KR20220068224A - Perk 억제 화합물 - Google Patents
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Abstract
PERK를 억제하고 관련 상태, 질환 및 장애를 치료하는데 유용한 화학식 (I)의 화합물, 조성물 및 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 8월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/893,512를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 실시양태는 신규 피리디닐 및 피라지닐 카르복스아미드 화합물, 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 생리학적 장애를 치료하는 방법, 및 화합물의 합성에 유용한 중간체 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 암, 및 단백질 키나제 R (PKR)-유사 소포체 키나제 (PERK)를 수반하는 다른 질환 및 장애의 치료 분야에 관한 것이다.
언폴딩된 단백질 반응 (UPR)에 수반되는 eIF2 키나제인 PERK는 단백질 합성을 조절하고, 세포가 소포체 스트레스의 영향을 완화시키는 것을 보조하며, 종양 발생 및 암 세포 생존에 연루되었다.
주로 영양소 및 산소 제한, 높은 대사 요구량 및 산화적 스트레스에 의해 야기되는 적대적인 미세환경에서 종양 세포가 번성한다. 이들 스트레스는 소포체 (ER)의 단백질 폴딩 능력을 파괴하여 UPR로 공지된 세포 복원 반응을 도출하는 것으로 알려져 있다. UPR은 세포가 ER 스트레스에 대처하도록 적응할 수 있는 세포 생존에 대한 메카니즘으로서 작용하지만, 극한 스트레스 하에 UPR은 세포 기구를 아폽토시스로 전환시켜, 암 세포의 보다 큰 종양발생 잠재력, 종양 전이, 종양 약물 내성, 및 효과적인 면역 반응을 회피하는 암 세포의 능력에 기여한다. 종양은 영양소 결핍 또는 화학요법에 의한 치료와 같은 스트레스 조건 하에서의 생존을 위해 UPR을 이용하는 것으로 여겨진다. UPR을 활성화시키는 다른 스트레스 자극은 저산소증, 단백질 글리코실화의 파괴, 내강 ER 칼슘의 고갈 또는 ER 산화환원 상태의 변화를 포함한다.
UPR의 3가지 주요 ER 막횡단 센서가 존재한다: 1) 이노시톨을 필요로 하는 효소 (IREla/IREip, 각각 ERN1 및 ERN2에 의해 코딩됨); 2) PKR-유사 ER 키나제 (PERK, 또한 PEK로도 공지됨, EIF2AK3에 의해 코딩됨); 및 3) 활성화 전사 인자 6a (ATF6에 의해 코딩됨). 이들 3개의 센서 각각은 ER 내강 샤페론 단백질 GRP78 또는 BiP (HSPA5에 의해 코딩됨)의 결합을 통해 유사하게 조절된다. ER의 단백질 폴딩 요구량이 용량을 초과하는 경우, 감소된 BiP 결합은 이들 ER 센서 단백질의 활성화를 초래하여, ER의 폴딩 용량을 증가시키고 기저 스트레스를 완화시키는 협응된 신호전달 경로를 유도한다. 효과적인 반응은 세포 적응 및 생존으로 이어지는 한편, 복구불가능한 ER 스트레스는 세포 사멸 및 아폽토시스를 촉발한다.
PERK는 유형 I 막횡단 세린/트레오닌 키나제이고, 진핵 번역 개시 인자 2a (eIF2-a)를 인산화하고 번역 개시를 조절하는 키나제 패밀리의 구성원이다. 다른 패밀리 구성원은 HRI (EIF2AK1), PKR (EIF2AK2) 및 GCN2 (EIF2AK4)를 포함한다. 각각의 eIF2 키나제는 상이한 세포 스트레스 신호에 반응하여 일반적 번역 및 유전자 특이적 번역 제어를 조절한다.
PERK는 ER 내강 내부에 스트레스-감지 도메인 및 시토졸 키나제 도메인을 갖는 ER 막횡단 단백질이다. 미스폴딩된 단백질의 감지 시, PERK는 스트레스-감지 도메인으로부터의 BiP/Grp78의 방출을 통한 자가인산화 및 올리고머화에 의해 활성화된다. 활성화된 PERK는 그의 하류 기질인 진핵 개시 인자 2α (eIF2α)를 인산화 및 활성화시키며, 이는 단백질 합성을 약화시키기 위해 리보솜 번역 개시 복합체를 억제한다. 이는 추가의 미스폴딩된 단백질의 축적을 방지함으로써 ER 스트레스의 악화를 방지하는 역할을 한다. 이것이 일반적 단백질 합성을 억제하지만, 활성화된 eIF2α는 활성화 전사 인자 4 (ATF4)를 비롯한 ER 항상성을 복원하는데 수반되는 특이적 mRNA의 번역을 일으킨다. ATF4는 유비퀴틴화 및 프로테아솜에 의한 분해에 대해 미스폴딩된 단백질을 표적화하는, 소포체-연관 단백질 분해 (ERAD) 경로 단백질에 대한 유전자를 포함한 특정 UPR 표적 유전자의 전사를 매개한다. ATF4는 또한 전사 인자 C/EBP 상동 단백질 (CHoP)의 발현을 일으키며, 이는 ER 스트레스-매개 아폽토시스에 대해 세포를 감작화시켜, 유기체에 의해 심하게 스트레스 받은 세포의 조절된 제거를 위한 경로를 제공한다.
eIF2의 인산화는 ER에 진입하는 단백질의 양 (및 따라서 단백질 폴딩 부담) 및 ATP에 대한 번역 요구를 감소시키는 eIF2B 교환 인자 활성의 감소로 인해 일반적 번역의 개시를 감소시킨다.
eIF2의 인산화는 또한 전사 인자 ATF4를 포함한 유전자 특이적 방식으로 일부 mRNA의 번역을 증가시킨다. ATF4 전사 표적은 단백질 폴딩, 영양소 흡수, 아미노산 대사, 산화환원 항상성, 및 자가포식에 수반되는 여러 유전자를 포함한, 세포 적응 및 생존에 수반되는 수많은 유전자를 포함한다. UPR의 PERK 부문의 선택적 억제는 종양 세포 성장 및 생존에 크게 영향을 미칠 것으로 예상된다. 따라서, PERK를 억제하는 화합물은 암을 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 실시양태는 구조 (I)을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C(R3a)(R3b)C0-6알킬, NR3a, -O-, C(O), CF2, CNOR3bb, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이고;
R3a는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R3b는 H, 알킬, OR3c, 또는 NR3dR3e이고;
R3bb는 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 또는 OH이고;
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬, 또는 C0-6알킬-O-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, CH3, NHR9, 또는 OR9이고;
R6은 H, 알킬, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H, CN, 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
의학적 치료의 현재 상태로는, 암이 발생한 환자는 종종 질환이 초기에 검출되더라도 불량한 예후를 갖는다. 따라서, 암을 치료하기 위한 새롭고 효과적인 요법에 대한 상당한 필요가 남아있다. 본 발명의 화합물은 PERK의 억제제이고, 암을 치료하는데 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명은 구조 (I)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C(R3a)(R3b)C0-6알킬, NR3a, -O-, C(O), CF2, CNOR3bb, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이고;
R3a는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R3b는 H, 알킬, OR3c, 또는 NR3dR3e이고;
R3bb는 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 또는 OH이고;
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬, 또는 C0-6알킬-O-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, CH3, NHR9, 또는 OR9이고;
R6은 H, 알킬, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H, CN, 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 항암제 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 종양 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염과 접촉시켜 종양의 성장을 억제하는 것을 포함하는, 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 종양 세포를 항암제와 조합된 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시켜 종양의 성장 및/또는 전이를 억제하는 것을 포함하는, 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 종양 세포를 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, PERK를 억제하는 방법을 제공한다.
방법의 일부 실시양태에서, 종양 세포를 유효량의 항암제와 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
방법의 일부 실시양태에서, 포유동물에게 유효량의 항암제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 구조 (Ia)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
Y는 CR3aR3b이고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
X는 CR7 또는 N이고;
R6은 H, 알킬, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H, CN, 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(=O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 추가로 하기 구조 (Ib)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 CO2R8a 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, 또는 C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 추가로 하기 구조 (Ic)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3b는 OR3c이고;
R3c는 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 CO(NR8aR8b)이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 추가로 하기 구조 (Id)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이고, 1개 이상의 독립적 H, 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, 또는 C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시양태에서,
R6은 H,
이다.
일부 실시양태에서, X는 CH이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 중수소, CF3, 플루오로, 또는 클로로이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 플루오로, 클로로, CF3 또는 OCF3이다.
일부 실시양태에서, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C0-6알킬C3-8시클로알킬, 또는 C0-6알킬C3-8헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C0-3알킬C3-6시클로알킬, 또는 C0-3알킬C3-6헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, 또는 C3-6헤테로시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 추가로 하기 구조 (Ie)를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
여기서
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C(R3a)(R3b)C0-6알킬, NR3a, -O-, C(O), CF2, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R4는 H 또는 OH이고;
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 할로, 알킬, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 할로, 알킬, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R5는 H, CH3, 또는 NH2이고;
R6은 H, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H 또는 알킬이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬-C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 할로, OR10, NR10R11, C(O)R10이고;
R10 또는 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Ar1은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 피리딜,
이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R1은 각 경우에 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 CF3이다.
일부 실시양태에서, Y는 -C(H)(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -C(H)(OCH3)-, -C(H)(NH2)-, CF2, C(O), CH2, -CH2CH2-, N(CH3), -O-, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이다.
