JP6800842B2 - プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 - Google Patents
プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6800842B2 JP6800842B2 JP2017520772A JP2017520772A JP6800842B2 JP 6800842 B2 JP6800842 B2 JP 6800842B2 JP 2017520772 A JP2017520772 A JP 2017520772A JP 2017520772 A JP2017520772 A JP 2017520772A JP 6800842 B2 JP6800842 B2 JP 6800842B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- predopidine
- phenyl
- bis
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 342
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 223
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 128
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- -1 3-hydroxy-3,3-bis (3- (methylthio) phenyl) propyl Chemical group 0.000 claims description 51
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 18
- 150000002978 peroxides Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 11
- GVZZTTUOYREDOK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[4-(3-bromophenyl)sulfonylbutylsulfonyl]benzene Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)CCCCS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)Br GVZZTTUOYREDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 10
- XOEHHJPSIZQMJK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[4-(3-bromophenyl)sulfanylbutylsulfanyl]benzene Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1)SCCCCSC1=CC(=CC=C1)Br XOEHHJPSIZQMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AQAVEFRVVVGQGC-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-4-[3-[4-[3-(1-propyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)phenyl]sulfonylbutylsulfonyl]phenyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine Chemical compound C(CC)N1CCC(=CC1)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)CCCCS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C=1CCN(CC=1)CCC AQAVEFRVVVGQGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CURQESAXGXWBNT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-hydroxy-3,3-bis(3-methylsulfanylphenyl)propyl]-4-(3-methylsulfanylphenyl)piperidin-4-ol Chemical compound OC(CCN1CCC(CC1)(O)C1=CC(=CC=C1)SC)(C1=CC(=CC=C1)SC)C1=CC(=CC=C1)SC CURQESAXGXWBNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(Br)=C1 NKYFJZAKUPSUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SLBTUZZYJLBZQV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)CCl SLBTUZZYJLBZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFFDEVPWGSZYSN-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)piperidine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C2CCNCC2)=C1 BFFDEVPWGSZYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FFQQQPJDBKVKDT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(3-pyridin-4-ylphenyl)sulfonylbutylsulfonyl]phenyl]pyridine Chemical compound N1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)CCCCS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C1=CC=NC=C1 FFQQQPJDBKVKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBFJNNMTTVZWIR-GJZGRUSLSA-N (1S,6S)-6-(3-methylsulfonylphenyl)-3-propyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)[C@]12CCN(C[C@@H]2O1)CCC FBFJNNMTTVZWIR-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 4
- YDZAGNOUGPIQDK-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propyl-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(CCC)CCC(C=2C=C(C=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 YDZAGNOUGPIQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MTJKDOUJRMHFEJ-UHFFFAOYSA-L [I-].C(CC)[N+]1=CC=CC=C1.C(CC)[N+]1=CC=CC=C1.[I-] Chemical compound [I-].C(CC)[N+]1=CC=CC=C1.C(CC)[N+]1=CC=CC=C1.[I-] MTJKDOUJRMHFEJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- AVAYCNNAMOJZHO-UHFFFAOYSA-N [Na+].[Na+].[O-]B[O-] Chemical group [Na+].[Na+].[O-]B[O-] AVAYCNNAMOJZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 132
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 128
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 126
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 95
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 86
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 66
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 58
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 35
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 29
