CN110204470A - 一种艾地骨化醇的新的结晶形式及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾地骨化醇晶型、制备方法和应用。即式Ⅰ所示化合物艾地骨化醇晶型Ⅰ。本发明还涉及该晶型的制备方法、药物组合物及其制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。本发明所得艾地骨化醇晶型Ⅰ明显区别于现有技术，具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种艾地骨化醇的新的结晶形式及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于维生素D类衍生物的制药领域，具体涉及一种艾地骨化醇的新结晶形式及其制备方法和应用。
背景技术
维生素D类化合物在钙代谢、细胞增殖和细胞分化中的核心作用，使其成为治疗多种疾病包括癌症、骨质疏松症、甲状旁腺机能亢进和银屑病的极具潜力的候选者。艾地骨化醇是由日本中外制药与正大制药联合研发的用于治疗骨质疏松症的药物，化学结构式如下所示。其商品名为于2011年在日本上市，是继阿法骨化醇后又一新的用于治疗骨质疏松症的维生素D3类似物，已有临床数据表明其疗效优于阿法骨化醇，且安全性与阿法骨化醇相似，具有广阔应用前景。
原研厂家日本中外制药株式会社在专利WO1988000397、CN1223639A及US6448421B1中不仅公开了艾地骨化醇的合成及纯化方法，而且其具体晶型及详细的制备方式也有报道。具体是将艾地骨化醇前体于甲醇中重结晶，于低温下将重结晶的前体进行光反应，然后进行热异构化反应，经反相HPLC纯化所述异构化产物，浓缩洗脱液，然后将残余物于乙酸乙酯、丙酮或乙腈中析晶，即得艾地骨化醇结晶。
中国专利CN106336369A公开了两种艾地骨化醇晶型及其制备方法，与原研一致分别采用乙酸乙酯和丙酮作为析晶溶剂。
中国专利CN107540589A公开了一种艾尔骨化醇晶型、药物组合物及其制备方法和应用。是将艾尔骨化醇固体与溶剂A和溶剂B混合，溶解，析晶，即得；其中，所述的溶剂A为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮和甲苯中的一种或多种；溶剂B为正己烷、正庚烷和正辛烷中的一种或多种。
在药物处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用，一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。
发明内容
艾地骨化醇合成路线长、工艺复杂、杂质多、分离难度大，因此为获得高纯度的艾地骨化醇通常采用制备色谱分离技术。但是该技术分离得到的艾地骨化醇为无定形固体，稳定性较差，不利于保存、运输及制剂使用。为提高艾地骨化醇稳定性，本发明对其结晶工艺进行研究，获得了一种高收率、高纯度、稳定性好的艾地骨化醇晶型，且明显区别于现有技术报道的其他晶型。
本发明的目的在于提供一种艾地骨化醇的新结晶形式及其制备方法。该晶型未见文献报道，其颗粒细，流动性好，稳定性高，便于保存、运输。
实现本发明的技术方案是：
本发明的目的是提供一种艾地骨化醇的新结晶形式，命名为艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.03、10.00、12.17、14.88、15.04处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。
优选的，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、10.00、12.17、12.86、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、21.03处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。
优选的，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、7.53、10.00、12.17、12.86、13.80、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、20.01、21.03、21.95、24.05处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。
本发明所述艾地骨化醇晶型的DSC图谱在84.3±5.0℃有吸热峰。
本发明的目的是提供一种制备上述的艾地骨化醇晶型Ⅰ的方法，将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中进行析晶，析晶方法选自室温析晶、降温析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶，溶剂A选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；其中，所述室温析晶的溶液控温范围是20～30℃；所述降温析晶的溶液控温范围是-20～19.9℃。
在另一实施方案中，本法所述析晶温度可以为0～40℃，析晶温度可以为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40℃，优选为20～30℃。
在另一实施方案中，所述析晶方法选自室温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度20-30℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h；过滤析出晶体，20～30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。
