RU2804139C2 - Макроциклические соединения и их применение в лечении заболевания - Google Patents

Макроциклические соединения и их применение в лечении заболевания Download PDF

Info

Publication number
RU2804139C2
RU2804139C2 RU2021121017A RU2021121017A RU2804139C2 RU 2804139 C2 RU2804139 C2 RU 2804139C2 RU 2021121017 A RU2021121017 A RU 2021121017A RU 2021121017 A RU2021121017 A RU 2021121017A RU 2804139 C2 RU2804139 C2 RU 2804139C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thia
trifluoromethyl
diaza
dioxide
dipyridine
Prior art date
Application number
RU2021121017A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2021121017A (ru
Inventor
Михай Азимиоара
Бадри Бурсулая
Сунчунь Цзян
Кейси Джейкоб Нельсон Мэтисон
Виктор Иванович Никулин
Трук Нгок Нгуйен
Барун Окрам
Сиджэл Пэйтел
Дин Пол Филлипс
Льюис Уайтхед
Баогэнь Ву
Шаньшань Янь
Сюфэн Чжу
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2021121017A publication Critical patent/RU2021121017A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2804139C2 publication Critical patent/RU2804139C2/ru

Links

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I-c) или формулы (I-d) или его фармацевтически приемлемой соли, где X1a представляет собой N; X2a представляет собой N; X3a представляет собой CH или N; X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2; L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-**, -NR7(CR4R5)n-**, -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, -(CR4R5)n(CR6R18)-**, -(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-, -(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**, -(CR4R5)nO)t(CR6R10)p-** или -O-C3-C8циклоалкилен-**, где ** обозначает точку присоединения к X4; каждый R1 независимо выбран из H, галогена, галоген-замещенного C1-C6алкила, C1-C6алкила, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, нитрила, гидроксила, C1-6алкокси и галоген-замещенного C1-6алкокси; каждый R2 независимо выбран из H, галогена, нитрила, гидроксила, галоген-замещенного C1-6алкила, C1-6алкила, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, гидрокси-замещенного C1-C6алкила, C1-6алкокси и галоген-замещенного C1-6алкокси; R3 представляет собой H, -C1-6алкил, -(CR11R12)yR16, -(CR11R12)yC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13, -(CR11R12)yC(=O)R13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13, -(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13, -(CR11R12)yNR13R14, -(CR11R12)yR20, -((CR11R12)yO)q(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO)q(CR14R15)zOR13, или ; каждый R4 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; каждый R5 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; каждый R6 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; каждый R7 независимо выбран из H и C1-6алкила; каждый R8 и R9 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, C1-6алкила и -OH; или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-8циклоалкил; каждый R10 независимо выбран из H, D и C1-6алкила; каждый R11 независимо выбран из H, D и C1-6алкила; каждый R12 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; каждый R13 независимо выбран из H и C1-6алкила; каждый R14 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; каждый R15 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила; R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1 или 2 кольцевых атома, независимо выбранных из N, O и S, где указанный 4-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен 1 или 2 группами R17; каждый R17 независимо выбран из C1-6алкила и гидроксила; R18 представляет собой H, C1-6алкил, -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19; каждый R19 независимо выбран из H и C1-6алкила; R20 представляет собой
или ; каждый m независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый w независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; каждый z независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; и каждый q независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине при лечении муковисцидоза и CFTR связанных нарушений. 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 133 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые содержат необязательно замещенный двухвалентный фрагмент, представляющий собой N-(пиридин-2-ил)пиридинилсульфонамид. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению таких макроциклических соединений в лечении респираторных заболеваний. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению таких макроциклических соединений в лечении панкреатита. Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие макроциклические соединения, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинациям, содержащим такие макроциклические соединения и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению таких фармацевтических композиций и комбинаций в лечении респираторных заболеваний. Настоящее изобретение дополнительно относится к применению таких фармацевтических композиций и комбинаций в лечении панкреатита.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Муковисцидоз (CF) представляет собой аутосомное генетическое заболевание, которое поражает примерно 30000 человек в Соединенных Штатах Америки и примерно 70000 человек во всем мире. Примерно 1000 новых случаев CF диагностируют каждый год. Большинству пациентов устанавливают диагноз CF в возрасте до двух лет, и возраст более половины больных CF составляет 18 лет или больше. Несмотря на прогресс в лечении CF, данное заболевание является неизлечимым.
