CN107540589A - 一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用 - Google Patents

一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用。所述的艾尔骨化醇晶型在使用辐射源为Cu‑Kα的X‑射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、20.9°±0.2°和31.5°±0.2°处有特征峰。本发明的艾尔骨化醇晶型的稳定性优异，生物利用度高，且制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的物理和化学稳定性能高于现有其他晶型，其加工性能也高于其他晶型。

Description

一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用。
背景技术
艾尔骨化醇(又名艾地骨化醇，ED-71)是日本中外制药株式会社原研的治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物，日本厚生省于2011年1月21日批准上市，它是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的活性维生素D3衍生物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险。一项由1054例骨质疏松症患者参加的历时3年的Ⅲ期临床数据显示，艾尔骨化醇疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有较好的应用前景。中国老龄化现象严重，骨质疏松人群数量巨大，现有骨质疏松症患者约7000万人。据国际骨质疏松症基金会统计，到2020年，仅我国内地就将有2.86亿人患骨密度过低或骨质疏松症，到2050年这一数字将上升到5.33亿人。艾尔骨化醇作为目前最新的治疗骨质疏松药物，市场前景看好。
药物多晶型是指药物活性成分(API)存在两种及以上不同的晶体形态。目前市售的小分子药物中，有约90％左右的药物是以晶体形态给药。这是由于晶体形态比其它状态，如无定形或液态，具有明显的物理化学性能和工艺处理的优势，例如具有优良的物理和化学稳定性能，能够有效排除杂质成份，以及优良的加工性能，可流动性。这些优点对于药物的质量和工艺过程都会产生积极的影响。
艾尔骨化醇原料是白色结晶性粉末，理论上也存在多晶型，寻找更适合药用的晶体，将有助于改善药效，提高剂型选择性。例如，专利EP0924199A1公开了一种艾尔骨化醇的晶型(为了便于区分，本申请将其命名为晶型I)，目前已经药用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于寻求一种效果更优的艾尔骨化醇药用晶型，而提供了一种全新的艾尔骨化醇晶型、药物组合物及制备方法和应用。本发明提供的晶型具有比晶型I更高的生物利用度，且稳定性好，适于存储；晶型的制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的物理和化学稳定性能高于现有其他晶型，其加工性能也高于其他晶型。
本发明提供了一种艾尔骨化醇晶型，所述的艾尔骨化醇晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、20.9°±0.2°和31.5°±0.2°处有特征峰。
其中较佳地，所述的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、26.2°±0.2°和36.9°±0.2°还有次要峰。
其中较佳地，衍射角为2θ时的峰的相对强度如下表所示：
衍射峰序号 2θ角(°) 相对强度(％)
1 5.2±0.2 100
2 5.6±0.2 0.8
3 10.4±0.2 3.3
4 15.6±0.2 3.3
5 20.9±0.2 3.1
6 26.2±0.2 1
7 31.5±0.2 6.5
8 36.9±0.2 0.3
更佳地，所述的艾尔骨化醇晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本发明中，所述的艾尔骨化醇晶型的差示扫描量热法图谱(DSC)中，在120℃～145℃有最大吸收峰；较佳地，在139.24℃有最大吸收峰；更佳地，所述的艾尔骨化醇晶型的差示扫描量热法图谱如图3所示。
本发明中，从差示扫描量热法图谱中读出所述的艾尔骨化醇晶型的熔点为139.24℃。
本发明中，所述的艾尔骨化醇晶型的红外图谱中，在3329.34、1260.13和1231.54cm-1处有红外吸收特征峰，特别是在1260.13cm-1处有一个明显的特征吸收峰。较佳地，所述的艾尔骨化醇晶型的红外光谱图如图5所示。
本发明还提供了所述的艾尔骨化醇晶型的制备方法，其包括下述步骤：将艾尔骨化醇固体与溶剂A和溶剂B混合，溶解，析晶，即得；
其中，所述的溶剂A为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、4-甲基2-戊酮和甲苯中的一种或多种，所述的溶剂B为正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种。