일부 실시양태에서, R4는 H이다. 일부 실시양태에서, R4는 OH이다.
일부 실시양태에서, Ar2는 페닐 또는 피리딜이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, R2는 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, CF3, 또는 OCF3이다.
일부 실시양태에서, X는 CR7이다. 일부 실시양태에서, R7은 H이다.
일부 실시양태에서, X는 N이다.
일부 실시양태에서, R5는 H, 메틸, NH2, 또는 NHCH3이다.
일부 실시양태에서, R6은 H,
이다.
일부 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드,
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
(R)-이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
(S)-이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(R)-N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(R)-N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-페닐아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-페닐프로판아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(나프탈렌-1-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(나프탈렌-2-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(퀴놀린-6-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(이소퀴놀린-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(퀴놀린-5-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로프로필아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로부틸아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로펜틸아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-벤즈아미도-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐)니코틴아미드;
페닐 (4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)카르바메이트;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 실시양태는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화합물 중 임의의 것 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 실시양태는 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화합물 중 임의의 것을 항암제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 실시양태는 추가로 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 실시양태는 추가로 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 중 임의의 것에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 특히 췌장암, 흑색종 또는 유방암, 예컨대 BrCa 양성 유방암이다.
본 발명의 실시양태는 상기 화합물 중 임의의 것에 따른 PERK 키나제 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이며, 여기서 질환은 암인 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 항종양 활성을 생성하는 PERK 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 항종양 활성을 유발하는 PERK 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 상기 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 항암제는 대상체에게 경구로 투여된다. 상기 방법 또는 용도 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 화합물 및/또는 항암제는 대상체에게 투여된다.
본원에 사용된 용어 "암"은 백혈병, 림프종, 암종 및 육종을 포함한, 포유동물에서 발견되는 모든 유형의 암, 신생물 또는 악성 종양을 지칭한다. 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 또는 방법으로 치료될 수 있는 예시적인 암은 다발성 골수종, 혈액암, 림프종, 육종, 방광암, 골암, 뇌 종양, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장암, 골수종, 갑상선암, 백혈병, 전립선암, 유방암 (예를 들어 ER 양성, ER 음성, 화학요법 내성, 헤르셉틴 내성, HER2 양성, 독소루비신 내성, 타목시펜 내성, 관 암종, 소엽성 암종, 원발성, 전이성), 난소암, 췌장암, 간암 (예를 들어 간세포성 암종), 폐암 (예를 들어 비소세포 폐 암종, 편평 세포 폐 암종, 선암종, 대세포 폐 암종, 소세포 폐 암종, 카르시노이드, 육종), 다형성 교모세포종, 신경교종 또는 흑색종을 포함한다. 추가의 예는 갑상선암, 내분비계암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 두경부암, 간암, 신장암, 폐암, 비소세포 폐암, 흑색종, 중피종, 난소암, 육종, 위암, 자궁암 또는 수모세포종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 신경교종, 다형성 교모세포종, 난소암, 횡문근육종, 원발성 혈소판증가증, 원발성 마크로글로불린혈증, 원발성 뇌 종양, 암, 악성 췌장 인슐린종, 악성 카르시노이드, 방광암, 전암성 피부 병변, 고환암, 림프종, 갑상선암, 신경모세포종, 식도암, 비뇨생식관암, 악성 고칼슘혈증, 자궁내막암, 부신 피질암, 내분비 또는 외분비 췌장의 신생물, 수질성 갑상선암, 수질성 갑상선 암종, 흑색종, 결장직장암, 유두상 갑상선암, 간세포성 암종, 유두의 파제트병, 엽상 종양, 소엽성 암종, 관 암종, 췌장 성상 세포의 암, 간 성상 세포의 암 또는 전립선암을 포함한다.
본원에 사용된, 암과 연관된 "증상"은 암과 연관된 임의의 임상 또는 실험실 징후를 포함하고, 대상체가 느끼거나 관찰할 수 있는 것에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, 예를 들어 암을 "치료하는"은 암과 연관된 질환 또는 증상 또는 상태의 예방, 억제, 퇴행 또는 정체를 유도하는 것을 포괄한다.
2018년 10월 25일에 공개된 국제 출원 공개 번호 WO/2018/194885의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
키랄 중심 또는 또 다른 형태의 이성질체 중심이 본 발명의 화합물에 존재하는 경우에, 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 이러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태는 본원에 포함되는 것으로 의도된다. 키랄 중심을 함유하는 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 사용될 수 있거나 또는 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별 거울상이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 본 발명에 기재된 화합물은 라세미 형태 또는 개별 거울상이성질체이다. 거울상이성질체는 공지된 기술, 예컨대 문헌 [Pure and Applied Chemistry 69, 1469-1474, (1997) IUPAC]에 기재된 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 이성질체 둘 다는 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 자발적 호변이성질체 형태를 가질 수 있다. 화합물이 호변이성질체 형태, 예컨대 케토-에놀 호변이성질체로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 호변이성질체 형태는 평형으로 존재하든 또는 하나의 형태로 우세하게 존재하든 본 발명 내에 포함되는 것으로 고려된다.
본원에 도시된 화합물 구조에서, 수소 원자는 비-수소 원자에 대해 4개 미만의 결합을 갖는 탄소 원자에 대해서는 나타내지 않는다. 그러나, 충분한 수소 원자가 상기 탄소 원자 상에 존재하여 옥텟 규칙을 만족시키는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 동위원소 원자가 2H, 3H, 13C, 14C, 15 N 및/또는 18O인 것을 포함한 본원에 개시된 화합물의 동위원소 변형체를 제공한다. 따라서, 본원에 제공된 화합물에서 수소는 중수소 동위원소로 농축될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 동위원소 형태를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
대안적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 또한 1개 이상의 동위원소 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 수소는 2H (D 또는 중수소) 또는 3H (T 또는 삼중수소)일 수 있고; 탄소는 예를 들어 13C 또는 14C일 수 있고; 산소는 예를 들어 18O일 수 있고; 질소는 예를 들어 15N 등일 수 있다. 다른 실시양태에서, 특정한 동위원소 (예를 들어, 3H, 13C, 14C, 18O 또는 15N)는 화합물의 특정 부위를 점유하는 원소의 총 동위원소 존재비의 적어도 1%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.9%를 나타낼 수 있다.
상기 본원의 방법의 실시양태에 기재된 구조는 상기 본원에 기재된 화합물의 구조와 동일할 수 있는 것으로 이해된다.
수치 범위가 본원에 언급되는 경우에, 본 발명은 달리 언급되지 않는 한, 상한치와 하한치를 포함하여 그 사이의 각각의 정수를 고려하는 것으로 이해된다.
달리 명시된 경우를 제외하고는, 본 발명의 화합물의 구조가 비대칭 탄소 원자를 포함하는 경우에, 화합물은 라세미체, 라세미 혼합물 및 단리된 단일 거울상이성질체로서 발생하는 것으로 이해된다. 이들 화합물의 모든 이러한 이성질체 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다. 달리 명시된 경우를 제외하고는, 각각의 입체생성 탄소는 R 또는 S 배위일 수 있다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 이러한 비대칭으로부터 발생하는 이성질체 (예를 들어, 모든 거울상이성질체 및 부분입체이성질체)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성질체는 고전적 분리 기술 및 입체화학적으로 제어된 합성, 예컨대 문헌 ["Enantiomers, Racemates and Resolutions" by J. Jacques, A. Collet and S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981]에 기재된 것에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 예를 들어, 분할은 키랄 칼럼 상에서 정제용 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물 상에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 출원 전반에 걸쳐 구조 내의 탄소의 임의의 표기법은, 추가의 표기법 없이 사용되는 경우에, 탄소의 모든 동위원소, 예컨대 12C, 13C 또는 14C를 나타내는 것으로 의도되는 것으로 인지될 것이다. 또한, 13C 또는 14C를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것의 구조를 가질 수 있다.
또한, 본 출원 전반에 걸쳐 구조 내의 수소의 임의의 표기법은, 추가의 표기법 없이 사용되는 경우에, 수소의 모든 동위원소, 예컨대 1H, 2H 또는 3H를 나타내는 것으로 의도되는 것이 인지될 것이다. 또한, 2H 또는 3H를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 화합물 중 임의의 것의 구조를 가질 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물에서, 치환기는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물에서, 알킬, 헤테로알킬, 모노사이클, 비사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 기는 1개 이상의 수소 원자를 대안적 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 이들은 할로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 시아노, 카르바모일 및 아미노카르보닐 및 아미노티오카르보닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우에, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다수의 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 선택하는 데 있어서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 화학 구조 연결성의 널리 공지된 원리에 따라 선택되어야 하는 것이 인지될 것이다.
본원에 사용된 "C0-4알킬"은 예를 들어 직쇄형 또는 분지형 배위의 0-4개의 탄소-즉, 0, 1, 2, 3 또는 4개의 탄소를 갖는 알킬을 의미하는데 사용된다. 알킬이 말단 기인 경우, 탄소를 갖지 않는 알킬은 수소이다. 알킬이 가교 (연결) 기인 경우에 탄소를 갖지 않는 알킬은 직접 결합이다.
본원에 사용된 "알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "C1-Cn 알킬"에서와 같은 C1-Cn은 선형 또는 분지형 배열의 1, 2......, n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의되고, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 한 실시양태는 C1-C12 알킬, C2-C12 알킬, C3-C12 알킬, C4-C12 알킬 등일 수 있다.
