EA041145B1

EA041145B1 - Фармацевтические композиции, содержащие производные придопидина, их применение для лечения пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным расстройством

Info

Publication number: EA041145B1
Application number: EA201790101
Authority: EA
Inventors: Малле Шмидт; Малле Пэри; Марит Лаос; Антс Масалу; Калле Кальйусте
Original assignee: Прилиния Ньюротерапьютикс Лтд.
Priority date: 2014-06-30
Filing date: 2015-06-29
Publication date: 2022-09-19

Description

В данной заявке завялен приоритет к предварительной заявке на патент США № 62/076,436, поданной 6 ноября 2014, и предварительной заявке на патент США, поданной 30 июня 2014, полное содержание которых включено сюда в качестве ссылки.

Описания публикаций, цитируемых в этой заявке полностью, включены сюда в качестве ссылок для того, чтобы более полно описать состояние уровня техники на дату изобретения, описанного здесь.

Уровень техники

Придопидин (ACR16, TV-7820, Huntexil) представляет собой уникальное соединение, разработанное для лечения пациентов с двигательными симптомами, связанными с болезнью Хантингтона. Его химическое наименование 4-(3-(Метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин, и его номер в Химическом реестре 882737-42-0 (публикация заявки на патент США № US-2013-0267552-A1). Способы синтеза придопидин и его фармацевтически приемлемой соли описаны в патенте США № 7,923,459. В патенте США № 6,903,120 описан придопидин для лечения болезни Паркинсона, дискинезий, дистоний, болезни Туретта, ятрогенного и не ятрогенного психозов и галлюцинозов, расстройств настроения и тревоги, расстройства сна, расстройств аутичного спектра, СДВГ, болезни Хантингтона, возрастного ухудшения познавательной способности и расстройств, связанных с алкогольной зависимостью и наркотической зависимостью.

Сущность изобретения

В изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое имеет структуру:

где количество каждого из соединений (1-7) в фармацевтической композиции составляет не более 10% относительно концентрации придопидина.

В изобретении также представлена фармацевтическая композиция, содержащая некоторое количество придопидина и по крайней мере одно из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5, соединения 6 и соединения 7, где

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 2 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

c) соединение 3 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

d) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

e) соединение 5 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

f) соединение 6 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

g) соединение 7 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 10% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.

В данном изобретении также представлено применение фармацевтической композиции для лечения пациента, пораженного нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным расстройством.

В изобретении также представлено применение фармацевтической композиции для лечения пациента, пораженного болезнью Хантингтона.

Краткое описание нескольких видов фигур

Фиг. 1 - типовая хроматограмма контрольного образца 1 а.

Фиг. 2 - типовая хроматограмма контрольного образца 2b.

- 1 041145

Подробное описание изобретения

В данном изобретении представлена фармацевтическая композиция, содержащая придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и соединение или его фармацевтически приемлемую соль, которое имеет структуру:

В одном варианте, отношение массы соединения к массе придопидина в композиции составляет от 90:10 до 10:90 или 85:15 или 15:85.

В одном варианте, соединение имеет структуру SOjCHi ί| 1 он или его соль. В одном варианте, соединение имеет структуру ЭОгСНз X или его соль. В одном варианте, соединение имеет структуру O₂S —ЗО₂ L N “ -pr или его соль. В одном варианте, соединение имеет структуру ЗОгСНз (Гч ^он или его соль.

Л SChCH_aώ X f f

- 2 041145

В одном варианте, соединение имеет структуру

или его соль.

В одном варианте, соединение имеет структуру SOjCHs

или его соль.

В одном варианте:

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 2 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

c) соединение 3 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

d) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

e) соединение 5 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

f) соединение 6 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.

В другом варианте:

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади, и не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 2 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади, и не более 0,15% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

c) соединение 3 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,03% площади, и не более 0,15% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

d) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади,

- 3 041145 и не более 0,15% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом

ВЭЖХ, или

e) соединение 5 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади, и не более 0,15% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом

ВЭЖХ, или

f) соединение 6 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади, и не более 0,15% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.

В другом варианте:

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,04% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 2 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,05% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

c) соединение 3 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,05% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

d) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,04% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

e) соединение 5 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,04% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

f) соединение 6 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,04% площади, по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.

В другом варианте:

а) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,01% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 2 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,01% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

c) соединение 3 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,03% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

d) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,01% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

e) соединение 5 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,01% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

f) соединение 6 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,01% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.

В одном варианте, по крайней мере, присутствуют два из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6. В другом варианте, по крайней мере, присутствуют три из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6. В другом варианте, по крайней мере, присутствуют четыре из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6. В другом варианте, по крайней мере, присутствуют пять из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6. В другом варианте, присутствуют соединение 1, соединение 2, соединение 3, соединение 4, соединение 5 и соединение 6. В другом варианте, по крайней мере, присутствует соединение 1. В другом варианте, по крайней мере, присутствует соединение 3. В другом варианте, по крайней мере, присутствует соединение 4.

В одном варианте, фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид придопидина.

В одном варианте, фармацевтическая композиция имеет форму капсулы, таблетки или жидкой суспензии. В другом варианте, фармацевтическая композиция имеет пероральную лекарственную форму.

В одном варианте, пероральная лекарственная форма фармацевтической композиции содержит 22,5-315 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит 45-250 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит 45-135 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит 90-315 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 22,5 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 45 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 67,5 мг придопидина. В другом варианте пероральная лекарственная форма содержит около 90 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 100 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 112,5 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 125 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 135 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 150 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 180 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 200 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 250 мг придопидина. В другом варианте, пероральная лекарственная форма содержит около 315 мг придопидина. В другом варианте, пероральную лекарственную форму

- 4 041145 получают для введения один раз в сутки. В другом варианте, пероральную лекарственную форму получают для введения более одного раза в сутки.

В данном изобретении также представлен способ получения Соединения 1, включающий стадию окисления хлорида 4-гидрокси-4-(3-(метилтио)фенил)-1-пропилпиперидин-1-ия окисляющим агентом с получением соединения 1. В одном варианте, окисляющим агентом является перекись, предпочтительно перекись водорода. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись водорода.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 2 включающий стадии:

a) взаимодействия 3-бромтиоанизола с этил 3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропаноатом с получением 1(3 -гидрокси-3,3-бис(3 -(метилтио)фенил)пропил)-4-(3 -(метилтио)фенил)пиперидин-4-ола,

b) дегидратирования 1 -(3 -гидрокси-3,3-бис(3 -(метилтио)фенил)пропил)-4-(3 - (метилтио)фенил)пиперидин-4-ола, полученного на стадии а), дегидратирующим агентом с получением 1-(3,3-бис(3-(метилтио)фенил)аллил)-4-(3-(метилтио)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,

c) окисления 1 -(3,3-бис(3-(метилсульфонил)фенил)аллил)-4-(3 -(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина, полученного на стадии b), окисляющим агентом с получением 1-(3,3-бис(3(метилсульфонил)фенил)аллил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, и

d) гидрирования 1-(3,3-бис(3-(метилсульфонил)фенил)аллил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина, полученного на стадии с), гидрирующим агентом с получением соединения 2.

В одном варианте, дегидратирующим агентом является сильная кислота, предпочтительно серная кислота. В одном варианте, дегидратирующим агентом является сильная кислота. В другом варианте, дегидратирующим агентом является серная кислота. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись водорода. В другом варианте, гидрирующим агентом является водород.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 3, включающий стадии:

a) взаимодействия 3-бромтиофенола и 1,4-дибромбутана с получением 1,4-бис((3бромфенил)тио)бутана,

b) окисления 1,4-бис((3-бромфенил)тио)бутана, полученного на стадии а), окисляющим агентом с получением 1,4-бис((3-бромфенил)сульфонил)бутана,

c) взаимодействия 4-пиридинилбороновой кислоты с 1,4-бис((3-бромфенил)сульфонил)бутаном, полученным на стадии b), с получением 1,4-бис((3-(пиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана,

d) взаимодействия 1-йодпропана с 1,4-бис((3-(пиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутаном, полученным на стадии с), с получением йодида 4,4'-((бутан-1,4-диилдисульфонил)бис(3,1-фенилен))бис(1пропилпиридин-1-ия),

e) добавления восстанавливающего агента к йодиду 4,4'-((бутан-1,4-диилдисульфонил)бис(3,1фенилен))бис(1-пропилпиридин-1-ия), полученному на стадии d), с получением 1,4-бис((3-(1-пропил1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана,и

f) гидрирования 1,4-бис((3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана, полученного на стадии е), гидрирующим агентом с получением соединения 3.

В одном варианте, окисляющим агентом является перекись, предпочтительно перекись водорода. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись водорода. В другом варианте, восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. В другом варианте, гидрирующим агентом является водород.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 4, включающий стадии:

a) эпоксидирования 4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридина эпоксидирующим агентом с получением (1S,6S)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-3-пропил-7-окса-3азабицикло[4,1,0]гептан, и

b) нуклеофильного открытия эпоксида (1S,6S)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-3-пропил-7-окса-3азабицикло[4,1,0]гептана со стадии а) с нуклеофилом с получением соединения 4.

В одном варианте, эпоксидирующим агентом является бромат натрия. В другом варианте, нуклеофилом является водород.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 5, включающий стадию взаимодействия придопидина с перекисью с получением соединения 5. В одном варианте, перекисью является перекись водорода.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 6, включающий стадию взаимодействия 4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидина с 1-хлор-2-метилпентана с получением соединения 6.

В данном изобретении также представлен способ получения соединения 7, включающий стадии:

a) дегидратирования хлорида 4-гидрокси-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-1-ия дегидратирующим агентом с получением гидросульфата 4-(3-(метилтио)фенил)-1-пропил-1,2,3,6тетрагидропиридин-1-ия,

b) окисления гидросульфата 4-(3-(метилтио)фенил)-1-пропил-1, 2, 3,6-тетрагидропиридин-1-ия со стадии b) окисляющим агентом с получением соединения 7.

- 5 041145

В одном варианте, дегидратирующим агентом является сильная кислота, предпочтительно серная кислота. В другом варианте, дегидратирующим агентом является сильная кислота. В другом варианте, дегидратирующим агентом является серная кислота. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись, предпочтительно перекись водорода. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись. В другом варианте, окисляющим агентом является перекись водорода.

В данном изобретении также представлено применение фармацевтической композиции для лечения пациента, пораженного болезнью Хантингтона.

В данном изобретении также представлен способ получения фармацевтической композиции, содержащей придопидин, включающий:

a) получение партии лекарственного продукта придопидина;

b) проведение тестирования стабильности образца партии;

c) определение общего количества по крайней мере одного из соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6 в образце партии после тестирования стабильности методом ВЭЖХ; и

d) получение фармацевтической композиции из партии после тестирования стабильности, если образец партии после тестирования стабильности содержит:

i) не более 0,15% соединения 1, по отношению к концентрации придопидина, или ii) не более 0,15% соединения 2, по отношению к концентрации придопидина, или iii) не более 0,15% соединения 3, по отношению к концентрации придопидина, или iv) не более 0,15% соединения 4, по отношению к концентрации придопидина, или

v) не более 0,15% соединения 5, по отношению к концентрации придопидина, или vi) не более 0,15% соединения 6, по отношению к концентрации придопидина.

В одном варианте, способ также включает стадию е) продажи партии, если на стадии d) партию утверждают для продажи.

Каждый вариант, описанный здесь, рассматривается как применяемый к каждому из других описанных вариантов. Таким образом, все сочетания различных вариантов, описанных здесь, включены в объем данного изобретения.

Например, элементы, указанные в вариантах упаковки и фармацевтической композиции, могут применяться в применениях, описанных здесь.

Термины.

В данном описании и если не указано иначе каждый из представленных ниже терминов имеет определение, указанное ниже.

В данном описании придиопидин означает основание придопидина или его фармацевтически приемлемую соль, включая гидрохлорид придопидина. Предпочтительно в любых вариантах данного изобретения, как описано, придопидин имеет форму гидрохлорида.

В данном описании лекарственное вещество относится к активному ингредиенту в лекарственном продукте или к композиции, содержащей активный ингредиент до того, как ее превращают в лекарственный продукт, который обеспечивает фармакологическую активность или другой прямое действие при диагностике, лечении, смягчении, лечении или профилактике заболевания, или влияет на структуру или любую функцию тела человека или животного.

