HUT77700A - Eljárás cefotaxim előállítására - Google Patents
Eljárás cefotaxim előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77700A HUT77700A HU9800680A HU9800680A HUT77700A HU T77700 A HUT77700 A HU T77700A HU 9800680 A HU9800680 A HU 9800680A HU 9800680 A HU9800680 A HU 9800680A HU T77700 A HUT77700 A HU T77700A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- cefotaxime
- compound
- acetone
- sodium salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Paper (AREA)
Description
ELJÁRÁS CEFOTAXIM ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgya eljárás cefotaxim előállítására, ami egy cefalosporinszármazék, és az (I) képlettel jellemezhető.
A cefotaxim egy szélesspektrumú, harmadik generációs cefalosporin és a parenterálisan alkalmazott antibiotikumok egyik legfontosabbika. Általában nátriumsója alakjában alkalmazzák .
A cefotaxim előállítására ismert eljárások értelmében egy megfelelő oldalláncot, amelyben az aminocsoport védett vagy nem védett formában lehet, bevisznek a (II) képletű 7-amino-cefalosporánsavba (7-ACA). A szabad sav formában levő cefotaximot egy további lépésben át lehet alakítani a megfelelő nátriumsóvá, nátriumion-forrás al-kalmazásával.
Az oldalláncnak a 7-ACA-ba való bevitelére igen hatékony eljárás egy (III) képletű reaktív tioészterrel - azaz MAEM-mel - végzett reagáltatás.
A leírt reakcióét szerint nem szükséges a 2-amino-tiazolil-csoport aminocsoportját védeni, és az acilezési reakció nagy kitermelést eredményez lényeges másodlagos reakciók nélkül. Az aktív észter módszert először az EP-0 037 380. számú szabadalmi leírásban ismertették.
Az EP-0 037 380 1. és 2. példája szerint a cefotaxim előállítását szabad sav formájában a következőképpen végzik:
a) a (II) képletű 7-ACA szililezése N,O-bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal,
b) a szililezett 7-ACA acilezése (III) képletű MAEM-mel diklór-metánban,
c) extrakció víz/kálium-hidrogén-karbonáttal,
d) a cefotaxim újra extrahálása szabad sav formájában egy etil-acetát/butanol keverékbe,
e) a cefotaxim-tartalmú szerves fázis szárítása, bepárlása és dietil-éteres mosása.
Ez az eljárás gazdaságosan kivitelezhető, környezetvédelmi okokból azonban a diklór-metán alkalmazása azonban nehéz, különösen gyógyszerek előállítása során, a dietil-éter alkalmazását pedig technológiai biztonsági okokból kellene elkerülni. A reakciókeverék feldolgozása az EP-0 037 380 számú szabadalmi leírás szerint bonyolult.
A cefotaxim szabad sav formájában igen hajlamos oldószerek megkötésére és szolvátok képzésére, amint azt például az US 5,336,776 és US 4,224,371 számú szabadalmi leírásokban leírj ák.
A cefotaxim nátriumsójának előállítása során egy cefotaxim szolvátból továbbviszik a szolvátnak megfelelő oldószert a nátriumsó képzési lépésbe. Ez a nátriumsó szennyeződését okozza olyan oldószerekkel, amelyeket az acilezési lépésben használnak, és a sóképzési reakcióban alkalmazott oldószer visszanyerésénél is nehézségeket okoz.
Meglepő módon sikerült a cefotaxim előállítására egy egyszerűsített, környezetbarát és gazdaságos eljárást kidolgoznunk, ami kiküszöböli az ismert eljárások hátrányait, és lehetővé teszi a cefotaxim és nátriumsója kiváló tisztasággal, stabil formában és nagy kitermeléssel való előállítását.
Találmányunk tárgya egyrészt eljárás egy (I) képletű vegyület előállítására egy (II) képletű vegyület egy (III) képletű vegyülettel végzett reagáltatására acetonban.
A találmány szerinti eljárást a következőképpen lehet végrehaj tani.