Муковисцидоз (CF) обусловлен мутациями с потерей функции в белке регуляторе трансмембранной проводимости при CF (CFTR), cAMP-регулируемом хлоридном канале, экспрессируемом в основном на апикальной плазматической мембране секреторного эпителия в дыхательных путях, поджелудочной железе, кишечнике и других тканях. CFTR представляет собой крупный многодоменный гликопротеин, состоящий из двух трансмембранных доменов, двух нуклеотидсвязывающих доменов (NBD1 и NBD2), которые связывают и гидролизуют ATP, и регуляторного (R) домена, который гейтирует канал посредством фосфорилирования. Было идентифицировано около 2000 мутаций в гене CFTR, которые обуславливают фенотип с потерей функции посредством нарушения его трансляции, клеточного процессинга и/или гейтирования хлоридного канала. Мутация F508del, которая присутствует в по меньшей мере одном аллеле у ~90% пациентов с CF, нарушает укладку CFTR, его стабильность в эндоплазматическом ретикулуме и плазматической мембране и гейтирование хлоридного канала (Dalemans et al. 1991; Denning et al. 1992; Lukacs et al. 1993; Du et al. 2005). Другие мутации в основном приводят к изменению гейтирования (например, G551D), проводимости (например, R117H) или трансляции (например, G542X) канала (Welsh и Smith 1993). Ключевая предпосылка для терапии в отношении CF с применением корректора CFTR и средства, потенциирующего CFTR, состоит в том, что коррекция лежащих в основе нарушений клеточного процессинга и функции хлоридного канала мутантных аллелей CFTR, обуславливающих CF, будет иметь клинический эффект. Корректоры преимущественно нацелены на мутацию F508del, обуславливающую нарушение клеточного процессинга, при этом потенциирующие средства предназначены для восстановления активности cAMP-зависимого хлоридного канала в отношении мутантных CFTR на поверхности клетки. В отличие от современных видов терапии, таких как применение антибиотиков, противовоспалительных средств, муколитиков, небулизированного гипертонического солевого раствора, а также заместительной терапии препаратами на основе ферментов поджелудочной железы, с помощью которых лечат проявления заболевания CF, корректоры и потенциирующие средства корректируют лежащее в основе нарушение анионного канала CFTR.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Остается потребность в новых средствах лечения и видах терапии для муковисцидоза и связанных нарушений, в том числе астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы. Кроме того, остается потребность в новых средствах лечения и видах терапии для панкреатита. Настоящее изобретение предусматривает соединения формулы (I) и ее подформул, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции на их основе и их комбинации, где соединения формулы (I) и ее подформул представляют собой корректоры CFTR. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способы лечения, предупреждения или облегчения муковисцидоза и связанных нарушений, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества корректора CFTR по настоящему изобретению, либо в комбинации со средством, потенциирующим CFTR (двойная комбинация), либо в комбинации со средством, потенциирующим CFTR, и другим корректором CFTR (тройная комбинация). В данном документе описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения.
В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), или их фармацевтически приемлемая соль,
где A1, A2 A3, L1, L2 и XA являются такими, как определено в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I-a), или их фармацевтически приемлемая соль,
где X1a, X1b, X1c, X1d, X2a, X2b, X2c, X2d, X3a, X3b, X3c, X3d, X4 и L2 являются такими, как определено в данном документе.
В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены соединения, характеризующиеся структурой формулы (I-b), или их фармацевтически приемлемая соль,
где X1a, X2a, X3a, X4, L2, R1 и R2 являются такими, как определено в данном документе.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), у субъекта, включающий введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает путь применения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает путь применения соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает путь применения фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, и необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую комбинацию, содержащую соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и одно или несколько дополнительных терапевтических средств, и необязательно дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает путь применения фармацевтической комбинации по настоящему изобретению в лечении заболевания, опосредованного регулятором трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Определения
Термин “алкил”, используемый в данном документе, относится к насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью. В определенных вариантах осуществления алкильная группа представляет собой "C1-С3алкил", "C1-С4алкил", "C1-С5алкил", "C1-С6алкил", "C1-С7алкил", "C1-С8алкил", "C1-С9алкил" или "C1-С10алкил", где термины "C1-С3алкил", "C1-С4алкил", "C1-С5алкил", "C1-С6алкил", "C1-С7алкил", "C1-С8алкил", "C1-С9алкил" и "C1-С10алкил", используемые в данном документе, относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т. п. В определенных вариантах осуществления такие алкильные группы являются необязательно замещенными.
Термин “алкилен”, используемый в данном документе, относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с разветвленной или прямой цепью, полученному из алкильной группы. В определенных вариантах осуществления алкиленовая группа представляет собой "C1-С3алкилен", "C1-С4алкилен", "C1-С5алкилен", "C1-С6алкилен", "C1-С7алкилен", "C1-С8алкилен", "C1-С9алкилен" или "C1-С10алкилен", где термины "C1-С3алкилен", "C1-С4алкилен", "C1-С5алкилен", "C1-С6алкилен", "C1-С7алкилен" и "C1-С8алкилен", используемые в данном документе, относятся к алкиленовой группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры алкиленовых групп, используемых в данном документе, включают метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, втор-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, гексилен, гептилен, октилен, нонилен, децилен и т. п. В определенных вариантах осуществления такие алкиленовые группы являются необязательно замещенными.
Термин "алкокси", используемый в данном документе, относится к -O-алкил или -алкил-O-, где "алкильная" группа является такой, которая определена в данном документе. В определенных вариантах осуществления алкоксигруппа представляет собой "C1-С3алкокси", "C1-С4алкокси", "C1-С5алкокси", "C1-С6алкокси", "C1-С7алкокси", "C1-С8алкокси", "C1-С9алкокси" или "C1-С10алкокси", где термины "C1-С3алкокси", "C1-С4алкокси", "C1-С5алкокси", "C1-С6алкокси", "C1-С7алкокси", "C1-С8алкокси", "C1-С9алкокси" и "C1-С10алкокси", используемые в данном документе, относятся к -O-C1-С3алкилу, -O-C1-С4алкилу, -O-C1-С5алкилу, -O-C1-С6алкилу, -O-C1-С7алкилу, -O-C1-С8алкилу, -O-C1-С9алкилу или -O-C1-С10алкилу соответственно. Неограничивающие примеры "алкоксигрупп" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, гексокси, гептокси, октокси, нонокси, декокси и т. п. В определенных вариантах осуществления такие алкоксигруппы являются необязательно замещенными.