在另一实施方案中，所述析晶方法选自降温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度-10～10℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h；过滤析出晶体，20～30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。
进一步优选地，所述纯化水：溶剂A的体积比为10:1至0.5:1，优选的析晶溶剂是纯化水：溶剂A的体积比为4:1。
本发明通过X-射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对所得到的艾地骨化醇的新晶型Ⅰ进行结构测定、晶型研究。
本发明晶型Ⅰ制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的艾地骨化醇，具体形式包括但不限于：无定型、任意晶型等，用于制备新晶型Ⅰ的起始物料的艾地骨化醇可选自艾地骨化醇的粗品或者精制品，优选地，HPLC纯度大于90％，进一步优选地，HPLC纯度大于95％。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.5，优选±0.1～±0.3，更优选±0.2。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物，包括治疗有效量的上述艾地骨化醇晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述赋形剂包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。其中，所述稀释剂选自淀粉、乳糖、无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；崩解剂选自棓丙酯、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、特丁基对苯二酚、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种。
所述组合物可以是用于药物、食品添加剂或保健品的组合物。该药用组合物的制剂形式优选自：片剂、胶囊剂或者注射剂中的一种。优选片剂和软胶囊。
本发明的另一目的是提供一种药物组合物在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。
本发明与现有技术相比，其显著优点是：
(1)对于艾地骨化醇的结晶溶剂，我们选择的结晶溶剂或其组合，未见文献报道。排除本身数据的差别外，新晶型的可能性更大。往艾地骨化醇的有机溶剂比如乙醇溶液或者乙腈溶液中加水析晶，操作方便，收率高，纯度高；降低了纯化的成本，生产批量可以放大至大几十克规模，利于工业化生产；稳定性好，可长期保存，为新剂型的开发提供了更多的选择。
(2)发明更为有益的效果还体现在晶体形态和稳定性。本发明提供的新晶型Ⅰ的晶体表面光洁，其XPRD和DSC特征峰尖锐，表明该晶型纯度高，其中DSC谱图显示在84.3±5.0℃有吸热峰，明显区别于现有文献报道。
(3)本发明制备的新晶型Ⅰ相比对照晶型，在高温高湿等环境中理化性质稳定，流动性好，晶型不发生变化，有关物质和含量稳定性数据也较为理想。特别满足双螺杆挤出工艺的要求，为使用双螺杆挤出工艺制备低剂量药物的固体制剂提供了更好的原料药的晶型选择，具有广阔前景。
附图说明
图1是艾地骨化醇无定型固体A的XPRD图谱。
图2艾地骨化醇晶型Ⅰ的XPRD图谱。
图3是艾地骨化醇晶型Ⅰ的DSC图谱。
图4是艾地骨化醇晶型Ⅰ的TGA图谱。
图5是艾地骨化醇晶型Ⅰ的氢谱图谱。
图6是艾地骨化醇晶型Ⅰ的碳谱图谱。
图7是艾地骨化醇晶型Ⅰ的红外图谱。
图8是艾地骨化醇晶型Ⅰ的质谱图谱。
图9是艾地骨化醇晶型Ⅰ的HPLC检测图谱。
具体实施方式
为了使本公开的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本公开的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但是本公开还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本公开内涵的情况下做类似推广，因此本公开不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例中所使用的原料或试剂除特别说明外，均市售可得。本发明起始原料艾地骨化醇，其制备方法参考文献CN1223639A实施例1、实施例2来制备，具体反应式如下：
(1)将AD-M08、叔丁醇钾和1,3-丙二醇加至反应瓶中，氩气保护后搅拌升温至110℃，反应5h，TLC监控反应，反应完全后，降至室温后倒入2倍体积的氨水中，搅拌过滤，纯化水漂洗，收集滤饼，后加入1倍体积的乙腈搅洗，过滤乙腈漂洗，收集滤饼，室温真空干燥2-4h即得AD-M09；
(2)将AD-M09、蒽、三乙胺和四氢呋喃加入光化器中，氩气置换后，冰浴降温，内温0-20℃，开启光照(500W)，HPLC监控反应进程，当反应最大化后停止光照，将反应液倒入茄型瓶中，氩气保护，升温至回流，反应3-5h，HPLC监控，反应最大化后停止反应，浓缩即得艾地骨化醇。经X射线粉末衍射检测确定为无定型，如图1所示，定义为艾地骨化醇无定型固体A。
一、艾地骨化醇晶型Ⅰ的制备：
实施例1
取0.5g艾地骨化醇用溶剂乙腈溶解，控制温度25℃条件下，缓慢加入纯化水，纯化水：乙腈的体积比是4:1，搅拌均匀后静置析晶48h；过滤析出晶体，25℃下减压干燥，即得，收率是99.8％。经X粉末衍射检测，将该晶型定义为艾地骨化醇晶型Ⅰ，该结晶样品的XPRD衍射图谱如图2，其DSC图谱如图3所示。