A (II) képletű vegyületet egy (III) képletű vegyülettel acilezzük acetont alkalmazva oldószerként. Víz jelen lehet. Előnyösen egy aceton/víz elegyet alkalmazunk. A reagensek koncentrációja az aceilező reakciókeverékben önmagában általában nem befolyásolja a reakciót. Meglepő módon azonban azt találtuk, hogy a kitermelések függhetnek a reagensek koncentrációjától az alkalmazott vízben és acetonban, bár a cefotaximról az ismeretes, hogy majdnem oldhatatlan vízben és/vagy acetonban. A kitermelések a reakciókeverék hígulásával csökkenhetnek. A reakciót így nagy koncentrációban hajthatjuk végre. Optimális kitermelést érhetünk el, ha 1 g 7-ACA-ra számítva körülbelül 3-6 ml, például 3-5 ml, előnyösen. 3,1-4,5 ml acetont és körülbelül 0,1-0,3 ml, például 0,1-0,25 ml, előnyösen 0,13-0,18 ml vizet alkalmazunk.
A víz: acetont arány olyan lehet, hogy egy bázis jelenlétében oldatot kapjunk; így például körülbelül 8:1 és körülbelül 45:1 között, például 10:1 és körülbelül 35:1 között.
Az acilezést a szokott módon végezhetjük.
A találmány egyik megvalósítási módjának a (II) képletű
7-ACA-t szuszpendálhatjuk aceton és víz elegyében, a (III) képletű MAEM és egy bázis jelenlétében. Megfelelő bázisok például a t- (1-8 szénatomos alkil)-aminok, például trietil-amin, N-etil-dimetil-amin; egy pikolin, egy N-helyettesített morfolin; vagy egy szervetlen bázis, úgymint nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát, vagy ezek kálium analógjai. A bázis a (II) képletű vegyület aránya körülbelül 1:1 és 1:2 között lehet, például 1:1, 1:1,2, 1:1,5. A (II) képletű vegyület aránya a (III) képletű vegyülethez lehet az EP-0 037 380 szabadalmi leírásban ismertetett. A hőmérséklet nem kritikus paraméter, és lehet például 0 és 50°C, például 10 és 20°C között. A reakció befejeződése után, amit szokott módon, például kromatográfiásan határozhatunk meg, egy savat adagolunk. Alkalmazható savak például szervetlen savak, úgymint sósav, vagy szerves savak, úgymint metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy toluolszulfonsav. A kristályos cefotaximot az (I) képletű szabad sav formájában kapjuk. Kívánt esetben, például a jobb stabilitás érdekébena kristályszuszpenzióhoz a cefotaxim elkülönítése előtt további acetont és/vagy aceton/víz elegyet is adhatunk.
• · · · · · • · « · · · · •••·· · · · · · · · • · · · · · *
Találmányunk tárgya másrészt eljárás az (I) általános képletű vegyület nátriumsójának előállítására, melynek során
i) egy (II) képletű vegyületet egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk acetonban, és ii) az i) lépésben kapott (I) képletű vegyületet egy nátriumion forrás jelenlétében acetonban átalakítjuk.
Az i) lépésben kapott (I) képletű vegyületet elkülöníthetjük .
Találmányunk tárgyát képezi továbbá egy eljárás az (la) képletű nátrium-cefotaxim előállítására, melynek során (II) képletű 7-ACA-t egy (III) képletű vegyülettel reagáltatunk aceton és víz oldószerelegyben egy bázis jelenlétében, és a kapott (I) képletű vegyületet (la) képletű vegyületté alakítjuk aceton és víz oldószerelegyben, nátriumion forrás jelenlétében .
Az átalakítást szokásos módon végezhetjük. A találmány egyik megvalósítási módjánál az átalakítást egy oldószerben végezzük, amint azt az (I) képletű vegyület előállításánál csináljuk, azaz cefotaximot szabad sav formájában szuszpendálhatunk acetonban, például aceton és víz elegyében, egy nátriumion forrás jelenlétében. Az aceton/víz arány önmagában nem kritikus paramétere a sóképzési reakciónak.
A nátriumion forrás lehet például egy karbonsav nátriumsója, úgymint nátrium-acetát, dietil-ecetsav nátriumsója vagy nátrium-2-etil-hexanoát; vagy szervetlen nátriumforrások, úgymint nátrium-hidroxid, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. A nátriumionokat egyenértéknyi mennyiségben vagy fölöslegben adagolhatjuk a cefotaxim karbonsavcsoportjára szá• ··· · ····· • »» mítva, például 1:1 - 1:2 arányban, így 1:1 vagy 1:1,5 vagy 1:1,2 arányban. A reakciókeverék kívánt esetben való szűrése után oltókristályokat adhatunk hozzá. A kristályosítás teljessé tételére további acetont adagolhatunk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus paramétere a reakciónak. A kristályosítást végezhetjük például 0 és 50°C közötti hőmérsékleten. A kristályosítás teljessé tételére a kristályszuszpenziót a termék elkülönítése előtt tovább hűthetjük. A cefotaxim nátriumsójának elkülönítését szokásos módon végezhetjük.