В данном описании лекарственный продукт относится к составленной или конечной лекарственной форме, содержащей лекарственное вещество, а также по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В данном описании выделенным соединением является соединение, выделенное из неочищенной реакционной смеси после положительного акта выделения. Акт выделения включает отделение соединения от других известных компонентов неочищенной реакционной смеси, с некоторыми примесями, неизвестными побочными продуктами и остаточными количествами других известных компонентов неочищенной реакционной смеси, которые позволительно составлять. Очистка является примером положительного акта выделения.

В данном описании тестирование стабильности относится к тестам, проводимым в определенные интервалы времени и в различных условиях окружающей среды (например, температуры и влажности) для того, чтобы посмотреть, разлагается ли, и до какой степени, лекарственный продукт при превышении указанного срока годности. Конкретные условия и время тестирования таковы, что они усиливают условия, в которые предположительно попадает лекарственное средство в течение срока действия. Например, подробные требования к тестированию стабильности для готовых фармацевтических средств кодифицированы в 21 C.F.R 211,166, полное содержание которой включено сюда в качестве ссылки.

В данном описании около в контексте численного значения или интервала, означает ±10% от численного значения или указанного интервала.

- 6 041145

В данном описании приблизительно в контексте численного значения или интервала, означает ±5% от численного значения или указанного интервала.

В данном описании количество соединения, измеренное в миллиграммах, означает миллиграммы соединения, присутствующие в препарате, независимо от формы препарата. Количество соединения, составляющее 40 мг означает то, что количество соединения в препарате составляет 40 мг, независимо от формы препарата. Таким образом, когда форма содержит носитель, масса носителя, необходимого для обеспечивания дозы 40 мг соединения, будет больше 40 мг из-за присутствия носителя.

В данном описании лечить и лечение включает, например, ингибирование, регрессию или стаз заболевания, расстройства или состояния. Уменьшение интенсивности или облегчение заболевания или состояния в данном описании означает ослабление или уменьшение симптомов этого заболевания или состояния. Ингибирование развития заболевания или осложнения заболевания у пациента в данном описании означает предотвращение или снижение развития заболевания и/или осложнения заболевания у пациента.

Введение пациенту означает подачу, отпуск или нанесение лекарственных средств, лекарственных препаратов или лечебных средств пациенту для облегчения, лечения или снижения симптомов, связанных с состоянием, например патологическим состоянием.

Лекарственное вещество в соответствии с данным изобретением, например гидрохлорид придопидина, может вводиться в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, добавками, наполнителями или носителями (все вместе названо здесь фармацевтически приемлемым носителем), подходящим образом выбранными с учетом предполагаемой формы введения и в соответствии с обычными фармацевтическими практиками. Капсулы или таблетки могут содержать подходящие связующие агенты, смазывающие агенты, разрыхляющие агенты, разбавители, красящие агенты, антислеживающие агенты и вещества, понижающие температуру замерзания.

Стандартная лекарственная форма соединений, применяемых в способе в соответствии с данным изобретением, может содержать одно соединение или их смесь с дополнительными терапевтическими агентами.

Доза или стандартная лекарственная форма придопидина, измеренная в миллиграммах, относится к миллиграммам гидрохлорида придопидина, присутствующего в препарате, независимо от формы препарата. Стандартная лекарственная может содержать одно соединение или смесь соединений. Стандартная лекарственная форма может быть приготовлена для пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки и гранулы. Например, доза или стандартная лекарственная форма придопидина может составлять 22,5, 45 или 67,5 мг.

В данном описании фармацевтически приемлемым компонентом является такой, который подходит для применения у человека и/или животных, не вызывая нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергическая реакция) с разумным соотношением польза/риск.

Данное изобретение также включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях, описанных здесь, включая примеси. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера, и без ограничений, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.

В данном описании предел обнаружения для аналитического метода, применяемого при скрининге или тестировании присутствия соединения в образце, является порогом, ниже которого соединение в образце не может быть определено применяемым аналитическим методом. Пределы обнаружения данного метода ВЭЖХ для определения примеси в образце, содержащем придопидин, могут варьироваться в зависимости от метода и определяемой примеси или примесей. Например, предел обнаружения типового метода ВЭЖХ для определения соединений 1, 2, 4, 5 и 6 составляет 0,01% площади, и предел обнаружения для определения соединения 3 составляет 0,03% площади.

В данном описании предел количественного определения для аналитического метода, применяемого при скрининге или тестировании присутствия соединения в образце, представляет собой порог, ниже которого соединение в образце не может быть количественно определено применяемым аналитическим методом. Пределы количественного определения для данного метода ВЭЖХ для определения примеси в образце, содержащем придопидин, могут варьироваться в зависимости от определяемой примеси или примесей. Например, предел количественного определения типового метода ВЭЖХ для количественного определения соединений 1, 4, 5 и 6 составляет 0,04% площади, и предел количественного определения для соединения 3 составляет 0,05% площади. Предел количественного определения для соединения 2 составляет 0,05% площади.

Характеристика соединения относится к любому качеству, которое демонстрирует соединение, например пики времени удержания, определенные 1Н ядерной магнитной спектроскопией, масс спектроскопией, инфракрасной, ультрафиолетовой или флуоресцентной спектрофотометрией, газовой хроматографией, тонкослойной хроматографией, высокоэффективной жидкостной хроматографией, элементным анализом, тестом Эймса, растворение, стабильность и любое другое качество, которое может быть определено аналитическим методом. Как только характеристики соединения становятся известны, информация может быть использована, например, для скрининга или тестирования присутствия соединения в образце.

- 7 041145

В данном описании НБЧ означает не более чем. В данном описании МЧ означает менее чем.

Количество примесей измеряют ВЭЖХ с обращенной фазой, если не указано иначе.

В данном описании термин эффективное количество относится к количеству компонента, которое является достаточным для получения желаемой терапевтической реакции без нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение или аллергическая реакция) с разумным соотношением польза/риск при применении в способе в соответствии с данным изобретением, т.е. терапевтически эффективному количеству. Конкретное эффективное количество варьируется в соответствии с такими факторами, как конкретное лечимое состояние, физическое состояние пациента, тип лечимого млекопитающего, длительность лечения, природа сопутствующей терапии (если имеется) и конкретные применяемые композиции и структура соединений и их производных.

В данном описании получение лекарственного продукта для коммерческой продажи означает действия, предпринимаемые для получения для коммерческой продажи. Примеры включают, но не ограничены ими, окрашивание, кодирование, штамповка, упаковка лекарственного продукта.

Понятно, что если дан интервал параметра, все целые числа в пределах этого интервала и их десятые доли, также представлены в данном изобретении. Например, 20-40 мг включают 20,0, 20,1, 2 0,2, 20,3 мг, и т.д., вплоть до 40,0 мг.

Фармацевтически приемлемые соли.

Активные соединения для применения в соответствии с данным изобретением могут быть представлены в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли и пре- или пролекарства в соответствии с данным изобретением.

Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей включают, без ограничений, не токсичные неорганические и органические кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, миндалят, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толуол-псульфонат и подобные. Такие соли могут быть получены методами, хорошо известными и описанными в данной области техники.

Фармацевтические композиции.

Хотя соединения для применения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в форме неочищенного соединения, предпочтительно вводить активные ингредиенты, необязательно в форме физиологически приемлемых солей, в фармацевтической композиции вместе с одним или более адъювантами, наполнителями, носителями, буферами, разбавителями и/или другими обычными фармацевтическими добавками.

В одном варианте, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие активные соединения или их фармацевтически приемлемые соли или производные вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, поэтому, и необязательно, другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты известны и применяются в данной области техники. Носитель(и) должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вреда для реципиента.

В табл. 1 показаны структуры соединений 1-8.

- 8 041145

Таблица 1

					4- (3-
Соединение 1	Потенциальная примесь в придопидине.	SOjCHj			(метилсульфо нил)фенил)- 1- пропилпипери дин-4-ол 1- (3,3-
		50гСН1			бис(3-
Соединение 2	Потенциальная примесь в придопидине.			SQsCHa ό ι	(метилсульфо нил)фенил)пр опил)-4-(3 — (метилсульфо
				ШСЖ	нил)фенил)пи
					перидон
					1,4-бис((3-
Соединение 3	Потенциальная примесь в придопидине.	o₂s—^х 3	A	— 'Pr	(1- пропилпипери дин-4- ил)фенил)сул
					ьфонил)бутан
					(3R,4S)-4-
Соединение 4	Потенциальная примесь в придопидине.	SOjCHa ^IV.		(3- (метилсульфо нил)фенил)- 1-
					пропилпипери
			дин-3-ол
					1-оксид 4-
Соединение 5	Потенциальная примесь в придопидине.	ЗОгСНз	] ,0'		(3- (метилсульфо нил)фенил)- 1-
					пропилпипери
					дина
					1- (2-
		SO₂CH₃			метилпентил)
Соединение		Λ			-4- (3-
6					(метилсульфо
					нил)фенил)пи
					перидин
					4- (3-
Соединение 7		SOCH₃dy			(метилсульфи нил)фенил)1-пропил- 1, 2, 3, 6- тетрагидропи ридин
					4- (3-
Соединение 8		SO₂CH₃			(метилсульфо нил)фенил)1-пропил- 1, 2, 3, 6- тетрагидропи ридин

Это изобретение будет более понятно при прочтении подробного описания экспериментов, которое представлено ниже, но специалист в данной области техники легко поймет, что описанные подробно

- 9 041145 конкретные эксперименты являются только иллюстративными для данного изобретения, которое более полно описано в формуле изобретения, представленной ниже.

Подробное описание экспериментов.

Примеры

Пример 1. Получение соединения 1 (4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-4-ол).

К суспензии хлорида 4-гидрокси-4-(3-(метилтио)фенил)-1-пропилпиперидин-1-ия (140 г, 348 ммоль) в 710 мл воды добавляют 1,5 г дигидрата вольфрамата натрия, и смесь нагревают до 45°С. 102 мл 33% Н2О2 добавляют в течение 20 мин при 45-55°С. Суспензия растворяется после добавления 20 мл. Затем раствор перемешивают при 48-51°С в течение 30 мин, после чего ВЭЖХ показывает отсутствие исходного материала и два новых пика, один при ВУ 2,68 мин (82,3%) и другой при ВУ 3,66 мин (11,8%). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч и 45 мин ВЭЖХ показала, что пик при ВУ 2,68 мин понизился до 7,5%, и пик при ВУ 3,66 мин повысился до 88,5%. Через еще 45 мин смесь охлаждают до 20°С, и в реакционную смесь добавляют 500 мл толуола и 150 мл ~5М NaOH. После перемешивания в течение 5 мин, смесь выливают в делительную воронку. Растворимость продукта в толуоле является низкой. Большая часть продукта оседает в виде очень вязкой жидкости на дне. Водную фазу (и основную часть продукта) отделяют, толуольную фазу промывают последовательно 5% раствором Na₂SO₃ и насыщенным раствором соли и сушат на MgSO₄. Водную фазу экстрагируют 500 мл ДХМ. Органическую фазу отделяют и промывают последовательно 5% раствором Na₂SO₃ и водой и сушат на MgSO₄. Оба экстракта концентрируют на роторном испарителе. 500 мл гептана добавляют к обоим остаткам, и суспензии перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Осадки фильтруют, промывают гептаном и сушат. Из ДХМ экстракта получают 83,8 г белого порошка, чистота по ВЭЖХ 98,8%, 1Н-ЯМР анализ 97,9%. (Из толуольного экстракта получают 13,7 г белого порошка, чистота по ВЭЖХ 98,0%).

ЯМР идентификационный анализ соединения 1.

Соединение 1

Данные, представленные в табл. 2 и 3, определяют с применением образца 78,95 мг соединения 1, растворителя 0,55 мл ДМСО-D₆, 99,9% атом D и используют инструмент Bruker Avance III 400 МГц.