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N pridopidine Chemical compound C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGKUEOZJFIXDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229950003764 pridopidine Drugs 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- WIXIJTZDQPAOPC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfanylphenyl)-1-propylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCC)CCC1(O)C1=CC=CC(SC)=C1 WIXIJTZDQPAOPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPGYKYONIVUKGP-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidin-1-ium-4-ol chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]1CCC(O)(CC1)C1=CC(=CC=C1)S(C)(=O)=O HPGYKYONIVUKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidine;hydrochloride Chemical group Cl.C1CN(CCC)CCC1C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 YGRHOYQMBLLGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C1=CC=C(Br)C=N1 QWMFKVNJIYNWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M sodium bromate Chemical group [Na+].[O-]Br(=O)=O XUXNAKZDHHEHPC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- CRTKBIFIDSNKCN-UHFFFAOYSA-N 1-propylpyridin-1-ium Chemical compound CCC[N+]1=CC=CC=C1 CRTKBIFIDSNKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPRUSFXBUAKMBO-UHFFFAOYSA-N C1(=CC(=CC=C1)C1=[N+](C=CC=C1)CCC)C1=[N+](C=CC=C1)CCC Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C1=[N+](C=CC=C1)CCC)C1=[N+](C=CC=C1)CCC IPRUSFXBUAKMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XIWPQKRSOBOINI-UHFFFAOYSA-N hydron 4-(3-methylsulfanylphenyl)-1-propyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-ium sulfate Chemical compound [H+].[O-]S([O-])(=O)=O.CCC[NH+]1CCC(=CC1)c1cccc(SC)c1 XIWPQKRSOBOINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FNBCNCDBZZLEGS-HUUCEWRRSA-N (3S,4R)-4-(3-methylsulfonylphenyl)-1-propylpiperidin-3-ol Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)[C@@H]1[C@@H](CN(CC1)CCC)O FNBCNCDBZZLEGS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- VJTQULCGJPWUHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-bis(3-methylsulfonylphenyl)propyl]-4-(3-methylsulfonylphenyl)piperidine Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC=1)C(CCN1CCC(CC1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C VJTQULCGJPWUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSRDMJFXAPSDL-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-4-[3-[4-[3-(1-propylpiperidin-4-yl)phenyl]sulfonylbutylsulfonyl]phenyl]piperidine Chemical compound C(CC)N1CCC(CC1)C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)CCCCS(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C1CCN(CC1)CCC QMSRDMJFXAPSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZKLJSXOTVEBM-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-4-[3-[4-[3-(1-propylpyridin-1-ium-4-yl)phenyl]sulfonylbutylsulfonyl]phenyl]pyridin-1-ium Chemical compound CCC[N+]1=CC=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)CCCCS(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C1=CC=[N+](CCC)C=C1 NRZKLJSXOTVEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- SSNWMPRWIIBOCB-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfanylphenyl)-1-propylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CN(CCC)CCC1(O)C1=CC=CC(SC)=C1 SSNWMPRWIIBOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUWTNRIJWEGQV-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methylsulfinylphenyl)-1-propyl-3,6-dihydro-2H-pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN1CCC(=CC1)c1cccc(c1)S(C)=O YSUWTNRIJWEGQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 1
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150030952 RRF1 gene Proteins 0.000 description 1
- LEHDBGCTVWBVGJ-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)([O-])[O-].CSC=1C=C(C=CC1)C=1CC[NH+](CC1)CCC.CSC=1C=C(C=CC1)C=1CC[NH+](CC1)CCC Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].CSC=1C=C(C=CC1)C=1CC[NH+](CC1)CCC.CSC=1C=C(C=CC1)C=1CC[NH+](CC1)CCC LEHDBGCTVWBVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100417964 Streptococcus mutans serotype c (strain ATCC 700610 / UA159) frr gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101150109352 acr-16 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloropropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCl ZCLGVXACCAZJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000012494 forced degradation Methods 0.000 description 1
- 238000012495 forced degradation study Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical group 0.000 description 1
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000008025 pharmaceutical bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8872—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample impurities
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)3−ブロモチオアニソールを3−(4−オキソピペリジン−1−イル)プロパン酸エチルと反応させて、1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを脱水剤で脱水して、1−(3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物2を形成する工程
を具備した方法を提供する。
