CN106279134A - 卡格列净单晶及其制备方法和用途 - Google Patents

卡格列净单晶及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡格列净单晶及其制备方法和用途，述卡格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.95，10.92，13.94，15.46，15.94，18.82，20.27，22.72和26.78度处有特征峰，所得单晶未见报道，测定其晶体结构属斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶包内分子数Z＝4，常温下为无色针状结晶，形态良好，纯度高达99％；其制备方法使得卡格列净与其他杂质实现良好的分离，且重现性好。

Description

卡格列净单晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种卡格列净单晶及其制备方法和用途。
背景技术
卡格列净(式I所示化合物)是一种SGLT2(钠-葡萄糖共转运蛋白2)抑制剂，由强生公司开发，并已于2013年3月被FDA批准上市。用于治疗成年患者的2型糖尿病。
钠-葡萄糖共转运蛋白2，在近端肾小管内表达，其生理功能是负责对肾小管管腔过滤的葡萄糖进行重吸收。卡格列净通过抑制SGLT2，减少被过滤葡萄糖的重吸收和降低肾葡萄糖阈值(RTG)，从而增加尿葡萄糖的排泄。目前的证据表明SGLT2抑制剂在血糖控制方面有一系列功效，包括减少体重、适度降低血压。此外，还保存β-细胞功能、提高胰岛素敏感性。由于降糖机制不同，SGLT2抑制剂能和其他类型降糖药物很好的联合应用。
然而，目前卡格列净单晶及其制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出了一种卡格列净单晶及其制备方法，所得单晶未见报道，测定其晶体结构属斜方晶系，常温下为无色针状结晶，形态良好，纯度高达99％；其制备方法使得卡格列净与其他杂质实现良好的分离，且重现性好。
合成卡格列净的化学反应路线为：
步骤1以D-葡萄糖酸-1,5-内酯为原料在四氢呋喃为溶剂，N-甲基吗啉为碱的条件下加入三甲基氯硅烷经后处理得到中间体1，反应体系简单，中间体的质量能有效控制。步骤2选择起始物料2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，经在低温下与正丁基锂交换得到化合物2的锂试剂，进一步与中间体1进行亲核加成，并在加入甲磺酸甲醇溶液条件下脱掉三甲基硅并形成甲氧基醚。此步骤可得到中间体3的粗产品，反应收率较高。步骤3以中间体3(1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷)为原料以乙酸酐为酰化剂进行酰化，并得到中间体4(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷)的粗品。中间体-4在三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的作用下进行还原脱甲氧基还原得到中间体-5，进一步水解并结晶得到卡格列净。
另外，对CCDC(Cambridge Crystallographic Data Centre)、Acta E(晶体学报E)进行晶体数据检索，未发现卡格列净的单晶结构描述信息。单晶结构分析可以提供一个化合物在固态中所有原子的精确空间位置，包括原子的连接形式、分子构象、准确的键长和键角等数据，从而为化学、材料科学和生命科学等研究提供广泛而重要的信息。
根据本发明的第一方面，本发明提出了一种卡格列净单晶。根据本发明的实施例，卡格列净的化学结构式如式I所示，所述卡格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.95，10.92，13.94，15.46，15.94，18.82，20.27，22.72和26.78度处有特征峰；所述卡格列净单晶晶体结构为斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶包内分子数Z＝4，常温下是无色针状结晶。
发明人惊奇地发现，本发明的卡格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且可以通过X射线衍射分析确定卡格列净单晶的绝对结构，从而，保证含有该卡格列净单晶的药物的准确性。根据本发明的具体实施例，将所述卡格列净结晶碾成粉末，利用X射线衍射仪进行X-射线衍射测试，具体如下：
仪器型号：荷兰PANalytical EMPYREAN X-射线衍射仪；测定条件为管压：40kV，管流：100mA，Cu Kα辐射。由计算机分析软件将实验得到的X-射线衍射数据进行平滑处理、Kα2峰剥离、自动寻峰定位，得到了卡格列净的衍射角度(2θ)、晶面间距d(nm)、相对丰度(I/I0)等晶体参数，图1为其X-粉末衍射图谱。数据见表1。
表1 卡格列净晶体粉末X-射线衍射测试结果
另外选取尺寸为0.20x 0.10x 0.10mm3的单晶，用Bruker Smart Apex CCD(JY/T008-1996)单晶衍射仪进行检测。测量方法为f扫描，用石墨单色化的MoKa射线辐射，在298K温度下，在θ＝0.90～30.00°，-11<＝h<＝11,-15<＝k<＝15,-63<＝l<＝63范围内以25个衍射点精确测定取向矩阵和晶胞参数。在θ＝0.90～30.00°扫描范围内共收集到44224个衍射点，其中，独立衍射点12508个。分析结果表明:晶体属斜方晶系，空间群：P2(1)2(1)2(1)，晶胞参数：晶包体积晶包内分子数Z＝4。利用几何计算法和差值Fourier法解析晶体结构，最终收敛偏差因子R1＝0.0408，wR2＝0.1100，最终确定化学计量式为C48H52F2O11S2，计算分子量为907.02，其中每两分子卡格列净结合一分子水。计算晶体密度为值1.402克/厘米3化合物的分子结构图如式I所示，附图2为所述分子立体结构投影图。原子坐标参数及等价温度因子见表2，成键原子的键长和键角见表3。