Термин "алкоксилен", используемый в данном документе, относится к -O-алкилен- или -алкилен-O-, который представляет собой двухвалентный радикал, полученный из алкоксигруппы, где "алкиленовая" группа является такой, которая определена в данном документе. В определенных вариантах осуществления алкоксиленовая группа представляет собой "C1-С3алкоксилен", "C1-С4алкоксилен", "C1-С5алкоксилен", "C1-С6алкоксилен", "C1-С7алкоксилен", "C1-С8алкоксилен", "C1-С9алкоксилен" или "C1-С10алкоксилен", где термины "C1-С3алкоксилен", "C1-С4алкоксилен", "C1-С5алкоксилен", "C1-С6алкоксилен", "C1-С7алкоксилен", "C1-С8алкоксилен", "C1-С9алкоксилен" и "C1-С10алкоксилен", используемые в данном документе, относятся к -O-C1-С3алкилену, -O-C1-С4алкилену, -O-C1-С5алкилену, -O-C1-С6алкилену, -O-C1-С7алкилену, -O-C1-С8алкилену, -O-C1-С9алкилену или -O-C1-С10алкилену соответственно. В определенных вариантах осуществления алкоксиленовая группа представляет собой "C1-С3алкоксилен", "C1-С4алкоксилен", "C1-С5алкоксилен", "C1-С6алкоксилен", "C1-С7алкоксилен", "C1-С8алкоксилен", "C1-С9алкоксилен" или "C1-С10алкоксилен", где термины "C1-С3алкоксилен", "C1-С4алкоксилен", "C1-С5алкоксилен", "C1-С6алкоксилен", "C1-С7алкоксилен", "C1-С8алкоксилен", "C1-С9алкоксилен" и "C1-С10алкоксилен", используемые в данном документе, относятся к -C1-С3алкилен-O, -C1-С4алкилен-O, -C1-С5алкилен-O, -C1-С6алкилен-O, -C1-С7алкилен-O, -C1-С8алкилен-O, -C1-С9алкилен-O или -C1-С10алкилен-O соответственно. Неограничивающие примеры "алкоксиленовых" групп включают метоксилен, этоксилен, н-пропоксилен, изпропоксилен, н-бутоксилен, изобутоксилен, втор-бутоксилен, трет-бутоксилен, н-пентилоксилен, изопентилоксилен, гексилоксилен, гептилоксилен, октилоксилен, нонилоксилен, децилоксилен и т. п. В определенных вариантах осуществления такие алкоксиленовые группы являются необязательно замещенными.
Термин "алкиленоксид", используемый в данном документе, относится к следующей двухвалентной группе -алкилен-O-алкилен-, где "алкиленовая" группа является такой, которая определена в данном документе.
Термин "аминоалкилен", используемый в данном документе, относится к -NH-алкилен- или -алкилен-NH-, который представляет собой двухвалентную группу, где "алкиленовая" группа является такой, которая определена в данном документе. В определенных вариантах осуществления такие аминоалкиленовые группы являются необязательно замещенными.
Термин “арил”, используемый в данном документе, относится к ароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей 6 атомов углерода в качестве членов кольца, ароматической конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 9-10 атомов углерода в качестве членов кольца, или ароматической конденсированной трициклической кольцевой системе, содержащей 14 атомов углерода в качестве членов кольца. Неограничивающие примеры арильной группы, используемые в данном документе, включают фенил, нафталенил, флуоренил, инденил, азуленил, антраценил, фенантренил и т. п. В определенных вариантах осуществления такие арильные группы являются необязательно замещенными. В предпочтительных вариантах осуществления арильная группа представляет собой фенил.
Термин “арилен”, используемый в данном документе, относится к двухвалентной группе, полученной из арильной группы, которая определена в данном документе. Неограничивающие примеры ариленовой группы, используемые в данном документе, включают фенилен, нафталенилен, инденилен, азуленилен, антраценилен, фенантренилен и т. п. В определенных вариантах осуществления такие ариленовые группы являются необязательно замещенными. В предпочтительных вариантах осуществления ариленовая группа представляет собой фенилен.
Термин “C3-С8циклоалкил”, используемый в данном документе, относится к насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода в качестве членов кольца. Неограничивающие примеры таких “C3-С8циклоалкильных” групп включают циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы. В определенных вариантах осуществления такие циклоалкильные группы являются необязательно замещенными.
Термин “C3-С8циклоалкилен”, используемый в данном документе, относится к двухвалентной насыщенной моноциклической углеводородной кольцевой системе, полученной из “C3-С8циклоалкила”, который определен в данном документе. Неограничивающие примеры таких “C3-С8циклоалкиленовых” групп включают циклопропиленовые, циклобутиленовые, циклопентиленовые, циклогексиленовые, циклогептиленовые и циклооктиленовые группы. В определенных вариантах осуществления такие циклоалкиленовые группы являются необязательно замещенными.