- 10 041145

Таблица 2. Отнесение 1H ЯМР^а,<

³Н сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС : г	кросс- гики	ГМК кросспики
8,07	1	т, J=l,7 Гц	Н5	Н1^ь,	НЗ^Ь	С1, сз, С4^Ь, С6^Ь, С8
7,82	1	Д, J=7,9 Гц	НЗ	Н2,	Н5^Ь	С1, С5,	С4^Ь, С8
7,79	1	Д, J=7,9 Гц	Н1	Н2,	Н5^Ь	СЗ, С4^Ь, С5
7,59	1	т, J=7,9 Гц	Н2	Н1,	НЗ	СЗ, С4, С5^Ь, С6, С8^Ь
5, 08 3,21	1 3	с с	Н17 Н18	-		С8, С9, С13 С6^Ь
2, 67	2	Д, J=ll,5 Гц	НЮ,	Н12	ню, Н13,	, Н12, , Н9	С8^Ь, С9^Ь, СЮ, С12, С13^ь
2,37	2	т, J=ll,6 Гц	НЮ,	Н12	ню Н13	, Н12, , Н9	С8^Ь, СЮ, С13^ь	С9^Ь, С12, , С14
2,28	2	т, J=7,3 Гц	Н14	Н15		СЮ, С15,	С12 . С16
1,97	2	дт, J=12,5 и 4,1 Гц	Н9,	Н13	ню Н13	, Н12, , Н9	С9, С12,	СЮ, С13
1, 60	2	Д, J=12,8 Гц	Н9,	Н13	ню Н13	, Н12, , Н9	С8, С9, С13
1,46	2	гекс, J=7,5 Гц	Н15	Н14	, Н16	С14,	С15
0, 87	3	т, J=7,5 Гц	Н16	Н15		С14,	С15

отнесение основано на шаблоне образования пар сигналов, констант сочетания и химических сдвигов, ^b слабый сигнал, ^с спектр выверяется остаточным пиком растворителя (2,5 ч/млн). Таблица 3. Отнесение ¹³С ЯМР^а,b

¹³С сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение
151,9	С4	60,2	С14
140, 6	С6	49, 0	СЮ, С12
130, 1	СЗ	43, 6	С18
129, 0	С2	38,0	С9, С13
124,9	С1	19, 8	С15
123,3	С5	12,0	С16
70, 0	С8

отнесение основано на химических сдвигах и 1Н-¹³С сочетаниях, полученных в ГСОПГ и ГМК эксперимен тах, ^b спектр выверяется пиком растворителя (39,54 ч/млн).

Пример 2. Получение соединения 2 (1-(3,3-бис(3-(метилсульфонил)фенил)пропил)-4-(3(метилсульфонил)фенил)пиперидин).

Получение этил 3-(4-оксопиперидин-1-ил)пропаноата (исходный материал для соединения 2)

- 11 041145

Этанол (1550 мл) выливают в 4-литровую трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную верхней мешалкой, затем добавляют 125 г (814 ммоль, 1 экв.) моногидрата 4-пиперидона и 225 g (1628 ммоль, 2 экв.) карбоната калия. Добавляют этил 3-хлорпропаноат (111 г, 1 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч, после чего ВЭЖХ показывает, что продукт достиг только 10% площади. Добавляют еще 0,5 экв. K₂CO₃ (56,2 г) и перемешивание продолжают при 24°С. После 45 ч суммарно продукт достигает 86% площади (ВЭЖХ). Добавляют еще 0,2 экв. K₂CO₃ и реакционную смесь перемешивают в течение еще 4,5 ч при 35°С после чего ВЭЖХ показывает 96% площади продукта. Смесь фильтруют через фильтр из спеченного стекла, промывают 200 мл этанола и концентрируют в вакууме до 156 г желтого масла, которое дистиллируют в вакууме 2 мм рт. ст. на бане 156°С. Основная фракция дистиллируется при 120°С с получением 97,8 г (60%) 99,3% площади (ВЭЖХ).

Получение 1-(3-гидрокси-3,3-бис(3-(метилтио)фенил)пропил)-4-(3-(метилтио)фенил)пиперидин-4ола (соединение 2, 1-е промежуточное соединение)

Me S

У 1-(З-гилрокси-З_г3-Бис(3(ыенилтио)фенил) пролил)-4-(З-метилтио) фенил)пиперидин-4-ол

3-Бромтиоанизол (170,3 г; 0,84 моль, 3,2 экв.) и ТГФ (700 мл) загружают в 2-литровую колбу, перемешиваемую под азотом, и охлаждают на сухой бане лед/ацетон до -74°С. Добавляют раствор нгексиллития в гексане (2,3 М; 237,4 г; 0,77 моль, 3,0 экв.), и реакционная смесь становится слегка желтоватой. Перемешивание продолжают в течение еще 30 мин при -74°С. Раствор этил 3-(4-оксопиперидин-1ил)пропаноата (50,2 г; 0,26 моль, 1 экв.) в ТГФ (100 мл) добавляют в течение 1 ч 15 мин к реакционной смеси, и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин при -74°С с получением прозрачного желтого раствора. Охлаждение останавливают, и реакционную смесь нагревают до -40°С. Раствор HCl (33%; 90 г, 0,82 моль, 3,1 экв.) в воде (100 мл) добавляют по каплям в течение 20 мин с получением светло желтой эмульсии при +8°С. Светло-желтую органическую фазу отделяют, промывают водой (3x200 мл) и дважды экстрагируют водной HCl (33% HCl 40г/300 мл воды) с получением нижней желтой фазы (234 г). Органическую верхнюю светлую фазу выпаривают вплоть до 159 г раствора, и осадок, полученный во время концентрации, фильтруют с получением 19,1 г желтого липкого осадка. Осадок объединяют с нижней желтой фазой, добавляют метанол (50 мл) и ТГФ (200 мл) и дистиллируют (67°С, 248 г дистиллировано). Добавляют гептан (200 мл), две жидкие фазы перемешивают в течение 20 мин при 40°С и охлаждают до КТ. Верхнюю гептановую фазу отбрасывают и добавляют воду (200 мл) к вязкому желтому остатку. После остановки перемешивания и декантирования бесцветной воды получают 182 г очень вязкого светло-желтого остатка (ВЭЖХ: 82% площади).

Получение 1-(3,3-бис(3-(метилтио)фенил)аллил)-4-(3-(метилтио)фенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (соединение 2, 2-е промежуточное соединение)

ш е тра гидр о пиридин

В вязкий светло-желтый остаток добавляют 2-пропанол (200 мл) и реакционную смесь дистиллируют при атмосферном давлении с получением 200 мл азеотропного дистиллята, с получением темножелтого масла, в которое добавляют метанол (50 мл), 2-пропанол (350 мл) и конц. серную кислоту (36,5 г, 0,35 моль, 1,35 экв.). Реакционную смесь нагревают в течение 26 ч (температура смеси 81-84°С, температура пара 79°С) и собирают около 440 мл дистиллята. В конце температура достигает 87°С и ре

- 12 041145 акционная смесь пенится. После охлаждения добавляют толуол (100 мл) и воду (200 мл), и реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (87°С). Нагревание останавливают, и после охлаждения формируются три фазы. Нижнюю масляную фазу промывают водой (2x200 мл) и концентрируют вакуумной дистилляцией с получением темно-желтого вязкого остатка. Добавляют воду (300 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником, затем охлаждают до 40°С и водную фазу декантируют с получением около 200 г оранжевой мутной жидкости (ВЭЖХ: 82% площади), которую применяют на следующей стадии.

Получение 1-(3,3-бис(3-(метилсульфонил)фенил)аллил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1,2,3,6тетрагидропиридина (соединение 2, 3-е промежуточное соединение)

К 200 г оранжевой мутной жидкости с предыдущей стадии добавляют 500 мл воды, дигидрат вольфрата натрия (2 г, 6 ммоль) и концентрированную серную кислоту (20 мл). Смесь нагревают до 35°С и добавляют 33% H2O2 по каплям в течение 1 ч, во время чего желтая вязкая масса на бане колбы медленно растворяется и температура повышается до 55°С, затем медленно снижается до 42°С. Реакционную смесь нагревают до 50°С в течение 2 ч и добавляют еще 32 г 33% Н₂О₂. Реакцию продолжают в течение еще 4 ч при 50°С и добавляют дополнительные 20 г 33% H2O2. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают (25°С) и подщелачивают до рН 12 50% раствором NaOH. Добавляют воду (300 мл), и через 20 мин механического перемешивания удаляют. Добавляют еще 200 мл воды, перемешивают механически в течение 20 мин и удаляют с получением 158,2 г очень вязкой желтой массы (ВЭЖХ: 75,4% площади). Эту массу нагревают в течение 30 мин 4 раза с бутанолом (200 мл при 95°С, 200 мл при 100°С, 400 мл при 100°С и 700 мл при 114°С) и дважды уксусной кислотой (8 мл и 250 мл при 95°С) с получением светло-коричневого масла, которое применяют на следующей стадии (114,9 г, ВЭЖХ: 8 9% площади).

Получение 1-(3,3-бис(3-(метилсульфонил)фенил)пропил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидина (соединение 2)

Светло-коричневое масло с предыдущей стадии (114,9 г, ВЭЖХ: 89% площади) добавляют в 2литровый автоклав с 550 мл уксусной кислоты и катализатором 10% Pd/C (25 г, 23,5 ммоль). Вводят водород (120 ф/д²) и реакционную смесь нагревают до 90°С в течение 16 ч. После охлаждения катализатор фильтруют, промывают уксусной кислотой (50 мл) и прозрачный желтоватый фильтрат концентрируют в вакууме с получением 134 г коричневого вязкого остатка (ВЭЖХ: 82% площади). Добавляют воду (300 мл), подщелачивают (40% NaOH, pH>12) и экстрагируют 120 мл дихлорметаном и, после концентрации, получают 77,2 г коричневой липкой массы (ВЭЖХ: 83% площади). Остаток обрабатывают бутанолом (5x100 мл, 95°С), охлаждают, и бутанольную фазу над водной фазой фильтруют. Получают всего 74,9 г твердой фазы, которую растворяют в 200 мл ацетона, и прозрачный желтый раствор выпаривают с получением 70,1 г темно-желтого прозрачного вязкого раствора. Остаток обрабатывают гептаном (2x100 мл, 95°С), охлаждают и декантируют. После выпаривания на роторном испарителе получают бледно-желтое пенистое твердое вещество (65,1 г, ВЭЖХ: 84% площади). Твердое вещество растворяют в 200 мл дихлорметана, добавляют 85 г двуокиси кремния, и смесь выпаривают и загружают в 1,32 кг колонку с силикагелем, которую элюируют дихлорметаном с 0,5-3,0% метанола и 0,5% триэтиламина.

Соединение 2 выделяют с получением 25,8 г, ВЭЖХ: 93,2% площади, 1Н-ЯМР анализ: 91,2%.

- 13 041145

ЯМР анализ идентичности соединения 2. Соединение 2

Данные, представленные в табл. 4 и 5, определяют с применением образца 62,03 мг соединения 2, растворителя 0,6 мл CDCl₃, 99,8% атом D и инструментом является Bruker Avance III 400 МГц.

Таблица 4. Отнесение ¹H ЯМР^а,с

Щ сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС кросс- пики	ГМК кросспики
7,87	2	с	Н2 0	Н22^ь, Н24^ь	С16,
					С21^ь,
					С22, С24
7,72-	4	м	Hl, Н5,	Н2, Н23	С1, сз,
7,80			Н22		С5, С8,
					С20, С24
7,47-	6	м	Н2, НЗ,	Н1, НЗ,	Cl, С4,
7,56			Н23, Н24	Н20, Н22	С5,
					С6,С8,
					С16, С19,
					С21, С20,
					С22, С24^ь
4,33	1	т, J=7,l	Н16	Н15	С14^ь,
		Гц			С15, С19,
					С20, С24
3, 05	9	с	Н18, Н25	-	-
2,94	4	Д, J=ll,5	НЮ, Н12	НЮ, Н12,	С8, С9^Ь,
		Гц		Н9, Н13	СЮ, С12,
					С13^ь
2,53-	1	м	Н8	Н9, Н13	СЗ^Ь, С4,
2, 62					С5^Ь, С9,
					С13,
					С10^ь, С12^ь
2,24-	4	м	Н14, Н15	Н16	СЮ, С12,
2,34					С14, С15,
					С16, С19
2,02	2	т, J=ll,5	НЮ, Н12,	НЮ, Н12,	С8, С9^Ь,
		Гц		Н9, Н13	СЮ, С12,
					С13^ь, С14
1,72-	4	м	Н9, Н13	Н8, НЮ,	С4^Ь, С8,
1,85				Н12	С9, С10^ь,
					С12^ь, С13

отнесение основано на шаблоне образования пар сигналов, констант сочетания и химических сдвигов, ^b слабый сигнал, ^с спектр выверяется остаточным пиком растворителя (7,28 ч/млн). ____________Таблица 5. Отнесение ¹³С ЯМР^а,b____________

¹³С СДВИГ (ч./млн.)

Отнесение

¹³С Сдвиг (ч./млн.)

Отнесение

- 14 041145

148,0	С4	125, 6	С5
145, 5	С19	125,2	С1
141, 0	С21	55, 9	С14
140, 6	С6	54,0	СЮ, С12
133,2	С24	48,2	С16
132,3	СЗ	44,51	С18
129, 9	С23	44,48	С25
129, 5	С2	42,4	С8
126, 7	С20	32,3	С9, С13
125, 7	С22	31,8	С15

отнесение основано на химических сдвигах и 1Н-¹³С сочетаниях, полученных в ГСОПГ и ГМК экспериментах, ^b спектр выверяется пиком растворителя (77,16 ч/млн).

