CN102285917A - 一种匹伐他汀钙化合物及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有以下结构式的高纯度的匹伐他汀钙化合物,还涉及一种高纯度匹伐他汀钙化合物的制法,包括以下步骤:1)将原料匹伐他汀钙粗品加入甲醇-0.1%甲酸水溶液中,溶解,过滤,舍弃固体杂质;2)将获得的溶液经大孔吸附树脂吸附,进行洗脱,收集洗脱液;3)将所获得的洗脱液升温,浓缩,调节pH值至接近中性,趁热加入氯化钙水溶液,然后加入四氢呋喃或丙酮,并梯度降低温度,进行重结晶,干燥后获得提纯的匹伐他汀钙化合物。本发明的方法提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度的匹伐他汀钙化合物及其制法,属于医药技术领域。
背景技术
匹伐他汀钙(Pitavastatin Calcium),化学名称为:+双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-苯基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸乙酯}钙盐,其它名称:NK-104、itavastatin、Livalo(利维乐)、NIK-104、NKS-104、Pitavastatin Calcium(匹他伐他汀钙),分子式C50H46CaF2N2O8,CAS号为147526-32-7,分子量880.98,结构式为:
匹伐他汀钙是由日本Kowa和Nissan公司成功开发的第3代羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂对羟甲戊二酰辅酶A还原酶有高度而专一的竞争性抑制,抑制肝脏合成胆固醇(CH),使肝脏内低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-ch)受体下调,促使LDL-ch降解而降低血脂浓度,另外大剂量尚可降低血清TG水平。临床上用于降血脂,适用于高胆固醇血症。
关于匹伐他汀钙的制备方法,文献报道用二异丁基氢化铝(DIBALH)还原2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯,再经溴化、制得膦叶立德后与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯进行Wittig-Hornor反应,得到(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-3,5-D-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯,经脱保护并内酯化后制得匹伐他汀内酯,然后在氢氧化钠作用下水解开环,调至中性后再与氯化钙成盐制得匹伐他汀钙。然而上述方法制备的匹伐他汀钙,收率低低,纯度不高,影响了制剂产品质量。
目前,匹伐他汀钙国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得,中国也有厂家生产本品,但收率和产品纯度都较低。因此,如何提高匹伐他汀钙的纯度是目前亟待解决的问题,具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷,特别是克服现有技术制备的匹伐他汀钙纯度低的缺陷,本发明提供了一种高纯度匹伐他汀钙化合物的制法。本发明提供的匹伐他汀钙化合物的制法,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用,适合于工业化大生产。
本发明提供的精制方法所针对的匹伐他汀钙是目前已知的合成方法所制得的匹伐他汀钙粗品或者市售的或者进口的匹伐他汀钙原料药,以下统称为本发明采用的原料匹伐他汀钙。
本发明人经过研究发现,通过包括如下处理步骤的精制方法,能够大幅度提高原料匹伐他汀钙的纯度:
步骤1),将原料匹伐他汀钙粗品加入甲醇-0.1%甲酸水溶液中,剧烈搅拌溶解,过滤,舍弃固体杂质,获得含匹伐他汀钙的溶液;
步骤2),将上述获得的溶液经大孔吸附树脂进行吸附,用甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱纯化,收集洗脱液;
步骤3),将所获得的洗脱液升温至不高于80℃,保持一定时间进行浓缩,用氢氧化钠调节pH值至接近中性,趁热加入氯化钙水溶液,然后加入四氢呋喃或丙酮,并梯度降低温度,进行重结晶,干燥后获得提纯的匹伐他汀钙。
以下具体描述本发明。
本发明人发现,一般情况下,原料匹伐他汀钙中还含有制备过程中引入的溶剂、各种原料和中间产物、由于引湿性而带入的水分、细菌内毒素,以及各种无机物和重金属等。这些物质以杂质形式存在,影响原料匹伐他汀钙的纯度,但采用特定溶剂溶解匹伐他汀钙时,有些杂质物质并不溶解,因此可以固体形式除去。