a)3−ブロモチオフェノールと1,4−ジブロモブタンとを反応させて、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4−ピリジニルボロン酸を工程b)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1−ヨードプロパンを工程c)で形成された1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、ヨウ化4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン)ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)を形成する工程と、
e)工程d)で形成されたヨウ化4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)に還元剤を添加して、1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを、水素化剤で水素化して化合物3を得る工程
を具備する方法を提供する。
a)4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S、6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S、6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを求核的に開環させて、化合物4を得る工程
を具備する方法を提供する。
a)4−ヒドロキシ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピルピペリジン−1−イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウムを形成する工程と、
b)工程a)の硫酸水素4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウムを、酸化剤で酸化して化合物7を形成する工程を含む方法を提供する。一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有する方法を提供する。
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
a)前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
a)下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6
b)前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより、緩衝液を調製することと、
f)前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピークに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製することと、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えf(RT)および不純物ピーク面積を決定することと、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
c)安定性試験後、HPLC法によって前記バッチの試料中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの総量を決定することと、
d)安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.05面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.05面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.03面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
a)3−ブロモチオアニソールを3−(4−オキソピペリジン−1−イル)プロパン酸エチルと反応させて、1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを脱水剤で脱水して、1−(3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物2を形成する工程
を具備した方法を提供する。
a)3−ブロモチオフェノールと1,4−ジブロモブタンとを反応させて、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4−ピリジニルボロン酸を工程b)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1−ヨードプロパンを工程c)で形成された1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、ヨウ化4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン)ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)を形成する工程と、
e)工程d)で形成されたヨウ化4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)に還元剤を添加して、1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを、水素化剤で水素化して化合物3を得る工程
を具備する方法を提供する。
a)4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S、6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S、6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを求核剤で求核的に開環させて、化合物4を得る工程
を具備する方法を提供する。
a)4−ヒドロキシ−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピルピペリジン−1−イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウムを形成する工程と、
b)工程a)の硫酸水素4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウムを、酸化剤で酸化して化合物7を形成する工程を含む方法を提供する。
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有する方法を提供する。
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法を提供する。
a)前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
a)下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6
b)前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより、緩衝液を調製することと、
f)前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピークに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピーク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製することと、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190−400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノールおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えf(RT)および不純物ピーク面積を決定することと、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
c)安定性試験後、HPLC法によって前記バッチの試料中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの総量を決定することと、
d)安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
本発明に従う使用のための活性化合物は、意図される投与に適した任意の形態で提供されてよい。適切な形態には、本発明の化合物の医薬的に(即ち、生理学的に)許容可能な塩、およびプレドラッグもしくはプロドラッグの形態が含まれる。
本発明による使用のための化合物は、生の化合物の形態で投与することができるが、前記活性成分を、必要に応じて生理学的に許容可能な塩の形態で、1以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および/または他の慣習的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入するのが好ましい。
<エチル3−(4−オキソピペリジン−1−イル)−プロパノエート(化合物2の出発物質)の調製>:
<1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタン(化合物3、第1中間体)
の調製>
<(1S、6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンの調製>
化合物1〜7は、プリドピジン含有組成物の純度を決定するために有用である。
勾配ポンプ、カラムサーモスタットおよびUV検出器を備えたHPLC。カラム:Waters、X−架橋フェニル、75×4.6mm、2.5μm;または均等物カラム。
試薬および溶液
溶媒:メタノール、HPLCグレード;水、MilliQ水またはその均等物
試薬:ギ酸アンモニウム、パルム;水酸化アンモニウム、30%A.C.S;ギ酸、pa
ギ酸アンモニウム緩衝液、1.00mM、pH8.90〜9.10:ギ酸アンモニウム6.3〜6.4gを正確に1000mL容量フラスコ中に秤量し、30%水酸化アンモニウム溶液2.5mLを加える。溶解し、milliQ水で900mLに希釈する。溶液のpHを測定する。pHは8.90〜9.10でなければならず、そうでなければ水酸化アンモニウムまたはギ酸で調整する。所定容積まで希釈し、0.45μmのHVLPフィルターで濾過する。
・参照製剤A(関連物質についてのみ)
対象サンプル2bを使用する。そのまま注入する。
二連の製剤(B1およびB2)
