CN105085543A - 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物 - Google Patents

一种抗菌药物舒巴坦钠组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105085543A
CN105085543A CN201510571775.9A CN201510571775A CN105085543A CN 105085543 A CN105085543 A CN 105085543A CN 201510571775 A CN201510571775 A CN 201510571775A CN 105085543 A CN105085543 A CN 105085543A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sulbactam
crystal
sulbactam sodium
antibacterials
sodium composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510571775.9A
Other languages
English (en)
Inventor
刘学键
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qingdao Lanshengyang Medical Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Qingdao Lanshengyang Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qingdao Lanshengyang Medical Biological Technology Co Ltd filed Critical Qingdao Lanshengyang Medical Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201510571775.9A priority Critical patent/CN105085543A/zh
Publication of CN105085543A publication Critical patent/CN105085543A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/86—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with only atoms other than nitrogen atoms directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/04—Preparation
    • C07D499/18—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抗菌药物舒巴坦钠组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由舒巴坦钠、精氨酸组成；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述舒巴坦钠的晶体主粒度为240-260μm，分布宽度为225-275μm。本发明所提供的舒巴坦钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，本发明提供的舒巴坦钠组合物不易吸湿，长期储存稳定，大大提高了用药安全。

Description

一种抗菌药物舒巴坦钠组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种抗菌药物舒巴坦钠组合物。
背景技术
舒巴坦钠中文别名：(2S,5R)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物;(2S-CIS)-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫代-1-氮杂双环[3,2,0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物钠盐；英文名称SulbactamSodium；分子式：C8H10NNaO5S；分子量：255.22；分子结构式如下式所示：
舒巴坦钠为不可逆的竞争性β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性及阴性菌(除绿脓杆菌外)所产生的β-内酰胺酶均有抑制作用，与酶发生不可逆的反应后使酶失活，抑制剂清除后也不能使酶的活性得到恢复。舒巴坦钠对金葡菌和多数革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶有很强和不可逆的抑制作用。2μg/ml浓度对Richmond-SyksⅡ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型β-内酰胺酶的抑制作用甚强，但对I型β-内酰胺酶无作用。青霉素类和头孢菌素类抗生素与舒巴坦钠合用时能出现协同现象，使对前两类抗生素耐药的金葡菌、流感杆菌、大肠杆菌、脆弱类杆菌等的MIC降到敏感范围之内。
CN200910169645.7公开了一种舒巴坦钠化合物的精制方法,该方法包括以下步骤:a.首先将舒巴坦钠粗品溶于水,将其水溶液的pH值调节为酸性,收集溶液中析出的固体;b.将步骤a得到的固体用与其相溶的有机溶剂溶解后,制得待精制的溶液;c.将待精制的溶液置于大孔吸附树脂内,洗脱剂洗脱纯化,收集洗脱液;d.调节步骤c得到的洗脱液pH值为中性,收集析出的固体,得到舒巴坦钠精制品。采用该方法得到的舒巴坦钠化合物精制品纯度达到99.8%以上，收率超过90%。
现有技术中的舒巴坦钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差，为了获得一种性能更优良的舒巴坦钠化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种抗菌药物舒巴坦钠组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种抗菌药物舒巴坦钠组合物，所述组合物的组成为：舒巴坦钠0.6-1.4重量份，精氨酸0.01-0.02重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：舒巴坦钠1重量份，精氨酸0.015重量份。
本发明的第二优选技术方案为所述舒巴坦钠的晶体主粒度为240-260μm，分布宽度为225-275μm。
本发明的第三优选技术方案为所述舒巴坦钠的晶体主粒度为245-255μm，分布宽度为230-270μm。
本发明的第四优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取舒巴坦钠晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明的第五优选技术方案为所述的舒巴坦钠的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将舒巴坦钠粗品进行研磨，过120目筛，然后加入到体积为舒巴坦钠重量的8倍的去离子水中，85转/分钟搅拌20分钟；
（2）85转/分钟搅拌下加入体积为舒巴坦钠重量的5倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的乙醇，乙醇的体积为舒巴坦钠重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在60转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置3h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得舒巴坦钠晶体。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
不同溶媒极性、晶体溶解度、结晶条件，包括结晶温度、搅拌速度等对晶核形成具有很大的影响。为了提高舒巴坦钠的稳定性，本申请人首先进行了舒巴坦钠的结晶工艺研究，本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶溶剂、结晶方法和结晶条件，最终获得了晶型均匀、流动性能较好的舒巴坦钠结晶形式。
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该舒巴坦钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，本发明的舒巴坦钠化合物的稳定性大幅度提高，利用本发明的舒巴坦钠化合物制备的组合物注射剂，不易吸湿，储存稳定性好，安全性能更高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的舒巴坦钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：舒巴坦钠晶体的制备
（1）将舒巴坦钠粗品进行研磨，过120目筛，然后加入到体积为舒巴坦钠重量的8倍的去离子水中，85转/分钟搅拌20分钟；
（2）85转/分钟搅拌下加入体积为舒巴坦钠重量的5倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的乙醇，乙醇的体积为舒巴坦钠重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在60转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置3h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得舒巴坦钠晶体。
制备得到的舒巴坦钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该舒巴坦钠晶体的主粒度为245-255μm，分布宽度为230-270μm，高效液相色谱测定其纯度为99.8%。
实施例2：舒巴坦钠组合物的制备
组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，精氨酸0.01重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取舒巴坦钠晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：舒巴坦钠组合物的制备
组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，精氨酸0.015重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取舒巴坦钠晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：舒巴坦钠组合物的制备
组成为：本发明制备的舒巴坦钠晶体1重量份，精氨酸0.02重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取舒巴坦钠晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
试验例1：有关物质检验
本试验例对实施例1所制备的舒巴坦钠3批样品中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIXF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质检验结果
试验例2：原料稳定性试验
本实验按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则中的方法进行。将实施例1样品分别在高温（30±2℃）和高湿（RH为65%±5%）条件下放置，分别于0月、1月、2月、3月、6月分别取样检测，以考察其稳定性，结果见表2：
表2加速试验结果
由表2结果可以看出本发明提供的舒巴坦钠晶体具有较好的稳定性，且经加速6个月后杂质含量仍然较低，保证了用药安全性。
试验例3：吸湿性考察
本试验例分别在湿度80%和90%的条件下，各取样品1g置于电子天平上，定时记录重量，以检测吸湿程度，结果见表3。
表3吸湿性检测结果
样品1-3为实施例1所制备的舒巴坦钠3批样品，样品4为市售哈药集团制药总厂舒巴坦钠产品。通过试验结果可以看出，与现有技术相比，本发明制备的舒巴坦钠晶体不易吸湿，稳定性好。
试验例4：组合物长期稳定性考察
将本发明方法制得实施例2、3、4的组合物样品和市售的注射用舒巴坦钠粉针剂进行长期稳定性考察，在25±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置36个月，结果见4。
表4长期稳定性试验结果
由表4可以看出，本发明实施例产品的稳定性明显优于市售注射液舒巴坦钠粉针剂，本发明实施例的样品在长期30个月后各项质量指标均无明显变化，均符合质量标准要求，而市售品在长期试验条件下出现杂质增加与含量下降等明显变化，因此采用本发明的舒巴坦钠晶体制备的注射用舒巴坦钠的产品质量更加稳定，大大提高了用药安全。