表2 原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数
表3 成键原子的键长和键角
根据本发明的实施例，所述卡格列净单晶的X射线粉末衍射还在衍射角2θ＝13.02，17.32，18.25，19.11，19.38，20.89，21.07，23.38，25.09，25.67，27.27，31.48，31.77和33.25度处有特征峰。
根据本发明的实施例，所述卡格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。根据本发明的另一个方面，本发明提出了一种制备上述实施例的卡格列净单晶的方法，该方法包括：向卡格列净粗品中加入结晶溶剂；在预定温度下，缓慢挥发结晶溶剂，并进行培养，得到结晶产品，所述结晶产品构成所述卡格列净单晶。
发明人惊奇地发现，利用本发明的方法得到的卡格列净单晶形态良好，纯度可高达99％，并且卡格列净易于与其他杂质分离，且方法的重现性好。利用本发明的方法得到的卡格列净成品，易于通过单晶的X射线衍射分析确定产品的绝对结构，进而，保证含有卡格列净单晶的药物的准确性。
根据本发明的实施例，所述结晶溶剂为选自乙酸乙酯或正庚烷的水溶液。
根据本发明的实施例，所述结晶溶剂中正庚烷和水的体积比为5:3～5:1其中，水的当量为卡格列净的1.0～2.0当量，优选地，水的当量为1.5当量。由此，如果正庚烷体积比过高，挥发过快，形成单晶的可能性小。如果正庚烷体积比偏小，单晶成长慢，耗时较长。
根据本发明的优选实施例，所述结晶溶剂中正庚烷和水的体积比为5：3，水的当量为1.0～2.0当量，优选地，水的当量为卡格列净的1.5当量。由此，易于形成单晶，且单晶成长速度更快，耗时更短。
根据本发明的实施例，每1.0g所述卡格列净粗品中，加入10～20毫升所述结晶溶剂。由此，按该比例得到的卡格列净溶液尚未完全饱和，适合培养单晶。
根据本发明的实施例，所述预定温度为10～20摄氏度。由此，在此温度下易于控制，挥发速度适合，利于晶体成长。
根据本发明的实施例，所述培养的时间为20～40天。由此，根据每天观察的结果，一般在20天到40天可以成长为良好的单晶形态。
根据本发明的再一方面，本发明还提出了卡格列净单晶在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗II型糖尿病。
本发明附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1为根据本发明实施例的卡格列净单晶的X-射线粉末衍射图；
图2为根据本发明实施例的卡格列净单晶的分子立体结构投影图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1 卡格列净粗品的合成
按照下列3个步骤合成卡格列净粗品，具体合成方法如下：
步骤1合成2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，具体方法如下：
(1)室温下向反应瓶加入四氢呋喃800克，葡萄糖酸内酯100克，N-甲基吗啉454克，在氮气保护下，开始滴加三甲基氯硅烷366克，反应完全，加入冰水淬灭反应。
(2)向步骤(1)的反应液中加入2.6千克纯化水、500克正庚烷，搅拌，静置分层，分离有机层。
(3)分别用5％磷酸二氢钠水溶液1.5千克、1.5千克纯化水和1.5千克氯化钠溶液洗涤有机层。
(4)向洗涤后的有机层中加入无水硫酸镁，干燥，过滤减压浓缩至无馏分。得到无色油状物236g2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯，即中间体1，收率为90％，气相纯度为96％。
步骤2合成1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷，具体步骤如下：
(1)室温下向反应瓶中加入四氢呋喃125毫升，再加入中间体2(2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩)40克，氮气保护环境下，将反应液温度降到-75℃左右。滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液50毫升，控制反应体系温度小于-75℃，滴加完毕后控制反应体系温度在-70℃～-75℃反应，1小时后取样。
(2)反应体系温度降至-60℃左右，开始滴加中间体1(2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯)，保持温度＜-60℃。滴加完毕后1小时开始取样，用170毫升甲醇甲磺酸(4.0当量)溶液淬灭反应，控制温度＜-60℃。
(3)淬灭反应后，反应体系的温度升至室温20～30℃，搅拌8.0小时。
(4)滴加8％的饱和碳酸钠溶液，调pH值到7～8。
(5)使用正庚烷萃取，下层液体浓缩去除甲醇和四氢呋喃。
(6)将上一步骤得到的去除甲醇和四氢呋喃的液体中，再加入300毫升乙酸乙酯搅拌10分钟，静置分层，分出下层水层。
(7)用150毫升乙酸乙酯萃取上一步骤的下层水层，合并乙酸乙酯相，水洗，将乙酸乙酯用无水硫酸钠干燥2小时后，过滤，将滤液浓缩至无馏分，得到45克油状物(1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷)。粗收率96％，液相粗纯度80％，该产物的纯度高，可不经纯化直接用于下一步。
步骤3合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷，具体步骤如下：
(1)取步骤2得到的油状物1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷40g溶于400毫升二氯甲烷中，搅拌下，加入N-甲基吗啉85.1g克，乙酸酐85.9克，加完后冷却反应液到0--5℃，加入4-N，N-二甲基吡啶0.51g克。
