CN112724159B - 3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型及制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法,包括:S1:制备3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品;S2:制备所述粗品的磷酸盐;S3:将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中,在1~5℃下,控制pH≤7.5;S4:加入碱溶解水溶液中的固体;加入活性炭;加入第一有机溶剂,调节pH=3.5~7.0,达到析晶临界点;S5:加入第二有机溶剂,加入晶种析晶。本发明对粗品精制处理,控制温度、pH值、饱和度、分步加入有机溶剂,得到稳定性良好且具备抗菌性的3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法及其晶型。
背景技术
3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸是化合物“[6R-[6a,7β(Z)]]-3- 乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸”的简称。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸在结构上属于β-内酰胺头孢抗生素类,目前还未形成药物,在现有的中外文献中仅出现过CA号及结构式,并无有关药理药效的报告,也无晶型结构方面的报道。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的化学结构式如下:
中国专利CN201310459642.3公开了一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸的制备方法,将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(简称为7-AVCA)与2-(2- 氨基噻唑-4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯(简称为AE-活性硫酯)在溶剂与碱的存在下,在0~20℃进行缩合反应得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸,并通过琼脂扩散法检测证明了制备得到的3-乙烯基 -7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸具备抗菌活性。
对于结晶化合物,其特定的晶型对应其不同的物理和生物学性质的差异,也会影响到化合物的化学稳定性。稳定的化学稳定性,对于化合物的制剂加工过程及存储时间的长短至关重要。因此对于一个新型的化合物结构,研究其晶型形态尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺点与不足,提供3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法及其晶型。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法,包括以下步骤:
S1:制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品;S2:制备所述粗品的磷酸盐;S3:将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中,在1~5℃下,控制pH ≤7.5;S4:加入碱溶解水溶液中的固体;加入活性炭;加入第一有机溶剂,调节pH=3.5~7.0,达到析晶临界点;S5:加入第二有机溶剂,加入晶种,析晶,得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法,对粗品进行精制处理,控制结晶的温度、pH值、饱和度等条件,分两步加入有机溶剂,在达到析晶临界点后加入晶种,助推晶体形成,从而控制晶体形貌,制备得到稳定性良好且具备抗菌性的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
进一步,所述第一有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种;所述第二有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种。有机溶剂的种类影响晶体的生长,通过分两步加入有机溶剂,第一有机溶剂调控晶体形貌,第二有机溶剂有利于完善晶体形成,得到目标晶体。
进一步,S5中加入晶种后,调节pH=2.6-2.8,析晶。在溶液中加入晶种使溶液达到介稳区,并调节pH加快结晶速率,提高结晶效率。
进一步,S5析晶的温度控制为0~30℃,所述晶种的重量为所述粗品重量的1%~30%。在不同温度下同种物质的晶体,其不同晶面的生长速度不同,影响晶体形态,因此需控制一定的温度范围以得到目标晶体;控制晶种的比例有利于控制结晶过程、提高结晶速率。
进一步,所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6~7/30,通过控制第一有机溶剂与水的比例,调控晶体形貌。
进一步,所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75~1/20,通过控制第二有机溶剂与水的比例,有利于完善晶体形成。
进一步,S4中所述碱包括氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种,加入碱促进磷酸盐溶解且不影响结晶过程。
进一步,调节pH时使用盐酸进行调节,所述盐酸的浓度范围为0.5N~6N,使用盐酸调节pH加快晶体析出。
本发明还提供一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体,以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、 14.7°、19.1°、20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、 29.4°、30.8°、36.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备出可由X-射线衍射图谱表示的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的特定晶型,对应其不同的物理和生物学性质的差异,也会影响到化合物的化学稳定性。
进一步,所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体由上述的3- 乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法制备得到,通过控制结晶的温度、pH值、饱和度、溶剂等条件,制备得到稳定性良好且具备抗菌性的 3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
为了更好地理解和实施,下面结合附图详细说明本发明。
附图说明
图1是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的X射线衍射图谱。
图2是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的红外光谱图。
图3是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的热重分析图。
图4是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的差示扫描量热法图。
具体实施方式
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法包括以下步骤:
S1:制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品;
S2:制备所述粗品的磷酸盐;
S3:将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中,在1~5℃下,控制pH≤7.5;
