CN112724159B - 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法 - Google Patents

3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法 Download PDF

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Abstract

一种3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法，包括：S1：制备3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品；S2：制备所述粗品的磷酸盐；S3：将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中，在1～5℃下，控制pH≤7.5；S4：加入碱溶解水溶液中的固体；加入活性炭；加入第一有机溶剂，调节pH＝3.5～7.0，达到析晶临界点；S5：加入第二有机溶剂，加入晶种析晶。本发明对粗品精制处理，控制温度、pH值、饱和度、分步加入有机溶剂，得到稳定性良好且具备抗菌性的3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。

Description

3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸晶型及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法及其晶型。
背景技术
3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸是化合物“[6R-[6a,7β(Z)]]-3- 乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂 -1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸”的简称。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸在结构上属于β-内酰胺头孢抗生素类，目前还未形成药物，在现有的中外文献中仅出现过CA号及结构式，并无有关药理药效的报告，也无晶型结构方面的报道。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的化学结构式如下：
Figure BDA0002868137960000011
中国专利CN201310459642.3公开了一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸的制备方法，将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(简称为7-AVCA)与2-(2- 氨基噻唑-4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯(简称为AE-活性硫酯)在溶剂与碱的存在下，在0～20℃进行缩合反应得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸，并通过琼脂扩散法检测证明了制备得到的3-乙烯基 -7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸具备抗菌活性。
对于结晶化合物，其特定的晶型对应其不同的物理和生物学性质的差异，也会影响到化合物的化学稳定性。稳定的化学稳定性，对于化合物的制剂加工过程及存储时间的长短至关重要。因此对于一个新型的化合物结构，研究其晶型形态尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺点与不足，提供3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法及其晶型。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法，包括以下步骤：
S1：制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品；S2：制备所述粗品的磷酸盐；S3：将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中，在1～5℃下，控制pH ≤7.5；S4：加入碱溶解水溶液中的固体；加入活性炭；加入第一有机溶剂，调节pH＝3.5～7.0，达到析晶临界点；S5：加入第二有机溶剂，加入晶种，析晶，得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法，对粗品进行精制处理，控制结晶的温度、pH值、饱和度等条件，分两步加入有机溶剂，在达到析晶临界点后加入晶种，助推晶体形成，从而控制晶体形貌，制备得到稳定性良好且具备抗菌性的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
进一步，所述第一有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种；所述第二有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种。有机溶剂的种类影响晶体的生长，通过分两步加入有机溶剂，第一有机溶剂调控晶体形貌，第二有机溶剂有利于完善晶体形成，得到目标晶体。
进一步，S5中加入晶种后，调节pH＝2.6-2.8，析晶。在溶液中加入晶种使溶液达到介稳区，并调节pH加快结晶速率，提高结晶效率。
进一步，S5析晶的温度控制为0～30℃，所述晶种的重量为所述粗品重量的1％～30％。在不同温度下同种物质的晶体，其不同晶面的生长速度不同，影响晶体形态，因此需控制一定的温度范围以得到目标晶体；控制晶种的比例有利于控制结晶过程、提高结晶速率。
进一步，所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6～7/30，通过控制第一有机溶剂与水的比例，调控晶体形貌。
进一步，所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75～1/20，通过控制第二有机溶剂与水的比例，有利于完善晶体形成。
进一步，S4中所述碱包括氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种，加入碱促进磷酸盐溶解且不影响结晶过程。
进一步，调节pH时使用盐酸进行调节，所述盐酸的浓度范围为0.5N～6N，使用盐酸调节pH加快晶体析出。
本发明还提供一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、 14.7°、19.1°、20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、 29.4°、30.8°、36.2°处显示出特征衍射峰。本发明制备出可由X-射线衍射图谱表示的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的特定晶型，对应其不同的物理和生物学性质的差异，也会影响到化合物的化学稳定性。
进一步，所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体由上述的3- 乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法制备得到，通过控制结晶的温度、pH值、饱和度、溶剂等条件，制备得到稳定性良好且具备抗菌性的 3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
为了更好地理解和实施，下面结合附图详细说明本发明。
附图说明
图1是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的X射线衍射图谱。
图2是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的红外光谱图。
图3是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的热重分析图。
图4是本发明3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的差示扫描量热法图。
具体实施方式
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法包括以下步骤：
S1：制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品；
S2：制备所述粗品的磷酸盐；
S3：将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中，在1～5℃下，控制pH≤7.5；
S4：加入碱溶解水溶液中的固体；加入活性炭；加入第一有机溶剂，调节 pH＝3.5～7.0，达到析晶临界点；
S5：加入第二有机溶剂，加入晶种，析晶，得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法，对粗品进行精制处理，控制结晶的温度、pH值、饱和度等条件，分两步加入有机溶剂，在达到析晶临界点后加入晶种，助推晶体形成，从而控制晶体形貌，制备得到稳定性良好且具备抗菌性的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
S1中，制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品方法包括以下步骤：①将7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸(简称为7-AVCA)与2-(2-氨基噻唑 -4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯(简称为AE-活性硫酯) 在溶剂与碱的存在下，在0～20℃进行缩合反应；②萃取分层、活性炭脱色后析晶；③过滤、洗涤、干燥，得到粗品。
在S2中，制备所述粗品的磷酸盐包括以下步骤：向所述粗品加入乙腈和磷酸，30℃下反应2小时，过滤，抽干得到所述粗品的磷酸盐。
在S4中，所述碱包括氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种，加入碱促进磷酸盐溶解且不影响结晶过程。
加入的所述第一有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种，所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6～7/30。所述第一有机溶剂影响晶体形貌，通过控制第一有机溶剂的种类和第一溶剂与水的比例，调控晶体的形貌。
S5中，所述晶种的重量为所述粗品重量的1％～30％。控制晶种的比例有利于控制结晶过程、提高结晶速率。
加入晶种后，调节pH＝2.6-2.8，析晶。在溶液中加入晶种使溶液达到介稳区，并调节pH加快结晶速率，提高结晶效率。
析晶的温度控制为0～30℃。在不同温度下同种物质的晶体，其不同晶面的生长速度不同，影响晶体形态，因此需控制一定的温度范围以得到目标晶体。
所述第二有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种，所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75～1/20。通过调控所述第二有机溶剂的种类和第二有机溶剂与水的比例，有利于完善晶体的形成，得到目标晶体。所述第一有机溶剂和第二有机溶剂可选用同一种有机溶剂，也可选用不同种类有机溶剂。
