KR20240022484A - Mglu7 수용체의 음성 다른 자리 입체성 조절제로서의 치환된 헤테로이환식 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 아형 7(mGlu7)의 음성 다른 자리 입체성 조절제이고 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적, 귀 및 정신 장애 및 대사성 수용체의 mGlu7 아형이 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이며, 식 중, A, m, Q, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 이러한 조성물의 제조 방법, 및 mGlu7이 관련된 신경학적, 귀 및 정신 장애 및 질환의 예방 또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

MGLU7 수용체의 음성 다른 자리 입체성 조절제로서의 치환된 헤테로이환식 유도체
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 아형 7(mGlu7)의 음성 다른 자리 입체성 조절제(negative allosteric modulator)이고 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경학적, 귀 및 정신 장애 및 대사성 수용체의 mGlu7 아형이 관련된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이며, 식 중, A, m, Q, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 이러한 조성물의 제조 방법, 및 mGlu7이 관련된 신경학적, 귀 및 정신 장애 및 질환의 예방 또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계(central nervous system: CNS)에서 1차 아미노산 전달자이다. 글루타메이트는 수많은 생리 기능, 학습 및 기억, 감각 인식, 시냅스 가소성의 발생, 운동제어, 호흡 및 심혈관 기능의 조절과 연관된다. 더 나아가, 글루타메이트는 글루타메이트성 신경전달의 불균형이 있는 여러 상이한 신경학적 여러 상이한 신경학적 및 정신 의학 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 빠른 흥분 전달을 초래하는 이온성 글루타메이트 수용체 통로(iGluR), NMDA, AMPA 및 카이네이트(kainate) 수용체의 활성화를 통해 시냅스 신경전달을 매개한다(Nakanishi et al. (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235).
또한, 글루타메이트는 시냅스 효능의 미세 조정에 기여하는 조절 역할을 갖는 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)를 활성화시킨다(Niswender & Conn (2010) Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 50:295-322). iGluR과 대조적으로, mGluR은 축삭 말단, 수상돌기 가시 및 성상교세포의 접합에 의해 형성되는 상이한 수준의 3부 시냅스(tripartite synapse)에서 작용하는 시냅스 전달을 매개하기보다는 "조절한다". mGluR은 칼슘-감지, GABAB 및 페로몬 수용체와 함께 패밀리 3 GPCR에 속하는 7-막관통 도메인-함유 G 단백질-결합 수용체(GPCR)이다. 글루타메이트는 본 명세서에서 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위로 불리는 수용체의 거대 세포외 아미노-말단 도메인 상의 부위에 대한 결합을 통해 mGluR을 활성화시킨다. 이러한 활성화는 G-단백질의 활성화 및 후속적으로 매우 다양한 세포내 신호전달 경로를 초래하는 수용체 나머지의 입체형태 변화를 유도한다. mGluR 패밀리는 8개 구성원으로 구성된다. 이들은 서열 상동성, 약리학적 프로파일, 및 활성화된 세포내 신호전달 캐스케이드의 특성에 따라 3개의 그룹(mGlu1 및 mGlu5를 포함하는 그룹 I; mGlu2 및 mGlu3을 포함하는 그룹 II; mGlu4, mGlu6, mGlu7 및 mGlu8을 포함하는 그룹 III)으로 분류된다(Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476).
mGlu 수용체 중에서, mGlu7 아형은 가장 널리 분포되며, 매우 광범위한 시냅스에서 시냅스 앞에 존재하는데, 이는 정상 CNS 기능과 다양한 정신 의학 및 신경학적 장애 모두에 중요한 것으로 가정된다(Ohishi et al. (1995) J. Comp. Neurol. 360(4):555-570; Kinzie et al. (1995) Neuroscience, 69(1):167-176; Corti et al. (1998) Eur. J. Neurosci, 10(12):3629-3641). mGlu7은 Gαi-단백질의 활성화를 통해 아데닐산 고리화효소에 음성 결합되고, 시냅스 전 자가수용체로서 이의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 및 GABA 방출의 저해를 야기하며(Dalezios et al. (2002) Cereb. Cortex, 12(9):961-974; Cartmell and Schoepp (2000) J. Neurochem., 75:889-907; Somogyi et al. (2003) Eur. J. Neurosci. 17(12):2503-2520) 따라서 글루타메이트성 시냅스에서 시냅스 반응을 형상화할 뿐만 아니라 뇌의 전반적 흥분성을 미세 조율하는 것을 최종 목표로 하는 저해 GABA 작동성 전달의 중요한 조절자이다.
이전에, mGluR을 표적화하는 대부분의 이용 가능한 약리학적 도구는 글루타메이트의 구조적 유사체이기 때문에 패밀리의 여러 구성원과 교차 반응하는 오르토스테릭 리간드였다(Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476). 그러나, 새로운 선별 방법에 의해, 다른 자리 입체성 메커니즘을 통해 작용하는 개개 mGluR에 선택적인 분자를 확인하여, 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와 상이한 부위에 결합함으로써 수용체를 조절할 수 있게 되었다. 여러 mGluR에 대해 이러한 유형의 분자가 발견되었다(문헌[Hellyer et al. (2017) Curr. Opin. Pharmacol. 32:49-55; Stansley & Conn (2019) Trends Pharmacol. Sci. 40(4):240-52; Dogra & Conn, (2022) Mol. 101(5):275-285]에서 검토). mGlu7 수용체를 표적화하는 여러 소분자가 최근 몇년에 확인되었다(문헌[Vasquez-Villa & Trabanco (2019) Med. Chem. Co㎜. 10:193-9]에서 검토). AMN082는 강력한, 선택적 및 전신 활성 mGlu7 다른 자리 입체성 작용제인 것으로 기재되어 있다(Mitsukawa et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102:18712-18717). 수용체의 세포외 비너스 파리잡이(Venus flytrap) 도메인에 국재화된 결합 포켓을 통해 작용하는 mGlu7의 다른 자리 입체성 길항제인 7-하이드록시-3-(4-아이오도페녹시)-4H-크로멘-4-온(XAP044)이 최근에 기재되었다(Gee et al. (2014) J. Biol. Chem. 18;289(16):10975-10987). 최종적으로, 여러 부류의 화합물, 예컨대, 아이소옥사졸로피리딘온 유도체, 페닐벤즈아마이드 유도체, 다이하이드로벤조옥사졸론 유도체, 테트라하이드로프탈라진온 유도체가 기재되었고, 선택적 mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제로 약리학적으로 특성규명되었다(Suzuki et al. (2007) J. Pharmacol. Exp. Ther., 323:147-156; Kalinichev et al. (2013) J. Pharmacol. Exp. Ther. 344(3):624-636; Reed et al. (2017) ACS Med. Chem. Lett. (12):1326-1330 및 Duvey et al (2019) WO2019063569).
구체적으로는, mGlu7의 조절제, 및 바람직하게는 길항제, 역작용제 및 음성 다른 자리 입체성 조절제(NAM)는 임상적 증후군에 관련된 것으로 여겨지는 실험실 동물에 대한 실험 연구에 기반하여 신경학적, 정신 의학, 기분장애뿐만 아니라 통증 및 귀 장애의 치료를 위한 잠재력을 보유하는 것으로 보고된다.
뇌 영역에서의 mGlu7과 유전자 변형 마우스 및 야생형 동물에서 mGlu7의 약리학적 조작의 조합된 발현은 우울증, 조현병, 불안, 강박장애 및 관련 증상을 포함하는 수많은 CNSS 장애(문헌[Pallazo et al. (2016) Curr. Neuropharmacol. 14(5): 504-513]으로 검토), 특히 급성 및 만성 스트레스-관련 장애(문헌[Peterlik et al. (2016) Curr Neuropharmacol. 14(5):514-539]으로 검토)를 비롯한 수많은 CNS 장애에서 mGlu7에 대한 중요한 역할을 나타낸다.
mGlu7은 불안완화 및 항우울제 작용의 징후에 중요한 것으로 알려진 영역인 대뇌변연계 핵, 예컨대, 편도체, 해마 및 청반 상에 위치되는 것으로 나타났다(Kinoshita et al. (1998) J. Comp. Neurol., 393(3):332-352; Makoff et al. (1996) Brain Res. Mol. Brain Res., 40(1):165-170; Kinzie et al. (1995) Neuroscience, 69(1):167-176). 게다가, 여러 거동 모델에서의 연구(명암 박스 검사(light-dark box test), 고가식 십자미로 실험(elevated plus maze), 계단 검사, 강제 수영 검사 및 꼬리 매달기 검사)는 mGlu7 넉아웃 동물이 불안 완화제 및 항우울제 표현형을 나타내지만 또한 편도체-의존적 거동의 일부 결함(공포 반응 및 조건화된 맛 혐오)을 나타낸다는 것을 나타냈다(Cryan et al. (2003) Eur. J. Neuroscience, 17:2409-2417). 따라서, mGlu7 활성을 조절하는 것을 목적으로 하는 약리학적 제제는 신경학적 및 정신 장애, 예컨대, 불안 및 우울증의 치료를 위한 신규한 치료적 접근을 나타낼 수 있다.
다른 자리 입체성 작용제 AMN082를 이용한 mGlu7의 활성화는 스트레스 호르몬 코르티코스테론 및 ACTH의 혈장 수준을 증가시킨다(Mitsukawa et al. (2005) PNAS, 102(51):18712-18717). 이 효과는 mGlu7 넉아웃 마우스에 전체적으로 존재하지 않는다. 해당 결과는 mGlu7이 생체내 스트레스 반응의 중요한 조절제라는 것을 나타내는 이전의 유전자 연구에 따른다(Mitsukawa et al. (2006) Neuropsychopharm., 31(6):1112-1122). 이 논문에서, Mitsukawa 등은 mGlu7 제거가 HPA 축의 조절장애를 야기하고 해마 BDNF 단백질 수준을 증가시킨다는 것을 입증하였는데, 이는 이 수용체가 스트레스-관련 정신 장애, 예컨대, 불안, 우울증, 외상후 스트레스 증후군, 선천적 공포에 의해 유도된 거동, 예컨대, 조건화된 공포 또는 조건화된 맛 혐오의 획득 및 소멸에 연관될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 또한 mGlu7-결핍 마우스가 전기적 발-충격 동안의 공포-매개 얼음 반응 및 맛 자극과 불안감-유발 LiCl 주사(조건화된 맛 혐오, CTA) 사이를 연관짓는 능력 손상의 현저한 감소를 나타낸 이전의 관찰을 확인하였다(Masugi et al. (1999) J. Neurosc., 19(3):955-963). 이러한 마우스는 또한 야생형 동물에 비해서 조건화된 반응의 획득 및 소멸 학습의 결여를 입증하였다(Goddyn et al. (2008) Neurobiol. Learn. Mem., 90(1):103-111).
다른 자리 입체성 작용제 AMN082에 의해 관찰된 상반된 효과는 기능적 길항작용과 동시에 일어나는 빠르고 장기간 지속되는 mGlu7 수용체 내재화에 의해 설명될 수 있으며, 생체내에서 이의 부족한 선택성은 잠재적 비표적(off-target) 관여를 시사한다(Sukoff Rizzo et al. (2011) J. Pharmacol. Exp. Ther., 338(1):345-352; Pelkey et al. (2007) Neuropharmacology 52(1):108-117).
여러 음성 다른 자리 입체성 조절제의 최근의 발견은 신경 기능에서 mGlu7의 기능적 역할의 더 양호한 이해에 기여하였다. 생체내에 투여한 6-(4-메톡시페닐)- 5-메틸-3-피리딘-4-일아이소옥사졸로[4,5-c]피리딘-4(5H)-온(MMPIP)은 설치류 모델에서 불안 완화제, 항우울제 유사 특성뿐만 아니라 개선된 인지행동을 입증하였다(Palazzo et al. (2015) Pain, 156(6):1060-1073). 7-하이드록시-3-(4-아이오도페녹시)-4H-크로멘-4-온(XAP044)은 항-스트레스, 항우울제 및 불안 완화제-유사 효과를 생성하고 공포-조건화 패러다임에서 얼음 반응을 감소시키는 것으로 나타났다(Gee et al. (2014) J. Biol. Chem. 289(16):10975-10987). 더 나아가, (S)-6-(2,4-다이메틸페닐)-2-에틸-6,7-다이하이드로벤조[d]옥사졸-4(5H)-온(ADX71743)은 고가식 십자미로 실험 및 구슬 파묻기 실험에서 불안 완화제-유사 효과뿐만 아니라 기준선 운동 활성을 변경시키는 일 없이 암페타민-유도 과잉 행동의 감소를 입증하였다(Kalinichev et al. (2013) J. Pharmacol. Exp. Ther. 344(3):624-636). 종합하면, 이러한 데이터는 조절제로 mGlu7을 저해하는 것이 불안, 우울증 및 PTSD와 관련된 기분장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
또한, mGlu7 수용체는 또한 통증 동안 영향받은 경로에 관련되었다. 말초 신경계 및 중추 신경계 둘 다에서의 높고 넓은 발현을 고려하여, mGlu7은 통증 거동을 조절하는 데 어떤 역할을 하는 것이 발견되었다. 통증에서 mGlu7의 역할은 편도체의 중심핵(CeA)에 또는 수도관주위 회색질(PAG)에 직접 AMN082 주사를 이용하여 최근에 입증되었다. 정상 조건 하에서, 편도체 mGlu7의 활성화는, 척수 굽힘 반사 역치의 감소 및 무릎의 짧은 압박에 의해 유도되는 증가된 청각적 및 초음파 발성으로 나타내는 바와 같이, 통증 반응을 용이하게 한다(Palazzo et al. (2008) Neuropharmacol., 55(4):537-545). 유사한 방식에서, PAG mGlu7의 활성화는 래트에서 꼬리 도피반사 지연(tail flick latency)을 이용하여 측정된 열감지 역치를 감소시켰다(Marabese et al. (2007) J. Neurophysiol., 98:43-53). 통증의 설치류 모델에서, AMN082는 통각과민을 저해하였다(Dolan et al. (2009) Behav. Pharmacol. 20(7):596-604); Osikowicz et al. (2008) Pain 139(1):117-126). 또한, mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제 ADX71743은 내장 과민반응의 스트레스-민감 모델에서 내장 통증을 감소시키는 것으로 나타났다(Moloney et al. (2015) Neurobiol. Stress 2:28-33). 종합하면, 이러한 데이터는 mGlu7 수용체의 활성화가 통증 지각을 악화시키고, mGlu7 저해가 이를 감소시킨다는 것을 시사하고, 따라서, 이 수용체의 음성 다른 자리 입체성 조절제가 통증 및 통증-관련 장애의 치료에 유용하다는 것을 시사한다.