Термин “замещенный дейтерием C1-С6алкил”, используемый в данном документе, относится к соответствующему "C1-С6алкилу", который определен в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода в "C1-С6алкиле" замещен атомом дейтерия. Замещенная дейтерием C1-С6алкильная группа может быть монодейтерирована, при этом один атом водорода в "C1-С6алкиле" замещен одним атомом дейтерия. Замещенная дейтерием C1-С6алкильная группа может быть дидейтерирована, при этом каждый из двух атомов водорода в "C1-С6алкиле" замещен атомом дейтерия. Замещенные дейтерием C1-С6алкильные группы могут быть тридейтерированы, при этом каждый из трех атомов водорода в "C1-С6алкиле" замещен атомом дейтерия. Кроме того, замещенная дейтерием C1-С6алкильная группа может быть полидейтерирована, при этом каждый из четырех или более атомов водорода в "C1-С6алкиле" замещен атомом дейтерия. Неограничивающие примеры “замещенных дейтерием C1-С6алкильных” групп включают -CH2D, -CHD2, -CD3, -CH2CH2D, -CH2CHD2, -CH2CD3 и -CD2CD3.
Термины “замещенный галогеном C1-С6алкил” и "C1-С6галогеналкил" в данном документе используются взаимозаменяемо и, как используется в данном документе, относятся к соответствующему "C1-С6алкилу", который определен в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода в "C1-С6алкиле" замещен атомом галогена. Замещенные галогеном C1-С6алкильные или C1-С6галогеналкильные группы могут представлять собой C1-С6моногалогеналкил, где такие C1-С6галогеналкильные группы содержат один атом йода, один атом брома, один атом хлора или один атом фтора. Более того, C1-С6галогеналкильные группы могут представлять собой C1-С6дигалогеналкил, где такие C1-С6галогеналкильные группы могут содержать два атома галогена, независимо выбранные из йода, брома, хлора или фтора. Кроме того, C1-С6галогеналкильные группы могут представлять собой C1-С6полигалогеналкил, где такие C1-С6галогеналкильные группы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию из двух или более разных атомов галогена. Такой C1-С6полигалогеналкил может представлять собой пергалоген-C1-С6галогеналкил, где все атомы водорода в соответствующем C1-С6алкиле замещены атомами галогена, и атомы галогена могут быть одинаковыми или могут представлять собой комбинацию разных атомов галогена. Неограничивающие примеры “замещенных галогеном C1-С6алкильных” и "C1-С6галогеналкильных" групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, трифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил.
Термины “замещенный галогеном C1-С6алкокси” и "C1-С6галогеналкокси" в данном документе используются взаимозаменяемо и, как используется в данном документе, относятся к соответствующему "C1-С6алкокси", который определен в данном документе, где по меньшей мере один из атомов водорода в "C1-С6алкиле" в "C1-С6галогеналкокси" замещен атомом галогена. Замещенные галогеном C1-С6алкоксигруппы или C1-С6галогеналкоксигруппы могут представлять собой C1-С6моногалогеналкокси, где такие C1-С6галогеналкоксигруппы содержат один атом йода, один атом брома, один атом хлора или один атом фтора. Более того, C1-С6галогеналкоксигруппы могут представлять собой C1-С6дигалогеналкокси, где такие C1-С6галогеналкоксигруппы могут содержать два атома галогена, независимо выбранные из йода, брома, хлора или фтора. Кроме того, C1-С6галогеналкоксигруппы могут представлять собой C1-С6полигалогеналкокси, где такие C1-С6галогеналкоксигруппы могут содержать два или более одинаковых атомов галогена или комбинацию из двух или более разных атомов галогена. Такой C1-С6полигалогеналкокси может представлять собой пергалоген-C1-С6галогеналкокси, где все атомы водорода в соответствующем C1-С6алкокси замещены атомами галогена, и атомы галогена могут быть одинаковыми или могут представлять собой комбинацию разных атомов галогена. Неограничивающие примеры “замещенных галогеном C1-С6алкокси-” и "C1-С6галогеналкоксигрупп" включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси, пентафторэтокси, гептафторпропокси, дифторхлорметокси, дихлорфторметокси, дифторэтокси, трифторэтокси, дифторпропокси, дихлорэтокси и дихлорпропокси.
Термины "галогено" или “галоген”, используемые в данном документе, относятся к фтору, хлору, брому и йоду.
Термин “гетероарил”, используемый в данном документе, относится к i) ароматической 5-6-членной моноциклической кольцевой системе, где от 1 до 4 членов кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S, ii) ароматической 9-10-членной конденсированной бициклической кольцевой системе, где от 1 до 4 членов кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S, и iii) ароматической 14-членной конденсированной трициклической кольцевой системе, где от 1 до 4 членов кольца независимо выбраны из гетероатомов N, O и S. Неограничивающие примеры гетероарильных групп, используемые в данном документе, включают бензофуранил, бензофуразанил, бензоксазолил, бензопиранил, бензтиазолил, бензотиенил, бензазепинил, бензимидазолил, бензотиопиранил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиенил, циннолинил, фуразанил, фурил, фуропиридинил, имидазолил, индолил, индолизинил, индолин-2-он, индазолил, изоиндолил, изохинолинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,8-нафтиридинил, оксазолил, оксаиндолил, оксадиазолил, пиразолил, пирролил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хиноксалинил, хинолинил, хиназолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, триазинил, триазолил и тетразолил. В определенных вариантах осуществления такие гетероарильные группы являются необязательно замещенными. В предпочтительных вариантах осуществления гетероарильная группа представляет собой пиридил.