实施例2
取0.5g艾地骨化醇用溶剂丙酮溶解，控制温度20℃条件下，缓慢加入纯化水，纯化水：丙酮的体积比是4:1，搅拌均匀后静置析晶24h；过滤析出晶体，20℃下减压干燥，即得，收率是99.5％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
实施例3
取0.5g艾地骨化醇用溶剂丙酮溶解，控制温度20℃条件下，缓慢加入纯化水，纯化水：丙酮的体积比是4:1，搅拌均匀后静置析晶48h；过滤析出晶体，20℃下减压干燥，即得，收率是99.5％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
实施例4
取0.5g艾地骨化醇用溶剂四氢呋喃溶解，控制温度30℃条件下，缓慢加入纯化水，纯化水：四氢呋喃的体积比是4:1，搅拌均匀后静置析晶48h；过滤析出晶体，30℃下减压干燥，即得，收率是90.5％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
实施例5
取0.5g艾地骨化醇用混合溶剂甲醇和乙醇溶解，控制温度30℃条件下，缓慢加入纯化水，纯化水：混合溶剂的体积比是4:1，搅拌均匀后静置析晶48h；过滤析出晶体，25℃下减压干燥，即得，收率是89.5％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
实施例6
取0.5g艾地骨化醇用溶剂乙腈溶解，升温至80℃搅拌至溶清，搅拌0.5小时，自然降温至室温，有固体析出，静置析晶24h，过滤所析出的晶体，在25℃下减压干燥，即得，收率是85.5％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
实施例7
取0.5g艾地骨化醇用溶剂乙腈溶解，升温至80℃搅拌至溶清，搅拌0.5小时，自然降温至室温，自然降温至50℃，加入晶种，50℃搅拌1小时，自然降温至室温，有固体析出，静置析晶24h，过滤所析出的晶体，在25℃下减压干燥，即得，收率是83.6％。经X粉末衍射检测，该晶型化合物为艾地骨化醇晶型Ⅰ。
二、艾地骨化醇晶型Ⅰ的表征：
本发明提供的艾地骨化醇晶型Ⅰ，通过XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、氢谱、碳谱、IR图谱、质谱来测定。
本发明制备的艾地骨化醇晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，所述的X射线粉末衍射的方法参数如图2所示，衍射角为2theta时的峰的相对强度如表1所示：
NO. 2theta d值 强度 相对强度
1 4.098 21.545 151.0 2.0
2 5.035 17.535 7401.0 100.0
3 7.534 11.724 118.0 1.6
4 10.009 8.830 1372.0 18.5
5 12.171 7.266 240.0 3.2
6 12.867 6.874 202.0 2.7
7 13.808 6.408 144.0 1.9
8 14.880 5.949 219.0 3.0
9 15.046 5.884 243.0 3.3
10 17.269 5.131 155.0 2.1
11 18.670 4.749 160.0 2.2
12 18.955 4.678 202.0 2.7
13 20.012 4.433 95.9 1.3
14 21.033 4.220 163.0 2.2
15 21.958 4.045 137.0 1.8
16 24.051 3.697 104.0 1.4
如图3所示，所述艾地骨化醇Ⅰ的DSC图谱在84.3±5.0℃有尖锐的熔融吸热峰，将其定义为艾地骨化醇晶型Ⅰ。其TGA图谱如图4所示。
核磁共振氢谱共有17组峰(除去溶剂CDCl3)，从低场到高场顺序其比例分别为：1:1:1:1:2:4:1:1:6:2:3:2:8:10:1:3:3，对应50个氢，与分子式C30H50O5相符。
1H-NMR(ppm):6.3508-6.3870(1H,d；10.86Hz),6.0504-6.0866(1H,d；10.86Hz),5.5230(1H,s),5.0966(1H,s),4.2741-4.3486(2H,m),3.7495—3.9137(4H,m),3.2597-3.2860(1H,d；7.89HZ),2.8177—2.8533(1H,d；10.65Hz),2.4079-2.5956(6H,m),1.8803—1.9996(5H,m),0.9541-1.6963(24H,m),0.5751(3H,s).如图5所示。
13C-NMR(ppm):144.321,142.793,132.276,124.745,117.237,111.796,85.335,71.474,71.066,68.167,66.531,60.907,56.563,56.340,45.956,44.378,40.471,36.380,36.054,31.853,29.279,29.149,29.081,27.590,23.652,22.307,20.801,18.794,11.902.如图6所示。
其红外图谱如图7所示，根据红外光谱谱图可知：
a、3374.0cm-1为O-H伸缩振动，与结构中羟基基团相符；
b、2942.9，2870.5cm-1为饱和C-H伸缩振动，与结构中甲基、亚甲基、次甲基存在相符；
c、1647.9cm-1为C＝C伸缩振动，与结构烯烃存在相符；
d、1469.3，1438.4cm-1为饱和C-H弯曲振动，与结构中甲基、亚甲基、次甲基存在相符；
e、1073.3cm-1为C-O伸缩振动，说明有醇羟基存在；
由红外光谱可知，本品结构中含有醇羟基，烯烃，甲基，亚甲基，次甲基等结构。上述红外光谱数据与艾地骨化醇结构相符。