A találmányunk szerinti eljárás előnyei az EP-0 037 380.
számú szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz képest a következők:
- a cefotaxim előállítását és nátriumsója előállítását ugyanabban az oldószerben végezhetjük,
- a cefotaxim nátriumsójában jelenlevő acetonnyomok mennyisége fiziológiailag elfogadható,
- a szililezés elkerülhető,
- az extrakció kimarad.
A találmányunk szerinti eljárás ezért egyszerű eljárás az (I) képletű cefotaxim nátriumsója előállítására védőcsoportot tartalmazó technológia és extrakció nélkül, azaz a cefotaxim kristályosítása közvetlenül a reakcióedényben végezhető. Csak egy szerves oldószerre - acetonra - van szükség, ami könnyen visszanyerhető. Ráadásul a találmány szerinti eljárással előállított cefotaxim és cefotaxim-nátriumsó kiváló minőségű. A találmány szerinti eljárás ezért a legalkalmasabb ipari méretekben való alkalmazásra.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti el• ·
- Ί járással előállítható cefotaxim-nátriumsó különböző (makroszkopikus) kristályok alakjában kristályosítható. Az elsődleges kristályok vékony tűk alakjában jelennek meg. A kristályosítás megszakítása után a cefotaxim nátriumsója lehet
i) kerek agglomerátumok ii) szabályosan formált tűk iii) tűk és kerek agglomerátumok forrnáj ában.
A kristályok formája függhet a kristályosítási körülményektől, úgymint az aceton hozzáadási idejétől a kritályosítási lépésben (rövidített hozzáadási idő kerek agglomerátumokat eredményezhet), az aceton/víz aránytól (a víz mennyiségének csökkentése kerek agglomerátumokat eredményezhet), az oltókristály mennyiségétől (az oltókristály mennyiségének csökkentése kis tűk és kis kerek agglomerátumok keverékét eredményezheti) , az oltókristályok formájától (tűk alkalmazása oltókristályokként váratlanul azt eredményezheti, hogy a cefotaxim nátriumsója kerek agglomerátumok formájában képződik; a technika állása szerinti kristályok, úgymint a ClaforanR kristályainak alkalmazása oltókristályként váratlanul azt eredményezheti, hogy a cefotaxim nátriumsója tűk alakjában válik ki). A 7. példa körülményei között például a cefotaxim nátriumsóját lényegében kerek agglomerátomok alakjában kapjuk, és például a 8. példa körülményei között a cefotaxim nátriumsóját lényegében tűk alakjában kapjuk. A cefotaxim nátriumsójának eddig ismert kristályai, például a piacon ClaforanR néven forgalmazott termék elsődleges kristályok (főleg fragmentumok formájában), amelyek különböznek a vékony tűktől, és éles szé♦ ♦· · · • · lekkel rendelkező agglomerátumok keverékének látszanak. A kristályformát fénymikroszkópos fényképezéssel határozzuk meg.
A cefotaxim nátriumsója kerek agglomerátumok, tűk, vagy kerek agglomerátumok és tűk keveréke alakjában új és előnyös.
Találmányunk tárgya továbbá a cefotaxim nátriumsója, azaz az (I) képletű vegyület nátriumsója kerek agglomerátumok illetve tűk formájában.
A találmányunk szerint előállítható kerek agglomerátumok térfogatsűrűsége (a European Pharmacopoeia szerint meghatározva) például 0,23 és 0,5 g/ml között változhat (ClaforanR : 0,46 g/ml). Tömörített sűrűsége előnyösen több, mint 0,2 g/ml és kevesebb, mint 0,65 g/ml; közelebbről kevesebb, mint 0,6 g/ml, még közelebbről kevesebb, mint 0,55 g/ml. A technika állása szerinti kristályok, például a ClaforanR tömörített sűrűsége 0,68 g/ml.
A tömörített sűrűséget a European Pharmacopoeia szerint határozzuk meg egy például 10 g-os minta 2500 tömörítése után. A sűrűség emelkedik, de körülbelül 2500 tömörítés után nem változik.
