CN104744449B - 一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法,属于卡格列净半水合物技术领域。以5‑碘‑2‑甲基苯甲酸为原料,以卡格列净半水合物的单晶作为晶种进行结晶作用制备卡格列净半水合物,以及在甲醇和水的溶剂环境中,采用溶剂挥发法制备卡格列净半水合物单晶的方法。本发明之卡格列净半水合物的制备方法简单,产率高,成本低,适于工业生产;卡格列净半水合物的单晶的制备方法简便,可获得质量好的单晶化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种卡格列净半水合物及其单晶的制备方法,尤其涉及以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料,以卡格列净半水合物的单晶作为晶种进行结晶作用制备卡格列净半水合物,以及在甲醇和水的溶剂环境中,采用溶剂挥发法制备卡格列净半水合物单晶的方法,属于卡格列净半水合物技术领域。
背景技术
卡格列净(canagliflozin),化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇,其结构式如下:
卡格列净是美国FDA批准的第一个钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂,用于治疗成年患者的II型糖尿病,它能够抑制SGLT2,使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出,从而降低血糖浓度。
WO2005/012326报道了在正丁基锂存在的情况下,2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩,经缩合,异头碳羟基醚化,脱保护基以及在三氟化硼乙醚存在的情况下经三乙基硅烷还原脱甲氧基,得到卡格列净。
该合成路线使用了正丁基锂,具有易燃性,而且此试剂需在-70℃以下进行反应,不利于工业化生产,此外还用到了危险性试剂三氟化硼乙醚,增加了大规模工业化生产的危险性;同时该合成路线用到了甲磺酸,会产生基因毒性杂质,给患者带来了潜在的毒性危险。
CN 101801371 B报道了以5-溴-2-甲基苯甲酸为原料经缩合,还原、卤素交换,再缩合,还原,乙酸酐酯化,水解得到了卡格列净。
该合成路线中,卤素交换反应的原料和产物极性相近,常规方法难以监控,而且反应温度高,时间长,不利于工业化生产。
CN 103214471 A报道了以5-溴-2-甲基苯甲醛为原料经两次缩合,异头碳羟基醚化,还原得到了卡格列净。
该合成路线两次缩合反应都用到了正丁基锂,操作危险,且产生多种杂质难以除去;同时此路线用到了甲磺酸进行异头碳羟基醚化,会产生基因毒性杂质,对患者来讲会产生潜在的毒性危险。
CN 102264714 A报道了2-(4-氟苯基)-5-[(5-卤素-2-甲基苯基)甲基]噻吩在格式试剂存在下经缩合,还原,酯化,水解得到了卡格列净。
该路线用甲磺酸进行异头碳羟基醚化,会产生基因毒性杂质,对患者来讲会产生潜在的毒性危险;同时该路线还使用了格式试剂,需无水无氧严格操作,要求苛刻,给大规模工业生产带来了不便。
CN 102648196 A报道了2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩在有机锂试剂及锌试剂存在的情况下经缩合,脱保护基得到了卡格列净。
该合成路线中同时用到了有机锂试剂及锌试剂,需严格无水无氧操作,操作不易控制,尤其锌试剂极易潮解,影响反应的进行,给工业化生产带来了不便。
WO2011/079772、PCT/CN2010/080357提供了另一种思路,以α-氯-5-溴-2-甲基苯乙酮为起始原料,经过羰基保护、缩合、异头碳羟基醚化、乙酸酐酯化得到高级中间体后,再进行噻吩环关环、脱乙酰基反应,最后在三氟化硼乙醚的存在下,经三乙基硅烷还原得到卡格列净。
该合成路线中,α-氯-5-溴-2-甲基苯乙酮具有强烈刺激性,噻吩环关环反应过程中会产生臭味,操作不方便;同时该合成路线还用到了易产生基因毒性杂质的甲磺酸,以及危险性试剂三氟化硼乙醚;而且此合成路线会产生难以除去的杂质,给质量控制带来了困难。
上述现有技术中制备卡格列净半水合物很难结晶,且中间步骤长,中间步骤也难结晶,产率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,克服现有技术的不足,提供一种合成操作简单,安全性好,产率高,成本低,适合工业化生产的卡格列净半水合物及其单晶的制备方法。
本发明解决的技术问题所采用的技术方案是,一种卡格列净半水合物的制备方法,具体是以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料,经傅克反应、还原反应、缩合反应、还原反应及结晶作用制备卡格列净半水合物。包括以下步骤:
步骤一:[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基)甲酮即化合物(II)的合成