Claims (6)

1.一种抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述组合物的组成为舒巴坦钠0.6-1.4重量份，精氨酸0.01-0.02重量份；所述的舒巴坦钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为舒巴坦钠1重量份，精氨酸0.015重量份。
3.根据权利要求1-2任一所述的抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述舒巴坦钠的晶体主粒度为240-260μm，分布宽度为225-275μm。
4.根据权利要求3所述的抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述舒巴坦钠的晶体主粒度为245-255μm，分布宽度为230-270μm。
5.根据权利要求1所述的抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于：所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取舒巴坦钠晶体和精氨酸，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
6.根据权利要求1所述的抗菌药物舒巴坦钠组合物，其特征在于，所述的舒巴坦钠的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将舒巴坦钠粗品进行研磨，过120目筛，然后加入到体积为舒巴坦钠重量的8倍的去离子水中，85转/分钟搅拌20分钟；
（2）85转/分钟搅拌下加入体积为舒巴坦钠重量的5倍的甲醇，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，120转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的乙醇，乙醇的体积为舒巴坦钠重量的7倍，2h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在60转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置3h析出晶体，过滤，洗涤，真空干燥获得舒巴坦钠晶体。
CN201510571775.9A 2015-09-10 2015-09-10 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物 Pending CN105085543A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510571775.9A CN105085543A (zh) 2015-09-10 2015-09-10 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510571775.9A CN105085543A (zh) 2015-09-10 2015-09-10 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105085543A true CN105085543A (zh) 2015-11-25