因此,在本发明步骤1中,将原料匹伐他汀钙粗品加入甲醇-0.1%甲酸水溶液中,其中甲醇与0.1%甲酸水溶液的体积比为1∶0.1~1,优选1∶0.2~0.8,更优选1∶0.3~0.5。为了溶解更快进行并少使用溶剂,优选在加热情况下进行搅拌,优选温度为50-90℃,更优选为60-80℃,还优选为65-750℃。然后通过过滤或抽滤,舍弃固体杂质。
在本发明步骤2中,将上述获得的溶液经大孔吸附树脂进行吸附,用甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱,其中甲醇与0.1%甲酸水溶液的体积比为1∶0.1~1,优选1∶0.2~0.8,更优选1∶0.3~0.5。收集洗脱液。所述的大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂,属于商品化产品,是工业上常用的树脂,可由市售购得。
本发明人发现,采用大孔吸附树脂对于在水和有机溶剂中溶解性不大的杂质性物质有比较好的脱除效果。
在本发明的步骤3中,将所获得的洗脱液升温至不高于80℃,优选不高于75℃,更优选不高于70℃的温度,保持一定时间进行浓缩。用0.01~0.5M的氢氧化钠溶液调节pH值至接近中性,优选pH为6.8~7.2,更优选为约7,趁热加入0.05~1M氯化钙水溶液,然后加入四氢呋喃或丙酮,所述溶液与四氢呋喃或丙酮的体积比为1∶1~3,优选1∶1~2.5,更优选1∶1~2。并梯度降低温度,进行重结晶,干燥后获得提纯的匹伐他汀钙。
根据本发明,在梯度降温过程中,在1小时内将温度降至50~55℃,然后在1至4小时内将温度降至20~25℃,最后在2至30小时内,优选2至15小时内,最优选2至8小时内将温度降至0~15℃,优选5~12℃,最优选8~10℃。在此过程中不断有晶体析出,直至结晶完全。
令人惊讶地,经过上述步骤处理之后,获得纯度极高的匹伐他汀钙晶体。其原因可能是本发明步骤1)和2)已经去除了对重结晶有不利影响的杂质性物质,而且经调解pH和特定的处理,匹伐他汀钙产物更适合重结晶析出。
结晶完全后,进行离心洗涤,干燥,可采用纯水洗涤,采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。
本发明从根本上改变了国内外匹伐他汀钙原料纯度较低的现状,解决了粗制匹伐他汀钙和匹伐他汀钙原料药面临的难题,改善了由于杂质较多引发的一系列临床不良反应,提高了制剂产品的质量,减少了毒副作用。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
上述实施方案所得的匹伐他汀钙的精制品,按照高相液相色谱法进行测定,色谱条件为:采用C18色谱柱为固定相,乙腈-0.1%三乙胺溶液(用乙酸调至PH3.2)(44∶56)为流动相,检测波长244nm。其中匹伐他汀钙的含量不低于95%,大部分不低于96%,颜色为类白色。
鉴于匹伐他汀钙的粉末流动性、特性溶出速率、固体稳定性以及制备可操作性对其活性的发挥以及所配制的制剂的影响巨大,而纯度得到大幅提高的匹伐他汀钙在溶出速率、可配制性以及稳定性方面也相应明显改善。
因此,根据本发明方法制备的匹伐他汀钙完全适合配制成用于治疗高胆固醇血症的药物组合物,所述的药物组合物包括根据本发明方法精制的匹伐他汀钙和药学上可接受的赋形剂。优选地,所述的药物组合物可以是片剂。
本发明从根本上改变了国内外匹伐他汀钙原料纯度较低的现状,解决了粗制匹伐他汀钙和匹伐他汀钙原料药面临的难题,改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
HPLC检测匹伐他汀钙的纯度
色谱条件
色谱柱:Zorbax eclipse SB-C18柱,流动相:乙腈-0.1%三乙胺溶液(用乙酸调至pH 3.2)(44∶56),检测波长244nm,流速1.0ml/min,进样量20μl,柱温25℃
检测方法
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂流动相为水相(取超纯水1000ml,滴加醋酸4ml,三乙胺1ml,pH约为3.70)-乙腈(56∶44),流速1.0ml/min。检测波长244nm,柱温25℃,进样量20μl,理论塔板数不低于4000。
取本发明样品20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取匹伐他汀钙对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
取对照品20mg,精密称定,置100ml量瓶中,加流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl注入液相色谱仪,调节仪器灵敏度,使主峰的峰高约为满量程的15~20%。再取供试品溶液进样,记录色谱图至主峰保留时间的2.5~3倍。如色谱图中有杂质峰,量取各杂质峰面积的和,不得大于对照溶液主峰峰面积的2.0倍(2.0%),单个最大杂质峰面积不得大于对照溶液主峰峰面积(1.0%)。