게놈-와이드 연구는 또한 mGlu7 수용체와 노인성 난청으로도 불리는 나이-관련 청각 장애(ARHI)의 연관을 나타내었다. 이는 mGlu7 수용체를 암호화하는 유전자인 GRM7에 위치된 상당히 중요하며 복제된 단일 뉴클레오타이드 다형성(SNP)의 확인을 야기하였다(Van Laer et al. (2010) Eur. J. Hum. Genet., 18(6):685-693; Friedman et al. (2009) Hum. Mol. Genet., 18(4):785-796; Newman et al. (2012) Hear Res. 294:125-132; Luo et al. (2013) PLoS One, 8(10):e77153; Haider et al. (2017) Front. Aging Neurosci. 9:346; Matyas et al. (2019) Pathol. Oncol. Res. 25(4):1645-52; Chang et al. (2018) J. Int. Adv. Otol. 14(2):170-175). GRM7 변이체는 또한 Lu 등(BMC Med. Genet. (2018), 19(1):4)에 의해 보고되는 바와 같이 소음성 난청 및 Haider 등 (Front. Aging Neurosci. (2017), 9:346)에 의해 보고되는 바와 같이 귀울림과 연관되는 것으로 확인되었다. 최종적으로, 면역조직화학에 의해 연구되는 mGlu7 발현은 나선신경절의 뉴런에, 코르티(Corti) 기관의 내유 및 외유모세포, 및 구형낭, 난형낭 및 팽대능선에 의해 형성된 전정기관의 모세포에 위치된다(Friedman et al. (2008) WO2008131439). 이러한 데이터는 mGlu7 수용체 조절제가 내이 및 청각 신경계와 연관된 귀 장애, 예컨대, 나이-관련 난청(노인성 난청), 소음성 난청, 급성 및 만성 난청, 귀울림, 메니에르병 및 전정계 장애의 실험 치료에서 잠재적 용도를 갖는다는 것을 시사한다.
최종적으로, CNS 전체적으로 매우 넓은 분포 외에, mGlu7은 모든 mGluR의 가장 높은 진화적 보존 정도를 나타내는데(Flor et al. (1997) Neuropharmacol., 36:153-159), 이는 CNS 기능화에서 이 수용체에 대한 중요한 역할을 시사한다. 또한, 이는 글루타메이트에 대한 상대적으로 낮은 친화도를 가지며(Okamato et al. (1994) J. Biol. Chem., 269:1231-1236), 따라서 정상 전달 동안 비활성으로 남아있을 수 있고, 과량의 글루타메이트 방출 시간 동안에만 활성이 된다(Ferraguti F. and Shigemoto R. (2006) Cell Tissue Res., 326:483-504). 종합하면, 이러한 데이터는 (뇌졸중 및 두부외상, 허혈성 손상 및 신경독성을 치료하기 위해) 신경 보호와 같은 임상 적응증에서 mGlu7 조절제의 잠재력을 강하게 강조한다.
종합하면, 이러한 약리학적 및 유전자 데이터는 정신 의학, 신경학적, 신경발생, 귀 및 통증 장애에 걸쳐 광범위한 질환 및 관련 증상의 치료를 위해 mGlu7 조절제의 잠재력을 강하게 뒷받침한다.
본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 7 조절제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 가장 일반적인 화합물 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태를 제공한다:
식 중:
Q는 1 내지 5개의 라디칼 (A)m으로 추가로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
m은 1 내지 5 범위의 정수이며;
상기 또는 각각의 (A)m은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알킨일, -(C2-C6)알켄일, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알켄일, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR6, -O-(C2-C6)알킬렌-OR6 , -NR6(C2-C6)알킬렌-OR7, -(C3-C6)알킨일렌-OR6, -(C3-C6)알킨일렌-NR6R7, -(C3-C6)알켄일렌-OR6, -(C3-C6)알켄일렌-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-S-R6, -O-(C2-C6)알킬렌-S-R6, -NR6-(C2-C6)알킬렌-S-R7, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R7, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR6R7, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR6R7, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-NR6-S(=O)2R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6-S(=O)2R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7-S(=O)2R8, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR6R7, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR6R7, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-NR6C(=O)-R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6C(=O)-R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7C(=O)-R8, -NR6C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR7, -NR6C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R6, -O-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R6, -NR6-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R7, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR6, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR7, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R7, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR6, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-OR7, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-NR7R8, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-NR7R8, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7-C(=O)-NR8R9 및 -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=NR7)-NR8R9의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고;
R1은 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬, 아릴, -(C1)알킬렌-아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(C1)알킬렌-헤테로아릴이되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼에 의해 치환될 수 있고;
n은 1 내지 5 범위의 정수이며;
상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알킨일, -(C2-C6)알켄일, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알켄일, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10 , -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C3-C6)알킨일렌-OR10, -(C3-C6)알킨일렌-NR10R11, -(C3-C6)알켄일렌-OR10, -(C3-C6)알켄일렌-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -O-(C2-C6)알킬렌-S-R10, -NR10-(C2-C6)알킬렌-S-R11, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R11, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R11, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR10R11, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR10R11, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10-S(=O)2R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10-S(=O)2R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11-S(=O)2R12, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11C(=O)-R12, -NR10C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR11, -NR10C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R10, -O-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R10, -NR10-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R11, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR10, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR11, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R11, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR10, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-OR11, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-OR11, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-NR11R12, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-NR11R12, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11-C(=O)-NR12R13 및 -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=NR11)-NR12R13의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고;
선택적으로 2개의 라디칼 B는 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며;
R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C2-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-OR14, -NR14(C2-C6)알킬렌-OR15, -(C0-C6)알킬렌-S-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14R15, -NR14-(C2-C6)알킬렌-NR15R16, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-S(=O)2R15, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14C(=O)-R15, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-OR15, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-NR15R16 및 -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=NR15)-NR16R17의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR18, -O-(C2-C6)알킬렌-OR18 , -NR18(C2-C6)알킬렌-OR19, -(C0-C6)알킬렌-S-R18, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R18, -(C0-C6)알킬렌-NR18R19, -O-(C2-C6)알킬렌-NR18R19, -NR18-(C2-C6)알킬렌-NR19R20, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18-S(=O)2R19, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18C(=O)-R19, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR18, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=O)-OR19, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=O)-NR19R20 및 -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=NR19)-NR20R21의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR22, -O-(C2-C6)알킬렌-OR22 , -NR22(C2-C6)알킬렌-OR23, -(C0-C6)알킬렌-S-R22, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R22, -(C1-C6)알킬렌-NR22R23, -O-(C2-C6)알킬렌-NR22R23, -NR22-(C2-C6)알킬렌-NR23R24, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22-S(=O)2R23, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22C(=O)-R23, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR22, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=O)-OR23, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=O)-NR23R24 및 -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=NR23)-NR24R25의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 R20, R21, R22, R23, R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소이거나 또는 -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)및 알킬 (C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택적으로 치환된 라디칼이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
은
또는 이 아니고;
은 이 아니며;
은 이 아니고;
이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환되는 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 및 메틸로 치환되지 않을 수 있되, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)- (C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성하고;
단, R2는 이 아니되, Rh는 수소, (C1-C6)알킬, 사이아노 또는 할로겐이고, Ri가 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고; 그리고
단, R2는 이 아니다.
화학식 I의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
Q는 또는 이 아니고, 이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 로 치환되지 않을 수 있고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성하고;
단, R2는 이 아니되, Rh는 수소, (C1-C6)알킬, 사이아노 또는 할로겐이고, Ri는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고, 예를 들어, Rh는 수소, (C1-C10)알킬, 사이아노 또는 할로겐이며; 그리고 Ri는 수소, (C1-C10)알킬 또는 사이클로알킬이고;
단, R2는 이 아니다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
은 이 아니되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, Rc는 수소 또는 할로겐이며; Rd는 수소 또는 tert-뷰틸옥시카본일 (BOC)이고, Z는 수소 또는 중수소이고;
단, 는 이 아니되, A는 CH 또는 N이고, Re는 이고 Rf는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C6-C10) 헤테로아릴의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되고;
단: 은 이 아니되, Re는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성하고, 예를 들어, 단, R1이 피리딜이라면, 피리딜 고리는 상기 피리딜 질소에 대해 2번 위치에서 프탈라진온 질소에 결합되고;
단, R2는 이 아니고; 그리고
단, R2는 이 아니되, Rh는 수소, (C1-C10)알킬, 사이아노 또는 할로겐이고; Ri는 수소, (C1-C10)알킬 또는 사이클로알킬이다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단, R1은 이 아니고; Q는 나프틸, 벤조티오페닐 또는 퀴놀린일이 아니며; Q는 이 아니다.
예를 들어, Q는 이 아닐 수 있되, Rj는 C1-6 알킬, C1-6 할로및 알킬 C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rk는 C1-6 알킬이거나 또는 OH, 할로, CN, OC1-6 알킬, OC1-6 할로알킬 및 OC3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 치환된 C1-6 알킬이다.
놀랍게도 일반 화학식 (I)의 화합물이 mGlu7 수용체 상에서 강한 활성 및 선택성을 나타낸다는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 선행 기술의 화합물보다 유리한 특성을 보여준다. 본 발명의 화합물의 다음의 특징 중 하나 이상에서 개선이 관찰되었다: 표적 상의 효력, 표적에 대한 선택성, 생체 이용 가능성, 뇌 침투 및 약력학.
R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C2-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-OR14, -NR14(C2-C6)알킬렌-OR15, -(C0-C6)알킬렌-S-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R14, -NR14-(C2-C6)알킬렌-NR15R16, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-S(=O)2R15, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14C(=O)-R15, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-OR15, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-NR15R16 및 -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=NR15)-NR16R17의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되는 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있다.
R2는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, 및 -(C2-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C2-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-OR14, -NR14(C2-C6)알킬렌-OR15, -(C0-C6)알킬렌-S-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R14, -NR14-(C2-C6)알킬렌-NR15R16, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-S(=O)2R15, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14C(=O)-R15, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-OR15, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-NR15R16 및 -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=NR15)-NR16R17의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있다.
R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소 또는 (C1-C6)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예를 들어, (C2-C6)알킬일 수 있다.
R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬, 아릴, -(C1)알킬렌-아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(C1)알킬렌-헤테로아릴일 수 있되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼에 의해 치환될 수 있고; n은 1 내지 5 범위의 정수일 수 있다.
예를 들어, R1은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬, 아릴, -(C1)알킬렌-아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(C1)알킬렌-헤테로아릴일 수 있되, 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼에 의해 치환될 수 있고; n은 1 내지 5 범위의 정수일 수 있다.
바람직하게는, Q는 하기 화학식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하되,
각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고; A1은 위에 기재된 바와 같은 라디칼 A이다. 예를 들어, A1은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬일 수 있다.
Q는 1 내지 5개의 라디칼 (A)m으로 추가로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴일 수 있되, m은 1 내지 5 범위의 정수이다.
Q는 하기 식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시할 수 있되,
각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, A1은 위에 기재된 바와 같은 라디칼 A이다. 예를 들어, A1은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬일 수 있다.
Q가 위에 정의된 바와 같은 경우에 대해, 이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환되는 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아닐 수 있고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 및 메틸로 치환되지 않을 수 있고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
R2는 이 아닐 수 있되, Rh는 수소, (C1-C6)알킬, 사이아노 또는 할로겐이고, Ri는 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고; 그리고
R2는 이 아닐 수 있다.
Q가 위에 정의된 바와 같은 경우에 대해, R1은 이 아닐 수 있다.
(A)m의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계는 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체 R6, R7, R8 또는 R9로 독립적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, 또는 각각의 (A)m은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군으로부터 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있되; R6은 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 군으로부터 선택될 수 있다.
