CN105188699A

CN105188699A - 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN105188699A
Application number: CN201380075784.8A
Authority: CN
Inventors: 沈涛; 盛晓霞; 盛晓红
Original assignee: Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2013-10-14
Filing date: 2013-10-14
Publication date: 2015-12-23
Anticipated expiration: 2033-10-14
Also published as: WO2015054804A1; CN105188699B; CN106543085A

Abstract

本发明涉及恩杂鲁胺的新固态形式，与现有技术相比，本发明恩杂鲁胺的新固态形式具有一种或多种改进的特性，例如良好的溶解度、溶解速度，好的稳定性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。本发明还涉及所述恩杂鲁胺的新固态形式的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗转移性去势耐受前列腺癌等疾病的药物中的用途。

Description

恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及恩杂鲁胺的新固态形式，以及所述新固态形式的制备方法、其药物组合物和用途。背景技术

恩杂鲁胺的化学名称为 4-{3-[4-氰基 -3- (三氟曱基）苯基] 5，5-二曱基 -⁴- 氧代 -2-硫代咪唑烷 -1-基}-2 氟 -N-曱基苯曱酰胺，英文名称为 Enzalutamide, 又称为 MDV-3100, 分子式 C _lH_l6F₄N₄0₂S, 化学结构式如下所示：

恩杂鲁胺是一种雄性激素受体拮抗剂，由梅迪维新（Medivation )公司和安斯泰来（ Astdlas Pharma )公司合作开发。 2012年 8月 31 日，获得美国食品药品管理局 (FDA)批准，用于治疗已扩散或复发的晚期（转移性）去势耐受前列腺癌，即使患者既往接受过多西紫杉醇化疗或减少睾酮的药物或手术治疗。恩杂鲁胺的商品名为 Xtandi, 剂型为口服明胶软胶嚢，规格 40毫克，推荐剂量为每日一次 160毫克。研究结果显示，接受 Xtandi治疗的患者中位总生存期为 18.4个月 , 比接受安慰剂治疗的患者延长约 6个月的生存期。

专利文献 US7709517 公开了恩杂鲁胺化合物及其制备方法，具体的，

US7709517实施例 56公开了用二氧化硅柱层析纯化含有恩杂鲁胺的乙酸乙酯萃取液，得到该化合物，公开了其核磁共振氢谱（ 1H NMR )数据，但未公开该化合物的晶型表征数据。经本发明人的重复实验及研究发现，通过上述专利文献方法获得的恩杂鲁胺化合物为晶态。为便于区分，以下称上述专利方法制得的恩杂鲁胺晶态物质为 "晶型 Γ 。恩杂鲁胺晶型 I溶解度较低，例如室温下晶型 I在水中的溶解度为 2.16微克 /克，不利于药物的溶出，进而影响其生物利用度。

专利文献 WO201 1106570A1 公开了恩杂鲁胺的固态形式。具体的， WO201 1 106570A1 实施例 5 中，将恩杂鲁胺在异丙醇与乙酸异丙酯混合溶剂中的溶液（混合溶剂中含 7.3%摩尔百分比的乙酸异丙酯）冷却析晶，得到白色粉末状产物。 WO2011 106570A1 实施例 8中，将恩杂鲁胺的二氯曱烷溶液蒸发，粗品再通过柱层析纯化，得到成品。 WO201 1 106570A1 没有公开上述恩杂鲁胺固体的晶型数据。经本发明人的重复实验及研究发现， WO201 1 106570 A1所得的恩杂鲁胺固体也是上述晶型 I。

因此，已知的恩杂鲁胺的固态形式存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的恩杂鲁胺的新固态形式很必要。发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是开发溶解度好、稳定性好、适合固体制剂应用的恩杂鲁胺的新固态形式，以及其制备方法、其药物组合物和用途。

本发明的内容之一是提供具有如下结构式的非晶态恩杂鲁胺及其制备方法。

所述非晶态恩杂鲁胺的 X射线粉末衍射图基本上如图 6所示，没有任何尖锐的衍射峰。

所述非晶态恩杂鲁胺的傅里叶红外光谱在波数为 3413、 2944、 2235、 1756、 1658、 1620、 1537、 1499、 1410、 1310、 1218、 1 177、 961、 922、 896、 861、 841 cm 处具有特征峰。

所述非晶态恩杂鲁胺的拉曼光谱在波数为 3081、 2994、 2950、 2240、 1760 、

1623、 1377、 1203、 1034、 754、 735、 508cm-¹处具有特征峰。所述非晶态恩杂鲁胺的差式扫描量热图（DSC )显示其玻璃化温度为 46°C , 转晶溫度为 137°C，转晶后可形成已知晶型 I。