其中，溶剂A为良溶剂，溶剂B为反溶剂，所述的溶剂A与所述的溶剂B的体积比较佳地为(5：1)～(1：5)，更佳地为(2：1)～(1：2)。
其中，所述的溶剂A与所述的溶剂B的用量以艾尔骨化醇固体完全溶解后形成澄清溶液为准。
其中，所述的析晶的温度较佳地为10～60℃，更佳地为20～50℃，进一步更佳地为30～40℃。
其中，所述的析晶的方式较佳地为缓慢析晶，更佳地为自然挥发析晶。
本发明中，所述的艾尔骨化醇晶型的制备方法进一步优选包括下述步骤：将艾尔骨化醇固体溶解在甲基乙基酮与正庚烷的混合溶剂、或四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂中，30～40℃下自然挥发析晶即可。
其中，所述的甲基乙基酮与所述的正庚烷的体积比较佳地为1：1，所述的四氢呋喃与所述的正庚烷的体积比较佳地为1：1。
本发明还提供了所述的艾尔骨化醇晶型在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的应用。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的所述的艾尔骨化醇晶型和药学可接受的载体。
现有技术(专利EP0924199A1)中已经公开了一种艾尔骨化醇晶型I，本发明所得到的艾尔骨化醇晶型记为晶型II。
本发明制得的晶型II为无水晶型，白色片状无规则晶体。
本发明中：术语“XRPD”是指粉末X-射线衍射；
术语“IR”是指红外光谱法；
术语“DSC”是指差示扫描量热法；
术语“HPLC”是指高效液相色谱法；
术语“良溶剂”是指对溶质具有良好的溶解能力的溶剂，“反溶剂”是指能与溶剂混溶而不能溶解溶质的溶剂。
本发明提供的艾尔骨化醇晶型，通过XRPD图谱、IR图谱和DSC图谱来测定。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的艾尔骨化醇晶型的稳定性优异，生物利用度高，且制备方法操作简单、成本低、后处理简单、目标化合物的物理和化学稳定性能高于现有其他晶型，其加工性能也高于其他晶型，这些优点对于药物的质量和工艺过程有着及其重要的积极影响。
附图说明
图1为本发明制得的艾尔骨化醇晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图2为现有技术中已经公开的艾尔骨化醇晶型I的X-射线粉末衍射图谱。
图3为本发明制得的艾尔骨化醇晶型II的差示扫描量热法图谱(DSC)。
图4为现有技术中已经公开的艾尔骨化醇晶型I的差示扫描量热法图谱(DSC)。
图5为本发明制得的艾尔骨化醇晶型II的红外图谱。
图6为现有技术中已经公开的艾尔骨化醇晶型I的红外图谱。
图7为艾尔骨化醇晶型I的血样浓度曲线。
图8为艾尔骨化醇晶型II的血样浓度曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述各实施例中，所述的室温为10～30℃，常压为0.8atm～1.2atm。下述实施例中如未特别说明，均为常压反应。
下述实施例中的原料是指艾尔骨化醇固体。其合成路线是全合成的，参考文献Bioorganic Medicinal Chemistry Letters,Vol.7,No.22,pp.2871-2874,1997，合成路线如下。
氧磷17和酮19在六甲基二硅基胺基锂的作用下偶联，再用四氢呋喃/四丁基氟化铵体系反应脱除硅保护基，得到艾地骨化醇，粗品简单纯化，得到纯度达到98％以上的产品。以此为艾尔骨化醇原料，进行本申请实施例1-7和对比例1-2中晶型的制备。
或者，上述脱硅反应完成后，向反应体系中加入乙酸乙酯，进行萃取洗涤，有机相干燥后，得到的粘稠状固体直接作为艾尔骨化醇原料。
亦或者，上述脱硅反应完成后，向反应体系中加入乙酸乙酯，进行萃取洗涤，有机相干燥，浓缩去掉大部分溶剂，再补加新的溶剂进行替换，适当浓缩或者挥发后，物料在新的溶剂体系中析出固体。
下述实施例中的比例是指体积比。
实施例1
将20mg原料溶解在4mL四氢呋喃/正庚烷(1:1)混合溶剂中，室温缓慢自然挥发干，得到晶体，为晶型II。收率为100％。
实施例2
将20mg原料溶解在3mL四氢呋喃/正庚烷(2:1)混合溶剂中，40℃缓慢自然挥发干，得到晶体为晶型II。收率为100％。
实施例3
将20mg原料溶解在10mL四氢呋喃/正己烷(1:1)混合溶剂中，30℃缓慢自然挥发干，得到晶体为晶型II。收率为100％。
实施例4
将20mg原料溶解在2mL甲基乙基酮/正庚烷(1:1)混合溶剂中，室温缓慢自然挥发干，得到晶体为晶型II。收率为100％。
实施例5
将20mg原料溶解在10mL甲基乙基酮/正庚烷(1:2)混合溶剂中，室温缓慢自然挥发去除大部分溶剂，残留0.5mL左右溶剂，有晶体析出。用吸管吸掉溶剂，固体干燥，得到晶体为晶型II。收率为81％，HPLC纯度在99％以上。
实施例6
将10mg原料溶解在20mL甲苯/正己烷(1:2)混合溶剂中，30℃缓慢自然挥发干，得到晶体为晶型II。收率为100％。
实施例7