实施例1
取10g匹伐他汀钙原料,高相液相色谱法测定含量为85%,将匹伐他汀钙原料加入体积比为1∶0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液中,加热至65-75℃,使匹伐他汀钙完全溶解,过滤,舍弃固体杂质。
将上述溶液过D101型大孔吸附树脂,用体积比为1∶0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱,收集洗脱液中匹伐他汀部位。
将温度升高至75℃,保持1小时,用0.5M的氢氧化钠调节pH至7,趁热加入占体积10%的1M氯化钙溶液,然后以溶液与溶剂体积比为1∶2加入四氢呋喃。在1小时内将温度降至50~53℃,然后在2内将温度降至22~25℃,最后在15小时内将温度降至5~10℃,在此过程中不断有晶体析出,直至结晶完全,离心,纯化水洗涤,空气晾干,获得提纯的匹伐他汀钙8.6g,高相液相色谱法测定匹伐他汀钙的含量为96.2%。
1H NMR(200MHz CD3OD)数据为:δppm 0.85(d,3H),1.05(d,3H),1.30-1.80(m,6H),2.13(m,1H),2.45(m,1H),2.60-3.20(m,6H),3.29(s,1H),3.35(m,2H),3.98(m,1H),4.11(m,2H),6.54(t,1H),7.07(d,1H),7.42(d,1H)。
比较实施例1
其他步骤和操作如实施例1,除了以下两点不同:代替D101型大孔吸附树脂而采用细孔硅胶柱进行柱层析;然后将洗脱液升温至75℃,自然降温至室温,放置15小时。在此过程中有晶体析出,但包杂溶剂,而且不能结晶完全。离心,纯化水洗涤,空气晾干,获得匹伐他汀钙7.5g,高相液相色谱法测定匹伐他汀钙的含量为90.6%。
实施例2
取10g匹伐他汀钙原料,高相液相色谱法测定含量为89%,将匹伐他汀钙原料加入体积比为1∶0.2的甲醇-0.1%甲酸水溶液中,加热至60-72℃,使匹伐他汀钙完全溶解,过滤,舍弃固体杂质。
将上述溶液过D101型大孔吸附树脂,用体积比为1∶0.2的甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱,收集洗脱液中匹伐他汀部位。
将温度升高至70℃,保持1小时,用0.01M的氢氧化钠调节pH至6.9,趁热加入10%的0.5M氯化钙溶液,然后以溶液与溶剂体积比为1∶2.5加入丙酮。在1小时内将温度降至50~52℃,然后在3内将温度降至20~23℃,最后在10小时内将温度降至5~8℃,在此过程中不断有晶体析出,直至结晶完全,离心,纯化水洗涤,真空烘干,获得提纯的匹伐他汀钙8.6g,高相液相色谱法测定匹伐他汀钙的含量为97.3%。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是,以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种高纯度的匹伐他汀钙化合物,具有以下结构式:
2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于包括以下步骤:
步骤1),将原料匹伐他汀钙粗品加入甲醇-0.1%甲酸水溶液中,剧烈搅拌溶解,过滤,舍弃固体杂质,获得匹伐他汀钙的溶液;
步骤2),将上述获得的溶液经大孔吸附树脂进行吸附,用甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱,收集洗脱液;
步骤3),将所获得的洗脱液升温至不高于80℃,保持一定时间进行浓缩,用氢氧化钠调节pH值至接近中性,趁热加入氯化钙水溶液,然后加入四氢呋喃或丙酮,并梯度降低温度,进行重结晶,干燥后获得提纯的匹伐他汀钙。
3.根据权利要求2所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,步骤1)中,甲醇与0.1%甲酸水溶液的体积比为1∶0.1~1,优选1∶0.2~0.8,更优选1∶0.3~0.5,优选在加热情况下进行搅拌,优选温度为50-90℃,更优选为60-80℃,还优选为65-750℃。
4.根据权利要求2或3所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤2)中,用甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱,其中甲醇与0.1%甲酸水溶液的体积比为1∶0.1~1,优选1∶0.2~0.8,更优选1∶0.3~0.5,所述大孔吸附树脂为D101型大孔吸附树脂。
5.根据权利要求2至4之一所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤3)中,将所获得的洗脱液升温至不高于80℃,优选不高于75℃,更优选不高于70℃的温度,保持一定时间进行浓缩。