(2)将反应液升温至20-30度，反应1小时至完全后，冷却反应液至0--5℃，加入200毫升水进行淬灭，分液得到有机层。
(2)分别用10％的盐酸溶液，水和饱和食盐水洗涤有机层。
(3)用无水硫酸钠干燥洗涤后的有机层，过滤，将滤液浓缩至无馏分，得到53克油状物(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷)。产品的粗收率为90％，液相粗纯度为80％，该产物的纯度高，可不经纯化直接用于下一步。
步骤4合成2,3,4,6-四-O-乙酰基-(1S)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-葡萄糖醇，具体方法如下：
(1)取步骤3的油状物2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-吡喃葡萄糖甲苷28g，溶于200毫升乙腈中，搅拌，加入15g三乙基硅烷，冷却到零度，滴加19g三氟化硼乙醚。
(2)反应混合物在0-5℃条件下，搅拌4小时，然后用10％的碳酸钾水溶液300毫升淬灭反应。
(3)将反应混合物升温至室温后，用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，将有机相水洗两次，再饱和食盐水洗涤。
(4)将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩至无馏分，残留物加入90毫升乙醇加热到50℃，搅拌2小时后，冷却到0℃，再搅拌2小时后，过滤，乙醇洗涤，干燥得到22g(2,3,4,6-四-O-乙酰基-(1S)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-葡萄糖醇)，收率为60％，液相纯度为99％。
步骤5合成卡格列净，即(1S)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，具体方法如下；
(1)取上述固体2,3,4,6-四-O-乙酰基-(1S)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲苯基]-D-葡萄糖醇20g，于室温下，溶于140毫升甲醇和100毫升四氢呋喃的混合溶液中。
(2)将上一步骤得到的混合液降温到0-5℃，然后滴加一水氢氧化锂溶液42ml(一水氢氧化锂溶液浓度为800mg溶于40毫升的水)，然后室温下反应2小时。
(3)向反应后的混合液中加入40毫升水稀释反应液，减压浓缩去除反应液中的溶剂，再乙酸乙酯萃取反应液。
(4)将水洗两次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液浓缩得到白色固体卡格列净粗品，收率为80％，液相纯度99％。
实施例2 卡格列净单晶的制备
称取实施例1得到的卡格列净粗品1.0克，加入结晶溶剂乙酸乙酯/正庚烷(10毫升/6毫升)混合液和61毫克水(约1.5当量)，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设定为10～20℃，培养20天，有无色针状结晶析出，经显微镜观测，该结晶即为卡格列净单晶。
实施例3 卡格列净单晶的制备
称取实施例1得到的卡格列净粗品1.0克，加入结晶溶剂乙酸乙酯/正庚烷(15毫升/9毫升)混合液和61毫克水(约1.5当量)，待产物完全溶解，利用溶剂缓慢挥发法，温度设定为10～20℃，培养26天，有无色针状结晶析出，经显微镜观测，该结晶即为卡格列净单晶。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种卡格列净单晶，卡格列净的化学结构式如式I所示，其特征在于，所述卡格列净单晶的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝7.95，10.92，13.94，15.46，15.94，18.82，20.27，22.72和26.78度处有特征峰；所述卡格列净单晶晶体结构为斜方晶系，空间群为P2(1)2(1)2(1)，晶包内分子数Z＝4。
2.根据权利要求1所述的卡格列净单晶，其特征在于，所述卡格列净单晶的X射线粉末衍射还在衍射角2θ＝13.02，17.32，18.25，19.11，19.38，20.89，21.07，23.38，25.09，25.67，27.27，31.48，31.77和33.25度处有特征峰。
3.根据权利要求1所述的卡格列净单晶，其特征在于，所述卡格列净单晶具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。
4.一种制备权利要求1～3任一项所述的卡格列净单晶的方法，其特征在于，包括：
向卡格列净粗品中加入结晶溶剂；以及
在预定温度下，缓慢挥发所述结晶溶剂，并进行培养，以便得到结晶产品，所述结晶产品构成所述卡格列净单晶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙酸乙酯或正庚烷的水溶液。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述结晶溶剂中正庚烷和水的体积比为5:3～5:1，优选为5：3，其中，水的用量为所述卡格列净粗品的1.0～2.0当量，优选1.5当量。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，每1.0克所述卡格列净粗品中，加入10～20毫升所述结晶溶剂。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述预定温度为10～20摄氏度。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述培养的时间为20～40天。
10.权利要求1～3任一项所述的卡格列净单晶在制备药物中的用途，所述药物用于预防和治疗II型糖尿病。
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