43〜45mgのプリドピジン参照を50mLメスフラスコ中に秤量する。25mLの希釈相を加え、参照が溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度:0.9mg/mLプリドピジン。この標準溶液は、昼光および室温下で保存したときには48時間安定である。
単一製剤(C)
希釈相を用いて1mLの参照B1を100mLに希釈する。この溶液1mLを希釈相で20mLに希釈する(感度標準、サンプル濃度の0.05%に相当する濃度)。
二連の製剤(サンプルAおよびB)
50mLのメスフラスコに43〜45mgのプリドピジンのサンプルを秤量する。25mLの希釈相を添加し、サンプルが溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度:0.9mg/mLプリドピジン。サンプル溶液は、使用前に新しく調製すべきある。
システムが平衡に達したら、次の順序で溶液を注入する:
・システム適合性
・関連物質について:
R1)ブランクBは、化合物5、化合物1、化合物4、プリドピジン、化合物8、化合物2、化合物6および化合物3の保持時間において干渉ピークを含むべきでない。
Al)ブランクBは、プリドピジンの保持時間において干渉ピークを含まないようにすべきである。
・関連物質について:
関連物質の含有量は面積%として計算し、相対的な応答係数で補正し、式2に従って%として報告すべきである。
外部標準方法(下記参照)を用いて、プリドピジンのアッセイをw/w%で計算する。計算のために参照B1の5回の注入から得られた平均応答係数を使用する。
バッチ1、2および3は、cGMPに従い且つ予想される商業的規模で製造された。バッチ4および5は現在の合成経路に従って製造した。
・外観:
40℃/75%RHで6ヶ月間以下、30℃/65%RHで12ヶ月間以下、または25℃/60%RHで48カ月間以下で保存した場合、色または形態に有意な変化は観察されない。
プリドピジンHClを40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間保存した場合、多形相の変化は観察されない。25℃/60%RHで18ヶ月後に記録されたX線回折図は変化を示さなかった。X線分析は、長期安定性プログラム(60ヶ月)の終了時に再び実施されるであろう。
プリドピジンHClを40℃/75%RHで6ヶ月まで保存した場合、アッセイの有意な変化は観察されない。同様に、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48ヶ月間保存しても有意な変化は観察されない。
40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存したとき、プリドピジンHClの分解は観察されない。
プリドピジンHClを40℃/75%RHで最大6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存した場合、水分量に大きな変化は観察されない。
何れの貯蔵条件で試験されたパラメータについても、関連する変化の証拠は観察されなかった。40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存した場合、プリドピジンHClは物理的および化学的に安定であると見なされる。
プリドピジンHCl製剤および薬剤物質について強制分解試験が実施されている。研究材料を、酸および塩基加水分解、固体および溶液の両方の熱ストレス、酸化、湿度誘発ストレスおよび光分解に供した。
有機不純物の量は、実施例10に示すように、全期間にわたって試験した全ての条件において許容基準を下回ったままであった。唯一の既知の潜在的分解生成物である化合物5(実施例11)は、実施例10に示すように、試験したすべての条件において低いままであった。
実施例10において詳述するように、分解生成物は、何れの貯蔵条件下においてもプリドピジンHCl中に検出されなかった。加えて、薬剤製品の形成中に追加の不純物は生成されていない。従って、薬剤物質中で制御されている同じ量の有機不純物である化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6が医薬製品中に残存し、表22に詳述されるように、有機不純物の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6に関する許容基準は薬剤製品に関連する。
数多くのバッチのプリドピジンHCl薬剤物質を種々の製造施設で製造し、その後分析した。全てのバッチは、0.15%の訂正限界以下のレベルで、既知の同定された不純物の化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6および化合物3を含んでいた。
種々の製造施設において数多くのバッチのプリドピジンHCl薬剤製品を製造し、続いて分析した
[1] 下記構造を有する単離された化合物、
[2] プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は99:1〜1:99である組成物。
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
[6] [5]に記載の医薬組成物であって、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、および/または
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、および/または
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
[7] [5]〜[6]の何れか1項に記載の医薬組成物であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも2つが存在し、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも3つが存在し、
c)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも4つが存在し、
d)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも5つが存在し、
e)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6が存在し、
f)少なくとも化合物1が存在し、
g)少なくとも化合物3が存在し、または
h)少なくとも化合物4が存在する医薬組成物。
[8] [5]〜[7]の何れか1項に記載の医薬組成物であって、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物。
[9] [5]〜[8]の何れか1項に記載の医薬組成物であって、カプセル、錠剤、または懸濁液の形態、好ましくは経口投与単位形態である医薬組成物。
[10] [9]に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は22.5〜315mgのプリドピジン、45〜250mgのプリドピジン、45〜135mgのプリドピジン、または90〜315mgのプリドピジンを含有する医薬組成物。
[11] [9]に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg、または約315mgのプリドピジンを含有する医薬組成物。
[12] [9]〜[11]の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は1日1回の投与のために調製される医薬組成物。
[13] [9]〜[11]の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は1日1回を超える投与のために調製される医薬組成物。
[14] 化合物1を調製する方法であって、塩化4−ヒドロキシ−4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピルピペリジン−1−イウムを酸化剤で酸化して化合物1を形成する工程を含み、好ましくは、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
[15] 化合物2の製造方法であって、
a)3−ブロモチオアニソールを3−(4−オキソピペリジン−1−イル)プロパン酸エチルと反応させて、1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを脱水剤で脱水して、1−(3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを酸化剤で参加して、1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを、脱水素化して化合物2を形成する工程を具備する方法。
[16] [15]に記載の方法であって、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸であり、
および/または前記酸化剤は過酸、好ましくは過酸化水素であり、
および/または前記水素化剤は水素である方法。
[18] 化合物3の製造方法であって、
a)3−ブロモチオフェノールと1,4−ジブロモブタンとを反応させて、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4−ピリジニルボロン酸を、工程b)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1−ヨードプロパンを、工程c)で形成された1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)ヨージドを形成する工程と、
e)工程d)で形成された4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)ヨージドに還元剤を添加して、1,4− ス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを水素化剤で水素化して、化合物3を得る工程を具備する方法。
[18] [17]に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素であり、および/または前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、および/または、
前記水素化剤は水素である方法。
[19] 化合物4の製造方法であって、