调节pH时使用盐酸进行调节，所述盐酸的浓度范围为0.5N～6N，使用盐酸调节pH加快晶体析出。
通过本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的制备方法，得到特定晶型的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体。
对本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸做X射线衍射，检测条件为：Cu靶Ka射线，电压40KV,电流40mA，发射狭缝1/8°，防散射狭缝1/4°，防散射狭缝7.5mm，2Q范围：3°-60°，步长0.02°，每步停留时间40s。检测依据：≤中华人民共和国药典≥2015版四部0451X射线衍射法。所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体在以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、14.7°、19.1°、 20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、29.4°、30.8°、 36.2°处显示出特征衍射峰。如图1所示为所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基) 头孢烷酸晶体的X-射线衍射图谱，由于基线未调平，部分衍射峰与表1的衍射峰峰高不一致，当基线调平、去除背景的情况下，即可直接导出得到所述特征衍射峰。
对所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体作红外光谱分析，在波长为3554cm-1、3245cm-1、1759cm-1、1654cm-1、1563cm-1处有特征吸收峰，分别代表所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的-NH峰、羧基上的-OH 峰、羧基上的-CO峰、β-内酰胺的-CO峰、乙烯基上双键峰等。
对所述3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体作稳定性测试，取若干3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的样品在40℃下放置。本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体的0天数据最大单杂为 0.10％～0.15％，纯度为99.51％～99.53％。中国专利CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的0天数据最大单杂为0.14％～0.20％，纯度为99.25％～99.50％。其中，“0天数据”指样品刚制备出来的1个月内，没有放入40℃恒温箱内、只在室温下存放的样品检测数据。
稳定性测试结果如表1和表2所示：
表1本发明的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体稳定性测试
Figure BDA0002868137960000071
表2中国专利CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸稳定性测试
Figure BDA0002868137960000072
由表1和表2可得，在稳定性测试中，本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体在40℃下可稳定放置6个月，最大单杂小于中国专利 CN201310459642.3的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的最大单杂。目前中国药典对口服头孢抗生素的最大单杂标准大多不超过0.5％，本发明的3- 乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体符合现有中国药典对于口服头孢抗生素的2年有效期内的杂质控制要求的标准。
对3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸进行药效测试，结果如表3所示：
表3 3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸药效测试
Figure BDA0002868137960000081
Figure BDA0002868137960000091
从表3可看出，以头孢拉定、头孢呋辛钠、头孢克肟、头孢噻肟钠作为对照，3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌起到抑制生长作用；3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸对肺炎克雷伯菌和卡他莫拉菌起到抑制生长和杀菌作用。
如图3所示，本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体，在热重分析测试中，升温至120.6℃失重约11.76％，升温至350℃失重约47.43％。
如图4所示，在差示扫描量热法中，从室温以10℃/min速率升温至185℃，本发明制备的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体分别在75.1℃、 89.9℃处有分解放热峰。
实施例1
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例2
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用碳酸钠将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.5时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.1g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加0.5N盐酸至pH＝2.6，15～30℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例3
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝7.0时，再加入10ml的甲醇，加入3g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加6N盐酸至pH＝2.8，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为75％，纯度99.4％。
实施例4
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐后加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入70ml乙醇，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入8ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为71％，纯度99.2％。
实施例5
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入60ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入12ml的异丙醇，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为70％，纯度99.3％。
实施例6
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.1g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例7
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入3g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例八
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，慢搅拌2小时, 再剧烈搅拌1小时后，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为79％，纯度98.7％。
实施例九
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.5时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为77％，纯度99.2％。
实施例十
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，用0.5N盐酸析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加0.5N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例十一
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在20℃下,加入50ml丙酮，用6N盐酸析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加6N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
实施例十二
取30g7-ACVA、48.9gAE-活性硫酯，400ml丙酮，49.2ml甲醇，180ml水，在0～5℃下，30分钟内加入10ml三乙胺，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％。加入水240ml，乙酸乙酯1200ml，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层得到有机和水相，对有机相用水洗涤后分相得到水相，水相合并，用乙酸乙酯洗涤水相，分相得到有机相和水相并去除有机相。在水相中加入活性炭2g脱色。在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到粗品。取10g粗品，加入乙腈260ml，85％磷酸27ml，在30℃反应2小时后过滤，抽干,得到所述粗品的磷酸盐。
将所述粗品的磷酸盐加入到300ml水中，在1～5℃下，控pH≤7.5，用氨水将固体溶解后，加3g活性炭脱色，在30℃下,加入50ml丙酮，加入2N盐酸，析晶。当pH＝3.9时，再加入15ml的乙酸乙酯，加入0.5g晶种，剧烈搅拌半小时后，再慢搅拌1小时，继续用中速加2N盐酸至pH＝2.7，0～5℃养晶3小时，过滤，用水洗涤，干燥。3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的收率为78％，纯度99.4％。
本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变形不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变形属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变形。