Термин “гетероарилен”, используемый в данном документе, относится к двухвалентной группе, полученной из гетероарильной группы, как определено в данном документе. Неограничивающие примеры ариленовой группы, используемой в данном документе, включают фенилен, нафталенилен, бензофуранилен, бензофуразанилен, бензоксазолилен, бензопиранилен, бензтиазолилен, бензотиенилен, бензазепинилен, бензимидазолилен, бензотиопиранилен, бензо[b]фурилен, бензо[b]тиенилен, циннолинилен, фуразанилен, фурилен, фуропиридинилен, имидазолилен, индолилен, индолизинилен, индолин-2-он, индазолилен, изоиндолилен, изохинолинилен, изоксазолилен, изотиазолилен, 1,8-нафтиридинилен, оксазолилен, оксаиндолилен, оксадиазолилен, пиразолилен, пирролилен, фталазинилен, птеридинилен, пуринилен, пиридилен, пиридазинилен, пиразинилен, пиримидинилен, хиноксалинилен, хинолинилен, хиназолинилен, тиазолилен, тиадиазолилен, тиенилен, триазинилен, триазолилен и тетразолилен. В определенных вариантах осуществления такие гетероариленовые группы являются необязательно замещенными. В предпочтительных вариантах осуществления гетероариленовая группа представляет собой пиридилен.
Термин “гетероатомы”, используемый в данном документе, относится к атомам азота (N), кислорода (O) или серы (S).
Термин “гетероциклоалкил”, используемый в данном документе, относится к i) моноциклической кольцевой структуре, содержащей от 4 до 6 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR16, O или -S-, где R16 представляет собой C1-С6алкил, и ii) конденсированной бициклической кольцевой структуре, содержащей от 8 до 10 членов кольца, где от одного до двух членов кольца независимо выбраны из N, NH, NR16, O или -S-, где R16 представляет собой C1-С6алкил. Неограничивающие примеры 4-6-членных гетероциклоалкильных групп, используемые в данном документе, включают азетадинил, азетадин-1-ил, азетадин-2-ил, азетадин-3-ил, оксетанил, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиетанил, тиетан-2-ил, тиетан-3-ил, тиетан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил, тетрагидротиен-5-ил, пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин-6-ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-6-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-6-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пиперазин-5-ил, пиперазин-6-ил, морфолинил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-6-ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-6-ил, оксатианил, оксатиан-2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-6-ил, дитианил, дитиан-2-ил, дитиан-3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-6-ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил, диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил, тиоксан-3-ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5-ил, дитиоланил, дитиолан-2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиразолидин-5-ил, 2-азабицикло[4.2.0]октанил, октагидро-1H-циклопента[b]пиридин и декагидрохинолин. В определенных вариантах осуществления такие гетероциклоалкильные группы являются необязательно замещенными.
Термин “гетероциклоалкилен”, используемый в данном документе, относится к двухвалентной группе, полученной из гетероциклоалкильной группы, которая определена в данном документе.
Термин “гидроксил”, используемый в данном документе, относится к группе -OH.
Термин “необязательно замещенный”, используемый в данном документе, означает, что упоминаемая группа может быть или не быть замещена одной или несколькими дополнительными группами, по отдельности и независимо выбранными из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероциклоалкила, гидроксила, алкокси, меркаптила, циано, галогена, карбонила, тиокарбонила, изоцианато, тиоцианато, изотиоцианато, нитро, пергалогеналкила, перфторалкила и амино, включающих моно- и дизамещенные аминогруппы и их защищенные производные. Неограничивающие примеры необязательных заместителей включают галоген, -CN, =O, =N-OH, =N-OR, =N-R, -OR, -C(O)R, -C(O)OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -C(O)NHR, -C(O)NR2, -OC(O)NHR, -OC(O)NR2, -SR-, -S(O)R, -S(O)2R, -NHR, -N(R)2, -NHC(O)R, -NRC(O)R, -NHC(O)OR, -NRC(O)OR, S(O)2NHR, -S(O)2N(R)2, -NHS(O)2NR2, -NRS(O)2NR2, -NHS(O)2R, -NRS(O)2R, C1-С8алкил, C1-С8алкокси, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил, замещенный галогеном C1-С8алкил и замещенный галогеном C1-С8алкокси, где каждый R независимо выбран из H, галогена, C1-С8алкила, C1-С8алкокси, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила, замещенного галогеном C1-С8алкила и замещенного галогеном C1-С8алкокси. Местоположение и число таких замещающих групп определяют согласно хорошо известным ограничениям по валентности для каждой группы, например =O представляет собой подходящий заместитель для алкильной группы, но не для арильной группы.
Термин "полиалкиленоксид", используемый в данном документе, относится к двухвалентной группе -(алкилен-O-алкилен)n-, где "алкиленовая" группа является такой, которая определена в данном документе, и n представляет собой целое число от 1 до 10.
Используемый в данном документе термин "CFTR" обозначает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе.
Используемый в данном документе термин "мутации" может относиться к мутациям в гене CFTR или в белке CFTR. Термин "мутация CFTR" относится к мутации в гене CFTR, а также термин "мутация CFTR" относится к мутации в белке CFTR. Генетический дефект, или мутация, или изменение нуклеотидов в гене в целом приводят к мутации в белке CFTR, транслируемом с этого гена.
Используемый в данном документе термин "мутация F508del" или "F508del" обозначает конкретную мутацию в белке CFTR. Мутация представляет собой делецию трех нуклеотидов, которые содержат кодон аминокислоты фенилаланина в положении 508, в результате чего образуется белок CFTR, у которого отсутствует данный остаток фенилаланина.
