CN104447292A - 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其XRPD图谱中2θ值在5.5±0.2、7.9±0.2、15.9±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、27.9±0.2、30.2±0.2处有衍射峰。此外，还公开了该多晶型物的制备方法、药物组合物。本发明的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物具有很好的稳定性，在长期和加速试验中其XRPD图谱显示晶型仍未发生变化，有利于长期保存；而且，本发明提供的多晶型物制备方法操作简单，无需苛刻操作设备与工艺，且溶剂绿色、用量少，生产成本低，更适于工业化生产。

Description

2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明属于药学领域，具体的涉及一种2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其制备方法和药物组合物。
背景技术
非诺贝酸，化学名为2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，结构式(1)如下：
该药是治疗高血脂的一类新药，对高血脂患者临床治疗准则推荐采用非诺贝酸类药物与他汀类药物联合用药来进一步改善血脂。联合用药治疗较单独使用他汀类药物显著改善了高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯水平，较本品单独用药显著改善了高密度脂蛋白(LDL)。所有联合用药和他汀类药物均具有降低高密度脂蛋白(LDL)的临床作用。
US20050148594A1公开了非诺贝酸药用的几种盐，尤其是胆碱非诺贝酸，作为一种缓释药能减少药物用量；US20090187040A1公开了两种非诺贝酸多晶型及其制备方案，其中晶型A的XRPD特征衍射峰的2θ值在15.4，晶型B的XRPD特征衍射峰的2θ值在7.7、7.9、17.4、24.5处有特征峰。
近年来，药物分子的多晶型现象越来越引起科学家的注意，由于不同的多晶型形态在稳定性、解离度、生物利用度上等有着很大的差别，因此有必要对药物分子进行尽可能多的多晶型研究，以确保获得最佳的晶型，从而获得更高的稳定性、解离度、生物利用度等，从而产生更高的生物活性。因此晶型的研究和控制成为药物研发过程中的重要内容。通过选择具有不同溶解度和固有的溶出速率的多晶型就可以有利地影响药物的实际血液水平。
非诺贝酸具有良好的市场前景，但目前报道的非诺贝酸晶型种类不多，为寻找稳定药用晶型，进一步对其多晶型进行研究是非常必要的。
发明内容
本发明人经研究令人惊奇地发现了一种稳定的、新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物。
本发明的目的是提供一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物。
本发明的第二个目的是提供上述新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供包含上述新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物。
具体地说，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其XRPD图谱中2θ值在5.5±0.2、7.9±0.2、15.9±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、27.9±0.2、30.2±0.2处有衍射峰。
在本发明提供的优选实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其XRPD图谱中2θ值在5.5±0.2、7.9±0.2、15.9±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、25.1±0.2、26.5±0.2、27.9±0.2、30.2±0.2、33.6±0.2、36.0±0.2处有衍射峰。
在本发明提供的更优选实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其XRPD图谱基本如图1所示。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其DSC吸热转变在约183.7℃。
在本发明提供的优选实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其DSC图谱基本如图2所示。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其为无水晶型。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其红外吸收光谱在3400～2500cm-1、3076cm-1、2991cm-1、2900cm-1、1707cm-1、1647cm-1、1597cm-1，1500cm-1,1468cm-1、1398cm-1、1382cm-1，1365cm-1、1303cm-1、1285cm-1、1236cm-1，930cm-1、1148cm-1、858cm-1有吸收峰。
在本发明提供的实施方案中，本发明提供了一种新的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其红外吸收光谱基本如图3所示。
另一方面，本发明提供了上述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，包括以下步骤：
a)将2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸与溶剂搅拌混合，加热至固体全部溶解；
b)冷却降温，析晶；
c)过滤回收沉淀，烘干得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，其中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、水中的一种或多种的混合物，优选溶剂为异丙醇和/或水。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，其中，降温析晶过程中，冷却降温至-10～10℃，优选为-5～0℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，其中，步骤a)中加热的温度为35℃-100℃，优选为50-80℃。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，其中，溶剂与2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的比例关系为2mL/g-10mL/g。
在本发明的实施方案中，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备方法，其中，所述烘干的温度为30-80℃，优选地为40-60℃。
本发明考察了上述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的稳定性，做了加速(温度为40±2℃，湿度为75％±5％，时间为6个月)和长期(温度为25±2℃，湿度为60％±10％，时间为12个月)稳定性试验。实验结果表明：本发明所制备的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物具有很好的稳定性，在长期和加速试验中其XRPD图谱显示晶型仍未发生变化(图4和图5)，有利于长期保存。
另一方面，本发明提供的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物制备方法操作简单，无需苛刻操作设备与工艺，且溶剂绿色、用量少，生产成本低，更适于工业化生产。
对于同种化合物的同种晶型，其XRPD图谱在整体上具有相似性，由于仪器和测量条件的差异其表征峰位置会产生误差，所以确定本发明的说明书及权利要求书中的XRPD图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为该值的±1.0度的范围内，较好的是在该值的±0.2度的范围内；DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