"알콕시" 또는 "알콕실"은 산소 가교를 통해 부착된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 따라서, 알콕시 기는 C0-n알킬-O-C0-m알킬에 의해 나타내어지며, 여기서 산소는 선형 또는 분지형 배열의 0, 1, 2......, n-1, m-1, n 또는 m개의 탄소 사이의 가교이다. n이 0인 경우에, "-O-C0-m알킬"은 상기 모이어티에 직접 부착된다. m이 0인 경우에, 알콕시 기는 "C0-n알킬-OH"이다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은 탄소 이중 결합에 대해 적어도 1개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지형 비-방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 최대 가능한 수 이하의 비-방향족 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, C2-Cn 알케닐은 1, 2..., n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C2-C6 알케닐"은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 의미하고, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합 및 예를 들어 C6 알케닐의 경우에 3개 이하의 탄소-탄소 이중 결합이 각각 존재한다. 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, 부테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다. 알킬과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 알케닐 기의 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 부분은 이중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알케닐 기가 나타내어지는 경우에 치환될 수 있다. 한 실시양태는 C2-C12 알케닐, C3-C12 알케닐, C4-C12 알케닐 등일 수 있다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 최대 가능한 수 이하의 비-방향족 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 따라서, C2-Cn 알키닐은 1, 2..., n-1 또는 n개의 탄소를 갖는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, "C2-C6 알키닐"은 2 또는 3개의 탄소 원자 및 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 2개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖거나, 또는 6개의 탄소 원자 및 3개 이하의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알키닐 라디칼을 의미한다. 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다. 알킬과 관련하여 상기 기재된 바와 같이, 알키닐 기의 직쇄형 또는 분지형 부분은 삼중 결합을 함유할 수 있고, 치환된 알키닐 기가 나타내어지는 경우에 치환될 수 있다. 한 실시양태는 C2-Cn 알키닐일 수 있다. 한 실시양태는 C2-C12 알키닐, C3-C12 알키닐, C4-C12 알키닐 등일 수 있다.
"알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 2가 알칸, 알켄 및 알킨 라디칼을 의미할 것이다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 직쇄형 또는 분지형일 수 있는 것으로 이해된다. 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄 또는 분지 내에 대해 적어도 1개의 헤테로원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-내지 10-원 비방향족 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 비시클릭 기 (예를 들어, 스피로시클릭 기, 융합된 비시클릭 기, 가교된 비시클릭 화합물)를 포함한다. 따라서, "헤테로시클릴"은 이미다졸릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피페리디닐, 테트라히드로티오페닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로사이클이 질소를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 이 정의에 포괄되는 것으로 이해된다.
본원에서, "시클로알킬"은 3 내지 8개의 총 탄소 원자 또는 이 범위 내의 임의의 수의 알칸의 시클릭 고리 (즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸)를 의미할 것이다.
본원에 사용된 "모노사이클"은 12개 이하의 원자의 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함하고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 이러한 비-방향족 모노사이클 요소의 예는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방향족 모노사이클 요소의 예는 페닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "비사이클"은 12개 이하 원자의 다원자 탄소 고리에 융합된 12개 이하 원자의 임의의 안정한 다원자 탄소 고리를 포함하며, 각각의 고리는 독립적으로 비치환되거나 또는 치환된다. 이러한 비-방향족 비사이클 요소의 예는 데카히드로나프탈렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방향족 비사이클 원소의 예는 나프탈렌을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 각각의 고리에 12개 이하의 원자를 갖는 임의의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 탄소 고리를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 이러한 아릴 원소의 예는 페닐, p-톨루에닐 (4-메틸페닐), 나프틸, 테트라히드로-나프틸, 인다닐, 비페닐, 페난트릴, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함한다. 아릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리는 비-방향족인 경우에, 부착은 방향족 고리를 통한 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "폴리시클릭"은 비치환되거나 또는 치환될 수 있는 불포화 또는 부분 불포화 다중 융합된 고리 구조를 지칭한다.
용어 "아릴알킬"은 그 안에 함유된 수소에 대한 1개 이상의 결합이 상기 기재된 바와 같은 아릴 기에 대한 결합에 의해 대체된 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "아릴알킬" 기는 알킬 기로부터의 결합을 통해 코어 분자에 연결되고, 아릴 기는 알킬 기 상의 치환기로서 작용하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 모이어티의 예는 벤질 (페닐메틸), p-트리플루오로메틸벤질 (4-트리플루오로메틸페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에 12개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 나타내며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 방향족 헤테로아릴 기는 (a) 1개의 질소 원자를 갖는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (b) 2개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; (c) 1개의 산소 또는 1개의 황 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되거나; 또는 (d) O, N 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 5-원 방향족 (불포화) 헤테로시클릭 고리에 융합되는, 페닐, 피리딘, 피리미딘 또는 피리디진 고리를 포함한다. 이러한 정의의 범주 내의 헤테로아릴 기는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 카르바졸릴, 카르볼리닐, 신놀리닐, 푸라닐, 인돌리닐, 인돌릴, 인돌라지닐, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 나프트피리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸린, 이속사졸린, 옥세타닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리디닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 테트라졸로피리딜, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 디히드로벤조이미다졸릴, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소옥사졸릴, 디히드로이소티아졸릴, 디히드로옥사디아졸릴, 디히드로옥사졸릴, 디히드로피라지닐, 디히드로피라졸릴, 디히드로피리디닐, 디히드로피리미디닐, 디히드로피롤릴, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로테트라졸릴, 디히드로티아디아졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로티에닐, 디히드로트리아졸릴, 디히드로아제티디닐, 메틸렌디옥시벤조일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라-히드로퀴놀린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭이고 1개의 고리는 비-방향족이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우에, 부착은 각각 방향족 고리 또는 헤테로원자 함유 고리를 통한 것으로 이해된다. 헤테로아릴이 질소 원자를 함유하는 경우에, 그의 상응하는 N-옥시드가 또한 이 정의에 포괄되는 것으로 이해된다.
용어 "알킬헤테로아릴"은 그 안에 함유된 수소에 대한 1개 이상의 결합이 상기 기재된 바와 같은 헤테로아릴 기에 대한 결합에 의해 대체되는 것인 상기 기재된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. "알킬헤테로아릴" 기는 알킬 기로부터의 결합을 통해 코어 분자에 연결되고, 헤테로아릴 기는 알킬 기 상의 치환기로서 작용하는 것으로 이해된다. 알킬헤테로아릴 모이어티의 예는 -CH2-(C5H4N), -CH2-CH2-(C5H4N) 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 포화일 수 있거나 또는 1개 이상의 불포화도를 함유하고 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 N-옥시드, 황 옥시드 및 디옥시드를 비롯한 N, O 및/또는 S를 포함한다. 바람직하게는 고리는 3 내지 10-원이고, 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화도를 갖는다. 헤테로사이클은 비치환되거나 또는 치환될 수 있으며, 다중 치환도가 허용된다. 이러한 고리는 또 다른 "헤테로시클릭" 고리(들), 헤테로아릴 고리(들), 아릴 고리(들) 또는 시클로알킬 고리(들) 중 1개 이상에 임의로 융합될 수 있다. 헤테로사이클의 예는 테트라히드로푸란, 피란, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜, 1,3-옥사티올란 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 치환기는 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 기는 1개 이상의 수소 원자를 대안적 비-수소 기로 대체함으로써 추가로 치환될 수 있다. 이들은 할로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 카르복시, 시아노 및 카르바모일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 산소에 이중 결합된 탄소 원자를 지칭한다. 카르보닐 기는 RxC(O)Ry로서 표시되며, 여기서 Rx 및 Ry는 카르보닐 탄소 원자에 결합된다.
용어 "치환", "치환된" 및 "치환기"는 그에 함유된 수소 원자에 대한 1개 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 대한 결합에 의해 대체되며, 단 정상 원자가가 유지되고, 치환은 안정한 화합물을 생성하는 것인 상기 기재된 바와 같은 관능기를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 1개 이상의 결합이 헤테로원자에 대한 이중 또는 삼중 결합을 포함한 1개 이상의 결합에 의해 대체되는 것인 기를 포함한다. 치환기의 예는 상기 기재된 관능기 및 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I); 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 및 트리플루오로메틸; 히드록실; 알콕시 기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시; 아릴옥시 기, 예컨대 페녹시; 아릴알킬옥시, 예컨대 벤질옥시 (페닐메톡시) 및 p-트리플루오로메틸벤질옥시 (4-트리플루오로메틸페닐메톡시); 헤테로아릴옥시 기; 술포닐 기, 예컨대 트리플루오로메탄술포닐, 메탄술포닐, 및 p-톨루엔술포닐; 니트로, 니트로실; 메르캅토; 술파닐 기, 예컨대 메틸술파닐, 에틸술파닐 및 프로필술파닐; 시아노; 아미노기, 예컨대 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노; 및 카르복실을 포함한다. 다수의 치환기 모이어티가 개시되거나 또는 청구되는 경우에, 치환된 화합물은 개시되거나 또는 청구된 치환기 모이어티 중 1개 이상에 의해 단독으로 또는 복수로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환된다는 것은 (2개 이상의) 치환기가 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하고, 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 기술뿐만 아니라 하기 제시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다. 치환기가 그 자체로 1개 초과의 기로 치환되는 경우에, 안정한 구조가 생성되는 한, 이들 다수의 기는 동일한 탄소 상에 또는 상이한 탄소 상에 존재할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물을 선택함에 있어서, 통상의 기술자는 다양한 치환기, 즉 R1, R2 등이 널리 공지된 화학 구조 연결성의 원리에 따라 선택되어야 함을 인지할 것이다.