a)4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S,6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S,6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物4を得る工程を具備し、
好ましくは、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムであり、および/または前記求核剤は水素である方法。
[20] 化合物5を調製する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物5を得る工程を含具備し、好ましくは前記過酸化物が過酸化水素である方法。
[21]
化合物6を調製する方法であって、4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジンを、1−クロロ−2−メチルペンタンと反応させて化合物6を得る工程を具備する方法。
[22] 化合物7を調製する方法であって、
a)塩化4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1−プロピルピペリジン−1−イウムクロリドを脱水剤で脱水して、4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウム硫酸水素塩を形成する工程と、
b)工程a)の4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−1−イウム硫酸塩を酸化剤で酸化して、化合物7を形成する工程を具備する方法。
[23] [22]に記載の方法であって、前記脱水剤が強酸、好ましくは硫酸であり、および/または前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素である方法。
[24] プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、前記試料が下記の構造を有する化合物を含有するかどうかを決定する工程を具備する方法:
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6を含有する方法。
[26] [25]に記載の方法であって、該方法は更に、
a)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定すること、
b)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つの量を決定すること、
c)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも3つの量を決定すること、
d)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定すること、
e)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物5の少なくとも5つの量を決定すること、または
f)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の量を決定することを具備する方法。
[27] [26]の方法であって、該方法は更に、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6または化合物7の少なくとも1つの量を決定する前に、プリドピジン薬剤物質のサンプルを安定性試験にかけることを含む方法。
[28] 商業的販売のためのプリドピジン製剤を調製する方法であって、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
[29] [28]に記載の方法であって、前記プロセスは、該方法は更に、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも1つの量を決定すること、
b)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つの量を決定すること、
c)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも3つの量を決定すること、
d)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定すること、
e)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも5つの量を決定すること、
f)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の量を決定することを含む方法。
[30] [29]に記載の方法であって、該方法は更に、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定する前に、プリドピジン製剤バッチの試料を安定性試験に供することを含む方法。
[31] プリドピジン薬物物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質を入手し、ここでのプリドピジン薬剤物質は、
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6を含有することと、
b)プリドピジン薬剤物質を含有する含むプリドピジン製剤を分配することを含む方法。
[32] プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品を入手し、該薬剤製品は、
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤製品を分配することを含む方法。
[33] プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための参照標準として使用するための不純物またはその塩であって、該不純物は化合物1、化合物2、化合物 3、化合物4、化合物5および化合物6である不純物。
[34] プリドピジンを含む医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
c)標準溶液であって、
i)プリドピジンおよび前記希釈液を含むか、または
ii)不純物を含む
標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
e)ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより緩衝液を調製することと、
f)前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190〜400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、HPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物のピークの面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法。
[35] プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、該方法は、
a)前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
c)標準溶液であって、
i)プリドピジンおよび希釈液を含むか、または
ii)不純物を含む
標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
e)ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより緩衝液を調製することと、
f)前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190〜400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、HPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物のピークの面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法。
[36] 神経変性疾患または神経変性障害に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に、[5]〜[13]の何れか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[37] ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、[5]〜[13]の何れか1項に記載の医薬組成物を前記被験者に投与することを含む方法。
[38] プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬品のバッチを配布のために検証する方法であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)次の場合、即ち、
i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるか、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるか、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるか、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるか、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるか、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記配布のためにバッチを検証することを含む方法。
[39] プリドピジンを含有する検証された医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得ることと、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)前次の場合、即ち、
i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1を有すると決定されるか、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2を有すると決定されるか、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3を有すると決定されるか、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4を有すると決定されるか、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5を有すると決定されるか、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法。