其质谱图谱如图8所示：艾地骨化醇分子量为490.72，质荷比理论值为490.37，[M+Na]+的m/z为513.36，实际测试的质谱[M+Na]+的m/z为513.35490，说明测试样品的质荷比为490.3649，与理论值相符。质谱结果说明样品与艾地骨化醇的分子量、分子式组成相符，符合氮规则。
此外，本发明提供的艾地骨化醇晶型Ⅰ，通过HPLC测定其纯度及有关物质含量如表2所示，对应HPLC图谱如图9所示：
待测品 主峰(％) 前艾地骨化醇(％) 速甾醇(％) 光甾醇(％)
实施例1 99.23 0.25 0.09 0.13
保留时间(min) 23.72 17.12 18.40 21.12
HPLC测定条件：色谱柱：Kromasil 100-5C18柱(250mm*4.6mm，5μm)流动相：乙腈：水-(50:50)，流速：1.2ml/min，波长：265nm，柱温：30℃，进样量：50μl
三、艾地骨化醇晶型Ⅰ的稳定性评价
(一)影响因素试验：
1、高湿试验：取无定型固体A，与本发明实施例1制备的艾地骨化醇晶型Ⅰ，于RH75％下放置10天，于第第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果如下。
2、强光照射试验：取无定型固体A，与本发明实施例1制备的艾地骨化醇晶型Ⅰ，于光照强度(4500±500)LX的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，测定各项指标与0天样品进行比较，试验结果见表3：
实验结论：
由表3可知，无定型固体在高温试验和光照试条件下，含量下降明显，有关物质增长较快，可见无定形固体在高湿环境和光照条下降解加速，产生较明显的有关物质。而本发明提供的艾地骨化醇晶型Ⅰ在同等试验条件下，含量数值几乎未变，有关物质无明显增加，稳定性良好。
(二)加速稳定性试验：
本发明实施例1制备的艾地骨化醇晶型Ⅰ，在恒温恒湿箱中进行6个月的加速稳定性试验。试验条件是：25±2℃/60±5％RH，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定其纯度和杂质检验，试验结果见表4：
实验结论：
由表4可知，在长期加速稳定性条件下放置6个月，艾地骨化醇晶型Ⅰ的稳定性强良好，有关物质无明显增加，测定DSC前后晶型未发生转变，适合于剂型的开发研究。

Claims (10)

1.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.03、10.00、12.17、14.88、15.04处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、10.00、12.17、12.86、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、21.03处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
3.一种艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2θ值为4.09、5.03、7.53、10.00、12.17、12.86、13.80、14.88、15.04、17.26、18.67、18.95、20.01、21.03、21.95、24.05处有特征峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
4.根据权利要求1~3任一所述的艾地骨化醇晶型Ⅰ，其特征在于，所述艾地骨化醇晶型Ⅰ的DSC图谱在84.3±5.0℃有吸热峰。
5.一种制备如权利要求1~3任一所述的艾地骨化醇晶型Ⅰ的方法，其特征在于，将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中进行析晶，析晶方法选自室温析晶、降温析晶、挥发溶剂析晶或加入晶种诱导析晶，溶剂A选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃中的一种或多种；其中所述室温析晶的溶液控温范围是20~30℃；所述降温析晶的溶液控温范围是-20~19.9℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶方法选自室温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度20-30℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h；过滤析出晶体，20~30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述析晶方法选自降温析晶，具体方法如下：将艾地骨化醇即溶解于溶剂A中，控制温度-10~10℃条件下，缓慢加入纯化水，搅拌均匀后静置析晶12-48h； 过滤析出晶体，20~30℃下减压干燥，即得；其中溶剂A选自乙醇、乙腈中的一种或多种。
8.根据权利要求6-7所述的制备方法，其特征在于，所述纯化水：溶剂A的体积比是10:1至0.5:1，优选的析晶溶剂的比例是纯化水：溶剂A的体积比为4:1。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的如权利要求1~3任一所述的艾地骨化醇晶型Ⅰ和至少一种药学上可接受的赋形剂；该药用组合物的制剂形式选自片剂、胶囊剂或者注射剂中的一种。
10.如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗和/或预防骨质疏松症的药物中的用途。
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