Термин "мутация CFTR, влияющая на гейтирование", используемый в данном документе, означает мутацию CFTR, которая приводит к продуцированию белка CFTR, для которого преобладающий дефект заключается в низкой вероятности открытия канала по сравнению с нормальным CFTR (Van Goor, F., Hadida S. и Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Мутации, влияющие на гейтирование, включают без ограничения G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P и G1349D.
Как используется в данном документе пациент, который является "гомозиготным" по конкретной мутации, например по F508del, имеет одинаковую мутацию в каждом аллеле.
Как используется в данном документе пациент, который является "гетерозиготным" по конкретной мутации, например по F508del, имеет данную мутацию в одном аллеле и отличную мутацию в другом аллеле.
Используемый в данном документе термин "модулятор" относится к соединению, которое повышает активность биологического соединения, такого как белок. Например, модулятор CFTR представляет собой соединение, которое повышает активность CFTR. Повышение активности, обусловленное модулятором CFTR, может быть опосредовано механизмом действия корректора или механизмом действия потенциирующего средства, как описано ниже.
Используемый в данном документе термин "корректор CFTR" относится к соединению, которое увеличивает количество функционального белка CFTR на клеточной поверхности, что приводит к улучшению ионного транспорта.
Используемый в данном документе термин "средство, потенциирующее CFTR" относится к соединению, которое увеличивает активность белка CFTR, расположенного на клеточной поверхности, в качестве канала, что приводит к улучшению ионного транспорта.
Используемый в данном документе термин "модулирование" при использовании в данном документе означает увеличение или уменьшение на измеряемое количество.
Используемый в данном документе термин "индуцирование", например, индуцирование активности CFTR, относится к повышению активности CFTR, либо с помощью корректора, либо с помощью потенциирующего средства, либо посредством другого механизма.
Используемый в данном документе термин “бронхиальная астма” включает как наследственную (неаллергическую) бронхиальную астму, так и приобретенную (аллергическую) бронхиальную астму, бронхиальную астму легкой степени тяжести, бронхиальную астму средней степени тяжести, бронхиальную астму высокой степени тяжести, астматический бронхит, бронхиальную астму, вызванную физической нагрузкой, профессиональную бронхиальную астму и бронхиальную астму, индуцированную предшествующей бактериальной инфекцией. Лечение бронхиальной астмы также следует понимать как лечение, охватывающее субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, проявляющих симптомы бронхолегочной обструкции и относящихся или которых можно отнести к "детям со свистящим дыханием", что является общепринятой категорией пациентов, которые представляют собой серьезную проблему для здравоохранения и в настоящее время часто считаются пациентами, страдающими от бронхиальной астмы в начальной или ранней фазе. (Для удобства данное конкретное патологическое состояние, относящееся к бронхиальной астме, называют "синдром ребенка со свистящим дыханием"). Профилактическая эффективность в лечении бронхиальной астмы будет подтверждаться снижением частоты или уменьшением тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или бронхоконстрикторного приступа, улучшением функции легких или улучшением в отношении гиперреактивности дыхательных путей. Это может дополнительно подтверждаться посредством сниженной необходимости в другом виде симптоматической терапии, т. е. терапии, предназначенной для ограничения или прекращения симптоматического приступа при его возникновении, например противовоспалительной (например, кортикостероидной) или бронхолитической терапии. Профилактический эффект при бронхиальной астме может, в частности, проявляться у субъектов, склонных к развитию "утреннего провала". "Утренний провал" представляет собой общепризнанный синдром при бронхиальной астме, часто наблюдаемый у значительной процентной доли страдающих от бронхиальной астмы и характеризующийся приступом бронхиальной астмы, развивающимся, например, между приблизительно 4-6 часами утра, т. е. во время, в значительной степени отдаленное от времени предыдущего введения любого средства для симптоматической терапии бронхиальной астмы.
Термины “комбинация” или “фармацевтическая комбинация”, используемые в данном документе, относятся либо к фиксированной комбинации в единой единичной дозированной лекарственной форме, либо к комбинированному введению, при котором соединение по настоящему изобретению и партнер по комбинации (например, другое лекарственной средство, которое поясняется ниже, также называемое “терапевтическим средством” или “совместно применяемым средством”) могут вводиться независимо в одно и то же время или по отдельности через промежутки времени, в частности, если данные промежутки времени обеспечивают партнерам по комбинации возможность проявлять суммарный, например синергический, эффект. Отдельные компоненты могут быть упакованы в набор или предоставлены по отдельности. Один или оба компонента (например, порошки или жидкости) могут быть восстановлены или разбавлены до необходимой дозы перед введением. Термины “совместное введение” или “комбинированное введение” или им подобные, используемые в данном документе, подразумеваются как охватывающие введение выбранного партнера по комбинации одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предполагают включение схем лечения, в которых средства не обязательно вводят одним и тем же путем введения или в одно и то же время. Термин “фармацевтическая комбинация”, используемый в данном документе, означает продукт, полученный в результате смешивания или комбинирования нескольких терапевтических средств, который включает как фиксированные, так и нефиксированные комбинации терапевтических средств. Термин “фиксированная комбинация” означает, что оба терапевтических средства, например соединение по настоящему изобретению и партнер по комбинации, вводят пациенту одновременно в виде единого объекта или дозы. Термин “нефиксированная комбинация” означает, что оба терапевтических средства, например соединение по настоящему изобретению и партнер по комбинации, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, параллельно либо последовательно без конкретных временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Последнее также применяется в отношении "коктейльной терапии", например, при введении трех или более терапевтических средств.