Пример 3. Получение соединения 3 (1,4-бис((3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил)сульфонил)бутан).

Получение 1,4-бис((3-бромфенил)тио)бутана (соединение 3, 1-е промежуточное соединение)

SH

1,4-бис((3-брамфенил)тио)булан

КОН (56,2 г) добавляют в метанол (1200 мл) в течение 15 мин. Прозрачный раствор охлаждают на водяной бане до 0°С. Добавляют раствор 3-бромтиофенола (150,2 г, 0,79 моль) в метаноле (200 мл) в течение 50 мин, сохраняя температуру 1-3°С. Добавляют раствор 1,4-дибромбутана (86,5 г; 0,40 моль) в метаноле (150 мл) в течение 40 мин с получением желтой мутной смеси. После перемешивания в течение дополнительных 4 ч реакционная смесь становится мутной, и ее перемешивают в течение еще 20 ч при 25°С. Суспензию фильтруют и промывают водой (3x100 мл) и метанолом (2x100 мл) с получением 239 г влажного белого твердого вещества, которое сушат до 163,6 г (94,6% выход, ВЭЖХ: 97,9%).

Получение 1,4-бис((3-бромфенил)сульфонил)бутана (соединение 3, 2-е промежуточное соединение)

К раствору 1,4-бис-(3-бромфенилтио)бутана (155,0 г, 0,358 моль) в уксусной кислоте (1500 мл) добавляют дигидрат вольфрамата натрия (2,5 г, 0,0075 моль), и суспензию нагревают на водяной бане до 45°С. По каплям добавляют 50% Н₂О₂ (300 мл, 5,28 моль) в реакционную смесь в течение 3,5 ч, сохраняя температуру 45-55°С. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при 45°С и 16 ч при 23°С.

Беловатую суспензию фильтруют, промывают водой (3x200 мл) и сушат на воздухе с получением 179,6 г (99% выход неочищенного продукта, ВЭЖХ: 92,2% продукта, 7,1% побочного продукта). Неочищенный продукт (175 г) добавляют в толуол (1400 мл) и нагревают до >85°С для дистилляции. Дистилляцию останавливают, когда вода больше не дистиллируется (180 мл толуола и 10 мл воды). Прозрачную реакционную смесь охлаждают и фильтруют после перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды. Яркие бесцветные кристаллы промывают (150 мл толуола) и сушат с получением 156,1 г продукта (86,7% выход, ВЭЖХ: продукт 96,0%, основной побочный продукт 3,5%).

Получение 1,4-бис((3-(пиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана (соединение 3, 3-е промежуточное соединение) но... .он в

1_г 4-бис((3-(пиридин-4-ил)фенил)сульфонил)булан

К раствору 1,4-бис-((3-бромфенил)сульфонил)бутана (92,0 г, 185 ммоль) и бутанола (1,0 л) добавляют 4-пиридинилбороновую кислоту (75,0 г, 610 ммоль), карбонат калия (172 г, 1,24 моль) и катализатор транс-дихлорбис(трифенилфлсфин)палладий (2,0 г; 2,8 ммоль). Фиолетовую суспензию нагревают при перемешивании под азотом до 90-95°С в течение 1 ч. Реакционная смесь становится коричневой, и нагревание продолжают в течение более 4 ч.

Добавляют еще 4-пиридинилбороновую кислоту (3,5 г, 28 ммоль), и реакционную смесь нагревают

- 15 041145 вплоть до 100°С в течение 1 ч. Нагревание останавливают, добавляют воду (600 мл) и температуру резко снижают до 60°С. Полученную темно-серую суспензию перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды и фильтруют (медленно). Фильтровальную лепешку промывают водой (100 мл) с получением 153 г влажного твердого вещества, которое суспендируют в горячем ацетоне (2x1 л, 50°С). Затем твердое вещество суспендируют с 0,5 л воды при 65°С, затем 2x1 и суспензии ацетона. Раствор в ацетоне объединяют и концентрируют на роторном испарителе с получением 90,3 г бледно-желтого твердого вещества (выход: 91%, ВЭЖХ: 91,8% площади).

Получение йодид 4,4'- ((бутан-1,4-диилдисульфонил)бис(3,1-фенилен))бис(1-пропилпиридин-1-ия) (соединение 3, 4-е промежуточное соединение)

К раствору 1,4-бис-((3-(пиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана (85,8 г, 160 ммоль) и бутанола (450 мл) добавляют 1-йодпропан (91,7 г, 540 ммоль). Перемешиваемую смесь нагревают вплоть до 9095°С в атмосфере азота и выдерживают при этой температуре в течение 6 ч. Темно-желтую суспензию затем охлаждают до комнатной температуры и выдерживают при этой температуре в течение 15 ч. Желтый прозрачный раствор затем декантируют и добавляют бутанол (300 мл). Смесь нагревают до 70°С, при этом она растворяется. Нагревание продолжают до 95°С и получают светло-коричневую суспензию. Нагревание останавливают, и смесь охлаждают до 40°С. Желтую мутную жидкость декантируют, и темно-желтую твердую массу фильтруют с получением 173,5 г (ВЭЖХ: 84% площади), которую используют на следующей стадии как есть.

Получение 1,4-бис((3-(1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана (соединение 3, 5-е промежуточное соединение)

К твердому неочищенному исходному материалу (173,5 г с предыдущей стадии) добавляют метанол (450 мл), и смесь нагревают до кипения с обратным холодильником с получением темного желтоватокрасного прозрачного раствора, который после охлаждения дает две фазы, нижняя с массой 150 г (ВЭЖХ: 88,4% площади, выход, скорректированный до процента площади: 131 г, 157 ммоль). Добавляют метанол (400 мл), и смесь охлаждают (0°С). Добавляют боргидрид натрия (23,75 г, 624 ммоль, 4 экв.), и реакционную смесь нагревают до КТ и перемешивают в течение еще 9 ч. Обработка включает концентрирование фильтратов и осаждение из бутанола и метанола, несколько суспензий в бутаноле, экстрагирование горячим бутанолом из воды и, наконец, обработку активным углеродом продукта, растворенного в горячем бутаноле с получением 63,0 г (ВЭЖХ: 85% площади), который применяют на следующей стадии как есть.

Получение 1,4-бис((3-(1-пропилпиперидин-4-ил)фенил)сульфонил)бутана (соединение 3)

I,4-бис((3-(1-нропилпиперидин-4-ил)фенил)сульфонил)бутан

Продукт с предыдущей стадии (60,0 г, 51 г по ВЭЖХ составляет 85% площади, 87 ммоль) добавляют в автоклав с 350 мл уксусной кислоты. Добавляют суспензию 10% Pd/C катализатора (10 г, 9,4 ммоль) в воде (80 мл). Воздух меняют на азот и затем вводят водород (150 ф/д²) и реакционную смесь нагревают до 85°С в течение 6 ч. После охлаждения катализатор фильтруют, промывают уксусной кислотой (2x30 мл) и водой (2x30 мл) и концентрируют в вакууме с получением 98 г слегка коричневатого вязкого остатка. Остаток растворяют с водой (200 мл), фильтруют (для удаления следов угля) и промывают 50 мл воды. К слегка коричневатому раствору добавляют концентрированный NaOH вплоть до рН 13, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Значительный осадок фильтруют с получением 78,1 г слегка бежевого влажного твердого вещества. Влажное твердое вещество смешивают с водой (100 мл) и толуолом (300 мл), нагревают вплоть до 87°С в течение 30 мин, и темно-желтую водную фазу отделяют. Органическую фазу фильтруют и охлаждают до 30°С. Через 4 ч суспензию фильтруют, промывают 20 мл толуола и сушат с получением 40,8 г беловатого твердого вещества (ВЭЖХ: 74,4% площади). Затем твердое вещество суспендируют в толуоле (260 мл) и воде (40 мл) и нагревают до 85°С. Бесцветную водную фазу отделяют, и толуольную фазу фильтруют, охлаждают до 5°С в течение 2 ч и фильтруют с получением,

- 16 041145 после сушки, 38,0 г беловатого твердого вещества (ВЭЖХ: 81,5% площади). Твердое вещество затем дважды кристаллизуют из толуола (300 мл, нагревают до 90°С, охлаждают до 3°С, фильтруют, промывают 30 мл толуола, сушат) с получением 31,2 г, ВЭЖХ: 96,9% площади, ^-ЯМР анализ: 93,9%.

ЯМР Анализ идентичности соединения 3.

Соединение 3

Данные, представленные в табл. 6 и 7, определяют с применением образца 47,82 мг соединения 3, растворителя 1,0 мл ДМСО-Э₆, 99,9% атом D и инструментом является Bruker Avance III 400 МГц.

Таблица 6. Отнесение *Н ЯМР^а,с

Щ сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС кросс- пики	ГМК кросспики
7, 68-	2	м	Н5	Н1^ь, НЗ^Ь	С1, сз,
7,70					С8
7, 66	2	дт, J=7,5 и 1,2 Гц	Н1	Н5^Ь, Н2	СЗ, С5
7, 63	2	Д, J=7,7 Гц	НЗ	Н2, Н5^Ь	Cl, С5, С8
7,55	2	т, J=7,5 Гц	Н2	Н1, НЗ	С1^ь, СЗ^Ь, С4, С6
3,30- 3,37	4	м	Н18	Н19	С19
2,95	4	Д, J=ll,5 Гц	НЮ, Н12	НЮ, Н12, Н9, Н13	С8^Ь
2, 61	2	т, J=ll,9 Гц	Н8	Н9, Н13	-
2,25	4	т, J=7,2 Гц	Н14	Н15	СЮ, С12, С15,С16
1,96	4	т, J=ll,9 Гц	НЮ, Н12	НЮ, Н12, Н9, Н13	-
1,76	4	д, J=12,6 Гц	Н9, Н13	Н8, Н9, НЮ, Н12, Н13
1, 62- 1,71	4	м	Н9, Н13	Н8, Н9, НЮ, Н12, Н13	сю^ь, С12^ь, С9^Ь, С13^ь
1,59- 1, 65	4	м	Н19	Н18	С19^ь
1,43	4	секстет, J=7,3 Гц	Н15	Н14, Н16	С14, С16
0,86	3	т, J=7,2 Гц	Н16	Н15	С14, С15

^а отнесение основано на шаблоне образования пар сигналов, констант сочетания и химических сдвигов. Из-за низкой концентрации растворенного материала некоторые ожидаемый ГМК сигналы были скрыты фоновым шумом, ^ь слабый сигнал, ^с спектр выверяется остаточным пиком растворителя (2,5 ч/млн).

- 17041145

Таблица 7. Отнесение ¹³С ЯМР^а,ь

¹³С сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение
147,9	С6	53,7	СЮ, С12, С18
139,2	С4	41,7	С8
132,2	СЗ	32,8	С9, С13
129, 4	С2	20,7	С19
125, 7	С5	19, 7	С15
125, 2	С1	11,9	С16
60,2	С14

отнесение основано на химических сдвигах и 1Н-¹³С сочетаниях, полученных в ГСОПГ и ГМК экспериментах, ^b спектр выверяется пиком растворителя (39,54 ч/млн).

Пример 4. Получение соединения 4 ((3R,4S)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-3ол)

Получение (1S,6S)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-3-пропил-7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептана

ACR778 (1Ξ_г 6Ξ)-6-(3-(мешипсульфонип) фенил)-3-пропил-7-окса-Зазабицикла[4-1.0]гептан

В 4-литровый реактор добавляют при комнатной температуре соединение 8 (229 г, 820 ммоль, 1 экв.) и 2N серную кислоту (1147 мл, 112 г серной кислоты, 1,147 моль, 1,4 экв.). Светло-желтую реакционную смесь перемешивают и добавляют бромат натрия (126 г, 836 ммоль, 1,02 экв.). Смесь становится желтой, и температура падает (эндотермическое растворение). Через 30 мин реакционная температура достигает 35°С, и смесь далее нагревают до 40°С в течение 6 ч с получением темно-желтого раствора с осадком на дне реактора. Добавляют толуол (2 л) и NaOH (24%, 546 г, 131 г NaOH, 3,28 моль, 4,0 экв.), и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 1 ч при 42°С. Реакционную смесь затем выливают в 4 л делительную воронку. Темную водную фазу удаляют, и темно-красную органическую фазу промывают 1,1 л 5% раствора сульфита натрия и 1 л 20% насыщенного раствора соли. Органическую фазу затем концентрируют на роторном испарителе (50°С, 90-65 мбар, наконец, при 45 мбар) с получением 111 г темно-красного масла с кристаллами в колбе. ГХ анализ (5 мг красного масла, растворенного в 0,6 мл толуола) показал продукта 53% площади, неизвестные пики 29 и 5,2% площади и 0,4% соединения 8. Продукт восстанавливают на следующей стадии.