[40] プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチの試料を用いて安定性試験を実施することと、
c)HPLC法による安定性試験後のバッチの試料中において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの合計量を決定することと、
d)次の場合、即ち安定性試験後の前記バッチの試料が、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有する場合に、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含み、
好ましくは、工程d)において前記バッチが配布について検証されれば、更に、e)前記バッチを配布することを含む方法。
[41] 下記構造を有する単離された化合物またはその塩。
Claims (9)
- 下記構造を有する単離された化合物、またはその塩。
- 下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含有しない組成物。
- 下記の構造により表される化合物2を調製する方法であって、
b)工程a)で形成された1−(3−ヒドロキシ−3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)プロピル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)ピペリジン−4−オールを脱水剤で脱水して、1−(3,3−ビス(3−(メチルチオ)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルチオ)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1−(3,3−ビス(3−(メチルスルホニル)フェニル)アリル)−4−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを、水素化剤で水素化して化合物2を形成する工程を具備する方法。 - 請求項3に記載の方法であって、前記脱水剤が硫酸であるか、または前記酸化剤が過酸化物であるか、または前記水素化剤が水素である方法。
- 下記の構造により表される化合物3を調製する方法であって、
b)工程a)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4−ピリジニルボロン酸を、工程b)で形成された1,4−ビス((3−ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1−ヨードプロパンを、工程c)で形成された1,4−ビス((3−(ピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)ヨージドを形成する工程と、
e)工程d)で形成された4,4’−((ブタン−1,4−ジイルスルホニル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(1−プロピルピリジン−1−イウム)ヨージドに還元剤を添加して、1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4−ビス((3−(1−プロピル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル)スルホニル)ブタンを水素化剤で水素化して、化合物3を得る工程を具備する方法。 - 請求項5に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物であるか、または前記還元剤がナトリウムボロハイドライドであるか、または前記水素化剤が水素である方法。
- 下記の構造により表される化合物4を調製する方法であって、
b)工程a)の(1S,6S)−6−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−3−プロピル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物4を得る工程を具備する方法。 - 請求項7に記載の方法であって、前記エポキシ化剤がボロン酸ナトリウムであるか、または前記求核剤が水素である方法。
- 下記の構造により表される化合物6を調製する方法であって、
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462019337P | 2014-06-30 | 2014-06-30 | |
US62/019,337 | 2014-06-30 | ||
US201462076436P | 2014-11-06 | 2014-11-06 | |
US62/076,436 | 2014-11-06 | ||
PCT/US2015/038349 WO2016003919A1 (en) | 2014-06-30 | 2015-06-29 | Analogs of pridopidine, their preparation and use |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020077160A Division JP7035108B2 (ja) | 2014-06-30 | 2020-04-24 | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017519839A JP2017519839A (ja) | 2017-07-20 |
JP2017519839A5 JP2017519839A5 (ja) | 2018-08-09 |
JP6800842B2 true JP6800842B2 (ja) | 2020-12-16 |
Family
ID=54929343
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017520772A Active JP6800842B2 (ja) | 2014-06-30 | 2015-06-29 | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
JP2020077160A Active JP7035108B2 (ja) | 2014-06-30 | 2020-04-24 | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020077160A Active JP7035108B2 (ja) | 2014-06-30 | 2020-04-24 | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10130621B2 (ja) |
EP (2) | EP4049998A1 (ja) |
JP (2) | JP6800842B2 (ja) |
CN (2) | CN113511997A (ja) |
AU (1) | AU2015284385B2 (ja) |
BR (1) | BR112016030968B1 (ja) |
CA (1) | CA2951494C (ja) |
DK (1) | DK3160470T3 (ja) |
EA (1) | EA201790101A1 (ja) |
ES (1) | ES2927888T3 (ja) |
HK (1) | HK1231406A1 (ja) |
HU (1) | HUE060242T2 (ja) |
IL (2) | IL249601B (ja) |
MX (1) | MX2016017332A (ja) |
PL (1) | PL3160470T3 (ja) |
TW (1) | TW201613859A (ja) |
UY (1) | UY36192A (ja) |
WO (1) | WO2016003919A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
EA201390332A1 (ru) | 2010-09-03 | 2013-08-30 | Ивакс Интернэшнл Гмбх | Дейтерированные аналоги придопидина, применимые в качестве допаминергических стабилизаторов |
UY34503A (es) | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
CA2913781C (en) | 2013-06-21 | 2022-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of pridopidine for treating huntington's disease |
TW201613859A (en) | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
WO2016106142A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | L-tartrate salt of pridopidine |
WO2023062632A1 (en) * | 2021-10-11 | 2023-04-20 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine and analogs thereof for the treatment of neurodegenerative eye disease |
US11471449B2 (en) | 2015-02-25 | 2022-10-18 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
US10603311B2 (en) | 2015-02-25 | 2020-03-31 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
CA3015512C (en) | 2016-02-24 | 2024-01-16 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine |
EP3503890A4 (en) | 2016-08-24 | 2020-05-06 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | USE OF PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF DYSTONIA |
WO2018039477A1 (en) | 2016-08-24 | 2018-03-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Use of pridopidine for treating functional decline |
WO2018136600A1 (en) | 2017-01-20 | 2018-07-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome |
CA3072882C (en) | 2017-08-14 | 2023-03-21 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Method of treating amyotrophic lateral sclerosis with pridopidine |
AU2018326596B2 (en) | 2017-08-30 | 2021-07-08 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | High concentration dosage forms of pridopidine |
WO2019050775A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF DYSKINESIC INDUCED BY A MEDICINAL PRODUCT |
CN113597310A (zh) * | 2019-03-15 | 2021-11-02 | 普瑞尼亚神经治疗有限公司 | 使用普利多匹定治疗线粒体相关疾病和病症,包含其症状 |
EA202193190A1 (ru) * | 2019-06-12 | 2022-03-24 | Прилиния Ньюротерапьютикс Лтд. | Композиция, включающая придопидин и его аналог, для лечения болезни гентингтона и ее симптомов |
AU2021266476A1 (en) * | 2020-05-04 | 2022-11-24 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Treatment of viral infection, disease or disorder using a selective S1R agonist |
CN116472043A (zh) * | 2020-10-20 | 2023-07-21 | 普瑞尼亚神经治疗有限公司 | 普利多匹定和类似物用于治疗焦虑和抑郁的用途 |
JP2023545846A (ja) * | 2020-10-20 | 2023-10-31 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 不安及び抑うつを治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 |
JP2024514148A (ja) * | 2021-04-14 | 2024-03-28 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 前駆期ハンチントン病の治療 |
CN114716391B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-12-12 | 杭州仟源保灵药业有限公司 | 一种醋甲唑胺杂质及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6472736A (en) | 1987-09-14 | 1989-03-17 | Toshiba Corp | Mri apparatus |
SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
WO2005073233A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
NZ552410A (en) * | 2004-06-08 | 2010-04-30 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | New 4-phenyl-piperidin-4-ol derivatives as modulators of dopamine neurotransmission |
SE0401465D0 (sv) * | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
KR100890595B1 (ko) * | 2004-09-04 | 2009-03-25 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 단리된 발라시클로버 불순물, 발라시클로버 불순물 제조방법 및 참조 표준 물질로서의 용도 |
MX2007004216A (es) * | 2004-10-13 | 2007-10-10 | Neurosearch Sweden Ab | Proceso para la sintesis de 4-(3-sulfonil)-piperidinas. |
CN101056854B (zh) | 2004-10-13 | 2013-06-05 | Nsab神经研究瑞典公司分公司 | 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法 |
US7563814B2 (en) * | 2005-01-03 | 2009-07-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Olmesartan medoxomil with reduced levels of impurities |
SE529246C2 (sv) * | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
EP1961742A1 (en) | 2007-02-22 | 2008-08-27 | Novartis AG | compounds of formula (I) as serine protease inhibitors |
RU2470013C2 (ru) | 2007-04-12 | 2012-12-20 | НСАБ, Филиаль ау НьюроСёрч Свиден АБ, Сверийе | N-оксидные и/или ди-n-оксидные производные стабилизаторов/модуляторов рецепторов дофамина, проявляющие улучшенные профили сердечно-сосудистых побочных эффектов |
US20100197712A1 (en) | 2007-06-18 | 2010-08-05 | Arvid Carlsson | Use of dopamine stabilizers |
US20110206782A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-08-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine modulators of dopamine receptor |
US20130216856A1 (en) | 2010-07-02 | 2013-08-22 | Marco Burtchen | Mechanical component and method of surface hardening |
EA201390332A1 (ru) | 2010-09-03 | 2013-08-30 | Ивакс Интернэшнл Гмбх | Дейтерированные аналоги придопидина, применимые в качестве допаминергических стабилизаторов |
CN103958469B (zh) | 2011-09-07 | 2016-04-20 | 梯瓦制药国际有限责任公司 | 一种新的普利多匹定盐酸盐多晶型形态 |
UY34503A (es) | 2011-12-08 | 2013-07-31 | Ivax Int Gmbh | ?sal de bromhidrato de pridopidina? |
JP6177875B2 (ja) | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 併用療法のための医薬組成物 |
AU2013323133A1 (en) | 2012-09-27 | 2015-05-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease |
IN2015DN03219A (ja) | 2012-09-27 | 2015-10-02 | Teva Pharma | |
CA2913781C (en) | 2013-06-21 | 2022-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of pridopidine for treating huntington's disease |
ES2911800T3 (es) | 2014-01-22 | 2022-05-20 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd | Formulaciones de liberación modificada de pridopidina |
TW201613859A (en) | 2014-06-30 | 2016-04-16 | Teva Pharma | Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use |
WO2016106142A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | L-tartrate salt of pridopidine |