(B)n의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계는 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일의 군, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체 R10, R11, R12 또는 R13으로 독립적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, (B)n의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계는 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘온일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일의 군, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일 및 2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체 R10, R11, R12 또는 R13으로 독립적으로 치환될 수 있다.
예를 들어, 상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
선택적으로 2개의 라디칼 B는 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며; 그리고 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 및 -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬의 군으로부터 선택될 수 있다.
R1, R2, R3, R4 또는 R5의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계는 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘오일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 수소, 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 치환될 수 있다.
예를 들어, R1의 헤테로아릴 고리계는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단, R1이 피리딜일 때, 피리딜 고리는 피리딜 질소에 대해 2번 위치에서 프탈라진온 질소에 결합된다.
R1은 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼로 선택적으로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; 그리고 Q는 1 내지 5개의 라디칼 (A)m으로 선택적으로 치환된 화학식 또는 의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시할 수 있되, (A)m 및 A1은 본 명세서의 임의의 언급에 정의된 바와 같을 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
식 중, R1, Q 및 (A)m은 위에 제시된 임의의 언급에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단: 는
또는 이 아니고;
은 이 아니며;
은 이 아니고;
이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환되는 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 및 메틸로 치환되지 않을 수 있되, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
Q는 또는 이 아니고, 이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 로 치환되지 않을 수 있고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
은 이 아니되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, Rc는 수소 또는 할로겐이며; Rd는 수소 또는 tert-뷰틸옥시카본일이고, Z는 수소 또는 중수소이고;
단, 는 이 아니되, A는 CH 또는 N이고, Re는 이고 Rf는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C6-C10) 헤테로아릴의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되고;
단: 은 이 아니되, Re는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단, Q는 나프틸, 벤조티오페닐 또는 퀴놀린일이 아니다.
Q는 하기 식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낼 수 있되,
,
각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고; A1은 라디칼 A이다. 예를 들어, A1은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬일 수 있다.
Q는 하기 식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낼 수 있되,
,
각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고; A1은 라디칼 A이다. 예를 들어, A1은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬일 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (III)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
식 중, (A)m 및 R1은 위에 제시된 임의의 언급에 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단;
이 피리딜일 때, B는 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환된 피롤리딘일이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼, 예를 들어, 2차 또는 3차 아민일 라디칼로 치환되는 피롤리딘일로 치환되지 않을 수 있다. 치환된 피롤리딘일 라디칼의 예는 이다. 예를 들어, 이 피리딜일 때, B는 이 아니고, 이 피리딜일 때, 피리딜은 및 메틸로 치환되지 않을 수 있되, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬 및 수소로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
화학식 (III)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
은 이 아니되, Re는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, Rg 및 Rf는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬-O-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-(C=O)-(C1-C6)알킬의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되거나, 또는 Rg 및 Rf는 이들이 부착된 질소와 함께, 몰폴린일기 또는 피롤리딘일기를 형성한다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (IV)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
식 중, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, Q, (A)m 및 (B)n 위에 제시된 임의의 언급에 정의된 바와 같다.
상기 또는 각각의 (A)m은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군으로부터 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있되; R6은 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
선택적으로 2개의 라디칼 B는 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며; 그리고
R10, R11 및 R12는 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 및 -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단: 는 또는 이 아니고;
은 이 아니며; 그리고
은 이 아니다.
화학식 (IV)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
Q는 또는 이 아니다.
화학식 (IV)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 규정된 바와 같을 수 있고, 단,
은 이 아니되, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이고, Rc는 수소 또는 할로겐이며; Rd는 수소 또는 tert-뷰틸옥시카본일이고, Z는 수소 또는 중수소이고;
단, 는 이 아니되, A는 CH 또는 N이고, Re는 이고, Rf는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6) 알킨일, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)헤테로사이클로알킬, (C6-C10)아릴 및 (C6-C10) 헤테로아릴의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태는 위에 정의된 바와 같을 수 있고, 단, Q는 나프틸, 벤조티오페닐 또는 퀴놀린일이 아니다.
Q는 하기 식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낼 수 있되,
각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고; A1은 라디칼 A이다. 예를 들어, A1은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬일 수 있다.
상기 또는 각각의 (A)m은 독립적으로 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군으로부터 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택될 수 있되; R6은 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 군으로부터 선택될 수 있고;
상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택될 수 있고;
선택적으로 2개의 라디칼 B는 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며; 그리고
R10, R11 및 R12는 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 및 -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬의 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (V)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
식 중, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택되고, (A)m 및 (B)n 위에 제시된 임의의 언급에 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (VI)에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
식 중, Z1은 C 또는 N으로부터 선택되고; 또는 각각의 (A)m은 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소, -(C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 선택되고;
상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고;
2개의 라디칼 B는 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되고; 그리고
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 또는 -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음의 목록에 언급되는 바와 같은 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
2-에틸-6-메시틸프탈라진-1(2H)-온
2-에틸-6-(3-메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(2-클로로페닐)-6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(다이메틸아미노)페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
6-(3-에톡시페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(메톡시메틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
2-(4-아세틸페닐)-6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-에틸-6-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(1-하이드록시에틸)페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(4-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(2-메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-벤질프탈라진-1(2H)-온
6-(3-에톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-사이클로프로필페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(피리딘-2-일)-6-o-톨릴프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(메톡시메틸)페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(피리딘-2-일)-6-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,6-다이메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-메톡시페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시페닐)-2-(4-메틸피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시페닐)-2-(6-메틸피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-사이클로프로폭시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-사이클로프로폭시-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸인돌린-4-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(1,1-다이플루오로에틸)페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-사이클로프로폭시페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-사이클로프로폭시-2-메틸페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸인돌린-4-일)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-사이클로프로필-1H-인돌-4-일)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)-5-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)-4-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(5-(아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(4-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸인돌린-4-일)-2-(5-메틸피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-메톡시피리미딘-2-일)-6-(1-메틸인돌린-4-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-(1-메틸인돌린-4-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-몰폴리노피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(2-몰폴리노에틸)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(메틸티오)피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(메틸설폰일)피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(아제티딘-3-일옥시)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(4-하이드록시사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-티오몰폴리노피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(5-몰폴리노피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-에톡시피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-클로로피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(S-메틸설폰이미도일)피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)니코틴아마이드
시스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)니코틴아마이드
트랜스-N-(3-하이드록시사이클로펜틸)-6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)니코틴아마이드
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로필아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
(S)-2-아미노-N-(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아마이드
(S)-N-(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)피롤리딘-2-카복스아마이드
2-(5-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(3-(다이메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
(S)-2-아미노-3-하이드록시-N-(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)프로펜아마이드
2-아미노-3-하이드록시-N-(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)프로판아마이드
2-(5-(3-(다이메틸아미노)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(1-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판-2-일아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(2-(메틸아미노)에틸아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)에틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-3-일아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-((1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온 및
6-(1-메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온.
위의 화합물 목록은 또한 하기 골격의 화학식으로 표시될 수 있다:
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 목록에 언급된 하나 이상의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-사이클로프로폭시페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-사이클로프로폭시-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸인돌린-4-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(2-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(5-(아제티딘-1-일)-2-플루오로페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-메톡시피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(3-플루오로피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-5-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-플루오로피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-몰폴리노피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-(아제티딘-1-일)-2-메틸페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-(S-메틸설폰이미도일)피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온 및
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온.
위의 화합물 목록은 또한 하기 골격의 화학식으로 표시될 수 있다:
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 목록에 언급된 하나 이상의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태이다:
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
시스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
트랜스-2-(5-(3-하이드록시피롤리딘-1-카본일)피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
위의 화합물은 또한 하기 골격의 화학식으로 표시될 수 있다:
.
위의 임의의 언급에 따른 화합물은 대사성 글루타메이트 수용체 7 조절제 활성을 나타낼 수 있다.
개시된 화합물은 또한 적어도 하나의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 보통 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체되는 모든 약제학적으로 허용 가능한 동위원소 변형을 포함한다. 개시된 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대, 2H 및 3H; 탄소의 동위원소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C; 질소의 동위원소, 예컨대, 15N; 산소의 동위원소, 예컨대, 17O 및 18O; 인의 동위원소, 예컨대, 31P, 32P 및 33P; 황의 동위원소, 예컨대, 35S; 플루오린의 동위원소, 예컨대, 18F; 염소의 동위원소, 예컨대, 36Cl; 및 아이오딘 동위원소, 예컨대, 125I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소, 예컨대, 3H 및 14C가 존재하는 것, 또는 비-방사성 동위원소, 예컨대, 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다.
이러한 동위원소 표지 화합물은 대사 연구(14C를 이용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H를 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 영상화 기법, 예컨대, 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 11C, 18F, 15O 및 13N 또는 표지된 화합물은 기질 수용체 점유를 시험하기 위한 PET 연구의 경우 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소(예를 들어, 2H 또는 D)로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투약 필요 또는 치료 지수의 개선으로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있다. 본 문맥에서 중수소는 화학식 (I) 내지(VI)의 화합물의 치환체로 간주된다는 것이 이해된다. 화학식 (I) 내지(VI)의 동위원소 표지 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기법에 의해 또는 이전에 사용한 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 이용하여 수반하는 실시예에 기재된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 양상에서, 위에 제시된 임의의 언급에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 더 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 위에 제시된 임의의 언급에 따른 치료적 유효량의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 양상에서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 위에 제시된 임의의 언급에 따른 유효량의 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
치료 또는 예방은 mGlu7 다른 자리 입체성 조절제, 예컨대, mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제의 조절 효과에 의해 영향받거나 촉진될 수 있다.
병태는 중추 신경계 장애 또는 귀 질환 또는 장애 또는 통증 장애 중 하나 이상일 수 있다.
중추 신경계 장애는 외상 후 스트레스 장애(PTSD)일 수 있다.
귀 질환 및 장애는 내이 손상, 나이-관련 청각 장애(노인성 난청), 메니에르병, 돌발성 난청, 소음성 난청, 중이염, 자가면역 내이 질환, 급성 귀울림, 만성 귀울림, 약물-유발 난청, 숨겨진 난청, 시스플라틴-유발 난청, 아미노글리코사이드-유발 난청, 이독성(ototoxicity), 중추 청각 정보 처리 장애 또는 전정계 장애 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 추가 양상에서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 위에 제시된 임의의 언급에 따른 유효량의 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 및 정신 장애의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 개선시키거나, 제어하거나 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 치료 또는 예방은 mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제의 조절 효과에 의해 영향받거나 촉진될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법은 인간에서 병태의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 발명의 추가 양상에서, 의약으로서 사용하기 위한 위의 임의의 언급에 제시된 화합물 또는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에서, 위에 제시된 임의의 언급에 정의되는 바와 같은 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한 위의 임의의 언급에 제시된 바와 같은 화합물 또는 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양상에서, 위에 제시된 임의의 언급에 정의된 바와 같은 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 위에 제시된 임의의 언급에 따른 화합물의 용도가 제공된다.
용어의 정의
본 발명을 설명하기 위해 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 다양한 용어의 정의를 아래에 열거한다.
명확히 하기 위해, 본 명세서에서 "(C1-C6)"는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 라디칼을 의미한다는 것이 이해될 것이다. "(C0-C6)"은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 "C"는 탄소 원자를 의미하고, "N"은 질소 원자를 의미하며, "O"는 산소 원자를 의미하고, "S"는 황 원자를 의미한다.
아래첨자가 정수 0(영)인 경우에, 아래첨자가 지칭하는 라디칼은 라디칼이 존재하지 않으며, 즉, 라디칼 사이에 직접 결합이 있다는 것을 나타낸다.