室温下，所述非晶态恩杂鲁胺在水中的溶解度为 7.85微克 /克，较已知晶型 I ( 2.16微克 /克）高。

通过增溶实验可知，其在增溶剂十二烷基硫酸钠（ SDS )存在下的溶解度为 455.8微克 /克，仍比同条件下已知晶型 I的溶解度（179.9微克 /克）高。

所迷非晶态恩杂鲁胺放置于室温下、各种相对湿度环境中一个月以上，晶型均没有变化，仍为非晶态，没有结晶物质生成。

所述非晶态恩杂鲁胺的制备方法，包括如下步骤：形成恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液，以至少为 5毫升 /分钟的速率去除溶剂，得到所述非晶态恩杂鲁胺。

优选地，所述可溶溶剂选自 C C₃醇、 (^-(^ 代烷烃、 C₃-C₄酮、 C_rC₅醚、 C₃-C₅酯、 C₂-C₃腈或其混合物，更优选地，所述可溶溶剂选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯曱烷、氯仿、丙酮、曱乙酮、乙醚、曱基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。优选地，所述去除溶剂的方式选自旋转蒸发、真空蒸发、氮吹蒸发、冻干或喷雾干燥；优选地，所述去除溶剂的速率为 5〜15毫升 /分钟。

优选地，所述恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液浓度为在该溶液溫度下恩杂鲁胺在可溶溶剂中溶解度的 0.1〜1.0倍，更优选为 0.8〜1.0倍，例如，在室温下恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液浓度为 200〜300毫克 /毫升。

本发明的非晶态恩杂鲁胺具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺晶型 I相比，本发明的非晶态恩杂鲁胺具有一种或多种有利的性质，例如：溶解度、溶出速度，好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，本发明的非晶态恩杂鲁胺比恩杂鲁胺晶型 I的溶解度高。

本发明的内容之二是提供具有如下结构式的恩杂鲁胺晶型 II (以下称作

"晶型 Π" ) 及其制备方法。

所述晶型 Π的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.9土 0.2°、 9.8士0.2。、 11.4土 0.2°、 13.6±0.2°、 15.7士 0.2°和 17.1士 0.2°。

优选地，所述晶型 II的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.9士 0.2°、 7.9土 0.2°、 9.8土0.2°、 11.4±0.2\ 12.7±0.2°、 13.6士 0.2。、 14.5士 0.2°、 15.4土 0.2°、 15.7士 0.2°、 17.1±0.2°、 18.6士 0.2° 口 25.7士 0.2°。

进一步地，所述晶型 II的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

4.9±0.2° 100.0

7.9士 0.2。 15.3

9.8士 0.2。 23.8

1 1.4±0.2° 22.3

12.7土 0.2。 14.5

13.6士 0.2。 30.8

14.5±0.2° 20.9

15.4±0.2° 15.7

15.7士 0.2。 35.8

17.1±0.2° 34.7

18.6±0.2° 16.8

21.2±0.2° 1 1.0

23.0士 0.2。 14.4

23.5士 0.2。 18.8

24.5±0.2° 14.9

25.7士 0.2。 24.6

27.1±0.2° 14.2

非限制性地，所述晶型 II的一个典型实例具有如图 11所示 X-射线粉末衍射图。

所述晶型 II的傅里叶红外光谱在波数为 1768、 1644、 1619、 1553、 1444、

1412、 1373、 1311、 1283、 1221、 1188、 1108、 843、 827、 810、 777cm^-1处具有特征峰。

所述晶型 II的热重分析（TGA ) 图谱显示：为无水物。

所述晶型 Π的差式扫描量热图（DSC )显示熔点为 1 13 ~ 130°C , 熔融后发生转晶，转晶温度为 131-148 C ,转晶后样品熔点为 196°C ,经检测为已知晶型 I。

室温下，所述晶型 II在水中的溶解度为 4.57微克 /克。较已知晶型 1 ( 2.16 微克 /克）高。通过增溶实验可知，晶型 II在增溶剂十二烷基硫酸钠（SDS )存在下溶解度为 420.1微克 /克，仍比同条件下已知晶型 I的溶解度（ 179.9微克 /克）高。

所述晶型 II于室温、 60%相对湿度下放置一个月，晶型和熔点不变。

本发明所述恩杂鲁胺晶型 II的制备方法，包括以下步骤：将恩杂鲁胺的溶液加入到水中，然后于析晶温度下搅拌析晶，将析出的固体分离、干燥，得到所述恩杂鲁胺晶型 II, 其中所述溶液的溶剂选自 d-C₃醇、 c₂-c₃腈、 c₂-c₆ 醚或其混合物。

所述析晶温度为 10°C ~ 40°C , 优选为室温；所述析晶时间为 2分钟 ~ 10分钟，优选为 2分钟〜 5分钟；

优选地，所述溶剂选自曱醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合物；所述恩杂鲁胺溶液的浓度是该溶液温度下恩杂鲁胺在该溶剂中溶解度的