Family

ID=54566956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510571775.9A Pending CN105085543A (zh) 2015-09-10 2015-09-10 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105085543A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432277A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 陕西顿斯制药有限公司 采用强场耦合结晶技术制备的头孢哌酮钠化合物和舒巴坦钠化合物以及制成的组合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1836659A (zh) * 2005-03-21 2006-09-27 山东瑞阳制药有限公司 阿洛西林/舒巴坦抗菌组合药物
CN1872057A (zh) * 2005-05-25 2006-12-06 刘力 易溶解的抗菌药物组合药物制剂及制备方法
CN101129382A (zh) * 2006-08-25 2008-02-27 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
WO2008025226A1 (fr) * 2006-08-25 2008-03-06 Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd Composition antibiotique comprenant des bêtalactamines et des agents chélateurs ioniques
CN101264088A (zh) * 2008-04-25 2008-09-17 黄芝芳 一种含量稳定、溶解快速的抗菌素组合物
CN104873501A (zh) * 2015-05-15 2015-09-02 苗怡文 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1836659A (zh) * 2005-03-21 2006-09-27 山东瑞阳制药有限公司 阿洛西林/舒巴坦抗菌组合药物
CN1872057A (zh) * 2005-05-25 2006-12-06 刘力 易溶解的抗菌药物组合药物制剂及制备方法
CN101129382A (zh) * 2006-08-25 2008-02-27 天津和美生物技术有限公司 含β-内酰胺类抗生素和缓冲组分的抗生素复方
WO2008025226A1 (fr) * 2006-08-25 2008-03-06 Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd Composition antibiotique comprenant des bêtalactamines et des agents chélateurs ioniques
CN101264088A (zh) * 2008-04-25 2008-09-17 黄芝芳 一种含量稳定、溶解快速的抗菌素组合物
CN104873501A (zh) * 2015-05-15 2015-09-02 苗怡文 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432277A (zh) * 2016-09-21 2017-02-22 陕西顿斯制药有限公司 采用强场耦合结晶技术制备的头孢哌酮钠化合物和舒巴坦钠化合物以及制成的组合物

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104644640B (zh) 一种注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针的制备方法
CN101606910B (zh) 一种头孢唑肟钠药物粉针剂及其制备方法、及原料药头孢唑肟钠的合成方法
CN102268019B (zh) 一种头孢羟氨苄化合物及其制法
CN102659818B (zh) 一种盐酸头孢替安晶体化合物及其制备方法及含该化合物的药物组合物
CN103864819A (zh) 一种头孢他啶化合物及其药物组合物
CN105560194B (zh) 高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法
CN104876946A (zh) 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠化合物及其制备方法
CN102924483A (zh) 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物
CN104958318A (zh) 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物
CN103012434B (zh) 一种头孢硫脒化合物晶体其制备方法及其药物组合物
CN104644629A (zh) 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法
CN104873501A (zh) 一种治疗感染性疾病的舒巴坦钠组合物
CN104997773A (zh) 一种抗感染药物舒巴坦钠组合物
CN102329329B (zh) 盐酸头孢甲肟化合物的制法
US8853389B2 (en) Process for refining cefmetazole sodium
CN102268025A (zh) 一种比阿培南化合物及其制法
CN104644630A (zh) 一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法
CN102643255A (zh) 一种炎琥宁化合物
CN105085543A (zh) 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物
CN103113390B (zh) 一种舒巴坦钠化合物及其与美洛西林钠的药物组合物
CN103145736A (zh) 一种含有头孢孟多酯钠化合物的药物组合物
CN103304582A (zh) 一种头孢西丁钠的化合物、其制备方法及其药物组合物
CN102329328B (zh) 一种纯化头孢唑肟钠化合物的新方法
CN103127114B (zh) 一种哌拉西林钠与舒巴坦钠的药物组合物
CN102285917A (zh) 一种匹伐他汀钙化合物及其制法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: QINGDAO LANSHENGYANG MEDICAL BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

Document name: Notice of request for correction

DD01 Delivery of document by public notice
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151125

RJ01 Rejection of invention patent application after publication