아래첨자가 정수 0(영)을 나타내고 아래첨자가 지칭하는 라디칼이 알킬인 경우에, 이는 라디칼이 수소 원자라는 것을 나타낸다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "결합"은 포화 공유 결합을 지칭한다. 둘 이상의 결합이 서로 인접하는 경우, 이들은 하나의 결합과 같은 것으로 가정한다. 예를 들어, 라디칼 -A-B-의 경우, A와 B는 둘 다 결합일 수 있고, 라디칼은 단일 결합을 도시한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 직쇄와 분지쇄 알킬 라디칼을 둘 다 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, i-헥실 또는 t-헥실일 수 있다. 용어 "(C0-C3)알킬"은 0, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 직선형과 분지형 2작용성 포화 탄화수소 라디칼을 둘 다 포함하고, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), n-프로필렌(-CH2-CH2-CH2-), i-프로필렌(-CH-(CH3)-CH2-), n-뷰틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-), i-뷰틸렌(-CH2-CH-(CH3)-CH2-), t-뷰틸렌(-CH2-C-(CH3)-CH2-), n-펜틸렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), i-펜틸렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-), neo-펜틸렌(-CH2-C(CH3)2-CH2-), n-헥실렌(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), i-헥실렌(-CH2-CH-(CH3)-CH2-CH2-CH2-) 또는 neo-헥실렌(-CH2-C(CH3)2-CH2-CH2-)일 수 있다. 용어 "O-(C1-C6)알킬렌-아릴"은 산소 원자와 아릴기 사이에 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 지칭한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 단환식, 이환식 및 삼환식 포화 카보사이클뿐만 아니라 축합 고리계를 포함하는, 헤테로원자를 포함하지 않는 선택적으로 치환된 카보사이클을 지칭한다. 이러한 축합 고리계는 벤젠 고리와 같은 부분적 또는 완전히 불포화된 1개의 고리를 포함하여 축합 고리계, 예컨대, 벤조- 축합 카보사이클을 형성할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로축합 고리계로서 이러한 축합 고리 시스템을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 바이사이클로[1.1.1]펜탄일, 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인단일, 플루오렌일 및 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다. 용어 "(C3-C7)사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알켄일"은 직쇄와 분지쇄 알켄일 라디칼을 둘 다 포함한다. 용어 "(C2-C6)알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알켄일 라디칼을 지칭하고, 비닐, 알릴, 프로펜일, i-프로펜일, 뷰텐일, i-뷰텐일, 크로틸, 펜텐일, i-펜텐일 또는 헥센일일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알켄일렌"은 직쇄와 분지쇄 이치환 알켄일 라디칼을 둘 다 포함한다. 용어 "(C2-C6)알켄일렌"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 알켄일렌 라디칼을 지칭하고, 비닐렌, 알릴렌, 프로펜일렌, i-프로펜일렌, 뷰텐일렌, i-뷰텐일렌, 크로틸렌, 펜텐일렌, i-펜텐일렌 또는 헥센일렌일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킨일"은 직쇄와 분지쇄 알킨일 라디칼을 둘 다 포함한다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 (C2-C6)알킨일이라는 용어는 에틴일, 프로파길, 뷰틴일, i-뷰틴일, 펜틴일, i-펜틴일 또는 헥신일일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킨일렌"은 직쇄와 분지쇄 이치환 알킨일렌 라디칼을 둘 다 포함한다. 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 삼중 결합을 갖는 (C2-C6)알킨일렌이라는 용어는 에틴일렌, 프로파길렌, 뷰틴일렌, i-뷰틴일렌, 펜틴일렌, i-펜틴일렌 또는 헥신일렌일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 적어도 1개의 불포화 방향족 고리를 포함하는 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 탄화수소 고리계를 지칭한다. 용어 "아릴"의 예 및 적합한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜, 인덴일 등이다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 불포화, 방향족 고리계를 지칭한다. "헤테로아릴"의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티엔일, 티오나프틸, 트라이아진일 및 트라이아졸릴일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 선택적으로 치환된, 단환식, 이환식 또는 삼환식 포화, 부분적 포화 또는 불포화 고리계를 지칭한다. 이환식 또는 삼환식 고리계는 2개 이상의 고리의 고리 형성에 의해, 브리징 원자(예를 들어, O, S, N)에 의해 또는 브리징 기(예를 들어, 알킬렌)에 의해 형성될 수 있다. 복소환식 모이어티의 예는 아제티딘일, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 아이소티아졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 몰폴린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥세탄일, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 피란일, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피롤린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티오몰폴린일, 티오피란일, 트라이아졸린일, 및 대응하는 벤젠고리형성된(benzannulated) 헤테로사이클(예를 들어, 다이하이드로벤조퓨란일, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤족사진일, 다이하이드로퓨로피리딘일, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로티에노피리딘일, 인돌린일, 피롤로피리딘일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로퀴녹살린일 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬렌-아릴", "알킬렌-헤테로아릴", "알킬렌-사이클로알킬" 및 "알킬렌-사이클로알킬"은 알킬 라디칼을 통해 각각 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 라디칼에 부착되는 치환체를 각각 지칭한다. 용어 "(C1-C6)알킬렌-아릴"은 아릴-C1-C6-알킬 라디칼, 예컨대, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸을 포함한다. 용어 "(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴"은 헤테로아릴-C1-C6-알킬 라디칼을 포함하되, 헤테로아릴의 예는 위의 정의에 설명된 것, 예컨대, 2-퓨릴메틸, 3-퓨릴메틸, 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 1-이미다졸릴메틸, 2-이미다졸릴메틸, 3-이미다졸릴메틸, 2-옥사졸릴메틸, 3-옥사졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 3-티아졸릴메틸, 2-피리딘일메틸, 3-피리딘일메틸, 4-피리딘일메틸, 1-퀴놀릴메틸 등과 동일하다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 고리는 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라 포화 또는 불포화될 수 있는 탄소환식 및 복소환식 고리를 포함한다. 이러한 고리는 스피로환식 및 브리지된 이환식 시스템을 포함한다. 이러한 고리의 예는 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸릴, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 피란일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실 및 사이클로헥센일일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 원자를 포함하는 3- 또는 10-원 고리는 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라 포화 또는 불포화될 수 있는 탄소환식 및 복소환식 고리를 포함한다. 이러한 고리의 예는 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘온일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "할로알킬"은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환되는 위에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 용어 "(C1-C6)할로알킬"은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸 및 다이플루오로에틸을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "O-C1-C6-할로알킬"은 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 플루오로에톡시를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "사이아노알킬"은 1개 이상의 사이아노기로 치환되는 위에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "선택적으로 치환된"은 아실, (C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌, -(C0-C6)알킬렌-(C3-C7)스피로알킬-(C0-C6)알킬렌, 하이드록시, (C1-C6)알킬렌-옥시, 다이메틸아미노(C1-C3)알킬, 머캅토, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, (C1-C6)알킬렌-아릴, (C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, (C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 할로알콕시, 사이아노, 사이아노메틸, 나이트로, 아미노, 아미도, 아미딘일, 옥소, 카복실, 카복스아마이드, (C1-C6)알킬렌-옥시카본일, 카바메이트, 설폰아마이드, 에스터 또는 설폰일일 수 있는 하나 이상의 치환체를 추가로 보유하는 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "독립적으로"는 하나 초과의 치환체가 다수의 가능한 치환체로부터 선택되는 경우, 해당 치환체가 동일 또는 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체를 지칭한다. 용매는 약제학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대, 물이고; 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수도 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "염"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용 가능한 염"을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다.
염기성 기와 산성 기가 동일한 분자에 존재할 때, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어, 양쪽성 이온 분자를 형성할 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 특정 화합물은 일괄적으로 "이성질체" 또는 "이성질체 형태"로 지칭되는, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; 엔도- 및 엑소-형태, R-, S- 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 엔올-, 및 엔올레이트-형태; α- 및 β-형태; 축 및 적도 형태; 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 하나 이상의 특정 기하학, 광학, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 에피머, 입체이성질체, 호변이성질체, 입체구조 또는 아노머 형태로 존재할 수 있다.
용어 "이성질체"는 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 포함한다. 예를 들어, H는 1H, 2H (D) 및 3H(T)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 동위원소 형태일 수 있고; C는 12C, 13C, 14C를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며; O는 16O 및 18O 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 동위원소 형태일 수 있다. F는 19F 및 18F 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 동위원소 형태일 수 있다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "mGlu7의 음성 다른 자리 입체성 조절제" 또는 "mGlu7의 다른 자리 입체성 조절제"는 또한 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태를 지칭한다.
본 명세서에서, 달리 언급되지 않는 한, 약어 BOC는 tert-뷰틸옥시카본일을 의미한다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 mGlu7의 다른 자리 입체성 조절제 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 이의 수화물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제에 사용될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 비활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. mGlu7의 다른 자리 입체성 조절제는 본 명세서에 기재된 범위에서 목적하는 투약량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약제학적 조성물에 존재할 것이다. 본 발명의 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다.
대상체에게 투여되는 mGlu7의 다른 자리 입체성 조절제의 양은 질환 또는 병태의 유형 및 중증도 및 대상체의 특징, 예컨대, 일반적 건강상태, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내약성에 따를 것이다. 당업자는 이러한 인자 및 기타 인자에 따라 적절한 투약량을 결정할 수 있을 것이다. 통상적으로 사용되는 CNS 약물에 대한 유효 투약량은 당업자에게 잘 알려져 있다. 총 1일 용량은 보통 약 0.05 내지 2000㎎의 범위이다.
본 발명은 단위 용량당 약 0.01 내지 1000㎎의 활성 성분을 제공하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 캡슐 등의 경구 형태, 주사용 용액의 비경구 형태, 연고 또는 로션의 국소 형태, 점안액의 안구 형태, 좌약의 직장 형태, 비강내, 또는 패치와 같은 전달 시스템의 경피 형태.
경구 투여의 경우, 이의 mGlu7의 다른 자리 입체성 조절제는 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 조합되어 캡슐, 정제, 알약, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성할 수 있다.
정제, 알액, 캡슐 등은 약 0.01 내지 약 99 중량 백분율의 활성 성분 및 결합제, 예컨대, 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 사카린을 함유한다. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질에 추가로, 액체 담체, 예컨대, 지방 오일을 함유할 수 있다.
다양한 다른 물질은 코팅으로서 또는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제는 셸락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 성분에 추가로, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대, 체리 또는 오렌지향을 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, mGlu7의 개시된 다른 자리 입체성 조절제, 또는 이의 염은 멸균 수성 또는 유기 매질과 조합되어 주사용 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예를 들어, 참깨유 또는 땅콩유 중의 용액, 수성 프로필렌 글리콜 등뿐만 아니라 화합물의 수용성 약제학적으로-허용 가능한 염의 수용액이 사용될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 보관 및 사용의 보통의 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
앞서 기재한 제형에 추가로, 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은, 예를 들어, 피하 주입에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 허용 가능한 오일 중 에멀션, 또는 이온 교환 수지로서, 또는 한정적 가용성 유도체로서, 예를 들어, 한정적 가용성 염으로서 제형화될 수 있다.
바람직하게는 mGlu7의 개시된 다른 자리 입체성 조절제 또는 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 제형은 포유류에 투여를 위한 단위 투약 형태이다. 단위 투약 형태는, 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제 또는 바이알을 포함하는 당업계에 알려진 임의의 단위 투약 형태일 수 있다. 조성물의 단위 용량 중 활성 성분의 양은 유효량이고, 관련된 특정 치료에 따라 다를 수 있다. 환자의 연령 및 병태에 따라 투약량에 일상적인 변형이 필요할 수 있다는 것이 인식될 수 있다. 투약량은 또한 경구, 에어로졸, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 및 비강내를 포함하는 다양한 경로에 의할 수 있는 투여 경로에 따를 것이다.
합성 방법
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I) 내지(VI)에 따른 화합물은 다음의 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시되는 유기 합성 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 아래에 기재하는 모든 반응식에서, 민감한 기 또는 반응성 기에 대한 보호기가 화학의 일반적 원칙에 따라 필요한 경우에 사용된다는 것이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다(Green T.W. and Wuts P.G.M., (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). 이러한 기는 당업자에게 용이하게 자명한 방법을 이용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 과정뿐만 아니라 반응 조건의 선택 및 이들의 실행 순서는 화학식 (I) 내지(VI)의 화합물의 제조와 일치될 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 개개의 순수한 R- 또는 S-거울상 이성질체로 분해될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물로 표시될 수 있다. 예를 들어, 특정 거울상 이성질체가 필요한 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 카이랄 보조기에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서, 얻어진 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 보조기는 절단되어 순수한 목적하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대, 아미노 또는 산성 작용기, 예컨대, 카복실을 함유하는 경우, 이런 분해능은 광학적 활성 산의 염으로서 다양한 용매로부터의 분별 결정에 의해 또는 문헌에 알려진 다른 방법(예를 들어, 카이랄 칼럼 크로마토그래피)에 의해 편리하게 수행될 수 있다.
최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분해능은 당업계에 알려진 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다(Eliel E. L., Wilen S. H. and Mander L. N. (1984) Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley-Interscience).
본 발명의 다수의 복소환식 화합물은 당업계에 잘 알려진 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다(Katrizky A. R. and. Rees C. W. (1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press).
반응으로부터의 생성물은 단리될 수 있고, 표준 기법, 예컨대, 추출, 크로마토그래피, 재결정 및 증류를 사용함으로써 정제된다.
본 발명의 화합물은 다음의 방법에 개시된 바와 같은 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물은 반응식 1에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 5-브로모아이소벤조퓨란-1(3H)-온 g1은 적절한 온도에서 사염화탄소와 같은 적절한 용매 중 N-브로모석신이미드의 존재 하에 산화되어, 중간체 5-브로모-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온 g2를 얻을 수 있다. 이어서, 중간체 g2는 적절한 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중 선택된 하이드라진 유도체 g3과의 축합에 의해 브로모프탈라진온 유도체 g4로 전환될 수 있다. 중간체 g4는 적절한 온도에서 DME/물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중 탄산칼륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에 Pd(PPh3)4, PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐-복합체 촉매에 의해 매개되는 유기 합성 분야에서 당업자에게 알려진 적합한 반응, 예를 들어, 스즈키 교차 결합 반응에 의해 최종 화합물 g6으로 전환될 수 있다.