0.1 ~ 1.0倍，优选为 0.8 ~ 1.0倍。

所述水的体积为溶剂体积的 3 ~ 10倍，优选为 3 ~ 5倍。

本发明恩杂鲁胺晶型 II的制备方法中，所述千燥可以采用本领域的常规方法，如鼓风干燥、减压干燥等。干燥温度为 20-60°C , 优选为 30-50°C ; 干燥时间为 1-10小时，优选为 1-5小时，更优选为 1-2小时。减压千燥时优选压力小于 0.09Mpa。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明的恩杂鲁胺晶型 II具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺固态形式相比，本发明的恩杂鲁胺晶型 II具有一种或多种有利的性质，例如：更高的结晶度、溶解度、溶出速度，好的颗粒形态、好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，恩杂鲁胺晶型 II比恩杂鲁胺已知晶型 I的溶解度高。

本发明的内容之三是提供具有如下结构式的恩杂鲁胺晶型 m (以下称作 "晶型 ΠΓ )及其制备方法。

所述晶型 III是恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶剂化物，每分子恩杂鲁胺结合 0.5 分子乙酸异丙酯。

所述晶型 III的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰：

5.2士 0.2。、 10.0士 0.2。、 10.2±0.2。、 13.9±0.2°、 15.3±0.2。和 16.8土 0.2。。

优选地，所述晶型 III的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰: 5.2士 0,2°、 10.0士 0.2。、 10.2士 0.2。、 13.3士 0.2。、 13.9士 0.2^ο、 15.3±0.2^ο、 16.8±0.2^ο、 17.5士 0.2。、 20.2士 0.2。、 22.0士 0.2。、 23.4士 0.2。和 25.6士 0.2。。

进一步地，所述晶型 ΠΙ的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

5.2士 0.2° 100.0

10.0±0.2° 22.2

10.2士 0.2。 25.2

13.3±0.2° 12.9

13.9士 0.2^Q 19.3

15.3士 0.2° 72.5

16.8土 0.2。 27.4

17.5士 0.2° 13.7

20.0士 0.2° 11.3

20.2士 0.2° 28.5

22.0±0.2° 21.4

23.4土 0.2。 16.2

25.6±0.2° 30.7

27.9士 0.2° 1 1.7

非限制性地，所述晶型 III的一个典型实例具有如图 15所示的 X-射线粉末衍射图。

所述晶型 III的傅里叶红外光在波数为 1762、 1665、 1621、 1531、 1498、 1445、 141 1、 1384、 1372、 131 1、 1284、 1217、 1 176、 1142、 1 118、 1055 , 1007、 920、 893、 875、 848、 826、 807、 774、 747cm— ¹处具有特征峰。

所述晶型 III的拉曼光谱在波数为 2239、 1781、 1625、 1531、 1378、 1284、 1 183、 1031、 705 、 507、 158cm 处具有特征峰。

所述晶型 ΙΠ的热重分析图（TGA )显示：在 42°C〜57°C失重为 8.5%, 约合 0.5 个乙酸异丙酯分子的理论失重量，判定为带 0.5个乙酸异丙酯分子的溶剂化物。

所述晶型 III的差式扫描量热图（DSC ) 显示在 55°C失溶剂。晶型 III经高温转晶后形成已知晶型 I。室温下，所述晶型 III在水中的溶解度为 3.46微克 /克。较已知晶型 1 ( 2.16 微克 /克）高。

通过增溶实验可知，晶型 III在增溶剂十二烷基硫酸钠（ SDS )存在下的溶解度为 392.4微克 /克，仍比同条件下已知晶型 I的溶解度（179.9微克 /克）高。

所述晶型 III的制备方法，包括如下步骤：将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液去除溶剂至干，得到所述的恩杂鲁胺晶型 III。

所述去除溶剂的温度为 5〜35°C , 优选为 15〜20°C。

所述去除溶剂的方法优选为将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液自然挥发至千且所用容器不加盖或者加盖并打孔，或者将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液使用氮气吹干。具体操作如下：将样品澄清溶液放在敞口的或加盖打孔的 5毫升玻璃小瓶中，自然挥发或小孔挥发或敞口氮气吹扫，去除溶剂至干。

所述恩杂鲁胺乙酸异丙酯溶液的浓度为在该溶液温度下恩杂鲁胺在乙酸异丙酯中溶解度的 0.1〜1.0倍，优选为 0.8〜1.0倍，例如，室温下该溶液的浓度为 25〜50毫克 /毫升。

本发明的恩杂鲁胺晶型 ΙΠ具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺固体形式相比，本发明的恩杂鲁胺晶型 m具有一种或多种有利的性质，例如：更高的结晶度、溶解度、溶出速度，好的颗粒形态、好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，恩杂鲁胺晶型 in比恩杂鲁胺已知晶型 I的溶解度高。

本发明上述恩杂鲁胺的新固态形式是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或其他非晶态。本发明中， "基本没有"当用来指新的固态形式时，指这个新固态形式中含有的其他晶型或其他非晶态少于 20% (重量），更指少于 10% (重量），尤其指少于 5% (重量），特别是指少于 1% (重量）。

本发明中， "晶体"、 "晶型 "或"非晶态 "指的是被所示的 X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知， X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是， X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在 5%或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有士 0.2 的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。所述"单一晶型"是指经 X-射线粉末衍射检测是单一晶型。