S4:加入碱溶解水溶液中的固体;加入活性炭;加入第一有机溶剂,调节 pH=3.5~7.0,达到析晶临界点;
S5:加入第二有机溶剂,加入晶种,析晶,得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法,对粗品进行精制处理,控制结晶的温度、pH值、饱和度等条件,分两步加入有机溶剂,在达到析晶临界点后加入晶种,助推晶体形成,从而控制晶体形貌,制备得到稳定性良好且具备抗菌性的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
S1中,制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品方法包括以下步骤:①将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(简称为7-AVCA)与2-(2-氨基噻唑 -4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯(简称为AE-活性硫酯) 在溶剂与碱的存在下,在0~20℃进行缩合反应;②萃取分层、活性炭脱色后析晶;③过滤、洗涤、干燥,得到粗品。
在S2中,制备所述粗品的磷酸盐包括以下步骤:向所述粗品加入乙腈和磷酸,30℃下反应2小时,过滤,抽干得到所述粗品的磷酸盐。
在S4中,所述碱包括氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种,加入碱促进磷酸盐溶解且不影响结晶过程。
加入的所述第一有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种,所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6~7/30。所述第一有机溶剂影响晶体形貌,通过控制第一有机溶剂的种类和第一溶剂与水的比例,调控晶体的形貌。
S5中,所述晶种的重量为所述粗品重量的1%~30%。控制晶种的比例有利于控制结晶过程、提高结晶速率。
加入晶种后,调节pH=2.6-2.8,析晶。在溶液中加入晶种使溶液达到介稳区,并调节pH加快结晶速率,提高结晶效率。
析晶的温度控制为0~30℃。在不同温度下同种物质的晶体,其不同晶面的生长速度不同,影响晶体形态,因此需控制一定的温度范围以得到目标晶体。
所述第二有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种,所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75~1/20。通过调控所述第二有机溶剂的种类和第二有机溶剂与水的比例,有利于完善晶体的形成,得到目标晶体。所述第一有机溶剂和第二有机溶剂可选用同一种有机溶剂,也可选用不同种类有机溶剂。
调节pH时使用盐酸进行调节,所述盐酸的浓度范围为0.5N~6N,使用盐酸调节pH加快晶体析出。
通过本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法,得到特定晶型的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
对本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸做X射线衍射,检测条件为:Cu靶Ka射线,电压40KV,电流40mA,发射狭缝1/8°,防散射狭缝1/4°,防散射狭缝7.5mm,2Q范围:3°-60°,步长0.02°,每步停留时间40s。检测依据:≤中华人民共和国药典≥2015版四部0451X射线衍射法。所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体在以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、14.7°、19.1°、 20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、29.4°、30.8°、 36.2°处显示出特征衍射峰。如图1所示为所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸晶体的X-射线衍射图谱,由于基线未调平,部分衍射峰与表1的衍射峰峰高不一致,当基线调平、去除背景的情况下,即可直接导出得到所述特征衍射峰。
对所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体作红外光谱分析,在波长为3554cm-1、3245cm-1、1759cm-1、1654cm-1、1563cm-1处有特征吸收峰,分别代表所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的-NH峰、羧基上的-OH 峰、羧基上的-CO峰、β-内酰胺的-CO峰、乙烯基上双键峰等。
对所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体作稳定性测试,取若干3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的样品在40℃下放置。本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的0天数据最大单杂为 0.10%~0.15%,纯度为99.51%~99.53%。中国专利CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的0天数据最大单杂为0.14%~0.20%,纯度为99.25%~99.50%。其中,“0天数据”指样品刚制备出来的1个月内,没有放入40℃恒温箱内、只在室温下存放的样品检测数据。
稳定性测试结果如表1和表2所示:
表1本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体稳定性测试
表2中国专利CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸稳定性测试
由表1和表2可得,在稳定性测试中,本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体在40℃下可稳定放置6个月,最大单杂小于中国专利 CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的最大单杂。目前中国药典对口服头孢抗生素的最大单杂标准大多不超过0.5%,本发明的3- 乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体符合现有中国药典对于口服头孢抗生素的2年有效期内的杂质控制要求的标准。
对3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸进行药效测试,结果如表3所示:
表3 3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸药效测试
从表3可看出,以头孢拉定、头孢呋辛钠、头孢克肟、头孢噻肟钠作为对照,3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌起到抑制生长作用;3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸对肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌起到抑制生长和杀菌作用。
如图3所示,本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体,在热重分析测试中,升温至120.6℃失重约11.76%,升温至350℃失重约47.43%。
如图4所示,在差示扫描量热法中,从室温以10℃/min速率升温至185℃,本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体分别在75.1℃、 89.9℃处有分解放热峰。
实施例1
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例2