유사하게, 최종 화합물 g6은 반응식 2에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 5-브로모아이소인돌린-1,3-다이온 g7은 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 환원성 조건 하에, 예를 들어, 아연 및 황산구리(II)에 의해 5-브로모-하이드록시아이소인돌린온 유도체 g8로 전환될 수 있다. 중간체 g8은 적절한 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중 하이드라진 수화물과의 반응에 의해 중간체 화합물 g9로 전환될 수 있다. 상응하는 브로모-프탈라진온 유도체 g9는 적절한 온도에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 그리고 DME/물의 혼합물과 같은 적절한 용매 중 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐-복합체 촉매에 의해 매개되는, 아릴 보론산 g5'와의 스즈키 결합 반응에 의해 중간체 g10으로 전환될 수 있다. 이어서, 중간체 g10은 DMF와 같은 적절한 용매 중에서 그리고 적절한 온도에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 CuI 및 Cu(OAc)2와 같은 구리-복합체 촉매에 의해 매개되는 유기 합성 분야에서 당업자에 의해 알려진 적합한 반응, 예컨대, Chan-Lam 또는 Ullmann 교차 결합 반응에 의해 최종 화합물 g6으로 전환될 수 있다.
화학식 (V)의 다른 특정 양상에서, 최종 화합물 g6은 반응식 3에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 단계 2에 따라 제조된 중간체 g4는 1,4-다이옥산과 같은 적절한 용매 중에서, 그리고 적절한 온도에서 다이보론 시약과의 반응에 의해 보로네이트-프탈리진온 유도체 g11로 전환될 수 있다. 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐-복합체에 의해 매개되는 g11과 적절한 아릴 브로마이드 g12의 스즈키 교차 결합은 최종 화합물 g6을 제공한다.
최종 화합물 g6은 또한 반응식 4에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐-복합체에 의해 매개되는 g2와 적절한 아릴 보론산 g5'의 스즈키 교차 결합은 중간체 화합물 g13을 제공한다. 3-하이드록시-아이소벤조퓨란-1(3H)-온 유도체 g13은 적절한 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중 치환된 하이드라진 g3과의 반응에 의해 최종 화합물 g6으로 전환될 수 있다.
최종 화합물 g6은 또한 반응식 5에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4 단계 1에 따라 제조된 중간체 화합물 g13은 적절한 온도에서 에탄올과 같은 적절한 용매 중 하이드라진 수화물과의 반응에 의해 화합물 g10으로 전환될 수 있다. DMF와 같은 적절한 용매 중 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 Cu(OAc)2와 같은 구리-복합체에 의해 매개되는 적절한 아릴 보론산(R1 = 아릴)과 g10의 Chan-Lam 교차 결합으로 최종 화합물 g6을 얻는다.
화학식 (V)의 다른 특정 양상에서, 구조 g15의 최종 화합물은 반응식 6에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 따라 제조한 유도체 g14(X는 브로민과 같은 할로겐임)는 적절한 온도에서 DMF 또는 다이옥산과 같은 적절한 용매 중에서 Cs2CO3 또는 K3PO4와 같은 염기의 존재 하에 PdCl2(dppf) 또는 Pd(OAc)2와 같은 팔라듐 시약에 의해 촉매된 비환식 또는 환식 아민과 반응하여 최종 화합물 g15로 전환될 수 있다.
화학식 (V)의 다른 특정 양상에서, 구조 g17의 최종 화합물은 반응식 7에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에 따라 제조한 중간체 화합물 g16을 적절한 온도에서 DCM과 같은 적절한 용매 중 NaBH4와의 반응에 의해 최종 화합물 g17로 전환시킬 수 있다.
화학식 (VI)의 다른 특정 양상에서, 최종 화합물 g19는 반응식 8에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 따라 제조된 중간체 유도체 g18은 적절한 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 중 친핵체(예컨대, 아민)와의 반응에 의해 최종 화합물 g19로 전환될 수 있다.
화학식 (VI)의 다른 특정 양상에서, 최종 화합물 g19는 반응식 9에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에 따라 제조된 중간체 유도체 g20은 환원에 의해 최종 화합물 g19로 전환된 후, 적절한 온도에서 DMF와 같은 적절한 용매 중 결합 반응이 이어질 수 있다.
최종적으로, 화학식 (VI)의 다른 특정 양상에서, 최종 화합물 g22는 반응식 10에 도시된 합성 순서에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8에 따라 제조된 중간체 유도체 g21은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 아이오딘화메틸을 이용해서 알코올기의 메틸화에 의해 최종 화합물 g22로 전환될 수 있다.
실험
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질을 상업적 공급업자로부터 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
구체적으로, 실시예에서 그리고 명세서 전체적으로 다음의 약어를 사용할 수 있다.
염수에 대한 모든 언급은 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 온도를 ℃(섭씨도)로 표현한다. 달리 언급되지 않는 한 모든 반응은 실온에서 비활성 분위기 하에 수행된다.
대부분의 반응을 0.25㎜ Merck 실리카겔 플레이트(60F-254) 상에서 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링하였고, UV 광으로 시각화하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피를 미리 패킹한 실리카겔 카트리지(15 내지 40μM, Merck) 상에서 수행하였다.
실시예
실시예 1: 6-(2,4-다이메틸페닐)-2-에틸프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-1)
5-브로모-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온
반응식 1 단계 1에 따르면: CCl4(30㎖) 중 5-브로모아이소벤조퓨란-1(3H)-온(3.00g, 14.1m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(3.26g, 18.3m㏖)을 첨가하였고, 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매의 증발 후에, 물을 이 잔사에 첨가하였고, 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온(rt)에서 교반하였고, 밤새 냉장 보관하였다. 얻어진 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 나서, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 얻었다. 조질의 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: RT = 1.07분; MS m/z ES+= 이온화 없음.
6-브로모-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
반응식 1 단계 2에 따르면: EtOH(60㎖) 중 5-브로모-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온(3.30g, 14.1m㏖) 및 에틸하이드라진 옥살레이트(2.38g, 15.8m㏖)의 혼합물을 마이크로파에서 20분 동안 120℃에서 교반하였다. rt까지 냉각시킨 후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(2.8g, 77%)을 얻었다. 조질의 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: RT = 0.91분; MS m/z ES+= 253.
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온
반응식 1 단계 3에 따르면: DME(2㎖) 중 6-브로모-2-에틸프탈라진-1(2H)-온(200㎎, 790μ㏖)의 용액에 2,4-다이메틸페닐보론산(119㎎, 790μ㏖), K2CO3 (218㎎, 1.58m㏖)를 첨가하고, 이어서, Pd(PPh3)4(46㎎, 40μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 100℃에서 교반하였다. rt까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(47㎎, 21%)을 백색 거품으로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.20분; MS m/z ES+= 279; 1H-NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ: 8.47 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.90 (1H, s), 7.81 (1H, d), 7.18 (3H, q), 4.16 (2H, q), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s), 1.31 (3H, t).
실시예 2: 2-에틸-6-(3-(피롤리딘-1-일)페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-13)
반응식 1 단계 3에 따르면: 다이옥산/물(5:1, 1.2㎖) 중 6-브로모-2-에틸프탈라진-1(2H)-온(100㎎, 395μ㏖)의 용액에 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘(162㎎, 593μ㏖), Cs2CO3(257㎎, 790μ㏖) 및 PdCl2(dppf)(29㎎, 40μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, rt까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9㎎, 7%)을 백색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.17분; MS m/z ES+= 329; 1H-NMR (300㎒, DMSO-d 6 ): 8.49 (1H, s), 8.31-8.14 (4H, m), 7.35 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.63 (1H, d), 4.19 (3H, q), 1.99 (5H, s), 1.31 (4H, t).
실시예 3: 6-(4-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(최종 화합물 1-53)
6-브로모-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 3 단계 1에 따르면: 비활성 분위기 하에, EtOH(100㎖) 중 5-브로모-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온(10.0g, 43.9m㏖, 1.0 당량) 및 2-하이드라지노피리딘(5.75g, 52.6m㏖, 1.2　당량)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 얻어진 침전물을 여과시키고, 소량의 EtOH로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물(9.2g, 30.6m㏖, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
UPLC-MS: RT = 0.50분; MS m/z ES+= 229; 1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.68 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 8.35 (dt, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.1 Hz, 1H).
2-(피리딘-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프탈라진-1(2H)-온 반응식 3 단계 2에 따르면: 무수 1,4-다이옥산(50㎖) 중 6-브로모-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(1.0g, 3.3m㏖, 1.0 당량), 비스(피나콜라토)다이보론(1.0g, 4.0m㏖, 1.2 당량) 및 KOAc(978㎎, 9.97m㏖, 3.0 당량)의 교반 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(122㎎, 0.17m㏖, 0.05 당량)를 첨가하였고, 얻어진 혼합물을 24시간 동안 아르곤 분위기 하에 100℃에서 폐쇄 바이알에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200㎖)으로 희석시키고, 셀라이트의 짧은 플러그를 거쳐서 여과시켰다. 물(75㎖)을 첨가하였고, 층을 분리시켰다. 수층을 DCM(2×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(dcm/EtOAc 1:1 내지 1:2)로 표제 화합물(832㎎, 2.38m㏖, 72%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.68 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.46 (dt, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.4, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 12H).
6-(4-(아제티딘-1-일)피리딘-2-일)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 3 단계 3에 따르면: 압력관에서 4-(아제티딘-1-일)-2-브로모피리딘(125㎎, 0.59m㏖, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-(피리딘-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프탈라진-1(2H)-온(248㎎, 0.71m㏖, 1.2 당량), K2CO3 (106㎎, 0.77m㏖, 1.3 당량), DME(4㎖) 및 물(6㎖)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(34㎎, 0.03m㏖, 0.05 당량)를 한번에 첨가하였고, 용액을 90℃에서 36시간 동안 교반하였다. TLC가 완전한 전환을 나타낸 후에, 반응 혼합물은 포화 수성 NaHCO3 용액(50㎖)과 DCM(50㎖) 사이에서 분할되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(3x75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/EtOAc 1:1 TO 3:7)로 표제 화합물(9㎎, 0.03m㏖, 4%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: RT = 3.99분; MS m/z = 356.18 [M+H]+; 1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.70 (ddd, J = 4.9, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.42 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.1, 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.46 (tt, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H).
실시예 4: 6-(3-사이클로프로필페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-22)
6-(3-사이클로프로필페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 2 단계 3에 따르면: 밀봉관에서, DME/물(2:1, 3㎖) 중 6-브로모프탈라진-1(2H)-온(250㎎, 1.11m㏖), 3-사이클로프로필페닐보론산(198㎎, 1.22m㏖), K2CO3(307㎎, 2.22m㏖) 및 Pd(PPh3)4(64.2㎎, 55.6μ㏖)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. rt까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(250㎎, 86%)을 황색 고체로서 얻었다. 조질의 고체를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: RT = 0.99분; MS m/z ES+= 263.
6-(3-사이클로프로필페닐)-2-(피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 2 단계 4에 따르면: DMF(1㎖) 중 2-브로모피리딘(113㎎, 715μ㏖), 6-(3-사이클로프로필페닐)프탈라진-1(2H)-온(125㎎, 477μ㏖), CuI(9.08㎎, 47.7μ㏖) 및 K2CO3(65.9㎎, 477μ㏖)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 잔사에 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후 감압 하에 농축시켜 적색 오일을 얻었다. 조질의 오일을 용리액으로서 DCM/MeOH(99:1)를 이용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻어진 고체를 Et2O 중에서 분쇄시키고, 여과 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(58㎎, 36%)을 밝은 핑크색 고체로서 얻었다.
m.p.: 181-184℃; UPLC-MS: RT = 1.09분; MS m/z ES+= 341; 1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ: 8.76-8.69 (1H, m), 8.58 (1H, d), 8.42 (1H, s), 8.09-8.01 (1H, m), 7.98-7.79 (3H, m), 7.53-7.35 (4H, m), 7.20-7.13 (1H, m), 2.09-1.97 (1H, m), 1.10-1.02 (2H, m), 0.85-0.77 (2H, m).
실시예 5: 6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-4)
6-브로모-2-(2-플루오로페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 3 단계 1에 따르면: 물(3㎖) 중 5-브로모-3-하이드록시아이소인돌린-1-온(200㎎, 877μ㏖)의 용액에 (2-플루오로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(157㎎, 965μ㏖) 및 NaOH 1N(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후에, 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 뜨거운 EtOAc와 함께 분쇄하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(82㎎, 29%)을 황색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.05분; MS m/z ES+= 319.
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(2-플루오로페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 3 단계 2에 따르면: 이전에 질소로 탈기시킨 DMF/물(10:1, 4.4㎖) 중 6-브로모-2-(2-플루오로페닐)프탈라진-1(2H)-온(82.0㎎, 257μ㏖), K2CO3(71.0㎎, 514μ㏖) 및 2,4-다이메틸페닐보론산(48.2㎎, 321μ㏖)의 혼합물에 PdCl2(dppf)(18.8㎎, 26.0μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 100℃에서 25분 동안 교반하였다. rt로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 물질을 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10㎎, 11%)을 갈색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.27분; MS m/z ES+= 345; 1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ: 8.53 (1H, d), 8.32 (1H, s), 7.83-7.77 (2H, m), 7.56-7.41 (2H, m), 7.33-7.26 (3H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.36 (3H, s).