Claims (5)

1.一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：制备3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸的粗品；
S2：制备所述粗品的磷酸盐；
S3：将所述粗品的磷酸盐加入水溶液中，在1～5℃下，控制pH≤7.5；
S4：加入碱溶解水溶液中的固体；加入活性炭；加入第一有机溶剂，调节pH＝3.5～7.0，达到析晶临界点；所述第一有机溶剂选自乙醇、丙酮中的至少一种；所述第一有机溶剂与水的体积比为1/6～7/30；
S5：加入第二有机溶剂，加入晶种，调节pH＝2.6-2.8，析晶，得到3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体；所述第二有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、异丙醇中的至少一种；所述第二有机溶剂与水的体积比为2/75～1/20。
2.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法，其特征在于：
S5析晶的温度控制为0～30℃；所述晶种的重量为所述粗品重量的1％～30％。
3.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法，其特征在于：
S4中所述碱选自氨水、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法，其特征在于：
调节pH时使用盐酸进行调节，所述盐酸的浓度范围为0.5N～6N。
5.一种3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体，其特征在于：以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图在7.9°、12.9°、14.1°、14.6°、14.7°、19.1°、20.2°、20.4°、21.8°、23.1°、25.7°、26.3°、27.0°、29.4°、30.8°、36.2°处显示出特征衍射峰；
所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶体由权利要求1-4任一项所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸晶型的制备方法制备得到。
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