CN117304188A - 一种阿维巴坦单钠盐的新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿维巴坦单钠盐的新晶型及其制备方法。该方法制备阿维巴坦钠操作简便，晶型稳定，具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿维巴坦单钠盐的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
技术背景
阿维巴坦钠，英文名Avibactam sodium，化学名：(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3,2,1]-辛烷-2-甲酰胺单钠盐，CAS登记号：1192491-61-4，结构式如下：
阿维巴坦钠是一个具有二氮杂二环辛烷母核的化合物，是一种新型β-内酰胺酶抑制剂。其本身并没有明显的抗菌活性，但与β-内酰胺类抗生素合用会显著增强其抗菌活性。与经典的β-内酰胺酶抑剂如克拉维酸、舒巴坦不同，阿维巴坦不仅能够很好地抑制A类β-内酰胺酶的催化作用，同时对C类和某些D类β-内酰胺酶也有抑制作用。阿维巴坦进入体内后，与β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点可逆地通过共价键结合，生成没有活性的酶-抑制剂的复合物，该复合物通过氨基甲酸酯键相连接。由于抑制剂开环生成复合物的速率远远大于酶-抑制剂复合物水解合环再生成阿维巴坦的速率，使药品达到很好的抑菌效果。该抑制剂能够循环再生，是首个长效抑制剂。进一步研究发现抑制一个β-内酰胺酶分子需要55～214个他唑巴坦和克拉维酸分子，但仅需1～5个阿维巴坦分子，因此阿维巴坦是一个十分高效的β-内酰胺酶抑剂。2015年2月25日美国FDA批准艾尔健公司阿维巴坦-头孢他啶(Avibactam-Ceftazidime)(商品名Avycaz)复方药物上市，用于复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染及医院获得性肺炎的治疗。
研究发现，阿维巴坦钠具有多晶型现象。在实验室通常采用冻干法制备阿维巴坦钠盐，通过冻干法去除水可以获得均匀固体形式。专利WO 02/10172报道了一种通过冻干法制备无定形阿维巴坦钠盐的操作方法。
专利WO2011042560报道了A、B、C、D和E五种阿维巴坦钠晶型及其制备方法。其中A晶型含一分子结晶水，E晶型含二分子结晶水，晶型B和晶型D为无水形式，晶型C为混合物。其中晶体D颗粒非常小，使得过滤困难并且缓慢，因此使得难以制备而且工业应用价值小。WO2011042560A1提到B型是最优选形式，但根据公开的制备方法，B晶型制备对水的范围与温度范围都很苛刻，并且需要引入晶种。
专利WO2018037124中报道了将阿维巴坦四丁基铵盐在低温下采用浓HCl或HNO3等酸化反应以提供游离酸形式的阿维巴坦，并进一步使游离酸反应为钠盐，最终得到阿维巴坦钠无水形式的B、C、D三种晶型，首次制备分离得到阿维巴坦钠C晶型。但阿维巴坦游离酸反应收率低。采用高沸点的异丁醇难以除净，进一步影响最终阿维巴坦钠产品的质量。同时晶型B的制备需要接入晶种，晶型制备工艺没有得到改善。
专利WO0210172中报道了使用钠离子交换后，水溶液冻干制备无定型的阿维巴坦钠。虽然无定形阿维巴坦钠盐的稳定性优于水合物，但已有晶型的阿维巴坦钠盐稳定性均优于其无定形粉末。
综上所述，作为一种新型β-内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦结构复杂，同时具有多晶型现象，对其研究开发不仅涉及工艺研究，寻找制备方法简便，物理化学性质稳定的晶型也是重要的研究内容。
发明内容
为了克服了上述现有技术的不足，本发明提供了一种制备阿维巴坦钠H晶型的方法。合成路线如下：
技术方案如下：
一种阿维巴坦钠新晶型H的制备方法，步骤如下：
第一步 将(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐溶解于醇类溶剂中，搅拌溶解，醇类溶剂为乙醇和异丙醇，固液比以克/毫升计，为0.1g/mL-0.18g/mL；
第二步，通过0.45μm滤膜过滤第一步所得溶液，将过滤溶液加热至35-40℃，以200rpm速率搅拌；
第三步 将异辛酸钠用乙醇溶解，分批缓慢滴加至第二步溶液中，每批溶液滴加时间为0.1h，滴加完毕，以200rpm速率继续搅拌2小时，异辛酸钠溶液的固液比，以克/毫升计，为0.10 -0.30g/mL；
第四步 以1℃/min降温至10℃，停止搅拌，养晶4-5小时；
第五步 过滤，无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得H晶型阿维巴坦钠。
使用Cu靶的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.89°、16.44°、17.65°、17.94°、18.73°、21.18°、22.43°、26.36°、27.09°、29.98°、37.25°处有衍射峰，如图1所示。与已知阿维巴坦钠盐晶型的衍射峰不同，是一种全新晶型。
所得H晶型阿维巴坦钠在如图2所示的DTA曲线在445K左右出现一个吸热峰，在此温度下TGA曲线平滑无失重台阶出现，无质量损失；相应地附图3DSC曲线在此温度下有一个吸热峰，表明此温度下阿维巴坦钠晶型H可能发生了晶型转变；此后，在488–544K温度范围内质量损失约达20％，结合DTA曲线，在此温度范围内出现放热峰，表明化合物发生分解。根据在连续分析中化合物的同种晶型具有给定的DSC峰或熔点，也表明制备的阿维巴坦钠晶型H为其新的晶体形态。