第三方面，本发明提供了一种含有药理学上有效量的上述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物及其药理学上可接受的载体的药物组合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有药理学上有效量的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物，其中，所述药理学上可接受的载体可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、和/或润滑剂中的一种或多种的组合。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有药理学上有效量的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物，其中，所述的填充剂选自乳糖、麦芽糊精、甘露糖醇、微晶纤维素、预糊化淀粉和蔗糖酯中的任意一种或两种以上的混合物；所述崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素和预糊化淀粉中的任意一种或两种以上的混合物；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮中的任意一种或两种以上的混合物；所述助流剂为胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和甘露糖醇中的任意一种或两种以上的混合物；所述润滑剂硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、月桂基硫酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸锌、滑石粉、微晶纤维素和蔗糖酯中的任意一种或两种以上的混合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有药理学上有效量的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物，优选地，所述填充剂为微晶纤维素、崩解剂为交聚维酮、粘合剂为共聚维酮、助流剂为胶体二氧化硅、润滑剂为硬脂酸镁。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有药理学上有效量的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物，其中，所述的药物组合物，包括上述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物35.0mg、微晶纤维素57.2mg、交聚维酮2.7mg、共聚维酮2.4mg、胶体二氧化硅1.2mg、硬脂酸镁0.7mg；或者包括2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型105.0mg、微晶纤维素171.6mg、交聚维酮8.1mg、共聚维酮7.2mg、胶体二氧化硅3.6mg、硬脂酸镁2.1mg。
在本发明的实施方案中，本发明提供的含有药理学上有效量的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的药物组合物，其中，上述的药物组合物为粉末直接压片制得。
第四方面，本发明提供了上述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物在治疗高血脂症药物中的应用。
经试验证明，本发明的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物作为药物主料制成片剂后，与原研药品作了详细的溶出和稳定性对比研究，实验证明本发明晶型制备出的药品与原研公司的药品在溶出和稳定性行为均一致，符合药用。
附图说明
图1是本发明2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的X射线粉末衍射图。
图2是本发明2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的DSC分析图。
图3是本发明2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的傅立叶红外光谱图。
图4是本发明2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的加速试验6个月X射线粉末衍射图。
图5是本发明2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的长期12个月X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步解释本发明，但是这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
在本发明中，相关检测的方法及条件如下：
1.红外吸收光谱(IR)
仪器：Bruker TENSOR 27型红外光谱仪
仪器校正：用聚苯乙烯薄膜的红外光谱吸收峰对仪器波数进行校正(参考中国药典2010年版二部附录ⅣC)
方法：KBr压片法
2.差热分析(DSC)
仪器：NETZSCH DSC 204型差热分析仪
温度范围：40-220℃
升温速率：10℃/min
3.粉末X-射线衍射(PXRD)
1.测试单位：中国药科大学分析测试中心
仪器：Bruker D8Advance X射线衍射仪
测试条件：40kv 40mA狭缝：1.0/1.0/Ni/0.1步长：0.02°靶型：Cu
Range:3.00-40.00Deg scan Rate：10.00Deg/min
定义和缩写
除非另有说明，在上文中及其本发明说明书通篇使用的以下缩写应该理解为具有以下含义：
实施例1 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向50mL三口烧瓶中加入3.2g 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入异丙醇32mL，加热至80℃溶解搅拌半小时后，加入0.03g药用活性炭继续搅拌半小时后趁热抽滤，滤液降温至10℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于55℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物2.8g，收率为87.5％。其X射线粉末衍射图如图1，DSC谱图如图2所示，红外光谱图如图3所示。
实施例2 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向50mL三口烧瓶中加入3.2g 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入甲醇16mL，加热至35℃溶解搅拌1小时后，继续搅拌半小时后趁热抽滤，滤液降温至8℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于40℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物2.9g，收率为90.6％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例3 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向50mL三口烧瓶中加入3.2g 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入乙醇7mL，加热至40℃溶解搅拌1小时后，加入0.03g药用活性炭继续搅拌半小时后趁热抽滤，滤液降温至8℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于30℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物2.8g，收率为87.5％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例4 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向50mL三口烧瓶中加入3.2g 