본원에 개시된 화합물의 방향족 고리에 부착된 다양한 R 기는 표준 절차, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis, Francis Carey and Richard Sundberg, (Springer) 5th ed. Edition. (2007)]에 제시된 절차에 의해 고리에 첨가될 수 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 유기 합성에 널리 공지되어 있고 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 기술에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 이들은 목적 화합물을 합성 또는 수득하기 위한 유일한 방법이 아닐 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 문헌 [Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, A.I. Vogel, A.R. Tatchell, B.S. Furnis, A.J. Hannaford, P.W.G. Smith, (Prentice Hall) 5th Edition (1996), March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5th Edition (2007)] 및 그 안의 참고문헌에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다. 그러나, 이들은 목적 화합물을 합성 또는 수득하기 위한 유일한 방법이 아닐 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 제약 조성물로서 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제약 활성제"는 대상체에게 투여하기에 적합한 임의의 물질 또는 화합물을 의미하고, 질환의 치료, 치유, 완화, 진단 또는 예방에서 생물학적 활성 또는 다른 직접 효과를 제공하거나 또는 대상체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 미친다. 제약 활성제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR Network, LLC; 64th edition; November 15, 2009) 및 "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (U.S. Department Of Health And Human Services, 30th edition, 2010)]에 기재된 물질 및 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 펜던트 카르복실산 기를 갖는 제약 활성제는 화학 합성 분야의 통상의 기술자에게 용이하게 이용가능하고 공지된 표준 에스테르화 반응 및 방법을 사용하여 본 발명에 따라 변형될 수 있다. 제약 활성제가 카르복실산 기를 보유하지 않는 경우에, 통상의 기술자는 카르복실산 기를 설계하고 제약 활성제에 혼입시킬 수 있을 것이며, 여기서 변형이 제약 활성제의 생물학적 활성 또는 효과를 방해하지 않는 한 에스테르화가 후속적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 염 형태일 수 있다. 본원에 사용된 "염"은 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 발명의 화합물의 염이다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 페놀의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염은 유기 또는 무기 산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 산 염은 클로라이드, 브로마이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 술포네이트, 포르메이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등이다. 페놀레이트 염은 알칼리 토금속 염, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 이와 관련하여 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 또는 유리 염기 또는 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물과 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조).
본 발명의 화합물은 또한 염기성 아미노산, 예컨대 리신, 아르기닌 등 및 염기성 당 예컨대 N-메틸글루카민, 2-아미노-2-데옥시글루코스 등 및 임의의 다른 생리학상 비-독성 염기성 물질과의 염을 형성할 수 있다.
본원에 사용된, 작용제를 "투여하는" 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 방법 또는 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 수행될 수 있다. 투여는, 예를 들어 경구로, 비경구로, 복강내로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 설하로, 근육내로, 직장으로, 경협측으로, 비강내로, 리포솜으로, 흡입을 통해, 질로, 안내로, 국부 전달을 통해, 피하로, 지방내로, 관절내로, 척수강내로, 뇌실 내로, 뇌실내로, 종양내로, 뇌 실질 내로 또는 실질내로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 본원에 상술된 것들을 비롯한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 사용한 치료는 조합 요법 또는 보조 요법의 성분일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 대상체 또는 환자가 치료되거나 또는 본 발명의 화합물 중 1종 이상과 함께 질환에 대한 또 다른 약물이 제공된다. 이러한 조합 요법은 환자가 먼저 1종의 약물로 치료되고, 이어서 다른 약물 또는 2종의 약물이 동시에 제공되는 순차적 요법일 수 있다. 이들은 사용된 투여 형태에 따라 동일한 경로에 의해 또는 2개 이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 본 발명의 화합물을 동물 또는 인간에게 전달하기 위한 제약상 허용되는 용매, 현탁화제 또는 비히클이다. 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 계획된 투여 방식을 염두에 두고 선택된다. 리포솜은 또한 느린-방출 비히클과 같이 제약상 허용되는 담체이다.
치료에서 투여되는 화합물의 투여량은 특정 화학요법제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 연령, 성별, 대사율, 흡수 효율, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 투여되는 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 및 목적하는 치료 효과와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 투여 단위는 단일 화합물 또는 추가의 항종양제와의 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 화합물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있거나 또는 예를 들어 주사, 국소 적용 또는 다른 방법에 의해 질환 또는 병변의 부위 내로 또는 그 상으로 직접 도입될 수 있으며, 이들 모두는 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 투여 형태를 사용한다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 적합한 제약 희석제, 증량제, 부형제와의 혼합물로 또는 담체, 예컨대 의도된 투여 형태와 관련하여 및 통상적인 제약 실무와 일치하도록 적합하게 선택된 신규 프로그램가능한 지속-방출 다중-구획 나노구체 (집합적으로 본원에서 제약상 허용되는 담체로 지칭됨)로 투여될 수 있다. 단위는 경구, 비강, 직장, 국소, 정맥내 또는 직접 주사 또는 비경구 투여에 적합한 형태일 것이다. 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 이 담체는 고체 또는 액체일 수 있고, 담체의 유형은 일반적으로 사용되는 투여의 유형에 기초하여 선택된다. 활성제는 정제 또는 캡슐, 리포솜의 형태로, 응집된 분말로서 또는 액체 형태로 공-투여될 수 있다. 캡슐 또는 정제는 용이하게 제제화될 수 있고, 삼키거나 씹기가 용이하도록 제조될 수 있으며; 다른 고체 형태는 과립 및 벌크 분말을 포함한다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 물, 제약상 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 다른 유기 용매, 예컨대 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 중의 용액 또는 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여 형태는 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 이들을 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 상용성이 되게 하는 미네랄 및 다른 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 상기 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐의 투여 단위 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서 또는 전구약물로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류에 커플링될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 분말화된 담체/희석제를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐은 둘 다 즉시 방출 제품으로서 또는 지속 방출 제품으로서 제조되어 수시간에 걸쳐 의약의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당-코팅 또는 필름-코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
액체 투여 형태의 경구 투여의 경우, 경구 약물 성분은 임의의 경구 비-독성의 제약상 허용되는 불활성 담체와 조합될 수 있다. 적합한 액체 투여 형태의 예는 물, 제약상 허용되는 지방 및 오일, 알콜 또는 다른 유기 용매, 예컨대 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르 중의 용액 또는 현탁액, 비-발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다. 이러한 액체 투여 형태는, 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자 수용성을 증진시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 필요한 경우에 완충 물질을 함유한다. 또한, 비경구 용액은 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 제약 담체는 이 분야의 표준 참고 문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 또한 적합한 비강내 비히클의 사용을 통해 비강내 형태로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 투여량 투여는 일반적으로 투여 요법 전반에 걸쳐 간헐적이기보다는 연속적일 것이다.
비경구 및 정맥내 형태는 또한 미네랄 및 다른 물질 예컨대 솔루톨 및/또는 에탄올을 포함하여, 이들을 선택된 주사 또는 전달 시스템의 유형과 상용성이 되게 할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 정맥내 (볼루스 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여되거나, 또는 예를 들어 국소 투여, 주사 또는 다른 방법에 의해 이환된 부위, 예컨대 피부의 궤양을 포함한 상처에 직접 도입될 수 있고, 모두 제약 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 투여 형태를 사용한다.
본 발명의 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체 및 부형제의 구체적 예는 로버트(Robert)에게 1975년 9월 2일에 허여된 미국 특허 번호 3,903,297에 기재되어 있다. 본 발명에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 하기 참고문헌에 기재되어 있다: : 7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, Editors, 1979); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman et al., 1981); Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976); Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); Advances in Pharmaceutical Sciences (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Series 36 (James McGinity, Ed., 1989); Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.). 상기 언급된 모든 간행물은 본원에 참조로 포함된다.
활성 성분은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 분말 및 츄잉 검; 또는 액체 투여 형태, 예컨대 엘릭시르, 시럽 및 현탁액, 예컨대 비제한적으로 구강세정제 및 치약으로 경구로 투여될 수 있다. 이는 또한 멸균 액체 투여 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 캡슐 및 정제는 소장에 도달하기 전에 활성 성분 화합물의 방출을 방지하기 위해 장용-코팅될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 대상체의 심혈관계 내로의 일시적 또는 영구적 이식을 위해 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
이들 일반적 합성 방법에 대한 변형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다.
본원에 개시된 각각의 실시양태는 각각의 다른 개시된 실시양태에 적용가능한 것으로 고려된다. 따라서, 본원에 기재된 다양한 요소의 모든 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명이 하기 실험 세부사항을 참조하여 보다 잘 이해될 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상세된 구체적 실험이 본 발명을 단지 예시하며 그 후에 이어지는 청구범위에서 보다 완전히 기재되는 것을 용이하게 인지할 것이다.
실험 세부사항
하기 물질 및 방법을 사용하여 본 발명의 화합물을 시험하였다.
PERK 시험관내 활성 검정 (단리됨):
PERK 효소 활성의 시험관내 억제 (단리됨): 재조합 인간 EIF2AK2 (PKR) 촉매 도메인 (아미노산 252-551), EIF2AK3 (PERK) 촉매 도메인 (아미노산 536-1116), GFP-eIF2a 기질 및 테르븀-표지된 포스포-eIF2a 항체를 수득하였다 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드).
