CN102702230B - 一种头孢噻肟酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤：（a）将7-ACA与AE-活性酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂中，搅拌，得混合液；（b）在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，在相转移催化剂的催化作用下，常温反应1～2.5h；（c）将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值，结晶、过滤，得头孢噻肟酸湿粉；（d）取湿粉溶于有机溶剂中，加热回流、降温、过滤、干燥，得头孢噻肟酸。本发明工艺简单、操作方便，制得的头孢噻肟酸含量高、收率大、水分小，可作为头孢菌素-头孢噻肟钠的主要原料，对敏感细菌所致的肺炎及其呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、皮肤软组织等具有消炎杀菌等作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素药物的制备方法，具体地说是一种头孢噻肟酸的制备方法。
背景技术
头孢噻肟酸（cefotaxime），学名（6R,7R）-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，是第三代头孢菌素抗生素，可作为注射用头孢菌素-头孢噻肟钠的主要原料使用，对敏感细菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染皮肤软组织、生殖道感染、骨和关节感染具有消炎杀菌等作用。目前，头孢噻肟酸的制备工艺较多，有含磷活性酯法、三嗪酮活性酯法、噁二唑活性酯法和AE活性酯法，其中AE活性酯法以其工艺简单、操作方便最为常用。采用AE-活性酯法制备头孢噻肟酸一般是将7-ACA与AE-活性酯以一定比列混合，将混合物溶于二氯甲烷或三氯甲烷的溶剂中，加入有机碱后反应，待反应结束后水洗、酸化结晶，制得头孢噻肟酸。这种制备方法虽然产率较高、操作简单，但是采用该方法制备的头孢噻肟酸纯度普遍偏低，并携带一定量的副产物，从而严重影响该药物的质量和使用价值。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的头孢噻肟酸的制备方法，以解决现有制备方法制得的头孢噻肟酸含量偏低的问题。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明所提供的头孢噻肟酸的制备方法，包括以下步骤：
（a）将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶剂按体积比为6.5～7.0:1组成的混合溶剂中，其中混合溶剂的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.5～8.0计；助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇中的一种；搅拌，得混合液；
（b）在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.7～0.9计；相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种，其相转移催化剂加入的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.1～5%；在相转移催化剂的催化作用下，常温反应1～2.5 h，得反应液；
（c）将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值至2.5～3.0，结晶，过滤，得头孢噻肟酸湿品；
（d）取头孢噻肟酸湿品溶于有机溶剂中，加热，使有机溶剂温度在30～80℃下，回流30～60 min后，降温至0～25℃，过滤，得滤饼，将滤饼在温度为40～65℃下，真空干燥2～5 h，即得头孢噻肟酸；其中有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一种，有机溶剂的加入量，按头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:3～20计。
本发明（a）步骤中所述由二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.8计，所述二氯甲烷与助溶剂的体积比为6.8:1。
本发明（b）步骤中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.85计。
本发明（b）步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.1～1%。
本发明（b）步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.5%。
本发明（d）步骤中所述的头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为优选1:10。
本发明（d）步骤中所述的加热回流工艺为在温度为30～80℃下，回流时间优选60 min。
本发明（d）步骤中所述降温的优选温度为0℃。
本发明（d）步骤中所述干燥工艺为缓慢升温为至45～60℃，真空干燥3～5 h。
本发明制备头孢噻肟酸的反应过程中的反应式如下：
本发明的重点创新之处在于通过添加相转移催化剂进行催化反应，不仅缩短了反应时间，同时也提高了产品的含量和转化率；同时，将结晶后将制得的湿品头孢噻肟酸滤饼进行了加热回流和提纯处理，最终制得含量大于98%、收率大于98.5%、水分含量小于1%的头孢噻肟酸产品。
具体实施方式
下面实施例用于进一步详细说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于130 ml二氯甲烷和20 ml异丙醇中，加入1 g四丁基溴化铵和14 ml三乙胺，反应1 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入740 ml丙酮，加热，在温度为30℃下，回流30 min，降温至0℃，过滤，在温度为40℃的条件下，干燥5 h，得头孢噻肟酸33.03 g。
实施例2
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于138.7 ml二氯甲烷和21.3 ml异丙醇中，加入0.02 g四丁基溴化铵和17 ml三乙胺，反应1 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入111 ml丙酮，加热，在温度为30℃回流30 min，降温至0℃，过滤，在温度为50℃的条件下，干燥4 h，得头孢噻肟酸33.06 g。
实施例3
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于140 ml二氯甲烷和20 ml甲醇中，加入0.1 g四丁基氯化铵和18 ml三乙胺，反应1h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入370 ml丙酮，加热，在温度为30℃下，回流30 min，降温至0℃，过滤，在温度为65℃的条件下，干燥3 h，得头孢噻肟酸33.04 g。
实施例4
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136 ml二氯甲烷和20 ml异丙醇中，加入0.1 g四丁基溴化铵和17 ml三乙胺，反应1.5 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入370 ml乙酸乙酯，加热，在温度为75～80℃下，回流45 min，降温至10℃，过滤，在温度为55℃的条件下，干燥4 h，得头孢噻肟酸33.0 g。
实施例5
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136 ml二氯甲烷和20 ml乙醇中，加入0.1 g四丁基溴化铵和17 ml三乙胺，反应2.5 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入370 ml正己烷，加热，在温度为65～70℃下，回流60 min，降温至0℃，过滤，在温度为50℃的条件下，干燥3.5 h，得头孢噻肟酸33.02 g。
实施例6