A találmány további tárgya a cefotaxim, azaz az (I) képletű vegyület nátriumsója kerek agglomerátumok formájában, melyek tömörített sűrűsége 0,2 g/ml és 0,6 g/ml között van.
A találmány szerint előállítható cefotaxim nátriumsó ugyanolyan módon alkalmazható és ugyanolyan dózisban és ugyanolyan módon adható be, mint a technika állása szerinti cefotaxim-nátriumsó.
A cefotaxim nátriumsójának kerek agglomerátumok formájában és tűk formájában jobb a folyóképessége, mint a technika állása szerinti kristályoknak, például a Claforan^ kristályainak. A technika állása szerinti kristályok, például a ClaforanR kristályai általában hozzátapadnak egy üvegedény falához, a találmány szerinti kerek agglomerátumok és tűk pedig nem.
A következő nem korlátozó példákban, amelyek a találmány jobb szemléltetésére szolgálnak, minden hőmérsékletértéket Celsius fokban adunk meg.
A rövidítések jelentése:
7-ACA - (II) képletű vegyület MAEM - (III) képletű vegyület cefotaxim - (Z)-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav /(I) képletű vegyület/ cefotaxim nátriumsója - (Z)-(6R,7R)-3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-8-oxo-5-tia-1-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-2-karbonsav nátriumsója.
A cefotaxim tartalmat vagy a cefotaxim-nátriumsó tartalmat HPLC-vel határozzuk meg.
1. példa
Cefotaxim előállítása
54,4 g 7-ACA-t szuszpendálunk 20 ml víz és 60 ml aceton keverékében. Szobahőmérsékleten körülbelül 10 perc alatt hozzáadunk 30,7 ml trietil-amint. Körülbelül 30 perc alatt egy oldatot kapunk. Hozzáadunk 72,7 g MAEM-et és további 120 ml acetont. Másfél óra múlva nem mutatható ki kiindulási anyag. Körülbelül 10 perc alatt hozzáadunk összesen 18,3 ml tömény vizes sósavoldatot. Körülbelül 5 perc múlva a cefotaxim ki« ·« ·
-10 kristályosodik szabad sav formájában. A kristályszuszpenziót 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, és a pH-értéket további sósav alkalmazásával 3,5-re állítjuk be.
perc alatt hozzácsöpögtetünk 400 ml acetont, és a keveréket 1 órát keverjük. A kristályos szabad sav formájában levő cefotaximot szűréssel elválasztjuk és egy éjszakán át szárítjuk egy vákuum szárítókamrában.
Kitermelés: 71,6 g.
Cefotaxim tartalom: 93,5 %.
Maradék oldószerek: aceton 6,2 %, víz 0,6 %.
2. példa
Cefotaxim nátriumsójának előállítása g szabad sav formájú cefotaximot szuszpendálunk 40 ml víz és 60 ml aceton keverékében. Hozzáadunk 12 g nátrium-acetát-trihidrátot. Oldatot kapunk, amelyet szűrünk. A szűrőágyat mossuk 3 ml víz és 15 ml aceton keverékével két részletben. Az egyesített szűrletekhez 25°-on 0,4 g oltókristályt adunk. A keveréket 1 órát keverjük. A cefotaxim nátriumsója lassan kristályosodik. 3 óra alatt hozzácsöpögtetünk 600 ml acetont, és a szuszpenziót további 30 percig keverjük a fenti hőmérsékleten. A cefotaxim kristályos nátriumsóját szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és egy éjszakán át vákuum szárítókamrában szárítjuk 40°-on.
Kitermelés: 36,6 g.
A cefotaxim-nátriumsó tartalom: 95,9 %.
Víztartalom: 3,8 %.
3. példa
Cefotaxim előállítása
228,3 g 7-ACA-t szuszpendálunk 720 ml acetonban. A szuszpenziót összekeverjük 30 ml vízzel, és 0-2°-ra hűtjük. Körülbelül 2 perc alatt hozzáadunk 112,4 ml N-etil-dimetil-amint. A keveréket ezen a hőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk (körülbelül 30 perc). Hozzáadunk 296,5 g MAEM-et, a reakciókeveréket 15°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük. Körülbelül 30 perc múlva egy oldatot kapunk. Két és fél óra után már nem mutatható ki kiindulási anyag. 5 perc alatt hozzácsöpőgtetjük 207,7 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 300 ml acetonnal készített oldatát. A reakciókeveréket beoltjuk 1 g oltókristállyal és 20°-ra melegítjük. A kapott kristályszuszpenziót további 3 órát keverjük ezen a hőmérsékleten. A szabad sav formájában kapott kristályos cefotaximot szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és vákuum szárítókamrában 40°-on szárítjuk.