실시예 6: 2-(2-클로로페닐)-6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-5)
5-(2,4-다이메틸페닐)-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온
반응식 4 단계 1에 따르면: 반응식 1 단계 3의 실시예 1에 따라, DME/물(2:1, 32㎖) 중 2,4-다이메틸페닐보론산(2.16g, 14.4m㏖), 5-브로모-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온(2.20g, 9.61m㏖), Pd(PPh3)4(333㎎, 288μ㏖) 및 K2CO3(2.66g, 19.2m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물(1.4g, 57%)을 갈색 거품으로서 얻었다. 조질의 물질을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS: RT = 1.01분; MS m/z ES+= 255.
2-(2-클로로페닐)-6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 4 단계 2에 따르면: EtOH(2㎖) 중 5-(2,4-다이메틸페닐)-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온(50.0㎎, 197μ㏖)의 용액에 (2-클로로페닐)하이드라진 하이드로클로라이드(38.7㎎, 216μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 20분 동안 100℃에서 교반하였다. rt으로 냉각시킨 후에, 침전물이 나타났다. 고체를 여과시키고, 차가운 EtOH 및 Et2O로 세척하고 나서, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물(10㎎, 14%)을 백색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.29분; MS m/z ES+= 361; 1H-NMR (300㎒, DMSO-d 6 ): 8.61 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.72-7.53 (4H, m), 7.25-7.15 (3H, m), 2.36 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 7: 6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-8)
6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 5 단계 1에 따르면: 반응식 4 단계 2의 실시예 6에 따라, EtOH(2㎖) 중 5-(2,4-다이메틸페닐)-3-하이드록시아이소벤조퓨란-1(3H)-온(940㎎, 3.70m㏖) 및 하이드라진 수화물(308㎕, 4.07m㏖)로부터 제조하여 표제 화합물(420㎎, 45%)을 회색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 0.99분; MS m/z ES+= 251.
6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(메틸설폰일)페닐)프탈라진-1(2H)-온
반응식 5 단계 2에 따라서: 반응식 2 단계 4의 실시예 3에 따라 DMF(1.3㎖) 중 6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온(100㎎, 400μ㏖), K2CO3(166㎎, 1.20m㏖), Cu(OAc)2(145㎎, 799μ㏖) 및 4-(메틸설폰일)페닐보론산(80.0㎎, 400μ㏖)으로부터 제조하여 표제 화합물(4㎎, 2%)을 백색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.17분; MS m/z ES+= 405; 1H-NMR (300㎒, DMSO-d 6 ): 8.68 (1H, s), 8.38 (1H, d), 8.10-7.90 (6H, m), 7.25-7.15 (3H, m), 3.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.27 (3H, s).
실시예 8: 6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-에틸프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-11)
반응식 6에 따르면: DMF(0.5㎖) 중 6-(3-브로모페닐)-2-에틸프탈라진-1(2H)-온(20㎎, 61μ㏖)의 용액에 아제티딘(8.19㎕, 122μ㏖), PdCl2(dppf)(4.45㎎, 6.08μ㏖), Cs2CO3(30㎎, 91μ㏖) 및 Xantphos(5.27㎎, 9.11μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2㎎, 12%)을 베이지색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.11분; MS m/z ES+= 306; 1H-NMR (300㎒, DMSO-d 6 ) δ: 8.50 (1H, s), 8.31-8.12 (3H, m), 7.40 (2H, q), 7.15 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.45 (1H, d), 4.19 (2H, d), 3.89 (4H, t), 1.36 (3H, t), 1.08 (1H, t).
실시예 9: 6-(3-(아제티딘-1-일)페닐)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-24)
반응식 6에 따르면: 다이옥산(1㎖) 중 6-(3-브로모페닐)-2-(5-플루오로피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(70.0㎎, 177μ㏖)의 용액에 아제티딘(24.0㎕, 353μ㏖), Pd(OAc)2(2.78㎎, 12.0μ㏖), K3PO4(94.0㎎, 442μ㏖) 및 Xantphos(15.3㎎, 27.0μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 10분 동안 퍼지하였고, 85℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(1.9㎎, 3%)을 황색 오일로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.05분; MS m/z ES+= 373; 1H-NMR (300㎒, CDCl3) δ: 8.59-8.50 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.09-8.02 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.87-7.80 (1H, m), 7.67-7.58 (1H, m), 7.41-7.33 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.59-6.53 (1H, m), 3.99 (4H, t), 2.45 (2H, q).
실시예 10: 6-(2,4-다이메틸페닐)-2-(4-(1-하이드록시에틸)페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-14)
반응식 7에 따르면: 질소 하에 DCM(2㎖) 중 2-(4-아세틸페닐)-6-(2,4-다이메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온(50.0㎎, 136μ㏖)(반응식 5에 따름)의 용액에 NaBH4(5.13㎎, 136μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하였고, NH4Cl의 수용액으로 반응을 중단시켰다. 유기층을 분리시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20㎎, 40%)을 백색 고체로서 얻었다.
UPLC-MS: RT = 1.16분; MS m/z ES+= 371; 1H-NMR (300㎒, CDCl3): 8.54 (1H, d), 8.30 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.66 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.19-7.12 (3H, m), 4.98 (1H, brs), 2.40 (3H, s), 2.28 (3H, s), 1.88-1.87 (1H, m), 1.55 (3H, d).
실시예 11: 2-(5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-84)
반응식 8에 따르면: 압력관에서 6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-플루오로피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(75㎎, 0.21m㏖, 1.0 당량)의 교반 용액에 DMF(8㎖), K2CO3(57㎎, 0.42m㏖, 2.0 당량) 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄(23㎎, 0.23m㏖, 1.1 당량)을 첨가하였고, 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM(25㎖) 중에서 취하고, 반응 혼합물은 포화 수성 NaHCO3 용액(50㎖)과 DCM(50㎖) 사이에서 분할되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)로 부산물(18㎎, 0.05m㏖, 22%)을 무색 고체로서 제공하였다.
LC-MS: m/z = 442.06 [M+H]+, RT = 4.06분; 1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 4.88 (s, 4H), 4.23 (s, 4H), 3.90 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
실시예 12: ( S )-2-아미노- N -(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1 H )-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아마이드 하이드로클로라이드(최종 화합물 1-98)
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-나이트로피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 1 단계 3에 따르면: 압력 플라스크에서 6-브로모-2-(5-나이트로피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(4.00g, 11.6m㏖, 1.0 당량)의 교반 용액에 2-(3-메톡시-2-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(3.44g, 13.9m㏖, 1.2 당량), K2CO3(2.08㎎, 15.0m㏖, 1.3 당량), DMF(200㎖) 및 물(40㎖)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4(670㎎, 0.578m㏖, 0.05 당량)를 한번에 첨가하였고, 용액을 120℃에서 20시간 동안 교반하였다. TLC가 완전한 전환을 나타낸 후에, 반응 혼합물은 포화 수성 NaHCO3 용액(200㎖)과 DCM(200㎖) 사이에서 분할되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 DCM(3×200㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)는 표제 화합물(769㎎, 1.98m㏖, 17%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.51 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.9, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-아미노피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 9에 따르면: EtOH(100㎖) 중 6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-나이트로피리딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온(750㎎, 2.08m㏖, 1.0 당량)의 교반 현탁액에 SnCl2 이수화물(2.34g, 10.38m㏖, 5.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC가 완전한 전환을 나타낸 후에, 수성 NaOH 용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 pH = 12가 되게 하였고, 30분 동안 교반하였다. DCM(200㎖)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수층을 DCM(3×200㎖)으로 추출하였고, 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 100:0 내지 95:5)로 표제 화합물(509㎎, 1.55m㏖, 75%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (500㎒, DMSO-d 6 ): δ = 8.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.28 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 7.9, 6.0, 2.0 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
tert-뷰틸 (S)-(1-((6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트
반응식 9에 따르면: 무수 DMF(10㎖) 중 2-(5-아미노피리딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온(100㎎, 0.28m㏖, 1.0 당량), (tert-뷰톡시카본일)-L-발린(91㎎, 0.42m㏖, 1.5 당량), DMAP(17㎎, 0.14m㏖, 0.5 당량) 및 DIPEA (0.15㎖, 0.84m㏖, 3.0 당량)의 용액에 HATU(127㎎, 0.34m㏖, 1.2 당량)를 첨가하였고, 반응물을 50℃에서 밤새 교반하였다. TLC는 완전한 전환을 나타내지 않았고, HATU(62㎎, 0.17m㏖, 0.6 당량)의 추가적인 분취액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 72시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였고, 잔사를 EtOAc(100㎖) 중에서 취하고 나서, 포화 수성 NaHCO3 용액(100㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM/MeOH 95:5)는 표제 화합물(95㎎, 0.17m㏖, 61%)을 무색 고체로서 제공하였다.
1H-NMR (500㎒, DMSO- d 6 ): δ = 10.45 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 19.8 Hz, 9H), 0.94 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H).
(S)-2-아미노-N-(6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)-3-메틸부탄아마이드 하이드로클로라이드
DCM(10㎖) 중 tert-뷰틸 (S)-(1-((6-(6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-1-옥소프탈라진-2(1H)-일)피리딘-3-일)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(90㎎, 0.162m㏖, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 1,4-다이옥산(4m, 0.41㎖) 중 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. TLC가 완전한 전환을 나타낸 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(49㎎, 0.10m㏖, 62%)을 연한 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS: m/z = 458.22 [M+H]+, RT = 3.65분; 1H-NMR (500㎒, DMSO- d 6 ): δ = 11.44 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.28 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.04 (t, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 13: 6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2 H )-온(최종 화합물 1-110)
6-(3-메톡시-2-메틸페닐)-2-(5-((2-메톡시-2-메틸프로필)아미노)피리미딘-2-일)프탈라진-1(2H)-온
반응식 10에 따르면: 건조 THF(1㎖) 중 수소화나트륨(광유 중 60% 분산액, 12.0㎎, 0.302m㏖)의 교반 현탁액에 0℃에서 건조 DMF(2㎖) 중 2-(5-(2-하이드록시-2-메틸프로필아미노)피리미딘-2-일)-6-(3-메톡시-2-메틸페닐)프탈라진-1(2H)-온(100㎎, 0.231m㏖)(반응식 8에 따라 제조)의 용액을 적가하였다. 10분 후에, 건조 THF(1㎖) 중 아이오딘화메틸(43㎎, 0.30m㏖)의 용액을 첨가하였고, 혼합물을 밤새 질소 분위기 하에 교반하는 한편 rt로 서서히 가온시켰다. 19시간 후에, 반응 혼합물을 MeOH(0.3㎖)로 반응을 중단시켰다. 추가 30분 동안 rt에서 교반한 후에, 혼합물은 EtOAc(24㎖)와 물(4㎖) 사이에서 분할되었다. 수성상을 EtOAc(1×4㎖)로 추출하였고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 후, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(DCM:MeOH 98:2)를 수행하여 표제 화합물(20㎎, 0.045m㏖, 19%)을 회백색 고체로서 얻었다.
LC/MS: m/z = 446.3 [M+H]+, RT = 4.08분; 1H-NMR (500㎒, CDCl3): δ = 8.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
다음 표에서 "Exp. nr"로 표시된 열에 나타낸 바와 같은 화합물을 앞의 실시예 1 내지 12와 동일한 방법에 따라 합성하였다. 별표로 나타낸 화합물을 실시예에 예시하였다.
물리-화학적 데이터
융점:
Buchi B-540 장치 상에서 융점 결정을 수행하였다.
UPLC-MS 방법:
다음의 조건으로 Waters ACQUITY UPLC 상에서 UPLC-MS를 기록하였다:
방법 1:
Waters로부터, 0.8㎖/분의 유속으로 BEH-C18 카트리지(1.7㎛, 2.1×50㎜) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 사용한 구배 조건은, 1.3분에 90% A(물 + 0.1%의 폼산), 10% B(ACN + 0.1%의 폼산) → 100% B, 1.7분까지 유지하고, 1.8분에서 2.0분까지 초기 조건으로 평형화하였다. 주사 용적 5㎕. ES MS 검출기를 사용하여 양이온화 모드와 음이온화 모드 둘 다에서 획득하였다.
LC-MS 방법:
방법 2:
Dionex　UltiMate　3000 펌프, 오토샘플러, 칼럼 구획 및 검출기(Thermo Fisher Scientific, 독일　드라이아이히 소재) 및 ESI 사중극자 MS(MSQ Plus 또는 ISQ EC, Thermo Fisher Scientific,　독일　드라이아이히 소재)로 이루어진 LC-MS 시스템 상에서 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)을 수행하였다.
역상(C18), 전체 스캔(양성 및 음성) 100 내지 1000 m/z; 용리액: H2O + 0.1 폼산(A) 및　MeCN　+ 0.1 폼산(B): 0분 5% B → 1분 5% B → 6.8분 100% B(5.8분 이내에 5 내지 100% B의 선형 구배) → 8분 100% B(1.2분 100% B). 254㎚의 파장에서 기록한 UV 추적에 대한 면적 백분율 방법을 이용해서 LS-MS에 의해 최종 화합물의 순도를 결정하였다.