本发明的各制备方法中：所述"室温，，是指 10-30° (：。

所述搅拌，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为 50〜1800转 /分，优选 300〜900转 /分。

所述分离，可以采用本领域的常规方法，例如过滤、离心等。过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤。离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为 6000转 /分。

所述"超声"，可促进样品的溶解，具体操作是：将装有样品溶液或悬浊液的容器置于超声波清洗器中，一般以 40Khz的频率超声处理 20 ~ 60秒。

所述"无水物"是指产物经热重分析（TGA )测量含有不多于 1.5% (重量比)，或不多于 1% (重量比)的水。

本发明的起始原料恩杂鲁胺，可根据专利文献 US7709517实施例 56公开的方法制备。

进一步地，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和 / 或预防有效量的一种或多种选自本发明的恩杂鲁胺新的固态形式或者由本发明制备方法得到的恩杂鲁胺新的固态形式，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；所述恩杂鲁胺新的固态形式包括本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型 II或恩杂鲁胺晶型 III。所述药物组合物还可以包含可药用恩杂鲁胺的其它的晶型、非晶态或盐型，包括但不限于 US7709517所述的晶型 I。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。

上述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末和胶嚢剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。

本发明所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯曱酸钠、乙酸钠、辛酰己酰聚氧甘油酯等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、乙基纤维素、曱基纤维素、曱基丙烯酸曱酯、蜡等；抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚，二丁基羟基曱苯等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂等。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的恩杂鲁胺新的固态形式或其组合与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地，与可药用恩杂鲁胺的其它的晶型、非晶态或盐型相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。

进一步地，本发明提供了本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型 II或恩杂鲁胺晶型 ΠΙ在制备治疗和 /或预防过度增生疾病的药物中的用途。

进一步地，本发明提供了一种治疗和 /或预防过度增生疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的一种或多种的选自本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型 II、恩杂鲁胺晶型 III或其药物组合物。所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。

所述过度增生疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生、乳腺癌、卵巢癌、与前列腺特异性抗原 mRNA转录相关的疾病，与雄激素受体蛋白质核易位相关的疾病等，尤其是转移性去势耐受前列腺癌。

本发明的恩杂鲁胺新固态形式用于制备治疗和 /或预防转移性去势耐受前列腺癌的药物中，可干扰前列腺特异性抗原 mRNA的转录，防止雄激素受体蛋白质的核易位，使雄激素受体蛋白质不稳定。使用剂量可以是 0.00卜 100毫克

/公斤体重 /天、 0.01〜 100毫克 /公斤体重 /天、 0.卜 10毫克 /公斤体重 /天或 1毫克 / 公斤体重 /天。附图说明

图 1为根据 US7709517制备的恩杂鲁胺晶型 I的 XRPD图谱。

图 2为根据 US7709517制备的恩杂鲁胺晶型 I的 DSC图谱。

图 3为根据 US7709517制备的恩杂鲁胺晶型 I的 TGA图。

图 4为根据 US7709517制备的恩杂鲁胺晶型 I的红外图谱。

图 5为根据 US7709517制备的恩杂鲁胺晶型 I的拉曼图谱。

图 6为本发明非晶态恩杂鲁胺的 XRPD图谱。

图 7为本发明非晶态恩杂鲁胺的 DSC图谱。

图 8为本发明非晶态恩杂鲁胺的 TGA图语。

图 9为本发明非晶态恩杂鲁胺的红外图谱。

图 10为本发明非晶态恩杂鲁胺的拉曼图谱。

图 1 1为本发明恩杂鲁胺晶型 II的 XRPD图 i普。

图 12为本发明恩杂鲁胺晶型 II的 DSC图普。

图 13为本发明恩杂鲁胺晶型 II的 TGA图谱。

图 14为本发明恩杂鲁胺晶型 II的红外图谱。

图 15为本发明恩杂鲁胺晶型 III的 XRPD图谱。

图 16为本发明恩杂鲁胺晶型 III的 DSC图谱。

图 17为本发明恩杂鲁胺晶型 III的 TGA图语。

图 18为本发明恩杂鲁胺晶型 III的红外图谱。

图 19为本发明恩杂鲁胺晶型 m的拉曼图谱。具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

检测仪器及方法：

X射线粉末衍射（ XPRD ) 所使用的仪器为 Bmker D8 Advance

Diffractometer, 配置有 Θ-2Θ测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。采集软件是 Diffrac Plus XRD Commander,分析软件是 MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品（一般为刚玉）校准。检测条件为： 2Θ扫描角度范围 3〜40。，步长 0.02°，速度 0.2秒 /步。检测过程：采用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线，在 40 kV和 40 mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

差热分析（ DSC )数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC , 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10毫克的样品放置于未加盖（除非特别说明）的铝坩埚内，以 1CTC/分钟的升温速度在 50毫升 /分钟千燥 N₂的保护下将样品从室温升至 250Ό , 同时 TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。

热重分析（ TGA )数据采自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。通常耳又 5〜： 15 mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以 10°C/分钟的升温速度在 50 毫升 /分钟千燥N₂保护下将样品从室温升至 30CTC , 同时 TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