在室温条件下,以二氯甲烷为溶剂,5-碘-2-甲基苯甲酸为起始原料,在N,N-二甲基甲酰胺的催化下,使用草酰氯生成酰氯化合物,再在三氯化铝的催化下与2-(4-氟苯基)噻吩发生傅克反应,经重结晶得到化合物(II);
所述重结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶,其体积比为1:3。
步骤二:2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)的合成
在0℃的条件下,以与水不相溶的有机溶剂为反应溶剂,加入化合物(II)和路易斯酸,然后滴加入还原剂进行室温反应,反应完毕后淬灭反应,经萃取、分液和重结晶得到浅黄色固体化合物(III)。
所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙腈,优选甲苯。
所述路易斯酸为三氯化铝,其摩尔当量为相当于化合物(II)的2倍当量。
所述还原剂1,1,3,3-四甲基二硅氧烷,其摩尔当量为相当于化合物(II)的1.3倍当量。
所述重结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶,其体积比为1:3。
步骤三:(2S,3R,4S,5R,6S)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-醇即化合物(IV)的合成
在-40℃条件下,以干燥的四氢呋喃为反应溶剂,加入2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯,其物质的量比为1:1.3,在三甲基硅烷甲基锂的作用下,发生缩合反应,反应完毕后,淬灭反应,经萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤,减压蒸馏除溶剂得到黄色油状化合物(IV)。
步骤四:(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物,即卡格列净半水合物(V)的制备
在-40℃的条件下,以二氯甲烷为溶剂,溶解稀释上述黄色油状化合物(IV),在氩气环境氛围中,加入有机碱作为缚酸剂,再加入还原剂发生还原反应,反应完毕后,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用10%的盐酸溶液调节pH=3-4,再依次进行不同有机相和水相多次萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂,最后以甲醇和水为结晶溶剂,加入晶种进行结晶,得到卡格列净半水合物(V)。
所述有机碱为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺,优选三乙胺。
所述还原剂为二氯亚砜。
所述依次进行不同有机相和水相多次萃取的有机相和水相依次为:乙酸乙酯和水,甲醇-水和甲苯,甲醇-水和二氯甲烷。进一步是:用乙酸乙酯萃取多次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸干,得绿色泡沫状半固体;将上述泡沫状固体用甲醇溶解,再加入水至浑浊,停止加水,然后加入甲苯,出现分层状态,然后分液,弃掉甲苯层,保留下层甲醇-水层液体,依次操作多次;然后将甲醇-水层加入水,然后再加入二氯甲烷,萃取多次,合并有机相,然后减压蒸馏得黄色泡沫状固体。再将黄色泡沫状固体用乙酸乙酯溶解。
所述过滤方法为先用活性炭对溶液体系进行处理,再用硅藻土和硅胶粉依次进行过滤。
所述结晶方法为以甲醇和水为结晶体系,其体积比为1:(1.1-1.5),优选体积比1:1.2。
所述晶种为卡格列净半水合物的单晶。
卡格列净半水合物(V)单晶的制备:
以甲醇和水为生长单晶的溶剂体系,使卡格列净半水合物(V)在15℃至25℃的温度条件下,以溶剂挥发法为生长单晶的方法,制备卡格列净半水合物的单晶。
所述生长单晶的溶剂体系为甲醇和水,其体积比为1:(1.0-1.5),优选1:1.1。
所述生长单晶的温度为15-25℃,优选18-20℃。
所述生长单晶的方法为溶剂挥发法。
本发明之合成路线化学方程式为:
附图说明
图1:卡格列净半水合物的单晶结构模型图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基)甲酮(II)的合成
将起始原料5-碘-2-甲基苯甲酸(100.06g,0.38mol)加入到400ml二氯甲烷中,室温搅拌,滴加入N,N-二甲基甲酰胺(1.89g,0.026mol),再滴加入草酰氯(74.03g,0.58mol),室温搅拌约2小时反应完毕,将反应液减压蒸除溶剂得白色固体,以备使用。
将三氯化铝(60.81g,0.45mol)加入到400ml二氯甲烷中,室温搅拌,再加入2-(4-氟苯基)噻吩(57.03g,0.32mol),再加入上述所得白色固体,20-25℃反应2小时,反应完毕,将反应液降温至-10℃,然后缓慢加入200ml水进行淬灭,加入400ml二氯甲烷萃取2次,饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,使用二氯甲烷和甲醇重结晶,过滤得110.21g黄色固体,产率85%.