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136ml二氯甲烷和20ml乙醇中，加入0.05 g四丁基溴化铵和17ml三乙胺，反应2.5 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入248 ml乙醚，加热，在温度为30～35℃下，回流60 min，降温至0℃，过滤，在温度为55℃的条件下，干燥4 h，得头孢噻肟酸33.03 g。
实施例7
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136 ml二氯甲烷和20 ml异丙醇中，加入0.08 g四丁基溴化铵和17 ml三乙胺，反应2 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入111 ml丙酮，加热，在温度为50～55℃下，回流60 min，降温至5℃，过滤，在温度为60℃的条件下，干燥2 h，得头孢噻肟酸33.10 g。
实施例8
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136ml二氯甲烷和20ml甲醇中，加入0.05 g四丁基溴化铵和17ml三乙胺，反应2.5 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入740 ml丙酮，加热，在温度为50～55℃下，回流40 min，降温至25℃，过滤，在温度为40℃的条件下，干燥5 h，得头孢噻肟酸32.90 g。
实施例9
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136 ml二氯甲烷和20 ml异丙醇中，加入0.1 g四丁基溴化铵和17ml三乙胺，反应1.7 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节pH为2.5～3.0之间，常温结晶1.5 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入370 ml丙酮，加热，在温度为50～55℃下，回流30 min，降温至0℃，过滤，在温度为55℃的条件下，干燥4.5 h，得头孢噻肟酸33.00 g。
实施例10
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136ml二氯甲烷和20ml乙醇中，加入0.1 g四丁基溴化铵和17ml三乙胺，反应2 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节PH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，加入370 ml丙酮，加热，在温度为40～45℃下，回流45 min，降温至20℃，过滤，在温度为55℃的条件下，干燥3.5 h，得头孢噻肟酸32.96 g。
对比例1
将7-ACA 20.0 g和AE-活性酯26.0 g混于136 ml二氯甲烷和20 ml异丙醇中，加入17 ml三乙胺，反应2.5 h后分别用水两次萃取有机相，用盐酸调节PH为2.5～3.0之间，常温结晶1 h，抽滤得头孢噻肟酸湿粉37 g，过滤干燥得头孢噻肟酸32.88 g。
实施例11 本发明中实施例和对比例所制备的头孢噻肟酸检测
实验方法：
（1）头孢噻肟酸水分检测：按照《费休氏水分测定》测定；
（2）头孢噻肟酸含量测定：按照《高压液相色谱仪测定》进行检测；
对照品溶液：精密称量头孢噻肟对照品两份，各20.0mg，用流动相溶解稀释至50ml容量瓶中，混匀；
供试品溶液：精密称量供试品两份，各20.0mg，分别用流动相溶解并稀释至50ml容量瓶中，混匀。
色谱条件：色谱柱：填充剂十八烷基硅烷键合硅胶，检测波长：235nm，进样量：10μl；
取供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中头孢噻肟酸的含量：
其中P对照品：对照品含量；W对照品：对照品质量，mg ；A对照品：对照品峰面积；W供试品：供试品质量，mg；A供试品：供试品峰面积;
（3）头孢噻肟酸收率计算：原料获得的实际生产的头孢噻肟酸产品产量与理论计算产品产量的摩尔比值，以7-ACA的用量计。
检测结果：
从以上对比实验结果可以看出，本发明制备的头孢噻肟酸的含量远远高于对比结果，可见本发明提供的制备方法可以制备一种高含量、高收率、低水分的头孢噻肟酸。
Claims (7)
1.一种头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
（a）将3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯按质量比为1:1.3称重，混合，溶于由二氯甲烷和助溶剂按体积比为6.5～7.0:1组成的混合溶剂中，其中混合溶剂的用量以3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.5～8.0计；助溶剂为异丙醇、甲醇或乙醇中的一种；搅拌，得混合液；
（b）在混合液中依次加入三乙胺和相转移催化剂，其中三乙胺的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.7～0.9计；相转移催化剂为四丁基溴化铵或四丁基氯化铵中的一种，其相转移催化剂加入的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.1～1%；在相转移催化剂的催化作用下，常温反应1～2.5 h，得反应液；
（c）将反应液用水萃取，在水提取液中加入盐酸调节pH值至2.5～3.0，结晶，过滤，得头孢噻肟酸湿品；
（d）取头孢噻肟酸湿品溶于有机溶剂中，加热，使有机溶剂温度在30～80℃下，回流30～60 min后，降温至0℃，过滤，得滤饼，将滤饼在温度为40～65℃下，真空干燥2～5 h，即得头孢噻肟酸；其中有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、正己烷或乙醚中的一种，有机溶剂的加入量，按头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:3～20计。
2.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（a）步骤中所述由二氯甲烷和助溶剂组成的混合溶剂的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与混合溶剂的质量体积比为1:7.8计，所述二氯甲烷与助溶剂的体积比为6.8:1。
3.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（b）步骤中所述三乙胺的的加入量，按3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸与三乙胺的质量体积比为1:0.85计。
4.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（b）步骤中所述加入相转移催化剂的质量是3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸质量的0.5%。
5.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（d）步骤中所述的头孢噻肟酸湿品与有机溶剂的质量体积比为1:10。
6.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（d）步骤中所述的加热，使有机溶剂温度在30～80℃下，回流60 min。
7.根据权利要求1所述的头孢噻肟酸的制备方法，其特征在于（d）步骤中所述的干燥是指将回流液升温为至45～60℃，真空干燥3～5 h。
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Effective date of registration: 20190214 Address after: 050000 No. 388 Heping East Road, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: Huabei Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 052165 No. 98 Hainan Road, Liangcun Economic and Technological Development Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee before: NCPC Hebei Huamin Pharma Co., Ltd. |
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