방법 3:
다음의 조건으로 DAD\ELSD Alltech 3300 및 Agilent LC\MSD G6120B 질량 분석기를 이용하여 Agilent Technologies 1260 Infinity LC/MSD 시스템 상에 LC-MS를 기록하였다:
Agilent로부터의 Poroshell 120 SB-C18 카트리지(2.7㎛, 4.6×30㎜)와 UHPLC Guard Infinity Lab Poroshell 120 SB-C18 카트리지(2.7㎛, 4.6×5㎜) 상에서, 3㎖/분의 유속 및 60℃의 온도로 역상 UHPLC를 수행하였다. 사용한 구배 조건은, 1.5분에 1% A(ACN:물(99:1%) + 0.1% 폼산), 99% B(물 + 0.1% 폼산) → 100% A이고, 2.2분까지 유지하였고, 2.21분에 초기 조건으로 평형화하였다. 주사 용적 0.5㎕. ES MS 검출기를 사용하여 양이온 모드와 음이온화 모드 둘 다에서 획득하였다.
NMR:
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker 300㎒ 분광기, Bruker Avance I 500(500㎒) 분광기 또는 Varian Unity Plus 400㎒ 분광기 상에서 기록하였다. 화학적 이동을 백만분율(ppm, δ 단위)로 표현한다. 분할 패턴은 분명한 다중선을 설명하며, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), m(다중선), br(브로드)로 표기한다. 결합 상수(J)를 헤르츠(Hz)로 제공한다.
약리학
본 발명에 제공된 화합물은 mGlu7의 음성 다른 자리 입체성 조절제이다. 이렇게 해서, 이러한 화합물은 오르토스테릭 글루타메이트 인식 부위가 아닌 부위에 결합 후 수용체의 기능을 차단하는 이들의 능력으로 인해 mGlu7에서 이들의 효과를 갖는 것으로 예상된다.
화학식 (I)의 일부 화합물을 다음의 방법에 따라 시험하였다.
실시예 A
HEK-발현 인간 mGlu7에 대한 mGlu7 분석
형질감염 및 세포 배양물
인간 대사성 글루타메이트 7 수용체(hmGlu7)(수탁번호 NM_181874.2, NCBI 뉴클레오타이드 데이터베이스 브라우저)를 암호화하는 cDNA를 또한 하이그로마이신 내성 유전자를 함유하는 발현 벡터에 서브클로닝시켰다. 동시에, 세포내 칼슘 흐름에 대한 활성화 신호의 방향 지정(redirection)을 가능하게 하는 G 단백질을 암호화하는 cDNA를 또한 퓨로마이신 내성 유전자를 함유하는 상이한 발현 벡터에 서브클로닝하였다. 공급업자의 프로토콜 및 하이그로마이신 및 퓨로마이신 처리에 따른 PolyFect 시약(Qiagen)에 의한 HEK293 세포에 이러한 벡터 둘 다의 형질감염은 항생제 내성 세포의 선택을 가능하게 하며, 이는 플라스미드의 하나 이상의 복제물을 안정적으로 통합하였다. 글루타메이트 및 L-AP4 또는 알려진 mGlu7 오르토스테릭 길항제에 반응한 칼슘 흐름의 변화를 측정하여 기능성 분석에서 hmGlu7을 발현시키는 양성 세포 클론을 확인하였다.
hmGlu7을 발현시키는 HEK-293 세포를 37℃에서 습한 분위기에서 5% CO2와 함께 DMEM, 소 태아 혈청(10%), Glutamax™(2mM), 페니실린(100개 단위/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖), 게네티신(100㎍/㎖) 및 하이그로마이신-B(40㎍/㎖) 및 퓨로마이신(1㎍/㎖)을 함유하는 배지에서 유지하였다.
형광 세포 기반- Ca 2+ 동원(mobilization) 분석
습한 분위기에서 5% CO2와 함께 37℃에서 소 태아 혈청(10%), 페니실린(100개 단위/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖) 및 독시사이클린(1㎍/㎖)을 함유하는 글루타민/글루타메이트 무함유 DMEM 배지에서 25,000개 세포/웰의 밀도로 검정-벽, 투명 바닥, 폴리-L-오르니틴-코팅 384-웰 플레이트에서 FLIPR384 분석(Molecular Device, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)을 이용해서 형광 세포 기반 칼슘 동원 분석 전에 24시간 동안 인간 mGlu7 HEK-293 세포를 플레이트 아웃시켰다.
분석일에, 배지를 흡입하고, 세포를 0.03% 플루론산에서 Fluo4-AM(LuBioScience, 스위스 루체른 소재)의 3μM 용액과 함께 로딩하였다. 37℃/5% CO2에서 1시간 후에, 분석 완충제를 이용해서 세포 플레이트를 세척함으로써 비 혼입 염료를 제거하였다. 20mM HEPES, 143mM NaCl, 6mM KCl, 1mM MgSO4, 1mM CaCl2, 0.125mM 설핀피라존 및 0.1% 글루코스를 함유하는 pH 7.4 완충-용액에서 모든 분석을 수행하였다.
10s의 기저 형광 기록 후에, 다양한 농도의 본 발명의 화합물을 세포에 첨가하였다. 화합물의 임의의 작용제 활성을 검출하기 위해 180s 동안 형광 수준의 변화를 우선 모니터링하였다. 이어서, 본 발명의 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해 추가 110s 동안 세포를 EC80 L-AP4 농도로 자극하였다. EC80 L-AP4 농도는 최대 글루타메이트 반응의 80%를 제공하는 농도이다.
Prism GraphPad 소프트웨어(Graph Pad Inc, 미국 샌디에이고 소재)를 이용해서 L-AP4의 농도-반응 곡선 또는 본 발명의 대표적인 화합물을 생성하였다. 곡선을 4-모수 로지스틱 식에 적합화시켰다:
(Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*Hill 기울기)
IC50 값의 결정을 가능하게 함.
본 출원의 화합물은 IC50 값이 10μM 미만이다.
아래의 표 3은 2회 중복해서 수행한 선택 분자의 적어도 3회의 독립적 실험으로부터 얻은 평균 IC50을 나타낸다.
표 3에 나타낸 결과는 본 발명의 화합물이 인간 mGlu7 수용체의 음성 다른 자리 입체성 조절제라는 것을 입증한다.
실시예 B
물 관련 제로 미로:
절차를 문헌[Ritov 및 Richter-Levin, 2014]에 앞서 기재된 바와 같이, 약간 변형하여 수행하였다. 장치는 2개의 반대쪽, 밀폐형 사분면(35㎝ 벽 높이) 및 2개의 개방형 사분면(5㎜ 가장자리 높이)을 갖는 환형 플랫폼으로 이루어진다. 본 플랫폼을 보유하는 플라스틱 탱크를 플랫폼 수준 아래 10㎝까지 물(22±2℃, 50㎝ 깊이)로 채운다. 따라서, 환형 플랫폼 및 플라스틱 탱크는 하나의 통합 구역(unified arena)을 포함한다. 시험을 위해, 래트를 우선 4분 동안 방에서 길들이고, 이어서, 장치의 폐쇄된 부분을 향하는 개방 사분면 중 하나에 넣었다. 래트가 5분 세션 동안 구역을 탐색하게 하였다. 이 시간 동안, 래트 거동을 추적하고, 기록하고 나서, Etho-Vision 시스템(Noldus Information Technology, 네덜란드 바헹닝언 소재)에 의해 분석하였다. 분석한 거동 측정은 개방 사분면에서 소비한 시간, 개방 사분면에서 이동한 거리, 폐쇄 사분면에서 이동한 거리 및 총 얼음반응 거동을 포함한다. 다양한 스트레스 요인 및/또는 화합물에 대한 노출 영향을 이러한 파라미터를 이용해서 평가하였다. 치료 전 시간 및 상이한 시험 화합물의 투여 경로를 이들의 약물동력학 특성에 기반하여 정하였다.
실시예 C
고가식 십자 미로:
스프래그-돌리 수컷 래트를 이용해서 고가식 십자미로(EPM) 실험을 수행하였다. EPM은 벽 높이가 40㎝이고, 지면 위로 86㎝ 상승된 동일한 크기의 2개의 개방 아암(50㎝×10㎝) 및 2개의 폐쇄 아암을 갖는 플라스틱으로 만들어진다. 아암 둘 다 검정 Plexiglas로 만들어진다. 개방 아암 상의 평균 조명 수준은 187 LUX이고, 폐쇄 아암 상에서는 100 LUX이다. 실험의 시작 시, 래트를 실험실 바로 옆의 대기실로 데려가서 30분 동안 환경에 적응시켰다. 시험의 시작 시, 래트를 미로 중앙에 넣고, 개방 아암 중 하나를 향하게 하고, 5분 동안 관찰하였다. 이 시간 동안, 래트 거동을 추적하고, 기록하고 나서, Etho-Vision 시스템(Noldus Information Technology, 네덜란드 바헹닝언 소재)에 의해 분석하였다. 분석한 거동 척도는 개방 아암에서 소모한 시간, 개방 아암의 참가 수뿐만 아니라 이동 거리를 포함한다. 치료 전 시간 및 상이한 시험 화합물의 투여 경로를 이들의 약물동력학 특성에 기반하여 정하였다.
실시예 D
래트의 외상 후 스트레스 장애의 공포 조건화 모델:
공포-조건화 구역(30㎝×20㎝×25㎝, Med Associates)은 상이한 맥락에서 Plexiglas로 만들어진다. 시스템은 방음 통풍 박스에 넣는다. 구역 바닥은 스테인레스강 폐기물 팬 위에 그리드 바닥(19개의 평행하는 0.48㎝ 직경 스테인레스강 막대, 1.6㎝ 간격)으로 이루어진다. 모든 막대는 충격 발생기와 스크램블러에 연결되어 있었다. 청력 자극의 공급원을 제공하기 위해 스피커를 챔버 벽에 장착하였다. 공포 조건화 절차를 2일에 걸쳐 수행하였다. 첫 날(훈련), 래트를 훈련 컨텍스트(컨텍스트 A)에 넣고, 120s 적응 기간 후에, 이들은 CS 및 US의 5개 쌍을 받았다. CS 톤(78㏈, 2㎑, 5㎳ 상승/하강 시간)을 30s 동안 제시하였고, 짧은 US 발충격(O.5s, 0.66㎃)으로 함께 종결되었다. 내부-톤 간격은 (톤 시작부터 다음 톤 시작까지) 60s 범위였다. 컨디셔닝 챔버를 대상체 사이에서 70% 에탄올로 세정하였다. CS 톤의 전달 동안 시간 소모적 얼음 반응을 점수화하였다(CS 얼음반응). 둘째 날(시험일), 동물을 새로운 컨텍스트(컨텍스트 B)에 넣었고, 60s의 순응 후에 CS(120s)에 노출시켰다. 순응 및 CS 동안 얼음반응에서의 시간 소모를 측정하였다. 시험한 화합물을 훈련기뿐만 아니라 시험기 전에 그리고/또는 후에 투여하였다. 치료 전 시간 및 상이한 시험 화합물의 투여 경로를 이들의 약물동력학 특성에 기반하여 정하였다.
실시예 E
마우스에서의 노이즈-유발 난청(NIHL) 모델:
어린 성체 수컷 CBA/CaJ 마우스를 사용하여 NIHL에 대한 시험 화합물의 효과를 평가하였다. 동물을 2시간에 걸쳐 110㏈의 음압 수준에서 옥타브 대역 소음(8 내지 16㎑)에 노출시켰다. 시험 화합물을 소음 노출 전 및/또는 후에 투여하였다. 청각적 외상 후 24시간, 2 및 4주에 청각 뇌줄 반응(auditory brainstrem response: ABR) 또는 자동 음향 방출의 왜곡 생성물(Distorsion Product of Autoacoustic Emission: DPOAE)을 이용해서 청력 기능을 측정하였다. 치료 전 시간 및 상이한 시험 화합물의 투여 경로를 이들의 약물동력학 특성에 기반하여 정하였다. 예를 들어, ABR 역치, 또는 ABR 역치 이동의 척도를 통해 실험 그룹을 비히클 처리 그룹과 비교하였다.
실시예 F
래트에서 내장 통증의 직장결장 팽창 검사.
수컷 스트레스-민감 Wistar Kyoto 래트(250 내지 300g)를 본 연구에서 사용하였다. 동물을 밤새(16h) 금식시키고, 검사 첫 날에 아이소플루란을 이용해서 마취시켰다. 6㎝ 라텍스 풍선을 항문으로부터 1㎝의 직장결장강에 삽입하였다. 직장결장 팽창이 시작되기 전에 동물을 20분 동안 회복시켰다. 사용한 패러다임은 컴퓨터 구동 전자 압력조절기를 이용해서 8분에 걸쳐 0㎜Hg에서 80㎜Hg로 상승되는 위상 팽창이다. 측정한 파라미터는 시각적으로 식별 가능한 내장 통증 거동, 및 통증 거동의 총 수를 유발한 역치 압력(㎜Hg)이었다. 내장 통증 거동으로서 정의한 자세는 복부 수축 및/또는 복부 철수 반사였다.
시험한 화합물을 직장결장 팽창 전에 투여하였다. 치료 전 시간 및 상이한 시험 화합물의 투여 경로를 이들의 약물동력학 특성에 기반하여 정하였다.
제형 실시예
본 발명의 제형에 대한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물로, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.