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=2.36(3H,s),7.06-7.17(3H,m),7.28(1H,d),7.39(1H,d),7.65-7.74(3H,m),7.78(1H,m)。
2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(III)的合成
将[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基)甲酮(II)(100.02g,0.24mol)加入到400ml甲苯中,室温搅拌,再加入三氯化铝(63.20g,0.47mol),控温20-25℃,滴加入1,1,3,3-四甲基二硅氧(41.38g,0.31mol),搅拌2小时,然后降温至0℃,缓慢加入冰水混合物淬灭反应,搅拌30分钟,使用二氯甲烷萃取,分液,分别用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得黄色固体,使用二氯甲烷和甲醇重结晶,获得88.23g浅黄色固体(III),产率91%。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=2.29(3H,s),4.08(2H,s),6.69(1H,d,J=3.6Hz),6.94(1H,d,J=3.6Hz),7.04-7.08(3H,m),7.49-7.54(3H,m),7.58(1H,d,J=1.6Hz)。
(2S,3R,4S,5R,6S)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-醇(IV)的合成
将2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩(81.6g,0.20mol)(III)加入干燥的四氢呋喃(300ml)中,在氩气环境下搅拌,再加入2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯(121.38g,0.26mol)并降温至-40℃,滴加浓度为0.65M三甲基硅烷甲基锂正己烷溶液(553.85ml,0.36mol),控温-40℃,滴加完毕再搅拌15分钟进行后处理,加入400ml水进行淬灭,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,采用硅藻土过滤,滤液减压蒸干,得黄色油状物(IV),直接用于下一步反应(参见CN 101801371 B)。
(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物,即卡格列净半水合物(V)的制备
将黄色油状物(IV)(2S,3R,4S,5R,6S)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-醇加入到1400ml二氯甲烷中,在氩气环境下搅拌并降温至-40℃,加入三乙胺(303.57g,3.01mol),再滴加氯化亚砜(356.91g,3.02mol)作为还原剂,控温不高于-40℃,滴加完毕后搅拌约1小时进行后处理,加入500ml饱和碳酸氢钠进行淬灭,并用10%的盐酸溶液调节pH=3-4,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸干,得绿色泡沫状半固体.将上述泡沫状固体用甲醇溶解,再加入水至浑浊,停止加水,然后加入甲苯,出现分层状态,然后分液,弃掉甲苯层,保留下层液体,依次操作2次。然后将甲醇-水层加入大量水,加入二氯甲烷,萃取2次,合并有机相,然后减压蒸馏得黄色泡沫状固体。再将黄色泡沫状固体用乙酸乙酯溶解,然后用活性碳处理,依次用硅藻土和硅胶过滤,得无色澄清溶液,滤液用无水硫酸钠干燥,然后过滤,将滤液减压蒸除溶剂得无色泡沫状固体后进行结晶,加入甲醇溶解,室温搅拌,缓慢滴加水,水滴加完毕后,然后再加入单晶化合物作为晶种搅拌16-20小时,收集沉淀物,并用甲醇-水洗涤,减压干燥,获得65.41g无色卡格列净半水合物固体(V),两步产率72%。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm)=2.26(3H,s),3.16-3.26(4H,m),3.42-3.46(1H,m),3.69-3.73(1H,m),3.97(1H,d,J=9.2Hz),4.10(1H,d,J=16.0Hz),4.16(1H,d,J=16.0Hz),4.47(1H,t,J=5.4Hz),4.77(1H,d,J=5.2Hz),4.92(2H,d,J=4.8Hz),6.81(1H,d,=3.6Hz),7.11-7.15(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.28(1H,d,=3.6Hz),7.57-7.61(2H,m).13C NMR(DMSO-d6,100MHz):δ(ppm)=19.05,33.69,61.53,70.51,74.78,78.47,81.27,81.51,116.03,116.27,123.63,126.51,126.65,127.15,127.24,129.99,130.76,135.32,137.68,138.33,140.49,143.89,160.27,162.97。
实施例2
卡格列净半水合物(V)单晶的制备
在18℃至20℃的温度条件下,将卡格列净半水合物(1.52g)溶解于甲醇(10.00ml)中,然后滴加入水(11.00ml),混合均匀,采用溶剂挥发法,晶体生长至18-20天,可获得质量好的卡格列净半水合物的单晶,经X-射线衍射得到单晶数据如表1所示,其单晶结构模型如图1所示。