Kitermelés: 301,0 g.
Cefotaxim tartalom: 91,7 %.
Maradék oldószer: 7,8 % aceton.
4. példa
Cefotaxim előállítása
228,3 g 7-ACA-t szuszpendálunk 720 ml acetonban. A szuszpenziót összekeverjük 30 ml vízzel, és 0-2°-ra hűtjük. Körülbelül 2 perc alatt hozzáadunk 134 ml trietil-amint. A keveréket ezen a hőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk (körülbelül 30 perc). Hozzáadunk 296,5 g MAEM-et, a reakció- 12 keveréket 15°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük. Körülbelül 30 perc múlva egy oldatot kapunk. Négy óra után már nem mutatható ki kiindulási anyag. Körülbelül 5 perc alatt részletekben hozzáadunk 191,7 g szilárd p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A belső hőmérsékletet 20°-ra emeljük és a keveréket tovább keverjük. Körülbelül 10 perc alatt a p-toluolszulf onsav teljes mennyisége oldatba megy. Az oldathoz 2 g oltókristályt adunk és ezen a hőmérsékleten 2 órát keverjük. A kapott kristályszuszpenziót 10°-ra hűtjük és egy éjszakán át keverjük ezen a hőmérsékleten. A terméket szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és vákuum szárítókamrában 40°-on szárítjuk .
Kitermelés: 341,4 g.
Cefotaxim tartalom: 94,1 %.
Maradék oldószer: 6,6 % aceton, 0,5 % víz.
5. példa
Cefotaxim előállítása
A reakciót a 4. példában leírttal analóg módon hajtjuk végre, azzal az eltéréssel, hogy 191,7 g p-toluolszulfonsav-monohidrát helyett 177,2 g benzolszulfonsavat alkalmazunk. Kitermelés: 308,8 g.
Cefotaxim tartalom: 93,6 %.
Maradék oldószer: 7,2 % aceton.
6. példa
Cefotaxim előállítása
A reakciót a 4. példában leírttal analóg módon hajtjuk
-. 13 végre, azzal az eltéréssel, hogy 191,7 g p-toluolszuolfonsav-monohidrát helyett 92,3 g metánszulfonsavat alkalmazunk. Kitermelés: 323,9 g.
Cefotaxim tartalom: 93,7 %.
Maradék oldószer: 7,7 % aceton, 0,6 % víz.
7. példa
Cefotaxim nátriumsójának előállítása g nátrium-acetát-trihidrátot feloldunk 30 ml vízben. Az oldathoz keverés közben 150 ml acetont és 40 g szabad sav formában levő cefotaximot adunk. Körülbelül 10 perc után egy oldatot kapunk. Az oldatot szűrőágyon, majd ezt követően steril szűrőn keresztül szűrjük. A szűrőket összesen 6 ml víz és 30 ml aceton keverékével mossuk. A szűrletet 20°-ra melegítjük, beoltjuk 0,4 g oltókristállyal és 30 percig keverjük. A cefotaxim nátriumsója részben kikristályosodik. A kristályosodás teljessé tételére 3 óra alatt hozzácsöpögtetünk 550 ml acetont és további 30 percig keverjük 20°-on. A cefotaxim nátriumsóját szűréssel elválasztjuk, acetonnal mossuk és egy éjszakán át vákuum szárítókamrában szárítjuk 40°-on. Kristályos nátrium-cefotaximot kapunk lényegében kerek agglomerátumok formájában, folyőképes alakban, melynek tömörített sűrűsége 0,68 g/ml-nél kisebb.
Kitermelés: 38,8 g.
Cefotaxim-nátriumsó tartalom: 95,9 %.
Maradék oldószer: 0,4 % aceton, 4,0 % víz.