이. 콜라이(E. coli)로부터의 HIS-SUMO-GCN2 촉매 도메인 (아미노산 584-1019)을 발현시키고 정제한다. 50 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM MgCb, 1.0 mM EGTA 및 0.01% Brij-35, 및 100 - 200 nM GFP-eIF2a 기질로 이루어진 반응 완충제 중에서 억제제의 부재 또는 존재 하에 TR-FRET 키나제 검정을 수행한다. PKR 검정은 14 ng/mL 효소 및 2.5 μM ATP (Km, -2.5 μM)를 함유하고, PERK 검정은 62.5 ng/mL 효소 및 1.5 μM ATP (Km. app -1.5 uM)를 함유하고, GCN2 검정은 3 nM 효소 및 90 μM ATP (Km, -200 uM)를 함유한다. 시험 화합물을 첨가하고, 효소의 첨가에 의해 반응을 개시하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션한다. EDTA를 10 mM의 최종 농도로 첨가하여 반응을 정지시키고, 테르븀-표지된 포스포-eIF2a 항체를 2 nM의 최종 농도로 첨가하고, 90분 동안 인큐베이션한다. 생성된 형광을 엔비전(EnVision)® 멀티라벨 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 매사추세츠주 월섬)에서 모니터링한다. 제시된 바와 같은 4-파라미터 비선형 로지스틱 식을 사용하여 TR-FRET 비 및 생성된 IC50 값을 결정한다: Y = (A+((B-A)/(l+((C/x)AD)))) 여기서, Y = % 특이적 억제, A= 곡선의 하단, B= 곡선의 상단, C= 절대 IC50 (50% 억제를 유발하는 농도), 및 D= 힐 기울기).
실시예 1 내지 219의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하였고, 표 1에 나타낸 IC50 값을 나타냈다. 이들 데이터는 실시예 1 내지 219의 화합물이 시험관내 단리된 PERK 효소 활성을 억제한다는 것을 입증한다.
PERK 세포 검정
안정한 세포주를 GFP-eIF2α에 대한 발현 벡터를 보유하는 렌티바이러스 입자를 사용하여 HEK293 세포에서 생성하였다. 퓨로마이신을 사용하여 세포를 선택하고, GFP에 대한 형광 활성화 세포 분류를 사용하여 풍부화하였다. HEK293-EGFP-eIF2α 세포를 384-웰 검정 플레이트에 5000개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 억제제 화합물을 에코 음향 분배로 웰에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 튜니카마이신을 2시간 동안 1mM까지 첨가하여 ER 스트레스를 유도하였다. 세포를 용해시키고, TR-FRET를 엔비전 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)에서 측정하였다. FRET 비 데이터를 DMSO 비히클 대조군으로 처리된 용해물로부터의 신호에 대해 정규화하고, 10-포인트; 억제제의 일련의 3-배 희석물에 대한 퍼센트 억제로서 플롯팅하였다. IC50 값을 XLFit에서 4-파라미터 로지스틱 피팅을 사용하여 계산하였다.
실시예 1 내지 219의 화합물을 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험하고, 표 1에 나타낸 세포 IC50 값을 나타냈다. 이들 데이터는 실시예 1 내지 219의 화합물이 시험관내에서 EIF2a를 억제하는 것을 입증한다.
화학식 (I)의 예시적인 화합물의 결과를 표 1에 나타냈다. 기호설명: A는 0.001 내지 0.025 μM이고; B는 0.026 내지 0.050 μM이고; C는 0.051 내지 0.100 μM이고; D는 0.101 내지 0.250 μM이고; E는 0.251 내지 0.500 μM이고; F는 0.501 내지 1.00 μM이고; G는 1.001 μM 내지 2.00 μM이고; H는 2.001 μM 내지 3.00 μM이고; I는 3.001 내지 4.00 μM이고; J는 4.001 내지 5.00 μM이고; K는 > 5.00 μM이고; N/A는 "이용가능하지 않음"이다.
표 1. PERK 키나제를 억제하는 화학식 I의 화합물의 생화학적 및 세포 IC50 데이터:
HPLC 조건:
방법 A
칼럼: 폴라리스 C18-A 2.6 μm C18 (100 x 3.0 mm)
이동상 A: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 물
이동상 B: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴
검출: 230 nm
방법 A 구배
방법 B
칼럼: 이클립스 플러스 C18 3.5 μm C18 (100 x 4.6 mm)
이동상 A: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 물
이동상 B: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴
검출: 254 nm
방법 B 구배
방법 C
칼럼: 이클립스 플러스 C18 3.5 μm C18 (100 x 4.6 mm)
이동상 A: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 물
이동상 B: 0.05% v/v 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴
검출: 270 nm
방법 C 구배
분석용 SFC 조건:
방법 A
칼럼: 키랄셀 OX-H
이동상: CO2 중 30% 메탄올
온도: 40℃
실행 시간: 10.0분
검출: 210 nm
방법 B
칼럼: 키랄팩 IC
이동상: CO2 중 30% 메탄올
온도: 40℃
실행 시간: 8.0분
검출: 215 nm
방법 C
칼럼: 키랄셀 OD-H
이동상: CO2 중 25% 메탄올
온도: 40℃
실행 시간: 10.0분
검출: 215 nm
약어:
NMR: 핵 자기 공명;
mHz: 메가헤르츠;
DMSO-d6: 메틸 술폭시드-d6;
CDCl3: 중수소화 클로로포름;
δ: 화학적 이동;
MS: 질량 분광측정법;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
m/z: 질량-대-전하 비;
[M+H]: 질량 스펙트럼에서의 분자 이온 피크;
ESI: 전기분무 이온화;
ESI+: 전기분무 이온화 양성 모드;
ESI-: 전기분무 이온화 음성 모드;
rt 또는 RT: 실온:
min: 분;
h: 시간
mg: 밀리그램;
g: 그램;
kg: 킬로그램;
mL: 밀리리터;
L: 리터;
mmol: 밀리몰;
μM: 마이크로몰;
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르;
THF: 테트라히드로푸란;
HATU: (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트;
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
HOBt: 히드록시벤조트리아졸;
PdCl2(dppf) 또는 Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II);
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드;
Rh/C: 탄소 상 로듐 촉매
반응식 A:
Ar2 = 페닐이고, R2 = 3-메틸인 화학식 A-2의 화합물은 화합물 A-2.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성될 수 있다:
3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1)의 합성:
아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (1.2 L) 중 트리시클로헥실포스핀 (7.18 g, 25.7 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (89.62 g, 352.9 mmol) 및 아세트산칼륨 (62.98 g, 641.7 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 4-브로모-3-메틸아닐린 (A-1.1, 60.00 g, 320.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 아세트산팔라듐(II) (5.77 g, 25.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 95℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층에 통과시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (4 x 250 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 500 mL) 및 염수 (2 x 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 44.80 g, 수율: 60%)을 연갈색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 234 [C13H20BNO2 + H]+.
화학식 A-2의 화합물 (표 A)은 화합물 A-2.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 A: 화합물 A-2:
반응식 B:
Ar1 = 3,5-디플루오로페닐이고, R3a = H인 화학식 B-2의 화합물은 화합물 B-2.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
(R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-2.1)의 합성:
메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE, 50 mL) 중 디아토마이트 (5.0 g; 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입함) 상에 지지된 아마노 리파제 (PS)의 교반 용액에 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.1, 2.50 g, 13.3 mmol) 및 비닐 아세테이트 (5.37 g, 62.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 96시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후, 지지된 효소를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (12 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (2.5 mL) 중에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 백색 고체를 여과에 의해 단리하고, 메틸렌 클로라이드 (2 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 순수한 (R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-2.1, 850 mg, 수율: 34%)을 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.10 (m, 3H), 5.10 (s, 1H); ESI (m/z) 187 [C8H6F2O3-H]-; SFC (키랄) 순도 >99%.
화학식 B-2의 화합물 (표 B)은 화합물 B-2.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 B: 화합물 B-2:
반응식 C:
Ar2 = 페닐이고, R2 = 3-F이고, Y2 = Br이고, R3a = H이고, Ar1 = 페닐-R1이고, R1 = 3-F인 화학식 C-3의 화합물은 화합물 C-3.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 2-아세톡시-2-(3-플루오로페닐)아세트산 (C-1.1)의 합성:
0℃에서 아세틸 클로라이드 (1.0 mL)의 교반 용액에 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.2, 0.601 g, 3.53 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 조 물질로 농축시키고, 헥산과 공증류시켜 2-아세톡시-2-(3-플루오로페닐)아세트산 (C-1.1, 0.70 g, 수율: 94%)을 백색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 211 [C10H9FO4-H]-.
단계-2: 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-2.1)의 합성:
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-아세톡시-2-(3-플루오로페닐)아세트산 (C-1.1, 0.558 g, 2.63 mmol) 및 4-브로모-3-플루오로아닐린 (A-1.3, 0.600 g, 3.16 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.90 mL, 5.3 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (1.50 g, 3.94 mmol)를 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (6.0 mL)으로 희석하고, 물 (4 x 4 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-2.1, 500 mg, 수율: 60%)를 연갈색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 385[C16H12BrF2NO3]+.
단계-3: 2-((3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-3.1)의 합성:
아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 2-((4-브로모-3-플루오로페닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-2.1, 0.10 g, 0.26 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.13 g, 0.52 mmol) 및 아세트산칼륨 (51 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (9.5 mg, 0.01 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 (SEM 캄파니(SEM Company))에 100℃에서 1시간 동안 노출시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층에 통과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10%에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-((3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-3.1, 50 mg, 수율: 60%)를 연갈색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 432 [C22H24BF2NO5 + H]+.