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入乙醇31mL、蒸馏水1mL，加热至60℃溶解搅拌1小时后，加入0.03g药用活性炭继续搅拌半小时后趁热抽滤，滤液降温至8℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于60℃真空干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物3.1g，收率为93.7％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例5 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向50mL三口烧瓶中加入3.2g 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入叔戊醇20mL，加热至100℃溶解搅拌0.5小时后，加入0.03g药用活性炭继续搅拌1小时后趁热抽滤，滤液降温至-10℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于40℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物2.5g，收率为78.1％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例6 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向100L双层玻璃反应釜中加入3.2Kg 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入异丙醇19L、蒸馏水0.8L，加热至65℃溶解搅拌1小时后，加入0.03Kg药用活性炭继续搅拌1小时后趁热抽滤，滤液降温至0℃后析出固体，再次抽滤，所得白色固体粉末于60℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物3.05Kg，收率为95.3％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例7 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物的制备
向100L双层玻璃反应釜中加入1.60Kg 2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸，加入甲醇10L、蒸馏水0.2L，加热至40℃溶解搅拌1小时后，加入0.01Kg药用活性炭继续搅拌1小时后趁热抽滤，滤液降温至-5℃放置3h后再次抽滤，所得白色固体粉末于50℃鼓风干燥3h后得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物1.47Kg，收率为92.0％。其X射线粉末衍射图、DSC谱图、红外谱图和实施例1中谱图相同。
实施例8 制备样品溶出对比性试验
以放大实施例6和7中制备所得的产品为主料，采用下表1中的配方来制备不同规格的片剂，按照粉末直接压片工艺流程：原料药+辅料→过筛→混合→(加润滑剂)混合→压片方法。
表1
对上述所制得的片剂采用如下方法与MUTUAL PHARMACEUTICALCOMPANY生产的FIBRICOR(规格：35mg，批号：6561702)进行溶出曲线对比研究。
试验方法：按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，溶出介质900ml，转速为75rpm。于5、10、15、20、30、45、60min时分别取样5ml，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液为供试品溶液。另取非诺贝酸对照品适量，加pH6.8磷酸盐缓冲液溶解制成每1ml中约含非诺贝酸0.035mg的溶液，作为对照品溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水相(5ml磷酸用水稀释至1000ml)-甲醇(20:80)为流动相，检测波长为290nm,流速为1ml/min，柱温为25℃。精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算溶出度并绘制累积溶出曲线。
溶出介质：0.1M盐酸溶液、pH＝4.5醋酸盐缓冲液、pH＝5.5磷酸盐缓冲液和pH＝6.8磷酸盐缓冲液。
采用F2相似因子法比较自制样品与原研溶出曲线之间的相似性，结果表明两者之间溶出曲线一致，35mg规格的溶出曲线对比见表2。
表2
1在0.1M盐酸溶液中，自制样品和原研制剂基本无溶出；在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，自制样品和原研制剂溶出均在15min内≥85％，不需要计算F2，溶出曲线一致；在其余介质中F2＞50，溶出行为一致。
采用F2相似因子法比较自制样品与原研制剂溶出曲线之间的相似性，结果表明两者之间溶出曲线一致，105mg规格的溶出曲线对比见表3。
表3
1在0.1M盐酸溶液中，自研片和原研片基本无溶出；在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，自研片和原研片溶出均在15min内≥85％，不需要计算F2，溶出曲线一致，在其余介质中F2＞50，溶出行为一致。
实施例9制备样品稳定性对比研究
比较自制样品(实施例8制备所得，规格：35mg)与原研制剂(规格：35mg，批号：6561702)在高温、高湿、光照条件下裸片放置10天、带包装加速6月关键质量属性变化情况，稳定性对比结果见下表4。结果表明自制样品稳定性与原研制剂一致。
表4
备注：“/”代表没有检测原研数据。
实施例8和实施例9的数据表明本发明制备出的新晶型制备成药品后在溶出度和稳定性与原研一致，符合药品相关质量要求。

Claims (10)

1.一种2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型物，其XRPD图谱中2θ值在5.5±0.2、7.9±0.2、15.9±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、27.9±0.2、30.2±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中，所述晶型XRPD图谱中2θ值在5.5±0.2、7.9±0.2、15.9±0.2、19.3±0.2、20.3±0.2、22.2±0.2、22.6±0.2、23.1±0.2、25.1±0.2、26.5±0.2、27.9±0.2、30.2±0.2、33.6±0.2、36.0±0.2处有衍射峰。
3.根据权利要求2所述的多晶型物，其中，所述多晶型物具有图1所示的XRPD图谱衍射峰。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的多晶型物，其DSC图，吸热转变在约183.7℃。
5.根据权利要求4所述的多晶型物，其中，所述多晶型物为无水晶型。
6.一种用于制备权利要求1至5中任一项所述的多晶型物的方法，包括以下步骤：
a)将2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸与溶剂搅拌混合，加热至固体全部溶解；
b)冷却降温，析晶；
c)过滤回收沉淀，烘干得2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸多晶型。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、水中的一种或多种混合物；优选溶剂为异丙醇和/或水。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，在步骤b)中，冷却降温至-10～10℃。
9.一种药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的权利要求1至5中任一项所述的多晶型物及其药理学上可接受的载体。
10.如权利要求1-5中任一项所述多晶型物或如权利要求9所述的药物组合物在治疗高血脂症药物中的应用。
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