Получение (3S,4R)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-3-ола (соединение 4)

(3S, 4Ю —4— (3 - (меЕилсульфпнил) фенил) -1 -про1ишпилеридин- 3 - ол

Эпоксид с предыдущей стадии (111 г 53% чистота по ГХ, 62,0 г, 210 ммоль, 1 экв.) растворяют в этаноле (1,2 л) в течение 1 ч. Красную смесь выливают в 2 л реактора Парра и добавляют раствор 10% Pd/C (14,6 г, сухой) в этаноле (50 мл). Смесь подвергают взаимодействию с водородом (4 бар) при 30°С в течение 10 ч. Pd/C фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют на роторном испарителе с получением 108 г красного масла (65% площади продукт по ГХ). Продукт добавляют к 200 г силикагеля, добавляют 0,5% триэтиламина в дихлорметане и смесь концентрируют и загружают на колонку с 620 г силикагеля. Очистку проводят с 0,5% триэтиламина в дихлорметане с получением 28 г твердого остатка (97,0% площади по ГХ). Остаток нагревают до кипения с обратным холодильником в 34 мл дихлорметана до полного растворения с получением прозрачного красного раствора, который медленно охлаждают при параллельном удалении некоторого количества растворителя в потоке азота над растворителем. Оса- 18 041145 док фильтруют и промывают дихлорметаном (5 мл) с получением 20 г белого твердого вещества, ВЭЖХ:

99,0% площади, 1Н-ЯМР анализ: 99,4%.

ЯМР Анализ идентичности соединения 4.

Соединение 4

Данные, представленные в табл. 8 и 9, определяют с применением образца 54,06 мг соединения 4, растворителя 0,55 мл ДМСО-D₆, 99,9% атом D и инструментом является Bruker Avance III 400 МГц.

_______________Таблица 8. Отнесение ¹H ЯМР^а,с_______________

Щ сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС	кросс- пики	ГМК кросспики
7,85	1	с	Н5	Н1^ь, НЗ^Ь	Н2^Ь,	С1, сз, С8
7,75	1	Д, J=7,9 Гц	Н1	Н2 Н5^Ь	НЗ^Ь,	С5, СЗ, С2^Ь
7, 65	1	Д, J=7,7 Гц	НЗ	Н2, Н5^Ь	Н1^ь,	Cl, С5, С8
7,55	1	т, J= 7,6 Гц	Н2	Н1, Н5^Ь	НЗ,	С4, С6
4,15	1	Д, J=7,5 Гц	Н17	Н13		С12^ь, С13
3,78 3, 18	1 3	д, J=6,6 Гц с	Н13 Н18	Н12	= , Н17	С9^Ь С6
2,92- 2,97	2	м	НЮ, Н12	Н9, Н12	НЮ,	С8, СЮ, С13^ь
2,76	1	дт, J=13,0 и 3,3 Гц	Н8	Н9		СЗ^Ь, С4, С5^Ь
2,19- 2,32	3	м	Н14,Н9	Н9, Н15	НЮ,	СЮ, С12, С15, С16
2,16	1	д, J=ll,5 Гц	Н12	Н12		СЮ, С14
2,00	1	т, J=ll,2 Гц	НЮ	Н9,	НЮ	С8^Ь, С12
1,54	1	Д, J=12,3 Гц	Н9	Н9,	НЮ	С13^ь
1,46	2	секстет, J=7,3 Гц	Н15	Н14	, Н16	С14, С16
0, 88	3	т, J=7,3 Гц	Н16	Н15		С14, С15

^а отнесение основано на шаблоне образования пар сигналов, констант сочетания и химических сдвигов, ^b слабый сигнал, ^с спектр выверяется остаточным пиком растворителя (2,5 ч/млн).

- 19 041145

Таблица 9. Отнесение ¹³С ЯМР^а,ь

¹³С сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение
145, 6	С4	59, 8	С14
140,4	С6	53,3	СЮ
133,3	СЗ	45, 6	С8
128,8	С2	43, 6	С18
126, 3	С5	25, 2	С9
124,4	С1	19, 3	С15
67,8	С13	11,9	С16
60, 1	С12

Пример 5. Получение соединения 5 (1-оксид 4-(3-(метилсуль фонил)фенил)-1-пропилпиперидина).

„Ме

0-2О-® if] ^Н2°2 ~ т II ^N х/Х»

1-оксид 4-(3-.

ACR16 (метилсульфонил)фенил)-1- \ пропилпиперидина

Придопидин (50,0 г, 178 ммоль, 1 экв.) растворяют в метаноле (250 мл) и 33% перекиси водорода (20 мл, 213 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревают и выдерживают при 40°С в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрируют на роторном испарителе с получением 71 г светло-желтого масла. Добавляют воду (400 мл), и суспензию экстрагируют изопропилацетатом (150 мл), который после отделения содержит непрореагировавший придопидин, а водная фаза содержит 91% площади соединения 5 (ВЭЖХ). Продукт затем промывают дихлорметаном (400 мл), затем доводят рН водной фазы до 9 гидроксидом натрия. После разделения фаз водную фазу промывают снова дихлорметаном (200 мл) с получением 100% площади соединения 5 в водной фазе (ВЭЖХ). Затем продукт экстрагируют из водной фазы в бутанол (1x400 мл, 3x200 мл), и бутанольные фазы объединяют и концентрируют на роторном испарителе с получением 80 г желтого масла (ВЭЖХ: 100% площади соединения 5). Масло промывают водой (150 мл) для удаления солей, и воду экстрагируют бутанолом. Органические фазы объединяют и концентрируют на роторном испарителе с получением 43 г белого твердого вещества, которое суспендируют в МТБЭ в течение 1 ч, фильтруют и сушат с получением 33 г твердого вещества, которое плавится при выстаивании на воздухе. После сушки в высоком вакууме (2 мбар, 60°С, 2,5 ч) получают 32,23 г чистого соединения 5 (ВЭЖХ: 99,5% площади, 1Н-ЯМР анализ: 97,4%).

ЯМР Анализ идентичности соединения 5.

Соединение 5

Данные, представленные в табл. 10 и 11, определяют с применением образца 63,06 мг соединения 5, растворителя 1,2 мл ДМСО-D₆, 99,9% атом D, и инструментом является Bruker Avance III 400 МГц.

- 20 041145

Таблица 10. Отнесение ^!Н ЯМР^ас

Щ сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС кросс- пики	ГМК кросспики
7,81	1	шс	Н5	—	С1, сз, С8
7,78- 7,80	1	м	Н1	Н2	СЗ, С5
7, 63- 7, 66	1	м	НЗ	Н2	С1, С4^Ь, С5, С8
7,59- 7, 63	1	м	Н2	Н1, НЗ	С1^ь, С4, С6
3,27	2	т, J=ll,2 Гц	НЮ, Н12	Н9, НЮ, Н12, Н13	С8, С9, С13
3,23	3	с	Н18	-	С1^ь, С6
3, 07- 3, 11	2	м	Н14	Н15	СЮ, С12, С15, С16
3, 02	2	Д, J=13,l Гц	НЮ, Н12	Н9, НЮ, Н12, Н13	С8, С9^Ь, С13^ь
2,81	1	т, J=12,7 Гц	Н8	Н9, Н13	СЗЬ, С4, C5b, С9, С13, СЮ, С12
2,39-	2	м	Н9, Н13	Н8, Н9,	С4, С8,
2,50				НЮ, Н12, Н13	СЮ, С12,С9, С13
1, ΙΟ- Ι, 89	2	м	Н15	Н14, Н16	С14,С16
1, 64	2	д, J=12,8 Гц	Н9, Н13	Н8^Ь, Н9, Н10^ь, Н12^ь, Н13	С4Ь, С8Ь, СЮЬ, С12Ь
0, 90	3	т, Э=7,5Гц	Н16	Н15	С14,С15

^а отнесение основано на шаблоне образования пар сигналов, констант сочетания и химических сдвигов, ^ь слабый сигнал, ^с спектр выверяется остаточным пиком растворителя (2,5 ч/млн). Таблица 11. Отнесение ¹³С ЯМР^а,ь

¹³С СДВИГ (ч./млн.)	Отнесение	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение
146, 9	С4	63,4	CIO, С12
141, 0	С6	43,5	С18
132, 1	СЗ	39, 4	С8
129, 6	С2	27,3	С9, С13
125, 0	С1	15, 1	С15
124, 9	С5	11,3	С16
72,4	С14

^а отнесение основано на химических сдвигах и *Н-¹³С сочетаниях, полученных в ГСОПГ и ГМК экспериментах, ^ь спектр выверяется пиком растворителя (39,54 ч/млн).

-21 041145

Пример 6 Получение соединения 6 (1-(2-метилпентил)-4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидин).

В 1-литровый автоклав добавляют KI (28,4 г, 171 ммоль, 1 экв.) and карбонат калия (47,4 г, 343 ммоль, 2 экв.). 4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидин (41 г, 171 ммоль, 1 экв.) растворяют в ацетонитриле (420 мл), и смесь добавляют в автоклав с последующим добавлением 1-хлор-2-метилпентана (25,8 мл, 188 ммоль, 1,1 экв.). Автоклав закрывают, и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота до 120°С в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Лепешку промывают ацетонитрилом, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 70 г неочищенного продукта со следующими ВЭЖХ площадями: 60% соединения 6, 1% 4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиперидина и 10% побочного продукта. Неочищенный продукт растворяют в толуоле (350 мл) и фильтруют около 20 г твердого продукта. Толуольную фазу промывают водой (200 мл) и концентрируют на роторном испарителе с получением 35,5 г (73% площади продукта по ВЭЖХ). Остаток затем растворяют в этилацетате (180 мл) и охлаждает на ледяной бане. В реакционную смесь затем добавляют 33 мл 18% раствора HCl в этилацетате в течение 1 ч, и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Затем полученный осадок фильтруют, промывают этилацетатом и сушат с получением 36,3 г белого твердого вещества (ВЭЖХ: 94% площади). Продукт перекристаллизовывают растворением в метаноле (290 мл), нагреванием до 70°С, добавлением этилацетата (400 мл) и охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают этилацетатом (60 мл) и сушат в вакууме при 50°С с получением 28,3 г соединения 6 (ВЭЖХ: 99,5% площади, ЯМР Анализ идентичности соединения 6. Соединение 6

1Н-ЯМР анализ: 99,6%).

Данные, представленные в табл. 12 и 13, определяют с применением образца 33,93 мг соединения 6, растворителя 8 мл ДМСО-D₆, 99,9% атом D, и инструментом является Bruker Avance III 400 МГц. При комнатной температуре наблюдают два конформера (около 10:1). Из-за наложения протоновых сигналов большего и меньшего конформеров и относительно слабого сигнала меньшего изомера в 2D спектре даны только некоторые пики меньшего изомера на 1Н спектре и соответствующих 1Н-1Н COSY перекрестных пиков. Из-за низкой растворимости продукта в D₆-ДМСО некоторые из ожидаемых ГМК сигналов скрыты фоновым шумом.