傅里叶红外光谱（ IR ) 采用 ATR设备，设备型号是 Bruker Tensor 27在 ^OO^OOcm-¹范围内，对红外吸收光谱采集，其中样品和空白背景的扫描时间均为 16秒，仪器分辨率为

拉曼光谱采用的设备型号是 DXR780激光显微拉曼光谱仪。在 10倍镜下，波数范围 SO^^Ocm-¹内，以曝光时间 1秒、曝光次数 8次对样品进行拉曼光谱采集。高效液相色谱仪采用 Waters2695进样器及 Waters2487检测器，检测方法如表 1所示。

表 1 检测方法

色谱柱 Welch Xtimate C 18, 5 μιη, 150 χ 4.6 mm

柱溫 r至>

M.

流速 1.0 ml/min

检测波长 220nm

进样量 5μL

溶剂乙腈

流动相 A 水

流动性 B 乙腈

时间（分钟）流动相 B百分比

0 30

8 90

13 90 13.01 30

15 30

如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。

如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为市售购买。实施例 1 将 N-曱基 -2-氟 -4- ( 1， 1 -二曱基 -氰基曱基）氨基苯曱酰胺（3g, 13mmol ) 和 4-异硫氰基 -2-三氟曱基苯曱腈（5.8g， 26mmol)加入到 lOOmL DMF中，在微波照射下升温到 100°C保温 11小时，降温到 50°C ,加入 2000mL甲醇和 500mLlN 盐酸，再升温回流 1.5小时，冷却到室温，倒入 5000mL冷水中，用 5000mL乙酸乙酯萃取，有机相加硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残余物柱层析 (展开剂为二氯曱烷：丙酮 =95: 5 )，得到 1.5g恩杂鲁胺白色固体，摩尔收率： 25%。

Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6)： 1.61 (s,6H),3.07(d,3H,J=4.1 Hz),6.71 (m, 1 H 7.15(dd, 1 H,J=11.7Hz),7.24(dd, 1 H, J-8.4Hz), 7.83 (dd, 1 H, J=8.2Hz),7.95 (d, 1 H, J=2.1 Hz),7.99(d， 1 H,J=8.2Hz),8.28(dd, 1 H，J=8.4Hz)。

XRPD图谱如图 1所示，显示为晶型 I。

DSC图谱如图 2所示，显示熔点为 197 ~ 199° ( 。

TGA图谱如图 3所示，显示为无水物。

IR图谱如图 4所示。

拉曼图谱如图 5所示。

实施例 2

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 lOOmg放入 30mL单口烧瓶中，加入 10mL二氯曱烷， 40KHz超声 30秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于 40Ό旋干，去除溶剂的速率约为 15毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

XRPD图语如图 6所示，显示为无定形，没有任何尖锐的衍射峰。。

DSC图谱如图 7所示，显示为无定形，玻璃化温度为 46°C , 137°C发生转晶。经检测，转晶后形成晶型 I。

TGA图谱如图 8所示。

IR图潘如图 9所示。拉曼图 "i脊如图 10所示。

实施例 3

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 1 Omg放入 30mL单口烧瓶中' 加入 1 OmL二氯曱烷， 40KHz超声 20秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于 ⁴0°C旋干' 去除溶剂的速率约为 5毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 4

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 80mg放入 30mL单口烧瓶中，加入 1 OmL二氯甲烷， 40KHz超声 40秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于 40°C旋干，去除溶剂的速率约为 10毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 5

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 1 OOmg放入 20mL小瓶中，加入 1 OmL二氯曱烷， 40KHz超声 60秒保证其完全溶清，再置于氮气吹扫仪上，于 40°C通氮气吹扫去除溶剂，去除溶剂的速率约为 15毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 6

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 lOOmg放入 20mL小瓶中，加入 10mL二氯曱烷，

40KHz超声 30秒保证其完全溶清，再置于真空干燥器中，于 45 °C真空烘干溶剂，去除溶剂的速率约为 15毫升 /分钟，得到晶态恩杂鲁胺。

实施例 7

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 lOOmg放入 20mL小瓶中，加入 10mL乙腈， 40KHz超声 30秒保证其完全溶清，再置于冻干机中，降温至零下 50°C使溶液凝固，于室温抽真空干燥，去除溶剂的速率约为 15毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 8

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 l OOmg放入 20mL小瓶中，加入 10mL二氯甲烷， 40KHz超声 30秒保证其完全溶清，再置于喷雾千燥机中，于室温喷雾干燥，去除溶剂的速率为 15毫升 /分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 9

将实施例 2中的二氯甲烷替换为曱醇，其他操作同实施例 2, 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 10

将实施例 2中的二氯曱烷替换为乙醇，其他操作同实施例 2, 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 1 1

将实施例 2中的二氯曱烷替换为正丙醇，其他操作同实施例 2 , 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 12

将实施例 2中的二氯曱烷替换为异丙醇，其他操作同实施例 2 , 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 13