Термин "комбинированная терапия", или "в комбинации с”, или “фармацевтическая комбинация” относится к введению двух или более терапевтических средств для лечения терапевтического состояния или нарушения, описанного в настоящем изобретении. Такое введение охватывает совместное введение данных терапевтических средств практически одновременно, например в одной капсуле, имеющей фиксированное соотношение активных ингредиентов. В качестве альтернативы такое введение охватывает совместное введение в многоместных или в отдельных контейнерах (например, капсулы, порошки и жидкости) для каждого активного ингредиента. Порошки и/или жидкости могут быть восстановлены или разбавлены до требуемой дозы перед введением. Кроме того, такое введение также охватывает применение каждого типа терапевтического средства, которое вводили до, параллельно или последовательно по отношению друг к другу без конкретных ограничений по времени. В каждом случае схема лечения будет обеспечивать благоприятные эффекты комбинации лекарственных средств в лечении патологических состояний или нарушений, описанных в данном документе.
Используемый в данном документе термин “совместное введение” относится к присутствию двух активных средств в крови индивидуума. Активные средства, которые вводятся совместно, могут доставляться одновременно или последовательно.
Термины “композиция” или “фармацевтическая композиция”, используемые в данном документе, относятся к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем в подходящей для перорального или парентерального введения форме.
Термины "пациент", "субъект" или "индивидуум" используются взаимозаменяемо и относятся к человеку или животному, отличному от человека. Термин включает млекопитающих, таких как люди. Как правило, животное представляет собой млекопитающее. Субъект также относится, например, к приматам (например, к людям, мужчинам или женщинам), коровам, овцам, козам, лошадям, собакам, кошкам, кроликам, крысам, мышам, рыбам, птицам и т. п. В некоторых вариантах осуществления субъект представляет собой примата. Предпочтительно субъект представляет собой человека.
Используемый в данном документе термин “подавлять”, "подавление" или “подавляющий” относятся к снижению выраженности или супрессии рассматриваемого состояния, симптома, или нарушения, или заболевания или значительному уменьшению исходного уровня активности в отношении биологической активности или процесса.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, пригодному в получении или применении фармацевтической композиции, и включает, например, подходящие разбавители, растворители, дисперсионные среды, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты, изотонические средства, буферные средства, эмульгаторы, средства, замедляющие абсорбцию, соли, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, вспомогательные вещества, разрыхляющие средства, смазывающие средства, смачивающие средства, подсластители, ароматизирующие средства, красители и их комбинации, известные специалистам в данной области (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070).
Выражение "фармацевтически приемлемый" указывает на то, что вещество, композиция или лекарственная форма должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, содержащимися в составе, и/или с организмами млекопитающих, подлежащих лечению с их применением.
Термин “субъект, нуждающийся в таком лечении”, относится к субъекту, который получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или в отношении качества жизни в результате такого лечения.
Термин “терапевтически эффективное количество”, используемый в данном документе, относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое облегчает тяжесть симптомов, смягчает состояние, замедляет или задерживает прогрессирование заболевания, предупреждает развитие заболевания или вызывает биологическую или соматическую реакцию у субъекта, например, увеличивает количество функционального белка CFTR на клеточной поверхности, что приводит к улучшению ионного транспорта, или повышает активность белка CFTR, расположенного на клеточной поверхности, в качестве канала, что приводит к улучшению ионного транспорта.
Используемый в данном документе термин “лечить”, “осуществлять лечение" или "лечение" в отношении любого заболевания или нарушения относится к контролю течения заболевания и уходу за пациентом с целью борьбы с заболеванием, состоянием или нарушением и включает введение соединения по настоящему изобретению для предупреждения начала развития симптомов или осложнений, смягчения симптомов или осложнений или устранения заболевания, состояния или нарушения.
Кроме того, термины "лечение", "осуществлять лечение", используемые в данном документе, как правило, означают положительную динамику в отношении CF или его симптомов или уменьшение тяжести CF или его симптомов у субъекта. Термин "лечение", используемый в данном документе, включает без ограничения следующее: (i) облегчение заболевания или нарушения (т. е. замедление, или прекращение, или снижение степени развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов); (ii) смягчение или облегчение тяжести по меньшей мере одного физического параметра, включая те, которые могут быть не распознаны пациентом; или (iii) предупреждение или задерживание начала, или развития, или прогрессирования заболевания или нарушения, (iiii) повышение роста субъекта, прирост веса тела, уменьшение количества слизи в легких, улучшение функции поджелудочной железы и/или печени, снижение количества случаев инфекций дыхательных путей и/или снижение количества случаев кашля или одышки. Улучшения в отношении любого из таких состояний или уменьшение их тяжести можно легко оценить в соответствии со стандартными способами и методиками, известными из уровня техники.
Используемый в данном документе термин “предупреждать”, "осуществление предупреждения" или “предупреждение” любого заболевания или нарушения относится к профилактическому лечению заболевания или нарушения или задержке начала или прогрессирования заболевания или нарушения.
Как используется в данном документе, субъект является “нуждающимся в” лечении, если в результате такого лечения такой субъект получит пользу с биологической, медицинской точки зрения или улучшится качество его жизни.
Названия соединений, представленные в данном документе, получали с использованием ChemDraw Ultra версии 14.0 (CambridgeSoft®) или JChem версии 17.2.1300.1489 (ChemAxon).
