CN101786963B - 阿扎司琼中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿扎司琼中间体的合成方法，包括5-氯-3硝基水杨酸甲酯在冰乙酸介质中经铁粉还原得到5-氯-3胺基水杨酸甲酯，处理后得到含5-氯-3胺基水杨酸甲酯的溶液直接和氯乙酰氯反应生成纯度较好的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯，同时收率较高；此方法还原比较彻底，解决了5-氯-3硝基水杨酸甲酯在甲苯，盐酸/氯化铵等非均相体系还原不完全、产品纯度差、造成向下步投料时得到的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯无法精制的问题。
Description
技术领域
本发明属于化学药物中间体的合成技术领域，特别涉及阿扎司琼中间体3-氨基-5氯水杨酸甲酯和3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯的生产方法。
背景技术
盐酸阿扎司琼(Azasetron hydrochloride)是抗癌辅助药物，主要合成路线如下
在EP 0313393；JP 1989207290；JP 1990005415；US 4892872；Eur.Pat.Appl.，313393，，Chem pharm Bull，1992，40(3)：624-630中报道了中间体III的合成方法是以氯化铵，铁粉为还原剂，将硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到还原媒介里面，经研究发现，这种方法存在很多缺点，主要是反应无法完全，同时后处理非常麻烦，得到的产物纯度较差，而且很难精制。尽管在《中国药物化学》杂志，10(2)，138-140；2000中，作者以盐酸代替氯化铵，但仍需要将硝基物溶解在甲苯中滴加，硝基化合物实际上在甲苯中溶解性是有限的，在滴加的过程中会析出，同样存在反应不完全，杂质多，后处理繁琐等问题。
在《中国医药工业》杂志34(3)，214-215；2003中，以保险粉为还原剂进行还原，我们通过实验发现，这种方法也存在反应不完全的问题。
在现有专利文件以及其他文献中中间体IV都不单独提出而是直接投料进行下一步反应，我们经过研究发现，这些方法得到的下一步产物纯度不好而直接影响最后一步中间体VII及最终目标产物盐酸阿扎司琼的纯度。
发明内容
针对现有技术中反应不完全及产物纯度不理想的问题，本发明提供一种简便、有效、连续、安全的阿扎司琼中间体的合成方法，得到的产物不仅纯度好而且成本得以降低。
术语说明：
本发明所述的阿扎司琼中间体是中间体III 3-氨基-5氯水杨酸甲酯和中间体IV 3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯。本发明所述的阿扎司琼包括阿扎司琼及其盐酸盐。
本发明方法中的物料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯即背景技术中合成路线的式II化合物，可以按现有技术合成，也可以通过市场购买。
发明要点：
本发明要解决的技术问题是合成中间体IV，中间体III是合成中间体IV的原料，为了得到高含量的中间体IV，对中间体III的合成方法也进行了改进，使杂质不干扰中间体IV的含量。中间体III也可以独立销售。
本发明的技术方案如下：
阿扎司琼中间体的制备方法，步骤如下：
(1)将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯加入冰乙酸中搅拌30-40分钟，加水，控温30～100℃，加入还原铁粉，2.5-3小时加完，加毕，在温度30～100℃下反应5～10小时；得3-氨基-5氯水杨酸甲酯混合液；
所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯∶冰乙酸∶水∶铁粉＝1∶5～10∶5～10∶0.5～1；
(2)向步骤(1)制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量与步骤(1)中冰乙酸的用量相同，70℃搅拌30-35分钟，硅藻土过滤，除去铁泥，得滤饼；此步骤旨在使得步骤(1)生成的产物充分溶解在冰乙酸溶媒中，为后处理提供方便；同时去除杂质。
(3)滤饼用有机溶剂冲洗，合并滤液，搅拌10-15分钟，静置30-35分钟，分出有机层；水相用有机溶剂再提取一次，合并有机溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水杨酸甲酯(中间体III)溶液。
(4)向步骤(3)的3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液中加入饱和NaHCO3溶液，饱和NaHCO3溶液的用量与步骤(1)中冰乙酸体积相同，降温至-1℃～0℃，控制温度在-1℃-5℃滴加氯乙酰氯，滴毕。反应2-3小时。得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯混合液；
所述氯乙酰氯的加量与步骤(1)原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的摩尔比为1∶0.9-0.95。