화학식 C-3의 화합물 (표 C-1)은 화합물 C-3.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 C-1: 화합물 C-3:
반응식 C-2:
Ar2 = 페닐이고, R2 = 3-CH3이고, Y2 = Br이고, R3a = H이고, Ar1 = 페닐-R1이고, R1 = 3-Cl인 화학식 C-3의 화합물은 화합물 C-3.16에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1)의 합성:
아르곤 분위기 하에 트리에틸 아민 (500 mL) 중 4 4-브로모-3-메틸아닐린 (A-1.1, 50.00 g, 268 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (81.03 g, 321 mmol) 및 아세트산칼륨 (70.80 g, 804 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 퍼징하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (9.40 g, 13.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층에 통과시키고, 디클로로메탄 (3 x 500 mL)으로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 500 mL) 및 염수 (2 x 250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 40.03 g, 수율: 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); ESI (m/z) 234 [C13H20BNO2 + H]+.
단계-2: 1-(3-클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보롤란-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (3)의 합성:
디클로로메탄 (200 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 10.03 g, 42.9 mmol) 및 2-아세톡시-2-(3-클로로페닐)아세트산 (C1-1.1, 10.70 g, 47.2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (22.40 mL, 128 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 프로필포스폰산 무수물 (T3P) (EtOAc 중 50%) (41.00 mL, 64.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (200 mL)에 이어서 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(3-클로로페닐)-2-((3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-3.16, 15.00 g, 수율: 75%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.38 (s, 12H); ESI (m/z) 444 [C23H27BClNO5 + H]+.
화학식 C-3의 화합물 (표 C-2)은 화합물 C-3.16에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 C-2: 화합물 C-3:
반응식 D:
Ar2 = 페닐이고, R2 = 3-메틸이고, R3a = H이고, Ar1 = 페닐-R1이고, R1 = 3-F인 화학식 D-1의 화합물은 화합물 D-1.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (D-1.1)의 합성:
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 0.298 g, 1.28 mmol) 및 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.2, 0.196 g, 1.15 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (0.586, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (6.0 mL)로 희석하고, 물 (4 x 4 mL) 및 염수 (4 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 (D-1.1, 0.25 g, 수율: 52%)를 연갈색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 386 [C21H25BFNO4 + H]+.
화학식 D-1의 화합물 (표 D)은 화합물 D-1.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 D: 화합물 D-1:
반응식 1E:
화학식 1E-5의 화합물은 반응식 1E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 시클로프로필이고, R8b = H이고, R2 = 3-메틸이고, Ar2 = 페닐이고, R4 = H이고, R3a = H이고, Ar1 = 3,5-디플루오로페닐인 경우는 화합물 1E-5.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 2-아미노-5-브로모-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드 (1E-3.1)의 합성:
0℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-아미노-5-브로모니코틴산 (1E-1.1, 10.0 g, 46.0 mmol)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (8.57 g, 55.3 mmol), 히드록시벤조트리아졸 (7.46 g, 55.3 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (16.0 mL, 92.2 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 시클로프로판아민 (1E-2.1, 3.80 mL, 55.3 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc (120 mL)로 희석하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-아미노-5-브로모-N-시클로프로필니코틴아미드 (1E-3.1, 8.0 g, 수율: 68%)를 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 0.69 (m, 2H), 0.56 (m, 2H); ESI (m/z) 256 [C9H10BrN3O + H]+.
단계-2: 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-시클로프로필피리딘-3-카르복스아미드 (1E-4.1)의 합성:
1,4-디옥산 (60 mL) 및 물 (20 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 6.53 g, 28.0 mmol) 및 2-아미노-5-브로모-N-시클로프로필니코틴아미드 (1E-3.1, 6.50 g, 25.5 mmol)의 교반 용액을 질소 기체로 10분 동안 탈기하였다. 탄산칼륨 (10.50 g, 76.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (1.50 g, 2.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 70% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드 (1E-4.1, 5.30 g, 수율: 74%)를 담갈색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (br s, 2H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 2H), 5.03 (br s, 2H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H); ESI (m/z) 283 [C16H18N4O + H]+.
단계-3: (R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드 (실시예 14:1E-5.1)의 합성:
THF (55 mL) 중 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드 (1E-4.1, 5.30 g, 18.7 mmol) 및 (R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.1, 3.70 g, 19.7 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.50 mL, 37.4 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 8.54 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 80 mL) 및 염수 (2 x 75 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 90% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한 다음, 이어서 역상 크로마토그래피 (C18, 60% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드 (1E-5.1, 1.20 g, 수율: 98.8% 키랄 순도를 갖는 14% 및 90% 키랄 순도를 갖는 2.80 g 불순한 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 4H), 6.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.55-0.53 (m, 2H); ESI (m/z) 453 [C24H22F2N4O3+H]+; HPLC (방법 C) 97.0% (AUC), t R = 8.72분; 키랄 SFC (키랄셀 OD-H, 방법 C) 98.8% (AUC), t R = 3.40분.
반응식 2E:
화학식 2E-5의 화합물은 반응식 2E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 메틸이고, R8b = H이고, R2 = 3-메틸이고, Ar2 = 페닐이고, R4 = H이고, R3a = H이고, Ar1 = 3,5-디플루오로페닐인 경우는 화합물 2E-5.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 메틸 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸페닐)니코티네이트 (2E-2.1)의 합성:
1,4-디옥산 (75 mL) 및 물 (25 mL) 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 15.20 g, 65.50 mmol) 및 메틸 2-아미노-5-브로모니코티네이트 (2E-1.1, 10.09 g, 43.66 mmol)의 교반 용액을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 탄산칼륨 (18.07 g, 131.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 1.60 g, 2.18 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 55℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 45% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸페닐)니코티네이트 (2E-2.1, 7.7 g, 수율: 68%)를 황색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z): 258 [C14H15N3O2 + H]+.
단계-2: 메틸 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2 메틸페닐)니코티네이트 (2E-3.1)의 합성:
테트라히드로푸란 (220 mL) 중 메틸 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸페닐)니코티네이트 (2E-2.1, 11.0 g, 42.8 mmol) 및 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.1, 8.05 g, 42.8 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 15.0 mL, 85.6 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 19.5 g, 51.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (2 x 75 mL) 및 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트 (2E-3.1, 8.0 g, 수율: 44%)를 황색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z): 428 [C22H19F2N3O4 +H]+.
단계-3: 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산 (2E-4.1)의 합성:
테트라히드로푸란:메탄올:물의 혼합물 (5:3:2, 80 mL) 중 메틸 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트 (2E-3.1, 8.01 g, 18.7 mmol)의 용액에 0℃에서 수산화리튬 1수화물 (1.18 g, 28.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 2N 염산 용액으로 산성화하고, 15분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (40 mL)로 세척하여 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산 (2E-4.1, 5.8 g, 수율: 75%)을 담황색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z): 414 [C21H17F2N3O4+H]+.
단계-4: 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드 (라세미체, 실시예 10 및 실시예 11: 2E-5.1)의 합성:
테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산 (2E-4.1, 0.40 g, 0.96 mmol) 및 메틸 아민 히드로클로라이드 (0.098 g, 1.45 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 0.40 mL, 2.4 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 0.441 g, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 15 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제한 다음, 이어서 역상 크로마토그래피 (C18, 52% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드 (2E-5.1, 0.16 g, 수율: 39%)를 회백색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z): 427 [C22H20F2N4O3 +H]+.
거울상이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (키랄셀® OX-H 칼럼, CO2 중 30% 메탄올, 40℃온도)에 의해 정제하여 하기를 수득하였다:
회백색 고체로서의 이성질체 1 (실시예 10): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.03 (m, 6H), 6.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H); ESI (m/z): 427 [C22H20F2N4O3 +H]+; HPLC (방법 B) >99% (AUC), tR = 7.11분; 키랄 SFC (키랄팩 IC, 방법 B) >99% (AUC), tR = 2.17분.
회백색 고체로서의 이성질체 2 (실시예 11): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.15 (m, 6H), 6.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.23 (s, 3H); ESI (m/z): 427 [C22H20F2N4O3 +H]+; HPLC (방법 B) 98.1% (AUC), tR = 7.10분; 키랄 SFC (키랄팩 IC, 방법 B) >99% (AUC), tR = 3.36분.
표 E-1: 화합물 2E-4:
반응식 3E:
화학식 3E의 화합물은 반응식 3E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 이소프로필이고, R8b = H이고, R2 = 3-Cl이고, Ar2 = 페닐이고, R3a = H이고, Ar1 = 3,5-디플루오로페닐인 경우는 화합물 3E.3.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (실시예 34) 및 (S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (실시예 35)의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 20 mL) 중 2-아미노-5-브로모-N-이소프로필니코틴아미드 (3E-3.1, 0.50 g, 1.9 mmol) 및 2-((3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (C-3.6, 1.0 g, 2.3 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 퍼징하였다. 탄산칼륨 (0.53 g, 3.8 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (0.056 g, 0.077 mmol.)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 규조토의 층에 통과시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C18, 35% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (I-E.3, 150 mg, 수율: 18%)를 거울상이성질체의 혼합물로서 회백색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 475 [C23H21ClF2N4O3 + H]+.
거울상이성질체의 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (키랄팩 IC 칼럼, CO2 중 30% 메탄올, 40℃ 온도)에 의해 정제하였다.
회백색 고체로서의 이성질체 1 (실시예 34): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 10H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz 6H); ESI (m/z) 475 [C23H21ClF2N4O3 + H]+; HPLC (방법 C) 98.1% (AUC), tR = 9.28분; 키랄 SFC (키랄팩 IC, 방법 B) 96.2% (AUC), tR = 1.85분.