Таблица 12. Отнесение 1H ЯМР^а,с

сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС кросс- пики	ГМК кросспики
9, 88	1	шс	NH	НЮ, Н12, Н14	-
7,79- 7,84	2	м	Hl, Н5	Н2, НЗ	С1, сз, С5, С8
7, 62- 7, 66	2	м	Н2, НЗ	Hl, Н5	Cl, С4, С5, С6, С8^Ь
3,53- 3, 63	2	м	НЮ, Н12	НЮ, Н12	-
3,23	3	с	Н18	-	С5^Ь, С6
2,87- 3, 11	5	м	Н8, НЮ, Н12, Н14	Н9, НЮ, Н12, Н13, Н15	С9, С12^ь, С13, С15, С16, С19^ь
2,17-	2	м	Н9, Н13	Н8, Н9,	-

- 22 041145

2,34				НЮ, Н12, Н13
1,942,02	3	м	Н9, Н13, Н15	Н8, Н9, НЮ, Н12,	-
1,22- 1,45	3	м	Н19, Н20	Н15, Н19, Н20, Н21	С20
1, ΙΟ- Ι, 21	1	м	Н19	Н15, Н20	С16, С20, С21
1,02	3	Д, J=6,7 Гц	Н16	Н15	С14, С15, С19
0, 90	3	т, J=6.S Гц	Н21	Н2 0	С19, С20
Меньший изомер
10, 14	1	шс	NH	НЮ, Н12	-
7,88	1	с	Н5	-	-
7,75	1	д, J=5,5 Гц	Н1	Н2	-
3,24- 3,31	4	м	НЮ, Н12	Н9, Н13	-
1,86- 1,84	3	м	Н9, Н13,Н15	НЮ, Н12, Н16

__________Таблица 13. Отнесение ¹³С ЯМР^а,b_________

¹³С сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение
145, 9	С4	43, 5	С18
141,1	С6	38,5	С8
131,9	СЗ	36, 4	С19
129, 8	С2	29,20 и 29,24	С9, С13
125, 3	С1	27,5	С15
124,9	С5	19, 1	С20
62,5	С14	18,0	С16
53, 1	СЮ	14,0	С21
51, 8	С12

^а отнесение основано на химических сдвигах и 1Н-¹³С сочетаниях, полученных в ГСОПГ и ГМК экспериментах, ^b спектр выверяется пиком растворителя (39,54 ч/млн).

Пример 7. Получение соединения 7 (4-(3-(метилсульфинил)фенил)-1-пропил-1,2,3,6тетрагидропиридин).

хлорид 4- (3- (мешилсульфинил) фенил)-1-пролил-1_г 2 _г 3 _г бш е тра гидро пиридин -1 -ия

Серную кислоту (42,23 г, 0,431 моль, 1 экв.) добавляют к смеси хлорида 4-гидрокси-4-(3(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-1-ия (130 г, 0,431 моль, 1 экв.) и толуола (650 мл) при комнатной температуре. Полученный двухфазный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, и ВЭЖХ показывает, что продукт достигает 95% площади. Реакционную смесь охлаждают до 20°С, и толуольную фазу декантируют с получением вязкого остатка, который разбавляют водой (600 мл) и

- 23 041145 нейтрализуют 2N NaOH до рН ~4,2. Перекись водорода (50%, 32,21 г, 0,474 моль, 1,1 экв.) добавляют по каплям в водную фазу, и смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, после чего продукт достигает 96% площади (ВЭЖХ).

Толуол (600 мл) добавляют к реакционной смеси и подщелачивают сначала 25% NaOH (60 г) и, наконец, 10% NaOH вплоть до рН 12. Фазы разделяют, и водную фазу повторно экстрагируют толуолом (2x100 мл). Объединенные толуольные фазы промывают 5% сульфитом натрия (150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл) и водой (150 мл). Толуольную фазу затем концентрируют под вакуумом на роторном испарителе с получением 111,3 г масла (ВЭЖХ площадь: 96,6%). Метанол (50 мл) добавляют к остатку, и смесь фильтруют и охлаждают на ледяной бане. Сухую HCl в этилацетате добавляют вплоть до рН 1-2 (120 мл) и добавляют 100 мл этилового эфира с получением двухфазной смеси. Смесь засевают продуктом, и начинается выпадение осадка. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане (2-5°С) в течение еще 1 ч, фильтруют и промывают 1/3 смесью этилацетата/простого эфира (100 мл) с получением 140 г очень гигроскопичного светло-желтого твердого вещества, которое сушат на роторном испарителе в течение 2 ч и хранят под азотом в состоянии глубокой заморозки. Сухой 4-(3(метилсульфинил)фенил)-1-пропил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-HCl представляет собой слегка желтоватое твердое вещество (94,1 г, 79% выход, ВЭЖХ (254 нм): 96,3% площадь, 1Н-ЯМР анализ: 97,5%).

ЯМР Анализ идентичности соединения 7.

Соединение 7

Данные, представленные в табл. 14 и 15, определяют с применением образца соединения 7, растворителя CDCl₃, и инструментами являются Bruker АМХ500 и Avance III 800 МГц.

_________________Табли ца 14. Отнесение 1H ЯМР^а

^ХН сдвиг (ч/млн)	^ХН сдвиг (ч/млн)	Интеграл	Мультиплетность	Отнесение	КС кросс- пики
2,63	2,66	2	т, 2x5,7 до НЗ	Н2	НЗ
2,51	2,55	2	м	НЗ	Н2, Н5, Нб
6, 10	6, 13	1	тт, 2x3,6 до Нб, 2x1,5 до НЗ	Н5	НЗ, Нб
3,09	3, 13	2	м	Н6	НЗ, Н5
2,35	2,39	2	м	Н7	Н8
1,51	1,54	2	м	Н8	Н7, Н9
0, 86	0, 89	3	т, 2x7,4 до Н8	Н9	Н8
7,60	7,49	1	дт, 0,4 до Н5', 2x1, 8 до Н4' и Н6'	Н2'	Н4', Н5', Нб'
7,37	7,40	1	ддд, 1,4 до Нб', 1,8 до Н5', 7,6 до Н2'	Н4'	Н2', Н5', Нб'
7,36	7,37	1	дт, 0,4 до Н2', 2x7,6 до Н4' и Нб'	Н5'	Н2' Н4', Нб'
7,41	7,44	1	ддд, 1,4 до Н4', 1, 8 до Н5', 7,6 до Н2'	Нб'	Н2', Н4', Н5'
2,62	2,66	3	С	Н7'	-

^а спектр выверяется остаточным пиком растворителя (2,5 ч/млн), ^b после добавления небольшого количества C₆D₆.

- 24 041145

Таблица 15. Отнесение ¹³С ЯМР^а

¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	ГМК ³Н кросспики	¹³С Сдвиг (ч./млн.)	Отнесение	ГМК ³Н кросспики
49, 89	С2	С4,6,7	142,00	01'	-
27, 68	СЗ	С2,4,5	119,41	02'	04, 6, 3', 4'
133,67	С4	-	145,52	СЗ'	-
123,57	С5	СЗ, 6, 1'	121,51	С4'	02'6'
52,90	С6	С2,4,5,7	128,97	05'	-
60, 04	С7	С2, 6,8,9	127,19	С6'	С2',4', 4
20, 02	С8	С7,9	43,70	07'	3'
11,72	С9	С7, 8

^а спектр выверяется пиком растворителя (77,0 ч/млн).

Пример 8. Анализ количеств соединений 1, 2, 3, 4, 5 и 6 в образце лекарственного вещества придопидина.

Соединения 1-7 применяют для определения чистоты композиции, содержащей придопидин.

Методом, применяемым для определения анализа и родственных веществ в придопидине HCl, является метод ВЭЖХ с обращенной фазой с применением X-bridge фенильной колонки (или эквивалента) и градиентного элюирования с УФ определением при 268 нм. Подвижная фаза состоит из смеси метанола и буфера на основе формиата аммония.

Аппарат.

ВЭЖХ с градиентным насосом, термостатом для колонки и УФ датчиком. Колонка: Waters, Xbridge Phenyl, 75x4,6 мм, 2,5 мкм; или эквивалентная колонка.

Инструкция по проведения анализа.

Реагенты и растворы.

Растворители: метанол, степень чистоты для ВЭЖХ; вода, MilliQ-water или эквивалент.

Реагенты: формиат аммония, чистый; гидроксид аммония, 30% A.C.S; муравьиная кислота, pa.

Буфер на основе формиата аммония, 1,00 мМ, рН 8,90-9,10: отмеряют точно 6,3-6,4 г формиата аммония в 1000 мл мерной колбе и добавляют 2,5 мл 30% раствор гидроксида аммония. Растворяют и разбавляют milliQ-water до 900 мл. Измеряют рН раствора. рН должен быть от 8,90 до 9,10, в противном случае, доводят гидроксидом аммония или муравьиной кислотой. Разбавляют до объема и фильтруют через 0,45 мкм HVLP-фильтр.

Ссылочные вещества: контрольный образец 1а: (придопидин) (см. фиг. 1); контрольный образец 2b (соединение 5, соединение 1, соединение 4, придопидин, соединение 8, соединение 2, соединение 6, соединение 3).

Таблица 16

Фаза Подвижная фаза А	Растворитель Буфер на основе формиата аммония, 100 мМ, pH 9,0 MilliQ-water	Количество 100 мл 900 мл
Подвижная фаза В	Буфер на основе формиата аммония, 100 мМ, pH 9,0	100 мл
MilliQ-water	5 0 мл
Метанол	850 мл
Фаза разбавления	Метанол	15 0 мл
MilliQ-water	850 мл

- 25 041145

Таблица 17. Условия проведения анализа

Поток	0,8 мл/мин
Градиент	Время (мин)	Подвижная фаза В (%)
0	50
10	100
12	100
Время уравновешивания 3 мин.
Длина волны	268 нм (ширина полосы 4 нм; отключенное эталонное напряжение)
190-400 нм (только для информации в исследованиях стабильности).
Объем впрыска	2 0 мкл
Промывка иглы	Промывочные циклы установлены на два. Применение фазы для разбавления в промывочной колбе.
Температура	40°С

Таблица 18. Приблизительное время удержания

Вещество	Время	(мин)
Соединение 5	1, 9
Соединение 1	2,4
Соединение 4	3,5
Придопидин	4, 6
Соединение 8	6, 1
Соединение 2	7,5
Соединение 6	8, 8
Соединение 3	9, 9

Контрольный препарат: применяют фазу для разбавления, Двойные пробирки для контрольного препарата (А и В).

Ссылочный препарат А (только для родственных веществ).

Применяют контрольный образец 2Ь. Впрыскивают как есть.

Раствором контрольного образца 2Ь является раствор придопидина (0,44 мг/мл свободного основания), с добавлением приблизительно 1% каждой из примесей: соединения 5, соединения 1, соединения 4, соединения 8, соединения 2, соединения 6 и соединения 3.

Ссылочный препарат В (только для анализа).

Двойной препарат (Bln В2).

Взвешивают 43-45 мг ссылочного придопидина в 50 мл мерной колбой. Добавляют 25 мл фазы для разбавления и встряхивают или обрабатывают ультразвуком при температуре окружающей среды до тех пор, пока ссылочное вещество не растворится. Доводят до объема фазой для разбавления. Концентрация: 0,9 мг/мл придопидина. Стандартный раствор является стабильным в течение 48 ч при хранении при дневном свете и при комнатной температуре.

Ссылочный препарат С (только для родственных веществ).

Один препарат (С).

Разбавляют 1 мл ссылочного препарата В1 до 100 мл фазой для разбавления. Далее разбавляют 1 мл этого раствора до 20 мл фазой для разбавления (стандарт чувствительности, концентрация, соответствующая 0,05% концентрации образца).

Препарат образца.

Двойной препарат (образец А и В).

Взвешивают 43-45 мг образца придопидина в 50 мл мерной колбе. Добавляют 25 мл фазы для разбавления и встряхивают или обрабатывают ультразвуком при температуре окружающей среды до тех пор, пока образец не растворится. Доводят до объема фазой для разбавления. Концентрация: 0,9 мг/мл придопидина. Раствор образца должен быть приготовлен непосредственно перед применением.

Порядок определений.

Когда система уравновешена, впрыскивают растворы в следующем порядке:

-26041145

Таблица 19

Раствор	Количество определений/инъекций
	Анализ	Родственные вещества
Контрольный А	3 (по крайней мере)	1 (по крайней мере)
Контрольный В	1	1
Ссылочный А	Н/П	1
Ссылочный С	н/п	1
Ссылочный В1	5	Н/П
Ссылочный В2	1	Н/П
Образец А	1	1
Образец В	1	1

Ссылочный В2	1	н/п

Расчет.

Стабильность системы.

Для родственных веществ.

R1) Контрольный В не должен иметь накладывающиеся пики при времени удержания соединения 5, соединения 1, соединения 4, придопидина, соединения 8, соединения 2, соединения 6 и соединения 3.

R2) Время удержания для пика придопидина должно быть 4,6±0,5 мин.

R3) Соединение 5, соединение 1, соединение 4, придопидин, соединение 8, соединение 2, соединение 6 и соединение 3 в контрольном образце 2b должны быть идентифицируемы согласно фиг. 2.

R4) Пик придопидина в ссылочном С должен иметь отношение сигнал-помеха более или равное 3.

R5) Рассчитывают количество идеальных тарелок (N) и коэффициент асимметрии пика (Т) для пика придопидина в ссылочном А. Количество идеальных тарелок 2: 8000 и коэффициент асимметрии пика 0,7-1,0.

R6) Рассчитывают степень разделения пиков между соединением 5 и соединением 1 в контрольном образце 2b, она должна быть более или равной 1,5.