6.根据权利要求2至5之一所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤3)中,用0.01~0.5M的氢氧化钠溶液调节pH值至接近中性,优选pH为6.8~7.2,更优选为约7,趁热加入0.05~1M氯化钙水溶液。
7.根据权利要求2至6之一所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤3)中,溶液与四氢呋喃或丙酮的体积比为1∶1~3,优选1∶1~2.5,更优选1∶1~2。
8.根据权利要求2至7之一所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤3)中,在梯度降温过程中,在1小时内将温度降至50~55℃,然后在1至4小时内将温度降至20~25℃,最后在2至30小时内,优选2至15小时内,最优选2至8小时内将温度降至0~15℃,优选5~12℃,最优选8~10℃。
9.根据权利要求2至8之一所述的匹伐他汀钙化合物的制法,其特征在于,在步骤3)中,对结晶进行离心洗涤,干燥,可采用纯水洗涤,采用晾干方式或真空烘干方式进行干燥。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013098773A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
CN104844506A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-19 | 苗怡文 | 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物 |
CN105198807A (zh) * | 2015-10-24 | 2015-12-30 | 威海迪素制药有限公司 | 一种高纯度匹伐他钙的制备方法 |
WO2021217887A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 山东齐都药业有限公司 | 匹伐他汀钙片中潜在致突变杂质的检测方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1790012A (zh) * | 2005-12-12 | 2006-06-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法 |
CN102174039A (zh) * | 2011-03-10 | 2011-09-07 | 上海交通大学 | 高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法 |
-
2011
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1790012A (zh) * | 2005-12-12 | 2006-06-21 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种用液相色谱法分离测定匹伐他汀及其光学异构体的方法 |
CN102174039A (zh) * | 2011-03-10 | 2011-09-07 | 上海交通大学 | 高光学纯匹伐他汀钙关键中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
蔡正艳等: "匹伐他汀钙的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013098773A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms of pitavastatin calcium |
CN104844506A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-08-19 | 苗怡文 | 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物 |
CN105198807A (zh) * | 2015-10-24 | 2015-12-30 | 威海迪素制药有限公司 | 一种高纯度匹伐他钙的制备方法 |
CN105198807B (zh) * | 2015-10-24 | 2018-11-20 | 威海迪素制药有限公司 | 一种低内酯含量的匹伐他汀钙的制备方法 |
WO2021217887A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 山东齐都药业有限公司 | 匹伐他汀钙片中潜在致突变杂质的检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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