将实施例 2中的二氯曱烷替换为丙酮，其他操作同实施例 2 , 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 14

将实施例 2中的二氯曱烷替换为曱乙酮，其他操作同实施例 2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 15

将实施例 2中的二氯曱烷替换为乙醚，其他操作同实施例 2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 16

将实施例 2中的二氯甲烷替换为乙酸乙酯，其他操作同实施例 2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 17

将实施例 2中的二氯曱烷替换为曱基叔丁基醚，其他操作同实施例 2, 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 18

将实施例 2中的二氯甲烷替换为四氢呋喃，其他操作同实施例 2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 19

将实施例 2中的二氯曱烷替换为乙腈，其他操作同实施例 2 , 得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例 20

将实施例 2中的二氯曱烷替换为氯仿，其他操作同实施例 2 , 得到非晶态恩杂鲁胺。实施例 3 ~ 20制备的样品具有与实施例 2相同或相似的 XRPD图谱、 DSC图谱、 TGA图谱、 IR图语、拉曼图谱（未示出）。说明这些实施例制备得到的是和实施例 2相同的物质。

实施例 21

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 20毫克放入 5毫升反应瓶中，加入 0.8毫升甲醇溶清，另将 2.5毫升水加入另一个 5毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺曱醇溶液滴加至水中，室温下搅拌 5分钟，离心， 45°C真空干燥 5小时，得到恩杂鲁胺晶型 II。

XRPD图语如图 11所示。

DSC图谱如图 12所示，显示熔点为 113 ~ 130Ό，熔融后发生转晶，转晶温度为 131-148°C，转晶后样品熔点为 196°C , 经检测为已知晶型 I。

TGA图谱如图 13所示，显示为无水物。

IR图谱如图 14所示。

实施例 22

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 20毫克放入 5毫升反应瓶中，加入 1.0毫升乙醇溶清，另将 5毫升水加入另一个 10毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺乙醇溶液滴加至水中， 40°C下搅拌 2分钟，离心， 45°C真空千燥 5小时，得到恩杂鲁胺晶型 II。

实施例 23

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 20毫克放入 10毫升反应瓶中，加入 8.0毫升乙腈溶清，另将 24毫升水加入另一个 50毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺乙腈溶液滴加至水中， 10°C下搅拌 10分钟，离心， 45°C真空干燥 5小时，得到恩杂鲁胺晶型 II。

实施例 24

取实施例 1制备的恩杂鲁胺 20毫克放入 5毫升反应瓶中，加入 0.8毫升四氢呋喃，溶清，另将 8.0毫升水加入另一个 10毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺四氢呋喃溶液滴加至水中，室温下搅拌 3分钟，离心， 45°C真空干燥 5小时，得到恩杂鲁胺晶型 II。

实施例 22 ~ 24制备的样品具有与实施例 21相同或相似的 XRPD图谱、 IR图谱、 DSC图谱（未示出）。说明这些实施例制备得到的是和实施例 21相同的物质。实施例 25

称取实施例 1制备的恩杂鲁胺 100毫克于 5毫升玻璃瓶中，加入 2毫升乙酸异丙酯， 40KHz超声 30秒保证其完全溶清，不加盖，置于室温下自然挥发至干，得到恩杂鲁胺晶型 III。

XRPD图谱如图 15所示。

DSC图谱如图 16所示，显示在 55°C失溶剂。

TGA图谱如图 17所示，显示在 42°C〜57°C失重为 8.5%, 约合 0.5个乙酸异丙酯分子的理论失重量相符，判定为带 0.5个乙酸异丙酯分子的溶剂化物；经检测，该晶型脱去乙酸异丙酯后，形成已知晶型 I。

IR图谱如图 18所示。

拉曼图语如图 19所示。

实施例 26

将实施例 25中的"不加盖 "条件替换为 "加盖打孔"条件，其他操作同实施例

25, 得到恩杂鲁胺晶型 m。

实施例 27

称取实施例 1制备的恩杂鲁胺 100毫克于 5毫升玻璃瓶中，加入 4毫升乙酸异丙酯， 40KHz超声 30秒保证其完全溶清， 20°C下用氮气将乙酸异丙酯吹干，得到恩杂鲁胺晶型 III。

实施例 26〜27制备的样品具有与实施例 25相似的 XRPD图谱、 DSC图傳、 TGA图语、 IR图语、拉曼图语（未示出），说明这些实施例制备得到的物质与实施例 25相同。

实施例 28

胶嚢剂配方如表 2所示。

表 2 胶嚢剂配方

成分剂量（毫克 /粒）兮里本发明制备的非晶态恩杂鲁胺 40 26.67% 阿拉伯胶 5 3.33% 玉米淀粉 30 20% 蔗糖 75 50% 胶嚢剂的制备方法：按照表 2配方，本发明制备的非晶态恩杂鲁胺与玉米淀粉、蔗糖混勾成混合物，将阿拉伯胶溶于水形成 1%的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将颗粒干燥后装入胶嚢。实施例 29