R7) Если возникает проблема с раздвоенными пиками соединения 1 и соединения 4, они должны быть рассчитаны как сумма каждого раздвоенного пика.

Для анализа.

А1) Контрольный В не должен содержать накладывающийся пик при времени удержания для придопидина.

А2) Время удержания для пика придопидина должно быть 4,6±0,5 мин.

A3) Рассчитывают % ОСО пяти площадей ссылочного В1. ОСО должно быть ~2,0%.

А4) Рассчитывают анализ каждого впрыска ссылочного В2. Анализ должен быть в интервале 99101% мас./мас. анализа ссылочного В1.

А5) Рассчитывают количество идеальных тарелок (N) и коэффициент асимметрии пика (Т) для пика придопидина в первом впрыске ссылочного В1. Количество идеальных тарелок 2: 8000 и коэффициент асимметрии пика 0,7-1,0.

А6) Рассчитывают отклонение между двумя аналитическими определениями (образец А и В) согласно уравнению 1. Отклонение должно быть меньше или равно 2%.

(Анализ. -Анализах 100 _;

L ------------------- < 2% (уравнение 1) (Анализ _Л + Анализ_в) х 0.5

Описание аналитического метода, представленное здесь, усовершенствовано для того, чтобы включить критерии приемлемости для количества идеальных тарелок (N) и коэффициента асимметрии пика (Т) для пика придопидина.

Результат.

Для родственных веществ.

Содержание родственных веществ должно быть рассчитано как % площади и скорректировано с относительным коэффициентом чувствительности детектора, и указано как % согласно уравнению 2.

%_х=% площади_ххОКЧД_х (уравнение 2) %_x - процентное содержание примеси x, % площадих - % площади примеси x, рассчитанный из хроматограммы,

ОКЧДх - относительный коэффициент чувствительности детектора примеси x.

Применяют следующие коэффициенты чувствительности детектора.

Таблица 20

Наименование	Коэффициент чувствительности детектора
Соединение 8	0,2
Соединение 2	0, 7

- 27 041145

Оставшиеся родственные вещества корректируют на ОКЧД 1.

Для анализа.

Рассчитывают анализ придопидина в % мас./мас. с применением методики внешнего стандарта (см.

ниже). Применяют средний коэффициент чувствительности детектора, полученный для пяти впрысков ссылочного В1 для расчета.

i\ - (уравнение 3)

A xf xLQQ —-—⁵----- =придопидин (% масс./масс.) (уравнение^ f_x - средний коэффициент чувствительности детектора придопидина из ссылочного раствора В1, c_xR - концентрация придопидина в ссылочном растворе (мг/мл), c_xS - концентрация раствора образца (мг/мл),

A_xR - площадь придопидина в каждом впрыске ссылочного раствора В1,

A_xS - площадь придопидина в хроматограмме образца.

Таблица 21. Аналитические методы для определения ________________примесей в лекарственном веществе ____________

Параметр	Номер примера	Тип метода	Предел количественного определения (% масс.)	Предел количественного определения (% площади)	Предел определения (% площади)
Соединение	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,04	0,04	0,01
1
Соединение	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,03	0, 05	0,01
2
Соединение	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,05	0, 05	0,03
3
Соединение 4	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,04	0, 04	0,01
Соединение	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,04	0, 04	0,01
5
Соединение	Пример	8	ОФ-ВЭЖХ	0,04	0, 04	0,01
6

Во время подтверждения, коэффициенты чувствительности детектора для соединения 5, соединения 1, соединения 4, соединения 8, соединения 2, соединения 6 и соединения 3 были оценены и сравнены с коэффициентом чувствительности детектора для придопидина. Относительные коэффициенты чувствительности детектора примесей представлены в табл. 22.

Таблица 22. Относительные коэффициенты _______________ чувствительности детектора__________________

Наименование	Относительный коэффициент чувствительности детектора (а придопидина/П примеси)
Соединение 5	0,91
Соединение 1	1,01
Соединение 4	1,02
Соединение 8	0,16
Соединение 2	0, 65
Соединение 6	1,05
Соединение 3	0,99

Пример 9. Спецификация гидрохлорида лекарственного вещества придопидина.

Таблица 23

Наименование	Время удержания (мин)	Разделение (тангенциальный метод)
Соединение 5	1,99	Н/П
Соединение 1	2,42	3,3

- 28 041145

Придопидин HCl представляет собой порошок белого или почти белого цвета. Спецификации придопидина HCl следующие.

Таблица 24. Спецификация гидрохлорида ____________лекарственного вещества придопидина____________

Тест	Критерий приемлемости	Метод
Описание	Белый или почти белый порошок	Визуальная оценка
Отсутствие кусков	Проходит	Визуальный и тактильный
Идентификация
ИК	Соответствует ссылочному ИК спектру	ИК
Рентгеновская дифрактограмма	Соответствует ссылочной рентгеновской дифрактограмме	ПРД
Хлорид	Положительный	Ph. Eur.
Анализ, ВЭЖХ, % масс./масс.	98,0-102,0	ВЭЖХ
Родственные вещества, ВЭЖХ, % площади
Соединение 5	<0, 15	ВЭЖХ
Соединение 1	<0, 15	ВЭЖХ
Соединение 4	<0, 15	ВЭЖХ
Соединение 8	<0, 15	ВЭЖХ
Соединение 3	<0, 15	ВЭЖХ
Тест	Критерий приемлемости	Метод
Соединение 2	<0, 15	ВЭЖХ
Соединение 6	<0, 15	ВЭЖХ
Неизвестные примеси, каждая	<0, 10	ВЭЖХ
Примесей всего	<0,50	ВЭЖХ

Пример 10. Усиленная и долговременная стабильность в лекарственном продукте придопидина HCl.

Партии 1, 2 и 3 производят согласно текущим правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств и в масштабе, соответствующем ожидаемому коммерческому масштабу. Партии 4 и 5 производят согласно текущему способу синтеза.

Программа стабильности для каждой партии подробно описана ниже в табл. 25.

- 29 041145

Таблица 25. Программа тестирования стабильности придопидина HCl

Партия	12 3	4 5
Размер партии (кг) Исследование стабильности	99,7 97,2 96,6	14,9 105,4
Условия	25°С/60% ОВ: 0, 3, 6, 9, 12,	25°С/60% ОВ: 0, 3,
хранения и	18, 24, 36, 48 и 60 месяцев	6, 9, 12, 18, 24,
интервалы	30°С/65% ОВ: 0, 3, 6, 9 и 12	36, 48 и 60 месяцев
тестирования	месяцев	30°С/65% ОВ: 0, 3,
	40°С/75% ОВ: 0, 3 и 6	6, 9 и 12 месяцев
	месяцев	40°С/75% ОВ: 0, Зи 6 месяцев
Параметры	Внешний вид, идентификация,	Внешний вид,
тестирования	кристаллическая форма,	идентификация,
	анализ, примеси, содержание	кристаллическая
	воды, микробиологический	форма, анализ,
	норматив	примеси, содержание воды, микробиологический норматив

Данные стабильности для партий 1, 2, 3, 4 и 5 представлены в табл. 26-37.

Таблица 26. Данные стабильности партии 1 придопидина HCl, хранящейся при 25°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12	18	24	36	48
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает
Кристаллическая форма (по ПРД)	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	99,9	99,7	100,2	100,2	99,6	100,0	100,4	99,8	99,7
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 1	<0,15	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Соединение 4	<0,15	0,09	0,09	0,09	0,09	0,09	0,08	0,08	0,09	0,08
Каждая (Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Неизвестные	<0,10	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05

- 30 041145

примеси каждая
Всего	<0,50	0, 14	0,15	0,14	0,14	0,14	0,08	0, 08	0,09	0,08
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	0, 03	0,03	0,02	0,01	0,02	<0,05	<0,05	0,06	<0,05
Микробиология еская чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не плани- руется	Не плани- руется	Не планируется	<10	Не плани- руется	Не плани- руется	Не плани- руется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—	—	—	—	—	—	—

Таблица 27. Данные стабильности партии 1 придопидина НС1, хранящейся при 40°С/75% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД))	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	99,9	99,7	100,1
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 1	<0,15	0,05	0,05	0,05
Соединение 4	<0,15	0,09	0,09	0,09
Каждая (Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05
Неизвестные примеси каждая	<0,10	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,14	0,14	0,14
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,1	<0,1	<0,1
Микробиологическая чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—

Таблица 28. Данные стабильности партии 2 придопидина НС1, хранящейся при 25°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12	18	24	36	48
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок

-31 041145

Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает	Совпа- дает
Кристаллическая	Соответствует	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Не	Не	Не
форма (по ПРД))	ССЫЛОЧНОЙ дифрактограмме	дает	дает	дает	дает	дает	дает	плани- руется	плани- руется	плани- руется
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.] Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]	98,0-102,0	100,1	99,9	100,4	100,3	100,2	100,1	100,4	99,7	100,5
Соединение 4	<0,15	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	<0,05	0,05	<0,05	<0,05
Каждая (Соединение 1, Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Неизвестные примеси каждая	<0,10	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,05	0,05	0,05	0,05	0,05	<0,05	0,05	<0,05	<0,05
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.] Микробиологическа [КОЕ/г]	Прогоняют и записывают з чистота	0,03	0,02	0,01	0,01	0,02	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—	—	—	—	—	—	—

Таблица 29. Данные стабильности партии 2 придопидина HCl, хранящейся при 40°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД) )	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	100,1	99,6	100,6
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 4	<0,15	0,05	0,05	0,05
Каждая (Соединение 1, Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05
Неизвестные примеси каждая	<0,10
Всего	<0,50	0,05	0,05	0,05
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,1	<0,1	<0,1
Микробиологическая чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—

- 32 041145

Таблица 30. Данные стабильности партии 3 придопидина HCl, хранящейся при 25°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12	18	24	36	48
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по	Соответствует	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-
ИК)	ссылочному спектру	дает	дает	дает	дает	дает	дает	дает	дает	дает
Кристаллическая	Соответствует	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Совпа-	Не	Не	Не
форма (по ПРД))	ССЫЛОЧНОЙ дифрактограмме	дает	дает	дает	дает	дает	дает	плани- руется	плани- руется	плани- руется
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.] Примеси (по ВЭЖХ)	98,0-102,0 [% площади]	100,5	99,8	100,4	100,6	100,0	100,1	100,5	100,2	100,5
Соединение 4	<0, 15	0,06	0,06	0, 06	0,06	0,06	0,06	0,05	0,05	0,05
Каждая (Соединение 1, Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5)	<0, 15	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Неизвестные примеси каждая	<0, 10	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,06	0,06	0, 06	0,06	0,06	0,06	0,05	0,05	0,05
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.] Микробиологическая [КОЕ/г]	Прогоняют и записывают чистота	0,03	0,03	0, 01	0,01	0,01	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—	—	—	—	—	—	—

Таблица 31. Данные стабильности партии 3 придопидина HCl, хранящейся при 40°С/60% ОВ

Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД) )	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	100,5	99,7	100,5
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 4	<0,15	0, 06	0,06	0,06
Каждая (Соединение 1, Соединение 8, Соединение 3, Соединение 2, Соединение 6 и Соединение 5)	<0,15	<0,05	<0, 05	<0,05
Неизвестные примеси каждая	<0,10	<0,05	<0, 05	<0,05
Всего	<0,50	0, 06	0,06	0,06
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,1	<0, 1	<0,1
Микробиологическая чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	—	—	—

- 33 041145

Таблица 32. Данные стабильности партии 4 придопидина HCl, хранящейся при 25°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12	18	24	36
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпа- дает
Кристаллическая форма (по ПРД))	Соответствует ссылочной дифрактограмм е	Совпадает	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	100,4	98,6	99,8	99,7	99,5	99,9	99,8	100,1
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 4	<0,15	0,06	0, 06	0,07	0, 06	0,07	0, 06	0,06	0, 06
Соединение 3	<0,15	0,06	<0,05	0,06	0, 08	0,06	0, 07	0,06	0, 05
Соединение 8	<0,15	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Каждая (Соединение 1, Соединение 2, Соединение 6, Соединение 5 и Неизвестные примеси каждая)	<0,10	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,12	0, Об	0,13	0, 14	0,13	0, 14	0,13	0, 11
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	0,06	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Микробиологическая чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не плани- руется	Не планируется	Не плани- руется	Не планируется	Не плани- руется	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
Е. Coli	Отсутствует	Не опреде- ляется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется

Таблица 33. Данные стабильности партии 4 придопидина HCl, хранящейся при 40°С/60% ОВ