• „ · · * · * ···· · *» · · ··*· « · ··· *
- 14 8. példa
Cefotaxim nátriumsójának előállítása g nátrium-acetát-trihidrátot feloldunk 20 ml vízben. Az oldathoz keverés közben 40 ml acetont és 20 g szabad sav formában levő cefotaximot adunk. A keveréket 0°-ra hűtjük. 2-5 perc alatt egy oldatot kapunk. Az oldatot szűrőágyon, majd ezt követően steril szűrőn szűrjük. A szűrőket 3 ml víz és 15 ml aceton lehűtött keverékével mossuk. A szűrletet beoltjuk 0,2 g oltókristállyal (ClaforanR) és 20°-ra melegítjük. A keveréket 60 percig keverjük. A cefotaxim nátriumsója részben kikristályosodik. A kristályosodás teljessé tételére 3 óra alatt hozzácsöpögtetünk 300 ml acetont, és további 30 percig keverjük 20°-on. A cefotaxim nátriumsóját szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és egy éjszakán át vákuum szárítókamrában 40°-on, majd másfél órát száraz nitrogéngáz-áramban 70°-on szárítjuk. Kristályos nátrium-cefotaximot kapunk lényegében tűs kristályok alakjában.
Kitermelés: 18,7 g.
Cefotaxim-nátriumsó tartalom: 97,9 %.
Maradék oldószer: 0,36 % aceton, 1,4 % víz.
Claims (11)
1. Eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) képletű vegyületet (III) képletű vegyülettel reagáltatunk acetonban.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy víz jelenlétében hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy bázis jelenlétében hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás alkalmazása az (I) képletű vegyület nátriumsójának előállítására.
5. Eljárás az (I) képletű vegyület nátriumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) (II) képletű vegyületet (III) képletű vegyülettel reagáltatunk acetonban, és ii) az i) lépésben kapott (I) képletű vegyületet nátriumion-forrás jelenlétében acetonban sójává alakítjuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy víz jelenlétében hajtjuk végre.
7. Eljárás az (la) képletű nátrium-cefotaxim előállításé··« · · • · · · · ra, azzal jellemezve, hogy (II) képletű 7-ACA-t (III) képletű vegyülettel reagáltatunk aceton és víz oldószerkeverékben, egy bázis jelenlétében, és a kapott (I) képletű vegyületet aceton és víz oldószerkeverékben, nátriumion-forrás jelenlétében (la) képletű sóvá alakítjuk.
8. Eljárás az (I) képletű vegyület nátriumsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy
i) (II) képletű vegyületet (III) képletű vegyülettel reagáltatunk egy szervetlen bázis vagy egy t-(l-8 szénatomos alkil) -amin jelenlétében, aceton/víz keverékben, és ii) elkülönítjük az (I) képletű vegyületet, és iii) az (I) képletű vegyületet egy nátriumion-forrás jelenlétében reagáltatjuk, aceton/víz keverékben, és iv) elkülönítjük az (I) képletű vegyület nátriumsóját.
9. Az (I) képletű vegyület nátriumsója kerek agglomerátumok formájában.
10. Az (I) képletű vegyület nátriumsója kerek agglomerátumok formájában, melyek tömörített sűrűsége 0,2 g/ml - 0,6 g/ml.
11. Az (I) képletű vegyület nátriumsója tűk alakjában.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0239794A AT402928B (de) | 1994-12-23 | 1994-12-23 | Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT77700A true HUT77700A (hu) | 1998-07-28 |
Family
ID=3533604
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9800680A HUT77700A (hu) | 1994-12-23 | 1995-12-22 | Eljárás cefotaxim előállítására |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5831086A (hu) |
EP (1) | EP0799232A1 (hu) |
JP (1) | JPH10511377A (hu) |
CN (1) | CN1171110A (hu) |
AT (1) | AT402928B (hu) |
AU (1) | AU711228B2 (hu) |
BR (1) | BR9510426A (hu) |
CA (1) | CA2206518A1 (hu) |
CZ (1) | CZ195097A3 (hu) |
FI (1) | FI972265A (hu) |
HU (1) | HUT77700A (hu) |
NO (1) | NO972921L (hu) |
NZ (1) | NZ298410A (hu) |
PL (1) | PL320699A1 (hu) |
RU (1) | RU2169150C2 (hu) |
SK (1) | SK81597A3 (hu) |
TW (1) | TW475932B (hu) |
WO (1) | WO1996020198A1 (hu) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1286494B1 (it) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Hichem Pharma S P A | Procedimento per la preparazione di derivati cefalosporanici |