将10mg原料溶解在10mL 4-甲基2-戊酮/正辛烷(1:2)混合溶剂中，室温缓慢自然挥发干，得到晶体为晶型II。收率为100％。
对比例1
在40℃下将10mg原料溶解在4mL的乙酸乙酯中，缓慢冷却到5℃，搅拌半小时过滤，得到6mg晶型I产品。HPLC纯度99.2％。收率为60％。
对比例2
将10mg原料溶解在四氢呋喃中，40℃减压浓缩蒸干，得到无定形固体。收率为100％。
对比例3
根据EP0184206A2公开的化合物专利中实施例13进行探索性试验，制备纯化方法是：氯仿和正己烷过柱纯化，浓缩蒸干，没有提及产品形态。
本申请的发明人在晶型研究时，氯仿溶解艾尔骨化醇固体，滴加反极性溶剂正己烷，没有得到固体，直接浓缩蒸干，得到无定型固体。
对比例4
在对比例3的基础上，本申请的发明人进一步进行如下探索试验，用二氯甲烷溶解艾尔骨化醇固体，滴加反极性的正己烷，析出固体，得到晶型I。收率为73％。
对比例5
根据专利EP0924199A1公开的固体产品的制备方法实施例2，进行探索性试验：反应完全后，艾尔骨化醇粗品先用乙腈水制备纯化，再乙醇溶剂替换，最后换成乙酸乙酯溶解进行结晶纯化，先室温析晶后降温到-10度，析出晶体，过滤检测，是晶型I。
对比例6
本申请的发明人在晶型研究时，将上述对比例5得到的艾尔骨化醇固体10mg溶解在5mL乙酸乙酯中，室温下搅拌半小时没有析出固体；滴加15mL反极性溶剂正己烷，缓慢析出晶体，降温到-10℃，过滤检测，是晶型I。收率为46％。
本发明提供的艾尔骨化醇晶型，通过XRPD图谱、IR图谱和DSC图谱来测定。
效果实施例1XRPD表征结果
粉末X-射线衍射使用日本岛津PXRD-6000X射线粉末衍射仪，测试条件为：Cu靶，Kα光源工作电压40KV，工作电流40mA，步长0.02，扫描速度2°/分钟，扫描角度3°～40.0°。
测试得到的艾尔骨化醇晶型II、晶型I的X-射线粉末衍射图谱分别如图1、图2所示。
其中根据图1，晶型II测试时，衍射角为2θ时的峰的相对强度如下表1所示：
表1晶型II的XRPD表征结果
其中根据图2，所述的艾尔骨化醇晶型I测试时，在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.0°±0.2°、11.9°±0.2°、13.8°±0.2°、14.0°±0.2°、14.7°±0.2°、15.0°±0.2°、15.8°±0.2°、17.3°±0.2°、18.0°±0.2°、18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.0°±0.2°、22.9°±0.2°、24.2°±0.2°和25.1°±0.2°处有特征峰。
效果实施例2DSC表征结果
DSC测试使用Perkin Elmer DSC Q2000差示扫描量热仪，工作条件为：参比物为Al锅(pan Al)，氛围为N2，温度基准物为金属铟，升温速率为10K/min，升温范围45-200℃。
结果显示，该艾尔骨化醇晶型II中不含有结晶水。
测试得到的艾尔骨化醇晶型II、晶型I的差示扫描量热法图谱分别如图3、图4所示。根据图3，艾尔骨化醇晶型II在120℃～145℃有最大吸收峰；尤其在139.24℃有最大吸收峰，熔融焓约为119.6J/g。根据图4，艾尔骨化醇晶型I在140.45℃有最大吸收峰，熔融焓约为127.6J/g。
效果实施例3IR表征结果
IR具体采用的测试仪器和方法如下：PE Spectrum Two FT-IR型红外光谱仪，测试方法：本发明提供的艾尔骨化醇晶型II和对比例制得的晶型I用KBr压片并从400至4000cm-1扫描测得IR图谱。
测试得到的艾尔骨化醇晶型II、晶型I的红外图谱分别如图5、图6所示。如图5所示，晶型II的红外谱图在位置1260.13和1231.54cm-1处具有双峰结构，另外还有3329.34cm-1也有特征峰。如图6所示，晶型I的红外谱图的特征峰位置位于1231.57cm-1处的一个近乎对称的峰。
效果实施例4HPLC纯度表征结果
样品HPLC检测方法如下：
高效液相色谱仪:岛津高效液相SPD-10A，检测器LC-10AD；C18色谱柱,250mm×4.6mm(填料5μm粒径)；流动相是乙腈：水＝500:500；等度洗脱；流速：1.0mL/min；柱温：25℃；进样量：20μL，检测波段265nm，此条件下艾尔骨化醇主峰保留时间31分钟左右。
本发明的实施例和对比例中均按此法检测HPLC纯度。
效果实施例5吸湿性、稳定性和生物利用度表征结果
试验表明，实施例1～7获得的艾尔骨化醇晶型II在0～95％相对湿度范围内，晶型II未发生转变，吸湿性变化不大(80％RH，吸水0.22％)，表现为略有引湿性。通过存储条件改变，可以有效控制其引湿性。晶型II在熔融前没有转晶行为，具有良好的稳定性。
由于DSC检测的熔点晶型II最低，为135.79℃，而晶型I是139.20℃(专利EP0924199A1数据是137℃)，说明晶型II的晶格能相对较小(相对容易由晶体状态转变成熔融状态)，在相同的条件下，该晶体更容易溶蚀，有利用生物利用度的提高。
进一步地，通过SD大鼠口服药代动力学研究，证实，晶型II具有优于晶型I的生物利用度。具体如下：