Параметры	Критерий приемлемо с ти	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД))	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	100,4	99,0	99,5	100,0	99,6
Примеси (по ВЭЖХ)	[% площади]
Соединение 4	<0, 15	0,06	0,07	0,07	0,06	0,06
Соединение 3	<0, 15	0,06	<0,05	0,07	0,07	0,06
Соединение 8	<0, 15	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01

- 34 041145

Каждая (Соединение 1, Соединение 2, Соединение 6, Соединение 5 и Неизвестные примеси каждая)	<0, 15	<0,05	<0, 05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0, 50	0,12	0,07	0,13	0,13	0,12
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,1	<0, 1	<0,1	<0,1	<0,1
Микробиологическая	чистота [КОЕ/г]
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10
Е. Coli	Отсутствует	Не определяется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не определяется

Таблица 34. Данные стабильности партии 4 придопидина HCl, хранящейся при 40°С/75% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД) )	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Не планируется	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.] Примеси (по ВЭЖХ) [% площад!	98,0-102,0 1]	100,4	99,5	99,7
Соединение 4	<0,15	0, 06	0,07	0,07
Соединение 3	<0,15	0, 06	<0,05	0,07
Соединение 8	<0,15	<0,01	<0,01	<0,01
Каждая (Соединение 1, Соединение 2, Соединение 6, Соединение 5 и Неизвестные примеси каждая)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0, 12	0,07	0,13
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.] Микробиологическая чистота	Прогоняют и записывают [КОЕ/г]	0, 06	<0,05	<0,05
ОКАМ	<1000	<10	Не планируется	<10
ОКДИПГ	<10	<10	Не планируется	<10
Е. Coli	Отсутствует	Не определяется	Не планируется	Не определяется

Таблица 35. Данные стабильности партии 5 придопидина HCl, хранящейся при 25°С/60% ОВ

- 35 041145

Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая	Соответствует	Совпадает	Не	Не	Не	Не	Не	Не
форма (по ПРД))	ССЫЛОЧНОЙ дифрактограмме		планируется	планируется	планируется	планируется	планируется	планируется
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.] Примеси (по ВЭЖХ]	98,0-102,0 [% площади]	99,8	100,0	99,9	99,9	99,7	100,1	100,1
Соединение 3	<0,15	0,10	0,09	0,07	0,09	0,11	0,11	0, 07
Соединение 8	<0,15	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Каждая (Соединение 1, Соединение 5, Соединение 4, Соединение 2, Соединение 6 и Неизвестные примеси каждая)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,10	0,09	0,07	0,09	0,11	0,11	0, 07
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.] Микробиологически	Прогоняют и записывают 1Я чистота [КОЕ/г]	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
ОКАМ	<1000	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется
ОКДИПГ	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планиру- ется
Е. Coli	Отсутствует	Не планирует- ся	Не планирует- ся	Не планирует- ся	Не планирует- ся	Не планирует- ся	Не планируется	Не планируется

Таблица 36. Данные стабильности партии 5 придопидина HCl, хранящейся при 30°С/65% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6	9	12
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по ПРД) )	Соответствует ссылочной дифрактограмме	Совпадает	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Совпадает
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	99,8	99,8	99,8	99,8	99,7
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 8	<0,15	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01	<0,01
Соединение 3	<0,15	0,10	0, 10	0,07	0,10	0,10

- 36 041145

Каждая (Соединение 5, Соединение 4, Соединение 1, Соединение 2, Соединение 6 и Неизвестные примеси каждая)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,10	0,10	0,07	0,10	0,10
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Микробиологическая	чистота [КОЕ/г]
О КАМ	<1000	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10
ОКДИПГ	<10	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	<10
Е. Coli	Отсутствует	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не планируется	Не определяете я

Таблица 37. Данные стабильности партии 5 придопидина HCl, хранящейся при 40°С/75% ОВ

Параметры	Критерий приемлемости	Период хранения (месяцы)
0	3	6
Внешний вид	Цвет и форма	Белый порошок	Белый порошок	Белый порошок
Идентификация (по ИК)	Соответствует ссылочному спектру	Совпадает	Совпадает	Совпадает
Кристаллическая форма (по	Соответствует ссылочной	Совпадает	Не планируется	Совпадает
ПРД) )	дифрактограмме
Анализ (по ВЭЖХ) [% масс./масс.]	98,0-102,0	99,8	99,9	99,5
Примеси (по ВЭЖХ) [% площади]
Соединение 8	<0,15	<0,01	<0,01	<0,01
Соединение 3	<0,15	0,10	0,10	0,06
Каждая (Соединение 5, Соединение 4, Соединение 1, Соединение 2, Соединение 6 и Неизвестные примеси каждая)	<0,15	<0,05	<0,05	<0,05
Всего	<0,50	0,10	0,10	0,06
Содержание воды (по КФ) [% масс./масс.]	Прогоняют и записывают	<0,05	<0,05	<0,05
Микробиологическая чистота [КОЕ/г]
О КАМ	<1000	Не планируется	Не планируется	<10
ОКДИПГ	<10	Не планируется	Не планируется	<10
Е. Coli	Отсутствует	Не планируется	Не планируется	Не определяется

Обобщенные результаты из таблиц 26-37 и выводы.

Внешний вид.

Никакого значительного изменения в цвете или форме не наблюдается при хранении при 40°С/75% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев, при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев или при 25°С/60% ОВ в течение вплоть до 48 месяцев.

Кристаллическая форма.

Никакого изменения в полиморфной форме не наблюдается при хранении придопидина HCl при 40°С/7 5% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев, и при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев. Рентгеновские дифрактограммы, записанные после 18 месяцев при 25°С/60% ОВ показали отсутствие изменений. Рентгеновские анализы проводят снова в конце программы оценки долговременной стабильности (60 месяцев).

Анализ.

При хранении придопидина HCl при 40°С/75% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев значительные изменения в анализе не наблюдаются. Также значительные изменения не наблюдаются при хранении при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев, или при 25°С/60% ОВ в течение вплоть до 48 месяцев.

Примеси.

Разложение придопидина HCl не наблюдается при хранении лекарственного вещества при 40°С/75% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев, при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев или при 25°С/60% ОВ в течение вплоть до 48 месяцев.

- 37 041145

Содержание воды.

Никаких значительных изменений в содержании воды не наблюдается при хранении придопидина

HCl при 40°С/75% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев, при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев или при 25°С/60% ОВ в течение вплоть до 48 месяцев.

Вывод.

Никаких доказательств значимых изменений тестируемых параметров не было отмечено при любых условиях хранения. Придопидин HCl считается физически и химически стабильным при хранении при 40°С и 75% ОВ в течение вплоть до 6 месяцев, при 30°С/65% ОВ в течение вплоть до 12 месяцев и при 25°С и 60% ОВ в течение вплоть до 48 месяцев.

Пример 11. Анализ форсированной деградации.

Анализ форсированной деградации проводят для лекарственного продукта и лекарственного вещества придопидина HCl. Изучаемый продукт подвергают кислотному и щелочному гидролизу, тепловому стрессу в виде твердого вещества и в растворе, окислению, стрессу, вызванному влажностью, и фотолизу.

Исследование показало, что придопидин HCl является очень стабильным в большинстве исследуемых условий, за исключением окислительных условий, в которых наблюдается значительное разложение. Основным продуктом разложения является соединение 5. Также имеется некоторое разложение при щелочном гидролизе, но только незначительное общее разложение наблюдается, когда идентифицируют основной продукт разложения.

Также исследуют материальный баланс и обнаруживают, что он является хорошим для всех изучаемых условий.

Итог и выводы из примеров 10-11.

Количества органических примесей остаются ниже предельно допустимых во всех тестированных условиях в течение всех периодов времени, как показано в примере 10. Соединение 5, которое является единственным известным потенциальным продуктом разложения (пример 11), остается низким во всех тестируемых условиях, как показано в примере 10.

Пример 12. Спецификация лекарственного продукта придопидина HCl.

Как подробно описано в примере 10, никаких продуктов разложения не было определено в придопидине HCl в любых условиях хранения. Кроме того, никаких дополнительных примесей не образовалось во время получения лекарственного продукта. Поэтому, те же количества органических примесей, соединения 1, соединения 2, соединения 3, соединения 4, соединения 5 и соединения 6, которые контролируются в лекарственном веществе, остаются в лекарственном продукте, и критерии приемлемости, относящиеся к органическим примесям соединению 1, соединению 2, соединению 3, соединению 4, соединению 5 и соединению 6, которые подробно описаны в табл. 22, применимы к лекарственному про дукту.

Пример 13. Посерийный анализ лекарственного вещества придопидина HCl.

Несколько партий лекарственного вещества придопидина HCl производят на различных производственных мощностях и затем анализируют. Все партии содержат известные примеси соединение 5, соединение 1, соединение 4, соединение 8, соединение 6 и соединение 3 в количествах ниже предела аттестации 0,15%.

Таблица 38. Анализ содержания каждой из примесей соединения 5, соединения 1, соединения 4, соединения 8, соединения 6 и соединения 3 в партиях АФИ, применяемых для исследований токсичности

Примесь/№ партии	Z	Y	X
Соединение 5	нп	нп	<0, 05
Соединение 1	нп	нп	0, 06
Соединение 4	нп	<0, 05	0, 06
Соединение 8	0, 02	НП	<0, 05
Соединение 6	НП	<0, 05	<0, 05
Соединение 2	нп	НП	<0, 05
Соединение 3	нп	<0, 05	<0, 05
Наибольшая примесь	0, 15	<0, 05	<0, 05

НП - не проводят.

Пример 14. Посерийный анализ лекарственного продукта придопидина HCl.

Несколько партий лекарственного продукта придопидина HCl производят на различных производ ственных мощностях и затем анализируют.

-

Claims

Таблица 39. Анализ партий придопидина HCl, применяемых для не клинических и ________________________клинических исследований________________________

Номер партии Родственные вещества по ВЭЖХ [% площади]

Соединение 5 Соединение 1 Соединение 4 (пик 1) Соединение 8 Соединение 3 (пик 2) Соединение 2 Соединен ие 6 (пик 3) Соединение 9 Неизвестные примеси Всего примесей

Критерий приемлемости <0,15 <0,15 <0,15 <0,15 <0,15 <0,15 <0,15 Записанное значение <0,10 каждая <0,50

А — — — — — — — — — 0,51

В — — — — — — — — — 0,26

С — — <0,05 — 0,06 — <0,05 — <0,05 0,06

D — — <0,05 — <0,05 — <0,05 — <0,05 <0,05

Е — — <0,05 — <0,05 — <0,05 — 0,09¹ 0,09

F <0,05 <0,05 <0,05 0,07Ошибка !Источнике сылкиненай Ден. 0,07

1 — — 0,09 — НО — НО — 0,05 0,14

2 — — 0,05 — НО — НО — НО 0,05

3 — — 0,05 — НО — НО — НО 0,06

4 <0,05 <0,05 0,08 <0,05 0,07 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,15

5 <0,05² <0,05 <0,05 <0,05 0,10 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,10

G <0,05 0,06 <0,05 <0,01 0,10 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,15

Н <0,05 0,07 <0,05 <0,01 0,08 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,14

I <0,05 <0,05 0,06 <0,01 0,11 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,17

J <0,05 <0,05 <0,05 <0,01 <0,05 <0,05 <0,05 1 <0,05 <0,05

К <0,05 0,07 <0,05 <0,01 0,08 <0,05 <0,05 <1 <0,05 0,15

Соединением 9 является хлорид 4-гидрокси-4-(3-(метилсульфонил)фенил)-1-пропилпиперидин-1-ия.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение или его фармацевти- чески приемлемую соль, которое имеет структуру

где количество каждого из соединений 1 и 4 в фармацевтической композиции составляет более 0,01% площади, но не более 10% площади относительно количества придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где соль представляет собой гидрохлорид, гидробромид, нитрат, перхлорат, фосфат, сульфат, формиат, ацетат, аконат, аскорбат, бензолсульфонат, бензоат, циннамат, цитрат, эмбонат, энантат, фумарат, глутамат, гликолят, лактат, малеат, малонат, миндалят, метансульфонат, нафталин-2-сульфонат, фталат, салицилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат или толуол-псульфонат.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая придопидин или его фармацевтически приемлемую соль и соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая придопидин или его фармацевтически приемлемую соль, соединение 1 и соединение 4 или его фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, где

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади и не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

b) соединение 4 присутствует в фармацевтической композиции в количестве более 0,01% площади и не более 0,15% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, где

a) соединение 1 присутствует в фармацевтической композиции в количестве менее 0,04% площади по отношению к концентрации придопидина, на основе определения методом ВЭЖХ, или

-