KR100361828B1 (ko) * | 1997-04-16 | 2005-08-12 | 주식회사 엘지생명과학 | 반응성 유기산 유도체로 부터 세포탁심을 제조하는방법 |
IT1295935B1 (it) * | 1997-10-30 | 1999-05-28 | Acs Dobfar Spa | Derivati aminotiazolici utili nella preparazione di antibiotici b -lattamici |
WO2004063203A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Process for the preparation of cefotaxime sodium |
US7363525B2 (en) * | 2004-10-07 | 2008-04-22 | Cisco Technology, Inc. | Bidirectional inline power port |
WO2011042776A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid and pharmaceutically acceptable salt thereof |
WO2011042775A1 (en) * | 2009-10-09 | 2011-04-14 | Nectar Lifesciences Ltd. | Process for preparation of cefotaxime acid |
CN102702230B (zh) * | 2012-05-30 | 2014-09-10 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟酸的制备方法 |
CN103319504A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 华北制药河北华民药业有限责任公司 | 一种头孢噻肟钠的结晶方法 |
CN105646535B (zh) * | 2016-01-24 | 2018-01-23 | 哈尔滨合佳制药有限公司 | 头孢噻肟钠的合成方法 |
CN111647006B (zh) * | 2020-04-25 | 2021-06-08 | 广东金城金素制药有限公司 | 头孢噻肟钠药物制剂及治疗包括伤寒和副伤寒的沙门菌感染适应症 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE311519B (hu) * | 1962-12-14 | 1969-06-16 | Astra Ab | |
US4138555A (en) * | 1971-05-14 | 1979-02-06 | Glaxo Laboratories, Limited | (6R,7R)-7-[2-aryl-2-(etherified oximino)acetamido]-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylic acid 1-oxides |
US4093803A (en) * | 1971-05-14 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-[2-Etherified oximino-2-(thienyl-, furyl- or pyridylacetamido)] cephalosporins |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
DE2760123C2 (de) * | 1976-01-23 | 1986-04-30 | Roussel-Uclaf, Paris | 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4196205A (en) * | 1976-01-23 | 1980-04-01 | Roussel Uclaf | 3-Acetoxymethyl-7-(iminoacetamido)-cephalosporanic acid derivatives |
US5079369A (en) * | 1976-04-12 | 1992-01-07 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
DE2760484C2 (hu) * | 1976-04-14 | 1992-12-03 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp | |
DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
FR2400519A1 (fr) * | 1977-08-17 | 1979-03-16 | Roussel Uclaf | Forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique, son procede de preparation et son application comme medicament |
DE3165922D1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-10-18 | Biochemie Gmbh | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
EP0047014B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
EP0075104A3 (de) * | 1981-09-23 | 1984-11-28 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate |
EP0096297B1 (de) * | 1982-06-03 | 1988-06-15 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten |
US4652651A (en) * | 1983-05-31 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage |
IT8448798A0 (it) * | 1983-09-12 | 1984-09-05 | Biochemie Gmbh | Procedimento per la preparazione di antibiotici del tipo cefalosporina |
EP0185220A3 (de) * | 1984-12-19 | 1987-09-02 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen |
DE3539901A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
AT383810B (de) * | 1985-11-20 | 1987-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten |
ATE77378T1 (de) * | 1986-02-07 | 1992-07-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden. |
IT1214587B (it) * | 1986-12-23 | 1990-01-18 | Giovanni Bonfanti | Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri. |
PL154046B1 (pl) * | 1987-12-07 | 1991-06-28 | Os Bad Rozwojowy Biotechnologi | SPOSÓB WYTWARZANIA 7 - [2-/2-AMINOTIAZOL -4-IL0/-2-/Z/-UET0KSYnCN0-ACBTAM IDq] -POCHODHYCH 3-P0DSTAW10NE00 KWASU 3-CEFB4O-4-KARBOKSYŁOWBOO |
CH674645A5 (hu) * | 1987-12-23 | 1990-06-29 | Lonza Ag | |
ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
WO1992007840A1 (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-14 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole thioester derivative |
AT399877B (de) * | 1992-02-20 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur herstellung von ceftriaxon |
US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