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用碳酸钠将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.5时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.1g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加0.5N盐酸至pH=2.6,15~30℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例3
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=7.0时,再加入10ml的甲醇,加入3g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加6N盐酸至pH=2.8,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为75%,纯度99.4%。
实施例4
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐后加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入70ml乙醇,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入8ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为71%,纯度99.2%。
实施例5
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入60ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入12ml的异丙醇,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为70%,纯度99.3%。
实施例6
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.1g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例7
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入3g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例八
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,慢搅拌2小时, 再剧烈搅拌1小时后,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为79%,纯度98.7%。
实施例九
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.5时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为77%,纯度99.2%。
实施例十
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,用0.5N盐酸析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加0.5N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例十一
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在20℃下,加入50ml丙酮,用6N盐酸析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加6N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
实施例十二
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯,400ml丙酮,49.2ml甲醇,180ml水,在0~5℃下,30分钟内加入10ml三乙胺,在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5%。加入水240ml,乙酸乙酯1200ml,搅拌30分钟,倒入分液漏斗分层得到有机和水相,对有机相用水洗涤后分相得到水相,水相合并,用乙酸乙酯洗涤水相,分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4%盐酸析晶至pH=2.6,降温至5℃搅拌2小时,过滤,水洗,真空干燥,得到粗品。取10g粗品,加入乙腈260ml,85%磷酸27ml,在30℃反应2小时后过滤,抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中,在1~5℃下,控pH≤7.5,用氨水将固体溶解后,加3g活性炭脱色,在30℃下,加入50ml丙酮,加入2N盐酸,析晶。当pH=3.9时,再加入15ml的乙酸乙酯,加入0.5g晶种,剧烈搅拌半小时后,再慢搅拌1小时,继续用中速加2N盐酸至pH=2.7,0~5℃养晶3小时,过滤,用水洗涤,干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78%,纯度99.4%。
本发明并不局限于上述实施方式,如果对本发明的各种改动或变形不脱离本发明的精神和范围,倘若这些改动和变形属于本发明的权利要求和等同技术范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变形。
Claims (5)
1.一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
S1:制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品;
S2:制备所述粗品的磷酸盐;
S3:将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中,在1~5℃下,控制pH≤7.5;
S4:加入碱溶解水溶液中的固体;加入活性炭;加入第一有机溶剂,调节pH=3.5~7.0,达到析晶临界点;所述第一有机溶剂选自乙醇、丙酮中的至少一种;所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6~7/30;
S5:加入第二有机溶剂,加入晶种,调节pH=2.6-2.8,析晶,得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体;所述第二有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种;所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75~1/20。
2.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法,其特征在于:
S5析晶的温度控制为0~30℃;所述晶种的重量为所述粗品重量的1%~30%。
3.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法,其特征在于:
S4中所述碱选自氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法,其特征在于:
调节pH时使用盐酸进行调节,所述盐酸的浓度范围为0.5N~6N。
5.一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体,其特征在于:以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、14.7°、19.1°、20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、29.4°、30.8°、36.2°处显示出特征衍射峰;
所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体由权利要求1-4任一项所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法制备得到。
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