회백색 고체로서의 이성질체 2 (실시예 35): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.15 (m, 10H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 1.14 (d, J =6.4 Hz, 6H); ESI (m/z) 475 [C23H21ClF2N4O3+H]+; HPLC (방법 C) 95.6% (AUC), tR = 9.30 min; 키랄 SFC (키랄팩 IC, 방법 B) 92.6% (AUC), tR = 2.51분.
반응식 4E:
화학식 4E-6의 화합물은 반응식 4E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NHCH3이고, Y4 = Br이고, R4 = H이고, R2 = 3-CH3이고, Ar2 = 페닐이고, R3a = H이고, Ar1 = 3,5-디플루오로페닐인 경우 화합물 4E-6.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 2-클로로-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-4.1)의 합성:
디클로로메탄 (6.0 mL) 중 2-아세톡시-2-(3,5-디플루오로페닐)아세트산 (4E-3.1, 0.60 g, 2.60 mmol)의 교반 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.671 mL, 7.82 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 2-클로로-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-4.1, 0.65 g 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계-2: 5-(4-아미노-2-메틸페닐)피리딘-2-아민 (4E-2.1)의 합성:
1,4-디옥산 (7 mL): H2O (3 mL) 중 5-브로모피리딘-2-아민 (4E-1.1, 1.00 g, 5.81 mmol), 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 2.03 g, 8.72 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (2.0 g, 14.53 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 반응 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 이어서, PdCl2(dppf) (0.21 g, 0.29 mmol)를 첨가하고, N2 기체로 1분 동안 다시 퍼징하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc (100 x 2 mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O (100 x 2 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(4-아미노-2-메틸페닐)피리딘-2-아민 (4E-2.1, 0.52 g, 수율 45%)을 회백색 고체로서 수득하였다; ESI (m/z) 200 [C12H13N3 + H] +.
단계-3: 2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-(3,5-디플루오로 페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-5.1)의 합성:
디클로로메탄 (5 mL) 중 5-(4-아미노-2-메틸페닐)피리딘-2-아민 (4E-2.1, 0.50 g, 2.51 mmol)의 교반 용액에, 피리딘 (1.01 mL, 12.56 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 2-클로로-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-4.1, 0.68 g, 2.76 mmol)를 동일한 온도에서 적가하였다. 첨가 후, 완결된 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 희석하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50%에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-5.1, 0.39 g, 수율: 38%)를 수득하였다; ESI (m/z) 412 [C22H19F2N3O3 + H]+.
단계-4: N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드 (I-E.4)의 합성:
MeOH (5.0 mL) 중 2-((4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-5.1, 0.39 g, 0.94 mmol)의 교반 용액에, K2CO3 (0.39 g, 2.84 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 농축시켜 점성 물질을 수득하였으며, 이를 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50%에서 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시 아세트아미드 (4E-6.1, 0.25 g, 수율: 71%)를 회백색 고체로서 수득하였다; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (brs, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.08 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 0.80 , 8.40 Hz, 1H), 5.97 (brs, 2H), 5.17 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H); ESI (m/z) 370 [C20H17F2N3O2 + H]+.
화학식 4E의 화합물 (표 4E)은 화합물 4E-6.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 4E: 화합물 4E:
반응식 5E:
화학식 5E-2의 화합물은 반응식 5E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NHCH3이고, R4 = H이고, R2 = 3-CH3이고, Ar2 = 페닐이고, R8a = 이소프로필이고, R8b = H이고, R3a = H이고, Ar1 = 3,5-디플루오로페닐인 경우 화합물 5E-2.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드 (5E-2.1)의 합성:
디클로로메탄 (10 mL) 중 5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴 아미드 (5E-1.1, 0.31 g, 1.04 mmol), 2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트산 (B-1.1 (라세미), 35.2, 0.26 g, 1.14 mmol)의 교반 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.08 mmol), HATU (0.470 g, 1.20 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL)으로 희석하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 20%에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드 (5E-2.1, 0.40 g, 수율: 82%)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 9.95 (brs, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 4H), 6.73 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.80 Hz, 6H); ESI (m/z) 469 [C25H26F2N4O3 + H]+.
화학식 5E의 화합물 (표 5E)은 화합물 5E-2.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
표 5E: 화합물 5E:
반응식 6E:
화학식 6E-5의 화합물은 반응식 6E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 이소프로필이고, R8b = H이고, R2 = 3-CH3이고, Ar2 = 페닐이고, R3a = F이고, R3b = F이고, Ar1 = 페닐인 경우 화합물 6E-5.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
단계-1: 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (6E-1.1)의 합성:
1,4-디옥산 (225 mL): H2O (75 mL)의 혼합물 중 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (A-2.1, 25.20 g, 108.5 mmol), 2-아미노-5-브로모-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (A-2.1, 20.00 g, 77.5 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 질소 기체로 탈기하였다. 이어서, K2CO3 (32.0 g, 232.5 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 PdCl2(dppf) (4.50 g, 6.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 퍼징하였다. 그 후, 이 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고; 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc (100 x 2 mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O (100 x 2 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (6E-1.1,17.00 g, 수율: 80%)를 담갈색 고체로서 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19-8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.89-6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47-6.44 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.10-4.01 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.14-1.12 (d, J =6.4 Hz, 6H); ESI m/z 285 [C16H20N4O + H]+.
단계-2: 5-(4-(2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드 (6E-5.1)의 합성:
DMF (6.0 mL) 중 5-(4-아미노-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드 (6E-5.1, 0.30 g, 1.06 mmol), 2,2-디플루오로-2-페닐아세트산 (6E-2.1, 0.20 g, 1.16 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.00 mL, 5.30 mmol)를 첨가한 다음, 이어서 HATU (0.805 g, 2.12 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)에 이어서 염수 (15 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 5-(4-(2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드 (6E-5.1, 0.15 g, 수율: 32%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62-7.59 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.13 (d, J=8.0 Hz, 6H); ESI (m/z) 437 [C25H25F2N3O2 + H]+.
화학식 6E-5의 화합물 (실시예 183, 185-217)을 화합물 6E-5.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
화학식 6E-6의 화합물은 반응식 6E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 이소프로필이고, R8b = H이고, R2 = 3-CH3이고, Ar2 = 페닐이고, R3a = CH3이고, Ar1 = 페닐인 경우 화합물 6E-6.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐)니코틴아미드 (6E-6.1)의 합성:
DMF (10 mL) 중 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (6E-1.1, 167.8 mg, 0.59 mmol), N-메틸 아닐린 (6E-3.1, 0.95 g, 0.89 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CD, 0.192 g, 1.18 mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, 고체를 침전시키고, 여과하고, 건조시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐)니코틴아미드 (6E-6.1)를 수득하였다; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8.21 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.11-7.09 (m, 3H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.80 Hz, 6H); ESI (m/z) 418 [C24H27N5O2 + H]+.
화학식 6E-6의 화합물 (실시예 218)을 화합물 6E-6.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
화학식 6E-7의 화합물은 반응식 6E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있으며, 여기서 R5 = NH2이고, X = CH이고, Y4 = Br이고, R8a = 이소프로필이고, R8b = H이고, R2 = 3-CH3이고, Ar2 = 페닐이고, Ar1 = 페닐인 경우 화합물 6E-7.1에 대해 하기 기재된 바와 같이 합성할 수 있다:
페닐 (4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)카르바메이트 (6E-7.1)의 합성:
CH2Cl2 (15 mL) 중 2-아미노-5-(4-아미노-2-메틸-페닐)-N-이소프로필-피리딘-3-카르복스아미드 (6E-1.1, 224.6 mg, 0.79 mmol)의 용액에 피리딘 (1.27 mL, 0.95 mmol), 페닐 카르보노클로리데이트 (6E-4.1, 1.18 mL, 0.95 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 클로로포름 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 페닐 (4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)카르바메이트 (6E-7.1)를 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (brs, 1H), 8.19 (d, J =7.60 Hz, 1H), 8.04 (d, J =2.00 Hz, 1H), 7.91 (d, J =1.60 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.11 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.14 (d, J =6.40 Hz, 6H); ESI (m/z) 404 [C23H24N4O3 + H]+.
화학식 6E-7의 화합물 (실시예 219)을 화합물 6E-7.1에 대해 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다.
반응식 7E: 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (실시예 182)의 제조:
단계-1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (182-2)의 합성:
아르곤 분위기 하에 1,4-디옥산 (30 mL) 중 1-브로모-2-메틸-4-니트로벤젠 (182-1, 2.00 g, 9.3 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (3.53 g, 13.95 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.82 g, 18.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, 이어서 PdCl2(dppf) (682 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 여과물을 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (182-2, 2.20 g, 수율: 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI (m/z) 264 [C13H18BNO4 + H]+.
단계-2: 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-3)의 합성:
1,4-디옥산 및 물의 혼합물 (3:1, 60 mL) 중 2-아미노-5-브로모-N-이소프로필니코틴아미드 (1E-3.1, 1.95 g, 7.6 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-니트로페닐)-1,3,2-디옥사보롤란 (182-2, 2.00 g, 7.6 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (3.67 g, 26.6 mmol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. 10분 후, PdCl2(dppf) (550 mg, 0.76 mmol.)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 다시 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 물 (20 mL)에 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-3, 2.2 g, 수율: 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 315 [C16H18N4O3 + H]+.