(5)将步骤(4)制得的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯混合液升温至30-40℃，搅拌1-1.5小时；分出有机层，水相再以有机溶剂提取一次，合并有机层，水洗三次，分出有机层直接进行常压蒸馏，蒸去有机溶剂，蒸馏完毕加入甲醇或乙醇为结晶溶剂，80℃下回流搅拌2-2.5小时，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯的醇溶液。此步骤旨在对3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯提纯。
(6)将步骤(5)的醇溶液降温至室温，析晶，离心分离，并用无水乙醇冲洗晶体；80℃烘干得针状晶体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯(中间体IV)。
优选的，上述步骤(1)所加物料的质量比为是3-硝基-5-氯水杨酸甲酯∶冰乙酸∶水∶铁粉＝1∶5∶5∶0.8，反应温度优选为60～70℃，反应时间优选5小时。
优选的，上述步骤(3)和步骤(5)中所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚。
优选的，上述步骤(3)中冲洗滤饼的有机溶剂的用量为步骤(1)中冰乙酸体积的1.5-2倍，上述步骤(3)中提取用有机溶剂的用量与步骤(1)中冰乙酸体积相同。
上述步骤(3)中水洗按本领域现有技术即可，可供优选的是水洗3次用水的总量为步骤(3)中全部有机溶剂体积的1.5-2倍。
优选的，上述步骤(4)中氯乙酰氯与步骤(1)3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的质量比为1∶0.6～0.7。
优选的，上述步骤(5)蒸馏完毕后加入的结晶溶剂为无水乙醇。结晶溶剂的用量为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯投料量的5-10倍体积，优选5倍投料量体积。
优选的，上述步骤(5)中提取用有机溶剂的用量与步骤(1)中冰乙酸体积相同。
优选的，上述步骤(5)中水洗按本领域现有技术即可，可供优选的是水洗三次用水的总量为步骤(3)中有机溶剂总用量体积的2倍。
上述的冰乙酸为工业级，还原铁粉为100-200目工业级。还原铁粉的加入等操作方法按本领域现有技术掌握。
本发明人通过研究意外发现，先将原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯溶解在冰乙酸水溶液中，然后在一定温度下，分批加入铁粉，这样得到了非常好的结果，反应非常完全，速度快，后处理相对简单。通过进一步研究发现，还原得到的5-氯-3胺基水杨酸甲酯稳定性较差，在存放或烘干的过程中易被氧化，因此我们先将产物(中间体IV)提取出，将提取液直接进入下一个反应单元，这样就避免了在蒸馏，结晶，干燥处理过程中发生氧化而纯度下降，同时也实现了工业连续投料，从而降低了生产成本，减少了操作步骤。将中间体IV单独提出精制后再进行下一个单元反应，得到的产物不仅纯度好而且有利于最后一步中间体的纯度。所以把这两个中间体III、IV做好对于阿扎司琼的整体合成和质量是非常重要的。
本发明的方法制备中间体III的收率高，还原比较彻底，解决了5-氯-3硝基水杨酸甲酯在甲苯，盐酸/氯化铵等非均相体系还原不完全，产品纯度差，造成向下一步投料时得到的3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯(中间体IV)无法精制的问题。
附图说明
图1是实施例1合成的中间体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯HNMR图谱，HNMRδ4.0(s.3H)，δ4.2(s.2H)；δ7.3(s.1H)；δ7.6(d.1H)；δ8.6(d.1H)，δ9.0(s.1H)
图2是实施例1合成的中间体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯HPLC图谱，其中，6.042峰为中间体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯，峰高2794214，峰面积13825658，含量99.248％。
图3是实施例1合成的中间体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯HNMR归属解析。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于此。
实施例1
(1)将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯20kg加入工业冰乙酸100L搅拌30分钟，然后加入100kg水，升温至30～100℃；加入100～200目工业还原铁粉16kg，3小时加完，控温60～70℃；加毕，反应5小时；
(2)将步骤(1)的反应溶液中分批加入冰乙酸100kg，70℃搅拌30分钟，硅藻土过滤，除去铁泥；
(3)滤饼用乙酸乙酯200L冲洗，合并滤液，搅拌10分钟，静置30分钟，分液；并用乙酸乙酯100L提取一次；合并乙酸乙酯溶液，水洗3次，得5-氯-3胺基水杨酸甲酯的乙酸乙酯溶液；备用；
(4)将步骤(3)的5-氯-3胺基水杨酸甲酯的乙酸乙酯溶液加入饱和NaHCO3溶液200L降温至0℃以下，控制温度在4-5℃然后滴加氯乙酰氯13.5kg，滴毕。反应2小时。