US10603311B2 (en) | 2015-02-25 | 2020-03-31 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
WO2016138135A1 (en) | 2015-02-25 | 2016-09-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease |
WO2017015615A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pridopidine base formulations and their use |
AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
-
2015
- 2015-06-23 TW TW104120197A patent/TW201613859A/zh unknown
- 2015-06-26 UY UY0001036192A patent/UY36192A/es not_active Application Discontinuation
- 2015-06-29 PL PL15814023.6T patent/PL3160470T3/pl unknown
- 2015-06-29 CN CN202110715595.9A patent/CN113511997A/zh active Pending
- 2015-06-29 DK DK15814023.6T patent/DK3160470T3/da active
- 2015-06-29 ES ES15814023T patent/ES2927888T3/es active Active
- 2015-06-29 CN CN201580035520.9A patent/CN106456618A/zh active Pending
- 2015-06-29 CA CA2951494A patent/CA2951494C/en active Active
- 2015-06-29 US US14/754,339 patent/US10130621B2/en active Active
- 2015-06-29 MX MX2016017332A patent/MX2016017332A/es unknown
- 2015-06-29 WO PCT/US2015/038349 patent/WO2016003919A1/en active Application Filing
- 2015-06-29 AU AU2015284385A patent/AU2015284385B2/en active Active
- 2015-06-29 EP EP22165235.7A patent/EP4049998A1/en active Pending
- 2015-06-29 JP JP2017520772A patent/JP6800842B2/ja active Active
- 2015-06-29 EP EP15814023.6A patent/EP3160470B1/en active Active
- 2015-06-29 HU HUE15814023A patent/HUE060242T2/hu unknown
- 2015-06-29 EA EA201790101A patent/EA201790101A1/ru unknown
- 2015-06-29 BR BR112016030968-5A patent/BR112016030968B1/pt active IP Right Grant
-
2016
- 2016-12-15 IL IL249601A patent/IL249601B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-05-23 HK HK17105207.9A patent/HK1231406A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-03 US US16/150,977 patent/US10406145B2/en active Active
-
2019
- 2019-08-08 US US16/535,107 patent/US11141412B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-28 IL IL272306A patent/IL272306B/en active IP Right Grant
- 2020-04-24 JP JP2020077160A patent/JP7035108B2/ja active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7035108B2 (ja) | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 | |
US10174073B2 (en) | Preparation and uses of obeticholic acid | |
EP4130000A1 (en) | Spiro ring-containing quinazoline compound | |
HUE030547T2 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinones as MGAT2 inhibitors | |
WO2019169156A1 (en) | Low affinity poly(ad-ribose) polymerase 1 dependent cytotoxic agents | |
KR20150022816A (ko) | N-에틸-4-하이드록실-1-메틸-5-(메틸(2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)아미노)-2-옥소-n-페닐-1,2-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드 | |
CN107531696B (zh) | 作为nmda受体调节剂的吡啶并嘧啶酮类及它们的用途 | |
KR20180085814A (ko) | 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법 | |
JPWO2020128925A5 (ja) | ||
EP2851363A1 (en) | Agomelatine acid radical composite, and preparation method and application thereof | |
CN110804026B (zh) | 1- (3- (3-(4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的合成方法 | |
RU2603770C2 (ru) | Замещенные пиразинопиримидиноны как блокаторы trpa1 каналов, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
CH714173B1 (it) | Processo per la preparazione di 3ß-idrossi-17-(1H-benzimidazol-1-il)androsta-5,16-diene. | |
WO2024114677A1 (zh) | 苯并螺环吲哚化合物的制备、应用及用途 | |
EA041145B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие производные придопидина, их применение для лечения пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным расстройством | |
WO2023060173A1 (en) | Compounds, compositions and methods of use | |
CA3241167A1 (en) | Phenylethylidenehydrazine dimers and methods of using same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180629 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180629 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20190307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190409 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190829 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191119 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191204 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200218 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200424 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20200616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200918 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20200918 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20200925 |
|
C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20200929 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201125 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6800842 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |