CN102329313B - 一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包括如下处理步骤的盐酸阿扎司琼化合物及其制法：1)，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得阿扎司琼的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；3)，向阿扎司琼的氨水溶液中加入浓度75％的乙醇直至无水乙醇，然后滴加浓盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼精品；4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。本发明方法大大提高了盐酸阿扎司琼的纯度，并显著降低了有关物质含量，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。

Description

一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿扎司琼化合物及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸阿扎司琼(Azasetron hydrochloride)，化学名称为：(±)N-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-6-氯-4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并恶嗪-8-甲酰胺盐酸盐，分子式：C₁₇H₂₀ClN₃O₃·HCl，分子量：386.28；CAS号：123040-69-7；结构式为：

盐酸阿扎司琼为5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂类止吐药，与5-HT3受体有高度亲和力，具有强效、选择性地拮抗5-HT3受体的作用，盐酸阿扎司琼静脉注入机体后，能高度拮抗5-羟色胺诱发的心动过缓，临床上盐酸阿扎司琼用于治疗抗恶性肿瘤药(顺铂等)引起的恶心、呕吐等消化道症状。

文献报道盐酸阿扎司琼的合成有两条路线：

(1)水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原、与氯乙酰氯环合、甲基化和水解制得6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸，再经氯化、与3-氨基奎宁环反应及成盐制得盐酸阿扎司琼；

(2)水杨酸甲酯经氯化、硝化、还原、与氯乙酰氯环合、甲基化和水解制得6-氯-4-甲基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噁嗪-8-甲酸，然后再经活化酯化、胺解和成盐制得盐酸阿扎司琼。

上述合成方法合成的盐酸阿扎司琼，收率低，产品纯度不高，很难达到质量标准要求。

目前，盐酸阿扎司琼国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，中国也有厂家生产本品，但收率和产品纯度都不是很高。因此，如何提高盐酸阿扎司琼的纯度是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明提供的制法所针对的盐酸阿扎司琼是目前已知的合成方法所制得的盐酸阿扎司琼粗品或者市售的或者进口的盐酸阿扎司琼原料药，以下统称为本发明采用的原料盐酸阿扎司琼。

本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料盐酸阿扎司琼的纯度：

步骤1)，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干；

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得阿扎司琼的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉；

步骤3)，向阿扎司琼的氨水溶液中加入浓度75％的乙醇直至无水乙醇，然后滴加浓盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼精品。

具体实施方式

以下按精制步骤具体描述根据本发明的纯化盐酸阿扎司琼的方法。

步骤1)，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干。

一般情况下，本发明要精制纯化的原料盐酸阿扎司琼中还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，以及在后处理或存放期间生成的聚合物类物质，这些聚合物类物质在较高温度下处理或存放时更容易生成。

我们注意到，这些杂质性物质是导致原料盐酸阿扎司琼纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。由于未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料盐酸阿扎司琼混杂在一起。

我们发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而盐酸阿扎司琼在乙醇或乙酸乙酯中几乎不溶。根据本发明，经过步骤1)的处理，可以将这些杂质从盐酸阿扎司琼中分离除去。

根据本发明一种优选的实施方式，向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，优选加入乙醇或乙酸乙酯，最优选加入乙醇。控制温度不超过30℃，优选不超过25℃，更优选不超过20℃，在此过程中剧烈搅拌。

我们发现，在加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂时如果温度过高，则容易造成目标物因溶解而流失，若更高温度，如高于80℃，盐酸阿扎司琼由于降解和聚合反应会导致药物活性成分含量降低，色泽加强，聚合物杂质含量升高。而温度越低，盐酸阿扎司琼在有机溶剂中越不溶解，但太低的温度也影响有机性杂质的溶解除去。

经上述处理后，将溶有杂质的溶剂过滤掉，滤饼用温度不超过20℃，优选不超过15℃，更优选不超过12℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，如乙醇或乙酸乙酯进行洗涤。

在本发明优选的实施方式中，洗涤用的溶剂优选与溶解原料盐酸阿扎司琼所用的溶剂相同。

在干燥过程中，优选采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥。

步骤2)，将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得阿扎司琼的氨水溶液，然后将不溶性沉淀物过滤掉。

不受任何原理的束缚，本发明步骤2)采用氨水进行处理，是基于以下原因：

步骤1)获得的滤饼中除了盐酸阿扎司琼外，还含有制备过程中引入的微量催化剂、各种盐类和重金属等无机性物质以及存放过程中产生的细菌内毒素。这些物质一般难以溶于有机溶剂中，因此不能在步骤1)中去除掉。通过加入氨水，pH逐渐升高，盐酸阿扎司琼转化为阿扎司琼，并溶于碱性水溶液中，而部分无机性物质能够以碱式盐形式沉淀析出，过滤除去，从而有效减少了杂质。

根据本发明一种优选的实施方式，向步骤1)获得的滤饼中加入浓度为15-25％的氨水，处理时间优选为30分钟-6小时，更优选1-5小时，最优选2-3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9，更优选不超过8.5，最优选不超过8。为了充分混合，在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。

根据本发明一种优选的实施方式，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃，优选35-55℃，更优选40-50℃，一方面可以除去水溶液中剩余的氨气成分，另一方面也有利于后续的结晶步骤。

步骤3)，向阿扎司琼的氨水溶液中加入浓度75％的乙醇直至无水乙醇，然后滴加浓盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼精品。

本发明人经研究发现，在酸度值较低，即pH较高的碱性环境下，盐酸阿扎司琼转化为阿扎司琼或以阿扎司琼碱性盐形式存在，此时无需分离和干燥，只需提高酸度值，即调节pH值为酸性，就会形成盐酸阿扎司琼。

本发明人经研究发现，采用盐酸阿扎司琼溶于或悬浮于常用溶剂中回流搅拌的方式，难以很好地结晶。而直接用良性-不良溶剂析出法处理盐酸阿扎司琼粗品也不能达到预期的纯度。

令人惊讶地，经过本发明上述步骤1)和2)处理之后，通过合理选择盐酸浓度并控制合适的pH，即可使盐酸阿扎司琼从水中结晶析出，获得纯度极高的晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对结晶有不利影响的杂质性物质，提高了结晶母液的纯度，而且经过氨水处理后，在加入盐酸后形成的盐酸阿扎司琼更适合于从水和乙醇的混合溶剂中结晶析出。

根据本发明一种优选的实施方式，向上述阿扎司琼的氨水溶液中加入占水溶液体积50％-70％的浓度75％的乙醇直至无水乙醇。然后滴加浓盐酸，搅拌，温度控制在30-60℃，优选40-55℃，更优选45-50℃，最终pH控制在0.5-3.0，优选0.8-2.5，更优选1.0-2.0，保持30分钟到5小时，优选50分钟至3小时，更优选1小时至2小时，慢慢有晶体析出。

然后逐步将温度降低至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼。

通常而言，温度降得越低，就有更多的盐酸阿扎司琼析出，但本发明人发现，若温度低于10℃，盐酸阿扎司琼更多以粉末而非晶体析出，而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质。

在降温过程中任选投入盐酸阿扎司琼晶种。在降温过程中，尤其是快要开始结晶时，易造成过饱和度高，添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核，抑制初级成核，减少聚结，有利于晶体生长。

经放置2-24小时后，结晶完全，然后进行干燥，可以采用空气晾干或烘干。

根据本发明一种优选的实施方式，对盐酸阿扎司琼水溶液进行浓缩可以在步骤2)中加热除去水溶液中剩余的氨气成分的同时进行，也就是说，步骤2)中最后加热水溶液时，一方面除去了剩余的氨气成分。另一方面也利于对盐酸阿扎司琼水溶液进行浓缩，不需降温即可直接进行步骤3)的结晶过程。

步骤4)，任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3)。

由于该结晶母液是在步骤3)中降温直至最低10℃，优选最低12℃，更优选最低15℃时析出晶体或获得的，其中含有一定量未析出的盐酸阿扎司琼，将其返回步骤3)，继续进行结晶，大大提高了盐酸阿扎司琼的收率。

上述实施方案所得的盐酸阿扎司琼精制品，按照高效液相色谱法测定，盐酸阿扎司琼的纯度不低于99.5％，大部分不低于99.6％。其中乙醇等含量低于0.1％；灼烧残渣低于0.05％，采用Sephadex G-10凝胶色谱系统测得高分子杂质含量一般低于0.1％。由其所制得的注射剂中不溶性微粒含量极低。

鉴于盐酸阿扎司琼的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大，而纯度得到大幅提高的盐酸阿扎司琼在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。

本发明从根本上改变了国内外盐酸阿扎司琼原料纯度较低的现状，解决了粗制盐酸阿扎司琼和盐酸阿扎司琼原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

HPLC测定盐酸阿扎司琼的纯度：

色谱条件与系统适用性试验，用十八烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸盐缓冲液[取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释成1000ml，用磷酸溶液(3→500)调节PH为3.4](18∶82)为流动相，检测波长为305nm，理论塔板数按照盐酸阿扎司琼峰计算，应不低于1000。

测定法：取本品适量，精密称定，用流动相溶解制成每1ml中约含0.3mg的溶液，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸阿扎司琼对照品适量同法测定。按外标法以峰面积计算出供试品中盐酸阿扎司琼的含量。

实施例1

取10g盐酸阿扎司琼粗品，高效液相色谱法测得盐酸阿扎司琼的含量为93％，凝胶色谱系统测定聚合物含量为4％。向原料盐酸阿扎司琼中加入无水乙醇，控制温度不超过28℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的无水乙醇进行洗涤，空气晾干。

将滤饼放入浓度为20％的氨水，处理时间为2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至40℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的阿扎司琼的氨水溶液中加入占水溶液体积70％的浓度75％的乙醇。然后滴加浓盐酸，搅拌，温度控制在40℃，最终pH控制在2.0，保持2小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低12℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸阿扎司琼9.2g。

高效液相色谱测得盐酸阿扎司琼的纯度为99.5％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.05％，溶剂乙醇含量0.1％；灼烧残渣0.02％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例2

取10g盐酸阿扎司琼原料药(南京制药厂有限公司，批号：20100224)，高效液相色谱法测得盐酸阿扎司琼的纯度为95％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量1.8％。向原料盐酸阿扎司琼中加入乙酸乙酯，控制温度不超过25℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过16℃的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为23％的氨水，处理时间为3小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过9。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至45℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的阿扎司琼的氨水溶液中加入占水溶液体积60％的浓度95％的乙醇。然后滴加浓盐酸，搅拌，温度控制在50℃，最终pH控制在2.2，投入盐酸阿扎司琼晶种，保持1小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低15℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸阿扎司琼9.3g。

高效液相色谱测得盐酸阿扎司琼的纯度为99.7％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，溶剂乙醇含量0.08％；灼烧残渣0.03％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例3

取100g生产日期较长的盐酸阿扎司琼原料药(杭州泰华合成药有限公司，批号：20080808)，高效液相色谱法测得盐酸阿扎司琼的纯度为92％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量4％。向原料盐酸阿扎司琼中加入无水乙醇，控制温度不超过25℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过15℃的无水乙醇进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为20％的氨水，处理时间为4小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至50℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的阿扎司琼的氨水溶液中加入占水溶液体积55％的无水乙醇。然后滴加浓盐酸，搅拌，温度控制在45℃，最终pH控制在2.0，投入盐酸阿扎司琼晶种，保持50分钟，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低12℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸阿扎司琼9.0g。

高效液相色谱测得盐酸阿扎司琼的纯度为99.7％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，溶剂乙醇含量0.09％；灼烧残渣0.02％，重金属检测不到。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

实施例4

取10g过期的盐酸阿扎司琼原料药，高效液相色谱法测得盐酸阿扎司琼的纯度为89％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量6％。向原料盐酸阿扎司琼中加入乙酸乙酯，控制温度不超过22℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过13℃的乙酸乙酯进行洗涤，真空干燥。

将滤饼放入浓度为18％的氨水，处理时间为2小时，直至水溶液达到弱碱性，优选pH值不超过8.5。在处理过程中进行搅拌，将析出的沉淀过滤掉。然后将水溶液加热至45℃，除去水溶液中剩余的氨气成分。

向获得的阿扎司琼的氨水溶液中加入占水溶液体积60％的无水乙醇。然后滴加浓盐酸，搅拌，温度控制在55℃，最终pH控制在3.0，投入盐酸阿扎司琼晶种，保持2小时，慢慢有晶体析出。然后逐步将温度降低至最低14℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得白色盐酸阿扎司琼8.7g。

高效液相色谱测得盐酸阿扎司琼的纯度为99.6％，凝胶色谱法测定高分子杂质含量0.06％，溶剂乙醇含量0.1％；灼烧残渣0.02％。取精制品加水制成每1ml中约含0.1g的溶液，溶液澄清无色。

根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种盐酸阿扎司琼化合物的制法，

其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1），向原料盐酸阿扎司琼中加入盐酸阿扎司琼不溶性溶剂，控制温度不超过30℃，剧烈搅拌，然后进行过滤，滤饼用温度不超过20℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂进行洗涤，真空干燥或空气晾干，所述盐酸阿扎司琼不溶性溶剂为乙醇或乙酸乙酯；

步骤2），将滤饼放入氨水中，温和搅拌，控制pH值不超过9，获得阿扎司琼的氨水溶液，然后将析出的沉淀物过滤掉，在过滤沉淀后，将水溶液加热至30-60℃；

步骤3），向阿扎司琼的氨水溶液中加入浓度75%的乙醇直至无水乙醇，然后滴加浓盐酸，温度控制在30-60℃，最终pH控制在0.5-3.0，保持30分钟到5小时，慢慢有晶体析出，然后逐步将温度降低至最低10℃，静置结晶，抽滤，真空干燥，得盐酸阿扎司琼精品；

步骤4），任选将析出结晶后的结晶母液返回步骤3）。

2.根据权利要求1的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤1）中，所述盐酸阿扎司琼不溶性溶剂为乙醇，控制温度不超过30℃，在此过程中剧烈搅拌。

3.根据权利要求2的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤1）中，控制温度不超过25℃。

4.根据权利要求3的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤1）中，控制温度不超过20℃。

5.根据权利要求1的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤1）中，将获得的滤饼用温度不超过20℃的盐酸阿扎司琼不溶性溶剂进行洗涤，洗涤用的溶剂与溶解原料盐酸阿扎司琼所用的溶剂相同；在干燥过程中，采用空气晾干或常温真空干燥方式进行干燥，所述盐酸阿扎司琼不溶性溶剂为乙醇或乙酸乙酯。

6.根据权利要求1至4之一的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，步骤2）中，步骤1)获得的滤饼中加入浓度为15-25%的氨水，处理时间为30分钟-6小时，直至水溶液pH值不超过9，在处理过程中进行搅拌。

7.根据权利要求6的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，步骤2）中，所述处理时间为1-5小时，直至水溶液pH值不超过8.5。

8.根据权利要求7的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，步骤2）中，所述处理时间为2-3小时，直至水溶液pH值不超过8。

9.根据权利要求1至4之一的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，步骤2）中，在过滤沉淀后，将水溶液加热至35-55℃。

10.根据权利要求9的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，步骤2）中，在过滤沉淀后，将水溶液加热至40-50℃。

11.根据权利要求1至4之一的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤3）中，在降温过程中任选投入盐酸阿扎司琼晶种。

12.根据权利要求1至4之一的盐酸阿扎司琼的制法，其特征在于，在步骤4）中，将在步骤3）中降温直至最低15℃时析出晶体后获得的母液返回步骤3）。