本发明的有益效果是操作简便，使用的溶剂安全，所得晶型不含结晶水，性质稳定，长时间放置未出现转晶现象，具有良好的应用前景。
附图说明
附图1阿维巴坦钠晶型H的粉末X-射线衍射图谱附图2阿维巴坦钠晶型H的TGA-DTA曲线附图3阿维巴坦钠晶型H的DSC曲线附图4阿维巴坦钠晶型H常温放置30天后的粉末X-射线衍射图谱
附图5阿维巴坦钠晶型H常温放置90天后的粉末X-射线衍射图谱
实施例
以下结合实施例来对本发明进一步说明。
仪器：Bruker D8 Advance X-射线粉末衍射仪。光管类型：Cu靶，陶瓷X光管；光管功率：2.2kw，超速林克斯阵列检测器线性范围：＞7.6×106cps，背景：＜0.1cps，扫描方式：立式θ/θ测角仪，测角仪垂直放置，探测器：能量色散二维阵列探测器，管压：40KV，管流：40mA，2θ扫描范围：5-45°，步长：0.02°，扫描速度：5°/min，固体样品粉末粒度：200-300目。
(2)本实验制备的阿维巴坦钠晶型的热分析的表征测试方法如下：
仪器：岛津DTG-60AH热重-差热同步分析仪。测量温度范围：30-270℃，控制精度(温度准确度)：±0.01℃，控制精度(质量准确度)；±0.0001mg，坩埚：氧化铝，氮气流量：50mL/min，温控速率：10℃/min。
方法：称取样品3–5mg，放入坩埚中，置于放入检测器中，待重量值稳定后设定参数，样品测试，记录图谱。
实施例1：晶型H阿维巴坦钠的合成方法：
在乙醇(14mL)中加入(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐(1.4g，2.74mmoL)，搅拌溶解。用0.45μm滤膜过滤所得乙醇溶液，以200rpm速率搅拌，将过滤溶液加热至35-40℃。将异辛酸钠(0.72g，4.34mmol)溶于乙醇(7.2mL)中，搅拌溶解完全后，分三批缓慢滴加至过滤所得溶液中，每批溶液滴加速率为0.1h，滴加完毕，在此温度范围继续反应2h。以1℃/min速度降温至10℃，停止搅拌，养晶4h。过滤，无水乙醇洗涤，30℃下真空干燥8h，得到阿维巴坦钠结晶产品0.62g，产率：82.1％，经粉末X-射线衍射确定为晶型H阿维巴坦钠。
实施例2：晶型H阿维巴坦钠的合成方法：
在异丙醇(10mL)中加入(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐(1.4g，2.74mmoL)，搅拌使其溶解。用0.45μm滤膜过滤所得的异丙醇溶液，以200rpm速率搅拌，将过滤溶液加热至35-40℃。将异辛酸钠(0.72g，4.34mmol)溶于乙醇(4.5mL)中，溶解完全后，分三批缓慢滴加至过滤所得溶液中，每批溶液滴加速率为0.1h，溶液滴加完毕后，保持此温度范围继续搅拌2h。以1℃/min速度降温至10℃，停止搅拌，养晶5h，过滤，无水乙醇洗涤，30℃下真空干燥8h，得到阿维巴坦钠结晶产品0.56g，产率76.5％，经粉末X-射线衍射确定为晶型H阿维巴坦钠。
实施例3：晶型H阿维巴坦钠的合成方法：
在乙醇(7.8mL)中加入(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐(1.4g，2.74mmoL)，搅拌溶解。用0.45μm滤膜过滤所得乙醇溶液，以200rpm速率搅拌，将过滤溶液加热至35-40℃。将异辛酸钠(0.72g，4.34mmol)溶于乙醇(2.4mL)中，搅拌溶解完全后，分三批缓慢滴加至过滤所得溶液中，每批溶液滴加速率为0.1h，滴加完毕，在此温度范围继续反应2h。以1℃/min速度降温至10℃，停止搅拌，养晶4h。过滤，无水乙醇洗涤，30℃下真空干燥8h，得到阿维巴坦钠结晶产品0.68g，产率：90％，经粉末X-射线衍射确定为晶型H阿维巴坦钠。
表1阿维巴坦钠晶型H的衍射峰数据
Claims (5)
1.一种式(I)的(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的单钠盐，其无水结晶形式：
2.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，使用Cu靶的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.89°、16.44°、17.65°、17.94°、18.73°、21.18°、22.43°、26.36°、27.09°、29.98°、37.25°处有衍射峰。
3.如权利要求2所述的式I化合物的结晶，其特征在于，其差示扫描量热测量图显示445K具有吸热峰,488K开始分解。
4.权利要求2所述阿维巴坦钠新晶型的制备方法，其特征在于包含以下制备步骤：
(1)将(2S,5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐溶解于醇类溶剂中，醇类溶剂包括乙醇和异丙醇，搅拌溶解；
(2)用0.45μm滤膜过滤第一步所得溶液，将滤液加热至35℃-40℃；
(3)异辛酸钠用乙醇溶解后，分批缓慢滴加至上步溶液中，滴加完毕，在此温度下，继续搅拌2小时；
(4)降温至10℃，停止搅拌，静置4～5小时，过滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得目标晶型化合物。
5.如权利要求1-3所述的式I化合物结晶在制备用于治疗细菌感染药物中的用途。
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