将实施例 28中的 "本发明制备的非晶态恩杂鲁胺"换为 "本发明制备的恩杂鲁胺晶型 II", 其他操作同实施例 28, 制备胶嚢剂。

实施例 30

将实施例 28中得"本发明制备的非晶态恩杂鲁胺"换为"本发明制备的恩杂鲁胺晶型 ΠΓ, 其他操作同实施例 28，制备胶嚢剂。

实施例 31

片剂配方如表 3所示。

表 3 片剂配方

成分剂量（毫克 /片 ) 入 ^Ξ- 里

本发明制备的非晶态恩杂鲁胺 40 13.33%

CaHP0₄ 80 26.67%

阿拉伯胶 5 1.67%

玉米淀粉 60 20%

蔗糖 1 13 37.66%

硬脂酸镁 2 0.67%

片剂的制备方法：按照表 3配方，将本发明制备的非晶态恩杂鲁胺与

CaHP0₄、玉米淀粉、蔗糖混勾成混合物，将阿拉伯胶溶于水形成 1%的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将湿颗粒千燥，加入硬脂酸镁混匀后进行压片。

实施例 32

将实施例 31中得"本发明制备的非晶态恩杂鲁胺"换为 "本发明制备的恩杂鲁胺晶型 II", 其他操作同实施例 31 , 制备片剂。

实施例 33

将实施例 31中得"本发明制备的非晶态恩杂鲁胺 "换为 "本发明制备的恩杂鲁胺晶型 ΙΠ", 其他操作同实施例 31 , 制备片剂。

†比例 1

分别称取各 20.0毫克本发明制备的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺的晶型 II和晶型 III以及实施例 1制备的恩杂鲁胺晶型 1, 各加入 100毫升水，搅拌 1.5小时，过滤，称取滤液重量，然后滤液旋干，加入乙腈溶清并转移至 10毫升容量瓶定容，称重后进行高效液相色谱检测，各晶型的溶解度结果见表 4, 显示：本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型 II和晶型 III的溶解度均比晶型 I高。

再分别量取 100毫升水至四个烧杯中，并在其中各加入 160毫克十二烷基硫酸钠（SDS ) ，配置成十二烷基硫酸钠水溶液，称取各 20,0毫克本发明制备的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型 II和晶型 III以及实施例 1制备的恩杂鲁胺晶型 I，分别加入上述十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌 10分钟，过滤，称取滤液重量，然后滤液旋干，加入乙腈溶清并转移至 10毫升容量瓶定容，称重后进行高效液相色谱检测，各晶型的溶解度结果见表 4, 显示：本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺的晶型 II和晶型 ΠΙ在增溶条件下溶解度均比晶型 I高。

表 4 不同晶型的溶解度结果

Claims

其特征在于，所述非晶态恩杂鲁胺具有至少一种如下的特性：所述非晶态恩杂鲁胺的 X-射线粉末衍射图基本上如图 6所示；或者所述非晶态恩杂鲁胺的玻璃化温度为 46°C。
2、一种权利要求 1所述非晶态恩杂鲁胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：形成恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液，以至少为 5毫升 /分钟的速率去除溶剂，得到所述非晶态的恩杂鲁胺；

所述可溶溶剂选自 C,-C₃醇、 C₍-C₂|¾代烷烃、 C_rC₄酮、 C₂-C₅醚、 C₃-C₅酯、 c₂-c₃腈或其混合物，优选自曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯曱烷、氯仿、丙酮、曱乙酮、乙醚、曱基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或其混合物；所述恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液浓度为在该溶液温度下恩杂鲁胺在可溶溶剂中溶解度的 0.1〜1.0倍，优选为 0.8〜1.0倍；所述去除溶剂的速率优选为 5~15毫升 /分钟；所述去除溶剂的方式选自旋转蒸发、真空蒸发、氮吹蒸发、冻干或喷雾干燥。

3、结构式如下所示的恩杂鲁胺晶型 II,

其特征在于，所述晶型 II的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 4.9士 0.2。、 9.8士 0·2°、 1 1.4±0.2°、 13.6士 0.2°、 15.7士 0.2°和 17.1士 0.2°。

4、根据权利要求 3所述的恩杂鲁胺晶型 Π, 其特征在于，所述晶型 II的 X- 射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰: 4.9±0.2°、 7.9±0·2°、 9.8±0.2°、 1 1.4±0.2°、 12.7±0.2。、 13.6士 0.2°、 14.5±0.2°、 15.4士 0.2°、 15.7士 0.2°、 17.1士 0.2°、 18.6士 0.2°和 25.7士 0.2°。

5、根据权利要求 4所述的恩杂鲁胺晶型 Π, 其特征在于，所述晶型 II的 X 射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度 °/。