研究方法：(种属：SD大鼠；雄性；给药方式：PO)
给药剂量(以游离碱计算)：PO：5mg/kg；口服样品采集时间点：15min，30min，1hr，2hr，4hr，8hr，12hr，24hr，制备标准曲线(8个非零点)和QC样品(6个)后用API-4000/5500LC-MS/MS测定样品中化合物浓度。用WinNonLin软件计算相关的PK参数，实验数据用Excel报告。
PK参数报告如下：
IV PK:AUC(0-t)；AUC(0-∞)；MRT(0-t)；Vz；CLz；T1/2z；Cmax
PO PK:AUC(0-t)；AUC(0-∞)；MRT(0-t)；Vz/F；CLz/F；T1/2z；Tmax；Cmax；F；
得到的晶型I、晶型II的血样浓度结果如图7、图8以及下表2所示，其中血样浓度的单位为ng/mL：
表2晶型I、晶型II的血样浓度结果
图7、图8为使用晶型I与晶型II给药时的血样浓度曲线图，其中的101M、102M、103M是指3个平行样，分别对应晶型I检测时使用的1#鼠、2#鼠和3#鼠，201M、202M、203M是另外一组平行样，分别对应晶型II检测时使用的1#鼠、2#鼠和3#鼠。
本效果实施例主要关注对PK影响重要的几个参数，例如Tmax，Cmax,AUC。两种晶型的PK数据比较如下表3所示：
表3晶型I、晶型II的PK数据比较
由上述分析可知，晶型II的达峰时间明显提前，最大血样浓度也提高了15.5％，生物利用度上比晶型I有明显提高。表3中，AUClast使用的是AUC(0→t)来计算的；另外，以AUC(0→t)计算，本申请的晶型II与晶型I的相对生物利用度F值为1.067。

Claims (12)

1.一种艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型在使用辐射源为Cu-Kα的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.2°±0.2°、10.4°±0.2°、15.6°±0.2°、20.9°±0.2°和31.5°±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角2θ＝5.6°±0.2°、26.2°±0.2°和36.9°±0.2°还有次要峰。
3.如权利要求2所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.如权利要求1所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的差示扫描量热法图谱中，在120℃～145℃有最大吸收峰；较佳地，在139.24℃有最大吸收峰。
5.如权利要求4所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的差示扫描量热法图谱如图3所示。
6.如权利要求1所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的红外光图谱中，在3329.34、1260.13和1231.54cm-1处有红外吸收特征峰；特别是在1260.13cm-1处有一个明显的特征吸收峰。
7.如权利要求6所述的艾尔骨化醇晶型，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的红外光谱图如图5所示。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的艾尔骨化醇晶型的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将艾尔骨化醇固体与溶剂A和溶剂B混合，溶解，析晶，即得；
其中，所述的溶剂A为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、4-甲基2-戊酮和甲苯中的一种或多种，所述的溶剂B为正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂A与所述的溶剂B的体积比为(5：1)～(1：5)，较佳地为(2：1)～(1：2)；
和/或，所述的析晶的温度为10～60℃，较佳地为20～50℃，更佳地为30～40℃；
和/或，所述的析晶的方式为缓慢析晶，较佳地为自然挥发析晶。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的艾尔骨化醇晶型的制备方法包括下述步骤：将艾尔骨化醇固体溶解在甲基乙基酮与正庚烷的混合溶剂、或四氢呋喃与正庚烷的混合溶剂中，30～40℃下自然挥发析晶即可；
其中，所述的甲基乙基酮与所述的正庚烷的体积比较佳地为1：1，所述的四氢呋喃与所述的正庚烷的体积比较佳地为1：1。
11.一种如权利要求1～7任一项所述的艾尔骨化醇晶型在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的应用。
12.一种药物组合物，其特征在于，其包括治疗有效量的如权利要求1～7任一项所述的艾尔骨化醇晶型和药学可接受的载体。
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