(5)升温至30-40℃，搅拌1小时；分出乙酸乙酯层：水相再次以乙酸乙酯100L提取一次，合并乙酸乙酯溶液，水洗三次，每次200L，分出乙酸乙酯有机层。有机层直接常压蒸馏，蒸馏完毕加入无水乙醇100L，80℃下回流搅拌2小时。
(6)将步骤(5)的制得的溶液降温至室温；析出晶体，离心甩料并用乙醇冲洗；80℃烘干得类白色针状晶体3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯23kg，收率99％，Mp：163-164℃HPLC：99％，见图2，HNMR如图1所示。HNMR归属解析如图3所示。
实施例2
如实施例1所述，所不同的是步骤(3)、(5)的有机溶剂用三氯甲烷，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯22kg，收率95％，Mp：163-164℃HPLC：99％。
实施例3
如实施例1所述，所不同的是步骤(1)的还原铁粉为15kg，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯22kg，收率95％，Mp：163-164℃HPLC：99％。
实施例4
如实施例1所述，所不同的是步骤(3)、(5)的有机溶剂用二氯甲烷，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯22.5kg，收率97％，Mp：163-164℃HPLC：99％。
实施例5
如实施例1所述，所不同的是步骤(3)、(5)的有机溶剂用甲基叔丁基醚，得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水杨酸甲酯22.kg，收率97％，Mp：163-164℃HPLC：99％。
Claims (6)
1.阿扎司琼中间体的制备方法，步骤如下：
（1）将3-硝基-5-氯水杨酸甲酯加入冰乙酸中搅拌30-40分钟，加水，控温30～100℃，加入还原铁粉，2.5-3小时加完，加毕，在温度30～100℃下反应5～10小时，得3-氨基-5氯水杨酸甲酯混合液；
所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯：冰乙酸：水：铁粉=1：5～10：5～10：0.5～1；
（2）向步骤（1）制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量与步骤（1）中冰乙酸的用量相同，70℃搅拌30-35分钟，硅藻土过滤，除去铁泥，得滤饼；此步骤旨在使得步骤(1)生成的产物充分溶解在冰乙酸溶媒中；
（3）滤饼用有机溶剂冲洗，合并滤液，搅拌10-15分钟，静置30-35分钟，分出有机溶液层；并用有机溶剂再提取一次，合并有机溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
（4）向步骤（3）的3-氨基-5氯水杨酸甲酯溶液中加入饱和NaHCO3溶液，饱和NaHCO3溶液的用量与步骤（1）中冰乙酸体积相同，降温至-1℃～0℃，控制温度在-1℃-5℃滴加氯乙酰氯，滴毕，反应2-3小时，得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯混合液；
所述氯乙酰氯的加量与步骤（1）原料3-硝基-5-氯水杨酸甲酯的摩尔比为1：0.9-0.95；
（5）将步骤（4）制得的3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯混合液升温至30-40℃，搅拌1-1.5小时；分出有机层：水相再次以有机溶剂提取一次，合并有机层，水洗三次，分出有机层直接进行常压蒸馏，蒸馏完毕加入甲醇或乙醇为结晶溶剂，80℃下回流搅拌2-2.5小时，得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯的醇溶液；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
（6）将步骤（5）的醇溶液降温至室温，析晶，离心分离，并用无水乙醇冲洗晶体；80℃烘干得针状晶体3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水杨酸甲酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（1）所加物料的质量比为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯：冰乙酸：水：铁粉=1：5：5：0.8。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（1）反应温度为60～70℃，反应时间为5小时。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中冲洗滤饼用的有机溶剂的用量为步骤（1）中冰乙酸体积的1.5-2倍，提取用有机溶剂的用量与步骤（1）中冰乙酸体积相同。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（5）所述的结晶溶剂为无水乙醇。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于步骤（5）结晶溶剂的用量为3-硝基-5-氯水杨酸甲酯投料量的5～10倍体积。
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