4.9土 0.2° 100.0

7.9士 0.2° 15.3

9.8士 0.2° 23.8

1 1.4士 0.2° 22.3

12.7±0.2° 14.5

13.6士 0.2° 30.8

14.5±0.2° 20.9

15.4士 0.2^Q 15.7

15.7士 0.2° 35.8

17.1士 0.2° 34.7

18.6±0.2° 16.8

21.2士 0.2° 1 1.0

23.0士 0.2。 14.4

23.5士 0.2° 18.8

24.5±0.2° 14.9

25.7±0.2° 24.6

27.1士 0.2° 14.2

6、权利要求 3-5中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将恩杂鲁胺溶液加入到水中，然后于析晶温度下搅拌析晶，将析出的固体分离、干燥，得到所述恩杂鲁胺晶型 Π, 其中所述溶液的溶剂选 d-Cg醇、 c₂-c₃腈、 c₂-c₆醚或其混合物；

所述析晶温度为 10°C ~ 40°C , 优选为室温；所述析晶时间为 2分钟〜 10分钟，优选为 2分钟〜 5分钟；所述溶剂选自曱醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其度的 0.1 ~ 1.0倍，优选为 0.8 ~ 1.0倍；所述水的体积为溶剂体积的 3 ~ 10倍，优选为 3 ~ 5倍。
7、结构式如下所示的恩杂鲁胺晶型 m:

其特征在于，所述晶型 III的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2 Θ处具有特征峰： 5.2士 0.2°、 10.0士 0.2°、 10.2士 0.2。、 13.9士 0.2°、 15.3±0.2°和 16.8±0.2°。

8、根据权利要求 7所述的恩杂鲁胺晶型 III, 其特征在于，所述晶型 III的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰： 5.2±0.2°、 10.0±0.2°、 10.2±0.2°、 13.3士 0.2°、 13.9士 0.2。、 15.3±0·2。、 16.8士 0.2°、 17.5±0.2°、 20.2士 0.2°、 22.0士 0.2°、 23.4土 0.2°和 25.6土 0.2°。

9、根据权利要求 8所述的恩杂鲁胺晶型 ΙΠ, 其特征在于，所述晶型 III的 X-射线粉末衍射图在以下衍射角 2Θ处具有特征峰及其相对强度：

衍射角 2Θ 相对强度％

5.2±0.2° 100.0

10.0土 0.2。 22.2

10.2±0.2° 25.2

13.3士 0.2^Q 12.9

13.9±0.2° 19.3

15.3士 0.2° 72.5

16.8士 0.2。 27.4

17.5士 0.2° 13.7

20.0士 0.2。 1 1.3

20.2土 0.2° 28.5

22.0土 0.2。 21.4

23.4±0.2° 16.2

25.6士 0.2° 30.7

27.9士 0.2° 11.7
10、权利要求 7〜9中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 III的制备方法，其特征在包括如下步骤：将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液去除溶剂至干，得到所述的恩杂鲁胺晶型 III;

所述去除溶剂的方法优选为将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液自然挥发至干且所用容器不加盖或者加盖并打孔，或者将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液使用氮气吹干；所述恩杂鲁胺乙酸异丙酯溶液的浓度是在该溶液温度下恩杂鲁胺在乙酸异丙酯中溶解度的 0.1〜1.0倍，优选为 0.8〜： 1.0倍；所述去除溶剂的温度为 5〜35°C , 优选为 15〜20°C。

11、一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效量的一种或多种的选自权利要求 1所述的非晶态恩杂鲁胺、权利要求 3〜5 中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 II或者权利要求 7~9中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 III, 以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
12、根据权利要求 1 1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可为固态或液态，包括选自片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末或胶囊剂的固体口服剂型，或者选自溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂或乳剂的液体口服剂型，或者选自溶液剂、分散剂或冻干剂的可注射制剂，或者选自适于活性成分的快速释放剂、延迟鋒放剂或调节释放剂，或者选自常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的剂型，或者其给药途径选自口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药或滴鼻给药。
13、权利要求 1所述的非晶态恩杂鲁胺、权利要求 3〜5中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 II或权利要求 7〜9中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 III在制备治疗和 / 或预防过度增生疾病的药物中的用途；所述过度增生疾病选自前列腺癌、良性前列腺增生、乳腺癌、卵巢癌、与前列腺特异性抗原 mRNA转录相关的疾病或与雄激素受体蛋白质核易位相关的疾病，优选转移性去势耐受前列腺癌。

14、一种治疗和 /或预防过度增生疾病的方法，其特征在于，所述方法包括给予需要的患者治疗和 /或预防有效量的权利要求 1所述的非晶态恩杂鲁胺、权利要求 3〜5中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 II、权利要求 7〜9中任一项所述的恩杂鲁胺晶型 III或者权利要求 1 1或 12所述的药物组合物；所述过度增生疾病选自前列腺癌、良性前列腺增生、乳腺癌、卵巢癌、与前列腺特异性抗原 mRNA 转录相关的疾病或与雄激素受体蛋白质核易位相关的疾病，优选转移性去势耐受前列腺癌；所迷剂量选自 0.001〜 00毫克 /公斤体重 /天、 0.01〜100毫克 /公斤体重 /天、 0.1~10毫克 /公斤体重 /天或 1毫克 /公斤体重 /天。