2. 현탁액
경구 투여를 위해 수성 현탁액을 제조하였고, 따라서 각각의 1 밀리리터는 1 내지 5㎎의 활성 화합물 중 하나, 50㎎의 카복시메틸셀룰로스나트륨, 1㎎의 벤조산나트륨, 500㎎의 솔비톨 및 물 ad 1㎖를 함유하였다.
3. 주사용
10용적%의 프로필렌 글리콜 및 물 중 1.5 중량%의 본 발명의 활성 성분을 교반함으로써 비경구 조성물을 제조하였다.
4. 연고
본 실시예에서, 활성 성분을 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물로, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:

    식 중:
    Q가 1 내지 5개의 라디칼 (A)m으로 추가로 치환될 수 있는 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    m은 1 내지 5 범위의 정수이며;
    상기 또는 각각의 (A)m은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알킨일, -(C2-C6)알켄일, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알켄일, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR6, -O-(C2-C6)알킬렌-OR6 , -NR6(C2-C6)알킬렌-OR7, -(C3-C6)알킨일렌-OR6, -(C3-C6)알킨일렌-NR6R7, -(C3-C6)알켄일렌-OR6, -(C3-C6)알켄일렌-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-S-R6, -O-(C2-C6)알킬렌-S-R6, -NR6-(C2-C6)알킬렌-S-R7, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R7, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR6R7, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR6R7, -NR6-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-NR6-S(=O)2R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6-S(=O)2R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7-S(=O)2R8, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR6R7, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR6R7, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-NR6C(=O)-R7, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6C(=O)-R7, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7C(=O)-R8, -NR6C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR7, -NR6C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR7R8, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R6, -O-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R6, -NR6-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R7, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR6, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR7, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R6, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R6, -NR6-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R7, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR6, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-OR7, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-OR7, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR6R7, -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-NR7R8, -O-(C2-C6)알킬렌-NR6-C(=O)-NR7R8, -NR6-(C2-C6)알킬렌-NR7-C(=O)-NR8R9 및 -(C0-C6)알킬렌-NR6-C(=NR7)-NR8R9의 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1이 선택적으로 치환된 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C2-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬, 아릴, -(C1)알킬렌-아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(C1)알킬렌-헤테로아릴이되, 상기 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴 고리는 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼에 의해 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 5 범위의 정수이며;
    상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C2-C6)알킨일, -(C2-C6)알켄일, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C3-C8)사이클로알켄일, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10 , -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C3-C6)알킨일렌-OR10, -(C3-C6)알킨일렌-NR10R11, -(C3-C6)알켄일렌-OR10, -(C3-C6)알켄일렌-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -O-(C2-C6)알킬렌-S-R10, -NR10-(C2-C6)알킬렌-S-R11, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)-R11, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2-R11, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR10R11, -O-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR10R11, -NR10-(C1-C6)알킬렌-S(=O)2NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10-S(=O)2R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10-S(=O)2R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11-S(=O)2R12, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11C(=O)-R12, -NR10C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR11, -NR10C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R10, -O-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R10, -NR10-(C2-C6)알킬렌-OC(=O)-R11, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR10, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-OR11, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R10, -O-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R10, -NR10-(C1-C6)알킬렌-C(=O)-R11, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-OR10, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-OR11, -C(=O)-(C1-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-OR11, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR10R11, -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-NR11R12, -O-(C2-C6)알킬렌-NR10-C(=O)-NR11R12, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11-C(=O)-NR12R13 및 -(C0-C6)알킬렌-NR10-C(=NR11)-NR12R13의 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    선택적으로 2개의 라디칼 B가 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며;
    R2가 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C2-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-OR14, -NR14(C2-C6)알킬렌-OR15, -(C0-C6)알킬렌-S-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14R15, -NR14-(C2-C6)알킬렌-NR15R16, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-S(=O)2R15, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14C(=O)-R15, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR14, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R14, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-OR15, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR14R15, -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=O)-NR15R16 및 -(C0-C6)알킬렌-NR14-C(=NR15)-NR16R17의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4가 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, -NH2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR18, -O-(C2-C6)알킬렌-OR18 , -NR18(C2-C6)알킬렌-OR19, -(C0-C6)알킬렌-S-R18, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R18, -(C0-C6)알킬렌-NR18R19, -O-(C2-C6)알킬렌-NR18R19, -NR18-(C2-C6)알킬렌-NR19R20, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18-S(=O)2R19, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18C(=O)-R19, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR18, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R18, -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=O)-OR19, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR18R19, -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=O)-NR19R20 및 -(C0-C6)알킬렌-NR18-C(=NR19)-NR20R21의 군으로부터 선택된 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R5가 수소, 할로겐, -CN, -OH, -NO2, -CF3, -OCF3, -SH, 및 -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)할로알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C1-C6)알킬렌-아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR22, -O-(C2-C6)알킬렌-OR22 , -NR22(C2-C6)알킬렌-OR23, -(C0-C6)알킬렌-S-R22, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R22, -(C1-C6)알킬렌-NR22R23, -O-(C2-C6)알킬렌-NR22R23, -NR22-(C2-C6)알킬렌-NR23R24, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22-S(=O)2R23, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22C(=O)-R23, -(C0-C6)알킬렌-OC(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-OR22, -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-R22, -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=O)-OR23, -(C0-C6)알킬렌-O-C(=O)-NR22R23, -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=O)-NR23R24 및 -(C0-C6)알킬렌-NR22-C(=NR23)-NR24R25의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 R20, R21, R22, R23, R24 및 R25가 각각 독립적으로 수소이거나 또는 -(C1-C6)할로알킬, -(C1-C6)알킬, -(C1-C6)사이아노알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, -(C1-C6)알킬렌-(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴, 아릴, -(C1-C6)알킬렌-아릴, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)및 알킬 (C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 선택적으로 치환된 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서,
    단,
    은
    이 아니고;
    은 이 아니며; 그리고
    은 이 아닌, 화학식 (I)을 갖는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이 피리딜일 때, B(n)은 치환된 피롤리딘일 라디칼이 아니고, 이 피리딜일 때, 상기 피리딜은 메틸 및 치환된 피롤리딘일 라디칼로 치환되지 않는, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    단, R2는 이 아니되, Rh가 수소, (C1-C6)알킬, 사이아노 또는 할로겐이고, Ri가 수소, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬이고; 그리고
    단, R2는 이 아닌, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단, R1은 이 아니되; Q는 나프틸, 벤조티오페닐 또는 퀴놀린일이 아니고; Q는 이 아닌, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q가 하기 화학식:

    의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하되, 각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, A1은 라디칼 A인, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Q는 하기 화학식:

    의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하되, 각각의 라디칼은 m개의 라디칼 A로 선택적으로 치환되며, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고, A1은 라디칼 A인, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, A1이 -수소, (C1-C6)알킬 또는 -(C3-C7)사이클로알킬인, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    (A)m의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계가 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘오일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일의 군으로부터 선택되고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체 R6, R7, R8 또는 R9로 독립적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (A)m이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군으로부터 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 선택되되; R6은 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (B)n의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계가 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘오일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일의 군으로부터 선택되고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 1 내지 4개의 치환체 R10, R11, R12 또는 R13으로 독립적으로 치환될 수 있는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 또는 각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군(예를 들어, 이들로 이루어진 군)으로부터 독립적으로 선택되고;
    선택적으로 2개의 라디칼 B가 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며; 그리고 R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 및 -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬의 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 또는 R5의 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴 고리계가 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소티아졸릴 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조퓨릴, 벤조피라졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트라이아졸릴, 벤족사졸릴, 다이하이드로퓨란일, 다이하이드로티엔일, 다이옥솔란일, 1,1-다이옥소-티오몰폴린일, 퓨라잔일, 퓨릴, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸론일, 이미다졸릴, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딜, 인돌릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸린일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프틸, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸론일, 옥사졸로피리다진일, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 옥세탄일, 페닐, 피페라진온일, 피페라진일, 피페리딘온일, 피페리딘일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피란일, 피라진일, 피라졸로피리딘일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리돈일, 피리딜, 피리미딜, 피롤리딘오일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 퀴녹살린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리미딘일, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 티아졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸론일, 티아졸로피리다진일, 티아졸로피리딜, 티아졸릴, 티엔일, 티오몰폴린일, 티오나프틸, 티오피란일, 트라이아졸린일, 트라이아진일, 트라이아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로헵텐일, 사이클로옥틸 및 사이클로옥텐일의 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 상기 고리계의 각각의 고리는 선택적으로 수소, 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 치환될 수 있는, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 수소 또는 -(C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)을 갖는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 1 내지 5개의 독립적 (B)n 라디칼로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; Q는,
    1 내지 5개의 라디칼 (A)m으로 선택적으로 치환된 화학식:
    의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하는, 화학식 (I)를 갖는 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II)를 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:
    .
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식 (III)을 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:
    .
  18. 제16항에 있어서, 하기 화학식 (IV)를 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:

    식 중, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, Q가 하기 식의 아릴 또는 헤테로아릴기를 표시하는, 화학식 (IV)을 갖는 화합물:
    .
  20. 제16항에 있어서, 하기 화학식 (V)를 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:

    식 중:
    Z1 및 Z2가 각각 독립적으로 C 또는 N으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, 하기 화학식 (VI)를 갖는 화합물, 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태:

    식 중:
    Z1이 C 또는 N으로부터 선택되고;
    각각의 (A)m은 수소, 할로겐, -CF2CH3, -OCHF2, 및 -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클 및 -(C0-C6)알킬렌-OR6의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 수소, -(C1-C6)알킬 및 -(C3-C7)사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
    각각의 (B)n은 수소, 할로겐 및 -(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, -(C0-C6)알킬렌-OR10, -O-(C2-C6)알킬렌-OR10, -NR10(C2-C6)알킬렌-OR11, -(C0-C6)알킬렌-S-R10, -(C0-C6)알킬렌-S(=O)2-R10, -S(=O)(=NH)-R10, -(C0-C6)알킬렌-NR10R11, -NR10-(C2-C6)알킬렌-NR11R12, -(C0-C6)알킬렌-NR10C(=O)-R11 및 -(C0-C6)알킬렌-C(=O)-NR10R11의 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 라디칼의 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    선택적으로 2개의 라디칼 B가 개재 원자와 조합되어 3 내지 10원 이환식 헤테로사이클 고리를 형성하되; 각각의 고리는 선택적으로 할로겐, -CN, 나이트로, -(C1-C6)알킬, -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬 및 -(C0-C6)알킬렌-N-((C0-C6)알킬)2의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 라디칼로 추가로 치환되며; 그리고
    R10, R11 및 R12가 각각 수소, -(C1-C6)알킬, -(C3-C7)사이클로알킬, 헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로사이클, -(C1-C6)알킬렌-헤테로아릴 and -(C0-C6)알킬렌-O-(C0-C6)알킬의 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 광학 이성질체이고, 상기 화합물은 라세미 혼합물 또는 개개 광학 이성질체 중 하나 또는 둘 다인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은





    로부터 선택되는 하나 이상인, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화합물은

    로부터 선택되는 하나 이상인, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태.
  25. 제24항에 있어서, 상기 화합물은
    로부터 선택되는 하나 이상인, 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가염, 이의 입체 이성질체 형태 또는 이의 N-옥사이드 형태.
  26. 치료적 유효량의 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  27. 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 유효량의 제1항 내지 제26항에 따른 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 mGlu7 다른 자리 입체성 조절제(allosteric modulator), 예컨대, mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제의 조절 효과에 의해 영향받거나 촉진되는, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  29. 포유류의 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 및 정신 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 방법으로서,
    상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물/조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 및 정신 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 mGlu7 음성 다른 자리 입체성 조절제의 조절 효과에 의해 영향받거나 촉진되는, 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경학적 및 정신 장애의 위험을 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소시키는 방법.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 병태는 중추 신경계 장애 또는 귀 질환 또는 장애 또는 통증 장애 중 하나 이상인, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 중추 신경계 장애는 광장 공포증, 범불안 장애(GAD), 강박장애(OCD), 공황장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD)와 같은 불안 장애 중 하나 이상인, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 귀 질환 및 장애는 내이 손상, 나이-관련 청각 장애(노인성 난청), 메니에르병, 돌발성 난청, 소음성 난청, 중이염, 자가면역 내이 질환, 급성 귀울림, 만성 귀울림, 약물-유발 난청, 숨겨진 난청, 시스플라틴-유발 난청, 아미노글리코사이드-유발 난청, 이독성(ototoxicity), 중추 청각 정보 처리 장애 또는 전정계 장애 중 하나 이상인, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 통증 장애는 신경성 동통, 염증성 통증, 내장 통증, 급성 통증, 만성 통증, 중증의 통증, 불인성 통증(intractable pain), 외상 후 통증, 수술 후 통증, 두통 또는 암 통증 중 하나 이상인, 포유류의 병태를 치료 또는 예방하는 방법.
  35. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  36. 제27항, 제28항, 제31항, 제32항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 치료 또는 예방 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  37. 제29항 또는 제30항에 규정된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물.
  38. 제27항, 제28항, 제31항, 제32항, 제33항 및 제34항 중 어느 한 항에 규정된 바와 같은 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 제29항 또는 제30항에 규정된 바와 같은 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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