단계-3: 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-4)의 합성:
THF (15.0 mL) 중 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-3, 0.30 g, 0.955 mmol)의 교반 용액에 Rh/C (40 mg)를 0-5℃에서 첨가한 다음, 이어서 히드라진 수화물 (0.14 g, 2.86 mmol)을 적가하고, 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 규조토의 층에 통과시키고, EtOAc (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-아미노-5-(4-(히드록시아미노)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (182-4, 0.25 g)를 황색 고체로서 수득하였다. ESI (m/z) 301 [C16H20N4O2 + H]+.
단계-4: 2-((4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐) (히드록시)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (182-5)의 합성:
THF (10.0 mL) 중 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-4, 0.25 g, 0.83 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3 (0.14 mg, 1.66 mmol)를 0-5℃에서 첨가한 다음, 이어서 2-클로로-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (4E-4.1, 0.29 g, 2.86 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 100 ml 물로 희석하고, CH2Cl2 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 2-((4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)(히드록시)아미노)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소에틸 아세테이트 (182-5, 0.20 g, 수율: 47%)를 회백색 고체로서 수득하였다: ESI (m/z) 513 [C26H26F2N4O5 + H]+.
단계-5: 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (실시예 182)의 합성:
MeOH (10.0 mL) 중 2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-니트로페닐)니코틴아미드 (182-5, 0.20 g, 0.39 mmol.)의 교반 용액에 NaOMe (0.42 g, 0.78 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 물/아세토니트릴로 용리시키면서 정제하여 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필 니코틴아미드 (실시예 182, 0.11 g, 수율: 56%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.90 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.60 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (d, J =1.60 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 5H), 6.01 (d, J=7.20 Hz, 1H), 5.77 (d, J =5.60 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.00 Hz, 6H); ESI m/z 471 [C24H24F2N4O4 + H]+.
반응식 8E: 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필 니코틴아미드 (실시예 184)의 제조:
디클로로메탄 (10.0 mL) 중 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸 페닐)-N-이소프로필 니코틴아미드 (실시예 8/9, 0.50 g, 1.101 mmol)의 용액에 MnO2 (0.96 g, 11.01 mmol)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 셀라이트 층에 통과시켰다. 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드 (실시예 184, 0.25 g, 수율: 52%)를 수득하였다; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64-7.78 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.13-1.15 (m, 6H). ESI (m/z) 453 [C24H22F2N4O3 + H]+.
화학식 I의 화합물 (표 1)은 반응식 1E 내지 반응식 8E에 기재된 절차에 따라 합성할 수 있다:
표 I: 화학식 I의 화합물:
참고문헌
Claims (33)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C(R3a)(R3b)C0-6알킬, NR3a, -O-, C(O), CF2, CNOR3bb, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이고;
R3a는 H, 알킬, 또는 시클로알킬이고;
R3b는 H, 알킬, OR3c, 또는 NR3dR3e이고;
R3bb는 H 또는 알킬이고;
R4는 H, 알킬, 또는 OH이고;
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬, 또는 C0-6알킬-O-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H, 알킬, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, CH3, NHR9, 또는 OR9이고;
R6은 H, 알킬, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H, CN, 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬-C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C0-12알킬-C3-12시클로알킬, C0-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
Y는 CR3aR3b이고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
X는 CR7 또는 N이고;
R6은 H, 알킬, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H, CN, 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(=O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, 시클로알킬, C0-6알킬-O-C1-12알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C3-12시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 CO2R8a 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, 또는 C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3b는 OR3c이고;
R3c는 H 또는 알킬이며, 1개 이상의 독립적 G3 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R6은 CO(NR8aR8b)이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (Id)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
X는 CH 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, 알킬, C0-6알킬-OH, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소 또는 할로에 의해 임의로 치환되고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, 또는 C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, C1-12알킬, C3-12시클로알킬, C3-12헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11에 의해 임의로 치환되고;
R10, R11, 또는 R12는 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬로부터 선택되며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2로 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 또는 2이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CH인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 중수소, CF3, 플루오로, 또는 클로로인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 플루오로, 클로로, CF3 또는 OCF3인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C0-6알킬C3-8시클로알킬, 또는 C0-6알킬C3-8헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C0-3알킬C3-6시클로알킬, 또는 C0-3알킬C3-6헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, 또는 C3-6헤테로시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2, G3, 또는 G4가 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-8헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, G1, G2, G3, 또는 G4가 각각 독립적으로 H, 중수소, 할로, CN, NO2, C1-3알킬, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클로알킬, OR10, NR10R11, C(O)R10, C(O)OR10, C(O)NR10R11, OC(O)R10, OC(O)OR10, OC(O)NR10R11, N(R12)C(O)R10, N(R12)C(O)OR10, N(R12)C(O)NR10R11, S(O)nR10, S(O)nOR10, S(O)nNR10R11, N(R12)S(O)nR10, N(R12)S(O)nOR10, 또는 N(R12)S(O)nNR10R11이며, 1개 이상의 독립적 H, 중수소, 할로, OH, CN, 또는 NO2에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ie)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
Ar1은 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 R1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar2는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y는 C(R3a)(R3b)C0-6알킬, NR3a, -O-, C(O), CF2, 또는 Ar1에 대한 직접 결합이고;
R3a는 H 또는 알킬이고;
R3b는 OR3c 또는 NR3dR3e이고;
R4는 H 또는 OH이고;
X는 CR7 또는 N이고;
R1은 1개 이상의 독립적 할로, 알킬, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G1 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 1개 이상의 독립적 할로, 알킬, 또는 C0-6알킬-O-C1-12알킬이며, 1개 이상의 독립적 G2 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3c, R3d 및 R3e는 각각 독립적으로 H 또는 알킬이고;
R5는 H, CH3, NH2, 또는 NHCH3이고;
R6은 H, CO2R8a, 또는 CO(NR8aR8b)이고;
R7은 H 또는 알킬이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 H, C1-12알킬, C0-12알킬-C3-12시클로알킬, 또는 C0-12알킬-C3-12헤테로시클로알킬이며, 1개 이상의 독립적 G4 치환기에 의해 임의로 치환되거나; 또는
R8a 및 R8b는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, 5-10원 헤테로시클릴을 형성하고;
G1, G2, G3, 또는 G4는 각각 독립적으로 할로, OR10, NR10R11, C(O)R10이고;
R10 또는 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 알킬로부터 선택된다. - 제15항 또는 제16항에 있어서, R1이 각 경우에 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 CF3인 화합물.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 -C(H)(OH)-, -C(CH3)(OH)-, -C(H)(OCH3)-, -C(H)(NH2)-, CF2, C(O), CH2, -CH2CH2-, N(CH3), -O-, 또는 Ar1에 대한 직접 결합인 화합물.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H인 화합물.
- 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 OH인 화합물.
- 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Ar2가 페닐 또는 피리딜이며, 1개 이상의 독립적 R2 치환기에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 각 경우에 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, CF3, 또는 OCF3인 화합물.
- 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CR7인 화합물.
- 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H인 화합물.
- 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N인 화합물.
- 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H, 메틸, NH2, 또는 NHCH3인 화합물.
- 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-페닐프로판아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-메톡시-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-아미노-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-(tert-부틸)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소부틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N,N-디메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-히드록시시클로부틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(3-메톡시시클로부틸)니코틴아미드,
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴산;
이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
(R)-이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
(S)-이소프로필 2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코티네이트;
2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-(아제티딘-3-일)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로부틸-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-메톡시에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2-히드록시에틸)니코틴아미드;
N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(R)-N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(4-(6-아미노-5-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-히드록시-2-(2-메틸티아졸-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-(메틸아미노)니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필-2-메틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-N,2-디히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(R)-N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
(S)-N-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-3-메틸페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미드;
2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
(S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시-N-(3-메틸-4-(6-메틸피리딘-3-일)페닐)아세트아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-시클로프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-(3-에틸페닐)-2-히드록시아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-에틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-에틸-4-(2-히드록시-2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메톡시페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-(트리플루오로메톡시)페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-에틸니코틴아미드;
2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-N-시클로프로필-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)니코틴아미드;
2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(2-클로로-4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-3-플루오로페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(R)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
(S)-2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2,2-디플루오로-2-페닐아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-옥소아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(6-메틸피리딘-2-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-페닐아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-페닐프로판아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-플루오로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(4-메톡시페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(o-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(m-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(p-톨릴)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-클로로페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(2-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(3-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-(4-에틸페닐)아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(나프탈렌-1-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(나프탈렌-2-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(퀴놀린-6-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(이소퀴놀린-4-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(4-(2-(이소퀴놀린-5-일)아세트아미도)-2-메틸페닐)니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(2-(퀴놀린-5-일)아세트아미도)페닐)니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로프로필아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로부틸아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로펜틸아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-(2-시클로헥실아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-5-(4-벤즈아미도-2-메틸페닐)-N-이소프로필니코틴아미드;
2-아미노-N-이소프로필-5-(2-메틸-4-(3-메틸-3-페닐우레이도)페닐)니코틴아미드;
페닐 (4-(6-아미노-5-(이소프로필카르바모일)피리딘-3-일)-3-메틸페닐)카르바메이트;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-메틸피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로프로필-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-N-시클로부틸-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(옥세탄-3-일)피라진-2-카르복스아미드;
3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
(R)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
(S)-3-아미노-6-(4-(2-(3,5-디플루오로페닐)-2-히드록시아세트아미도)-2-메틸페닐)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피라진-2-카르복스아미드;
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또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제29항의 제약 조성물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 PERK 키나제 조정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 질환을 치료하는 방법이며, 여기서 질환이 암인 방법.
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