例1奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
根据本发明的制备奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，按照以下步骤制备奥贝胆酸晶型Ⅱ：
(1)：3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸湿品的制备
取4.0g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入16ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解，降温至10℃冷却析晶2h，过滤，滤饼用5ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。
(2)：奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
取上述制备的湿品，加入16ml正庚烷，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼用5ml正庚烷洗涤。然后在55℃条件下真空干燥4h。最终得到3.0g产物。HPLC分析纯度为99.8％(高效液相图谱如图1所示)。经DSC-TGA图谱分析(结果如图2所示)可知，该产物在96.4℃左右融化。
该产物的NMR氢谱如图3所示，且1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ0.61(s,1H),0.81-0.93(m,9H),2.12-2.23(m,2H),3.13(m,1H),3.50(brs,1H),4.06-4.07(d,1H),4.3(d,1H),11.97(s,1H)，。
进一步，经XRD分析，所制得的产物在约4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°(2θ)处有关键的吸收峰，确为奥贝胆酸晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图如图4所示。
由此，确定制备得到3.0g奥贝胆酸晶型Ⅱ化合物。
实施例2奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
根据本发明的制备奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，按照以下步骤制备奥贝胆酸晶型Ⅱ：
(1)：3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸湿品的制备
取4.0g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入13.4ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解，降温至10℃冷却析晶2h，过滤，滤饼用5ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。
(2)：奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
取上述制备的湿品，加入18ml正庚烷，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼用5ml正庚烷洗涤。然后在55℃条件下真空干燥4h。最终得到3.2g产物。HPLC分析纯度为99.8％
实施例3奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
根据本发明的制备奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，按照以下步骤制备奥贝胆酸晶型Ⅱ：
(1)：3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸湿品的制备
取100g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入300ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解。降温至10℃冷却析晶2h。过滤，滤饼用20ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。
(2)：奥贝胆酸晶型Ⅱ的制备
取上述制备的湿品，加入500ml正庚烷，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼用60ml正庚烷洗涤。然后在55℃条件下真空干燥4h。最终得到83.0g产物。经HPLC、DSC-TGA图谱、NMR氢谱、XRD(X射线粉末衍射图)分析确认，所得产物即为奥贝胆酸晶型Ⅱ化合物.
对比例1
参照实施例1的方法，按照以下步骤制备奥贝胆酸：
取4.0g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入16ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解，降温至10℃冷却析晶2h，过滤，滤饼用5ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。
取上述制备的湿品，加入16ml体积乙酸乙酯，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼用5ml乙酸乙酯洗涤。然后在55℃条件下真空干燥4h。得到奥贝胆酸熔融状态化合物2.8g，残留溶剂高达12％左右，无法充分干燥。
对比例2
参照实施例1的方法，按照以下步骤制备奥贝胆酸：
取4.0g 3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸，加入16ml乙酸丁酯，加热至50℃搅拌溶解，降温至10℃冷却析晶2h，过滤，滤饼用5ml乙酸丁酯洗涤，得到湿品3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸。
取上述制备的湿品，加入16ml体积乙酸丁酯，加热至50℃搅拌12h。降温至10℃析晶5h，过滤，滤饼分别用5ml乙酸丁酯洗涤。然后在80℃条件下真空干燥4h。得到奥贝胆酸熔融状态化合物2.5g。
将对比例1、对比例2与实施例1进行比较发现，对比例获得的奥贝胆酸样品不易干燥，溶剂难除，并且真空干燥时温度过高样品易于变成熔融状态，而实施例1所示的本发明的方法没有这些缺点，且能够高效获得纯度高、单杂小、稳定、均一的奥贝胆酸Ⅱ晶型化合物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种奥贝胆酸晶型Ⅱ，其特征在于，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图中，2θ在4.9°±0.2°、5.3±0.2°、6.3°±0.2°、7.2°±0.2°、7.7°±0.2°、8.9°±0.2°、9.9°±0.2°、10.6°±0.2°、11.0°±0.2°、12.4°±0.2°、12.6°±0.2°、14.9°±0.2°、15.3°±0.2°、15.9°±0.2°、16.5°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、19.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°和24.7°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸晶型Ⅱ，其特征在于，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱。
3.根据权利要求1或2所述的奥贝胆酸晶型Ⅱ，其特征在于，在所述奥贝胆酸晶型Ⅱ的DSC分析中，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ在96.4℃有吸热峰。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸晶型Ⅱ，其特征在于，所述奥贝胆酸晶型Ⅱ含有至少99.5％重量的式I所示的奥贝胆酸，
5.权利要求1-4任一项所述的奥贝胆酸晶型Ⅱ在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗原发性胆汁性肝硬化或非酒精性脂肪性肝病。
6.一种制备权利要求1-4任一项所述的奥贝胆酸晶型Ⅱ的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品与第一有机溶剂混合，并加热溶解，以便获得含有3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸和第一有机溶剂的第一混合物；
(2)向所述第一混合物中加入晶种，并降温进行析晶，以便获得含3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸第二混合物，过滤，并将滤饼用所述第一有机溶剂洗涤，收集固体，以便获得3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸固体；
(3)向收集的固体中加入第二有机溶剂，并加热搅拌，得到3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸和第二有机溶剂的第三混合物；
(4)将所述第三混合物进行降温析晶，以便获得含有3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸晶体的第四混合物；
(5)将所述第四混合物过滤，用所述第二有机溶剂将滤饼进行洗涤，然后进行真空干燥，以便获得所述奥贝胆酸晶型Ⅱ。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃，乙酸丁酯，乙酸丙酯的至少一种，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯的至少一种，
任选的，所述第二有机溶剂为选自丙酮、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷的至少一种，优选正庚烷。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，将3α,7α-二羟基-6α-烷基-5β-胆烷酸粗品与所述第一有机溶剂混合按照1/2.5～1/5质量体积比，优选1/3～1/4质量体积比混合，
任选的，在步骤(3)中，按照1/4～1/6质量体积比，优选1/4～1/5质量体积比，向收集的固体中加入所述第二有机溶剂。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，升温至30～100℃，优选45～60℃，以进行所述加热溶解，
任选的，在步骤(3)中，升温至30～100℃，优选45～60℃，以进行所述加热溶解，
任选的，在步骤(4)中，降温至0～40℃，优选0～20℃，更优选0～10℃，以进行所述降温析晶。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，于40～70℃，优选50～60℃的温度下进行所述真空干燥。
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