表1:卡格列净半水合物单晶数据
Claims (8)
1.一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,是以5-碘-2-甲基苯甲酸为原料,经傅克反应、还原反应、缩合反应、还原反应及结晶作用制备卡格列净半水合物;包括以下步骤:
步骤一:[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基](5-碘-2-甲基苯基)甲酮即化合物(II)的合成
在室温条件下,以二氯甲烷为溶剂,5-碘-2-甲基苯甲酸为起始原料,在N,N-二甲基甲酰胺的催化下,使用草酰氯生成酰氯化合物,再在三氯化铝的催化下与2-(4-氟苯基)噻吩发生傅克反应,经重结晶得到化合物(II);
步骤二:2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)的合成
在0℃的条件下,以与水不相溶的有机溶剂为反应溶剂,加入化合物(II)和路易斯酸,然后滴加入还原剂进行室温反应,反应完毕后淬灭反应,经萃取、分液和重结晶得到浅黄色固体化合物(III);
步骤三:(2S,3R,4S,5R,6S)-2-[3-[[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]甲基]-4-甲基苯基]-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-[(三甲基硅氧基)甲基]-四氢-2H-吡喃-2-醇即化合物(IV)的合成
在-40℃条件下,以干燥的四氢呋喃为反应溶剂,加入2-(2-甲基-5-碘苄基)-5-(4-氟苯)噻吩即化合物(III)和2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯,其物质的量比为1:1.3,在三甲基硅烷甲基锂的作用下,发生缩合反应,反应完毕后,淬灭反应,经萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤,减压蒸馏除溶剂得到黄色油状化合物(IV);
步骤四:(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇半水合物,即卡格列净半水合物(V)的制备
在-40℃的条件下,以二氯甲烷为溶剂,溶解稀释上述黄色油状化合物(IV),在氩气环境氛围中,加入有机碱作为缚酸剂,再加入还原剂发生还原反应,反应完毕后,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应,并用10%的盐酸溶液调节pH=3-4,再依次进行不同有机相和水相多次萃取、分液、无水硫酸钠干燥、过滤、蒸除溶剂,最后以甲醇和水为结晶溶剂,加入晶种进行结晶,得到卡格列净半水合物(V);
步骤四所述有机碱为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉或二异丙基乙胺;所述还原剂为二氯亚砜;
步骤二所述路易斯酸为三氯化铝,其摩尔当量为相当于化合物(II)的2倍当量;
步骤二所述还原剂为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷,其摩尔当量为相当于化合物(II)的1.3倍当量。
2.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,步骤一所述重结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶,其体积比为1:3。
3.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,步骤二所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷或乙腈。
4.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,
步骤二所述重结晶的方法是以二氯甲烷和甲醇作为重结晶溶剂进行室温结晶,其体积比为1:3。
5.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,步骤四所述依次进行不同有机相和水相多次萃取的有机相和水相依次为:乙酸乙酯和水,甲醇-水和甲苯,甲醇-水和二氯甲烷,进一步是:用乙酸乙酯萃取多次,合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸干,得绿色泡沫状半固体.;将上述泡沫状固体用甲醇溶解,再加入水至浑浊,停止加水,然后加入甲苯,出现分层状态,然后分液,弃掉甲苯层,保留下层甲醇-水层液体,依次操作多次;然后将甲醇-水层加入水,然后再加入二氯甲烷,萃取多次,合并有机相,然后减压蒸馏得黄色泡沫状固体。
6.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,步骤四所述过滤方法为先用活性炭对溶液体系进行处理,再用硅藻土和硅胶粉依次进行过滤。
7.按照权利要求1的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,步骤四所述结晶方法为以甲醇和水为结晶体系,其体积比为1:(1.1-1.5),所述晶种为卡格列净半水合物的单晶。
8.按照权利要求7的一种卡格列净半水合物的制备方法,其特征在于,体积比1:1.2。
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