-
1994
- 1994-12-23 AT AT0239794A patent/AT402928B/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-22 NZ NZ298410A patent/NZ298410A/en unknown
- 1995-12-22 BR BR9510426A patent/BR9510426A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-12-22 RU RU97112145/04A patent/RU2169150C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 CN CN95196966A patent/CN1171110A/zh active Pending
- 1995-12-22 US US08/849,974 patent/US5831086A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-22 PL PL95320699A patent/PL320699A1/xx unknown
- 1995-12-22 SK SK815-97A patent/SK81597A3/sk unknown
- 1995-12-22 CA CA002206518A patent/CA2206518A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 JP JP8520197A patent/JPH10511377A/ja active Pending
- 1995-12-22 TW TW084113745A patent/TW475932B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 HU HU9800680A patent/HUT77700A/hu unknown
- 1995-12-22 CZ CZ971950A patent/CZ195097A3/cs unknown
- 1995-12-22 AU AU43890/96A patent/AU711228B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 EP EP95942724A patent/EP0799232A1/en not_active Ceased
- 1995-12-22 WO PCT/EP1995/005088 patent/WO1996020198A1/en not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-05-28 FI FI972265A patent/FI972265A/fi unknown
- 1997-06-20 NO NO972921A patent/NO972921L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0799232A1 (en) | 1997-10-08 |
PL320699A1 (en) | 1997-10-27 |
NO972921L (no) | 1997-08-25 |
FI972265A0 (fi) | 1997-05-28 |
AU4389096A (en) | 1996-07-19 |
AU711228B2 (en) | 1999-10-07 |
BR9510426A (pt) | 1998-07-07 |
CZ195097A3 (en) | 1997-10-15 |
RU2169150C2 (ru) | 2001-06-20 |
JPH10511377A (ja) | 1998-11-04 |
AT402928B (de) | 1997-09-25 |
TW475932B (en) | 2002-02-11 |
ATA239794A (de) | 1997-02-15 |
NO972921D0 (no) | 1997-06-20 |
SK81597A3 (en) | 1997-10-08 |
CA2206518A1 (en) | 1996-07-04 |
FI972265A (fi) | 1997-08-15 |
US5831086A (en) | 1998-11-03 |
CN1171110A (zh) | 1998-01-21 |
WO1996020198A1 (en) | 1996-07-04 |
MX9704641A (es) | 1997-09-30 |
NZ298410A (en) | 1998-11-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS217961B2 (en) | Method of preparation of the 7-substituted-3-cefem-4-carboxyl acids | |
JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
HUT77700A (hu) | Eljárás cefotaxim előállítására | |
JPH0615549B2 (ja) | セファロスポリン中間体の製法 | |
CA2326441C (en) | Process for purification of a cephalosporin derivative | |
JP2004155793A (ja) | 精製方法 | |
JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
EP0556768B1 (en) | Process for the production of ceftriaxone | |
RO109652B1 (ro) | Procedeu pentru prepararea unui antibiotic cefepim dihidroclorura hidrat | |
SU841590A3 (ru) | Способ получени производных - -( -АМиНО- -ТиАзОлил)- - АлКОКСииМиНОАцЕТАМидО - -( - ТиАдиАзОл- -илТиОМЕТил)цЕф- -EM-- КАРбОНОВОй КиСлОТы или иХ СОлЕйС щЕлОчНыМи МЕТАллАМи, B ВидЕ СиН-изО-MEPOB | |
KR940009793B1 (ko) | 카복실산 아미드의 제조방법 | |
CZ282160B6 (cs) | Způsob přípravy cefalosporinového antibiotika | |
US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
EP0101148B1 (en) | Thiazole derivative, process for its preparation and use in the preparation of beta-lactam antibiotics | |
HU200184B (en) | Process for producing 3-(alkanoyloxymethyl)-3-cefem-4-carboxilic acid derivatie | |
KR950010085B1 (ko) | 안정한 결정형태의 세팔로스포린 중간생성물 | |
KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
WO2010089729A1 (en) | Processes for the preparation of cefozopran, its salts and polymorphic forms thereof | |
KR100841044B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
JP5451743B2 (ja) | 結晶性(6R,7R)−7−{2−(5−アミノ−[1,2,4]チアジアゾール−3−イル)−2−[(Z)−トリチルオキシイミノ]−アセチルアミノ}−3−[(R)−1’−tert−ブトキシカルボニル−2−オキソ−[1,3’]ビピロリジニル−(3E)−イリデンメチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザ−ビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸ベンズヒドリルエステル;その製造法及び使用 | |
KR100472048B1 (ko) | 아즈트레오남의 신규제조방법 | |
US20040002601A1 (en) | Method for producing cephalosporins | |
JPH0354661B2 (hu) | ||
KR840001378B1 (ko) | 세팔로스포린산 유도체의 제조방법 | |
MXPA97004641A (en) | Production of cefotaxima and new social salts |