Используемые в данном документе термины в форме единственного числа и подобные термины, используемые в контексте настоящего изобретения (в частности, в контексте формулы изобретения), следует истолковывать как охватывающие как форму единственного числа, так и форму множественного числа, если в данном документе не указано иное или это явно не противоречит контексту.
Соединения по настоящему изобретению
Настоящее изобретение предусматривает соединение, характеризующееся структурой формулы (I):
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый из A1, A2 и A3 независимо выбран из необязательно замещенного арилена и необязательно замещенного гетероарилена;
L1 представляет собой сульфонамид, амид, карбонил или мочевину;
L2 представляет собой необязательно замещенный алкилен, необязательно замещенный алкоксилен, необязательно замещенный полиалкиленоксид, необязательно замещенный алкиленоксид, необязательно замещенный аминоалкилен или необязательно замещенный C3-8циклоалкилен;
и
XA представляет собой необязательно замещенный двухвалентный амино, необязательно замещенный двухвалентный амид, необязательно замещенный гетероциклоалкилен или -O-.
Если не указано иное, термин “соединение согласно настоящему изобретению”, “соединения согласно настоящему изобретению”, “соединение по настоящему изобретению” или “соединения по настоящему изобретению” относится к соединению или соединениям формулы (I), ее подформул (таких как формула (I-a), формула (I-b), формула (I-c), формула (I-d), формула (I-e), формула (I-f), формула (I-g), формула (I-h), формула (I-i), формула (I-j), формула (I-k), формула (I-l), формула (I-m), формула (I-n), формула (I-o), формула (I-p) и формула (I-q)) и иллюстративным соединениям и их солям, а также всем стереоизомерам (в том числе диастереоизомерам и энантиомерам), ротамерам, таутомерам и меченным изотопом соединениям (включая замещения дейтерием), а также изначально образованным фрагментам (например, полиморфам, сольватам и/или гидратам).
Определенные аспекты и примеры соединений по настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
A1 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A1, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A2 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A2, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A3 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A3, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
L1 представляет собой -NRAS(O)1-2-*, -S(O)1-2NRA-*, -NRAC(=O)-*, -C(=O)NRA-*, -C(=O)- или -NRAC(=O)NRA-, где * обозначает точку присоединения к A2;
L2 представляет собой алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен или C3-С8циклоалкилен, где алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен и C3-С8циклоалкилен, представляющие собой L2, не замещены или замещены 1-3 группами, независимо выбранными из C1-С6алкила, -OH, -(CH2)mC(=O)ORA , C1-С6алкокси, C1-С6алкила, замещенного 1-6 гидроксильными группами, дейтерия, замещенного дейтерием C1-С6алкила и спироприсоединенного C3-С8циклоалкила;
XA представляет собой необязательно замещенный двухвалентный амино, необязательно замещенный двухвалентный амид, необязательно замещенный гетероциклоалкилен или -O-;
RA представляет собой H или C1-С6алкил,
и
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
A1 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A1, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A2 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A2, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A3 представляет собой арилен или гетероарилен, где арилен и гетероарилен, представляющие собой A3, не замещены или замещены 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
L1 представляет собой -NRAS(O)1-2-* или -S(O)1-2NRA-*, где * обозначает точку присоединения к A2;
L2 представляет собой алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен или C3-С8циклоалкилен, где алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен и C3-С8циклоалкилен, представляющие собой L2, не замещены или замещены 1-3 группами, независимо выбранными из C1-С6алкила, -OH, дейтерия, -(CH2)mC(=O)ORA , C1-С6алкокси, C1-С6алкила, замещенного 1-6 гидроксильными группами, замещенного дейтерием C1-С6алкила и спироприсоединенного C3-С8циклоалкила;
XA представляет собой необязательно замещенный двухвалентный амино, необязательно замещенный двухвалентный амид, необязательно замещенный гетероциклоалкилен или -O-;
RA представляет собой H или C1-С6алкил,
и
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 3. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
A1 представляет собой фенилен или пиридилен, где фенилен или пиридилен, представляющий собой A1, не замещен или замещен 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A2 представляет собой фенилен или пиридилен, где фенилен или пиридилен, представляющий собой A2, не замещен или замещен 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A3 представляет собой фенилен или пиридилен, где фенилен или пиридилен, представляющий собой A3, не замещен или замещен 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
L1 представляет собой -NRAS(O)1-2-* или -S(O)1-2NRA-*, где * обозначает точку присоединения к A2;
L2 представляет собой алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен или C3-С8циклоалкилен, где алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен и C3-С8циклоалкилен, представляющие собой L2, не замещены или замещены 1-3 группами, независимо выбранными из C1-С6алкила, -OH, дейтерия, -(CH2)mC(=O)ORA , C1-С6алкокси, C1-С6алкила, замещенного 1-6 гидроксильными группами, замещенного дейтерием C1-С6алкила и спироприсоединенного C3-С8циклоалкила;
XA представляет собой необязательно замещенный двухвалентный амино, необязательно замещенный двухвалентный амид, необязательно замещенный гетероциклоалкилен или -O-;
RA представляет собой H или C1-С6алкил,
и
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
где
A1 представляет собой пиридилен, где пиридилен, представляющий собой A1, замещен 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
A2 представляет собой пиридилен, где пиридилен, представляющий собой A2, является незамещенным;
A3 представляет собой фенилен или пиридилен, где фенилен или пиридилен, представляющий собой A3, не замещен или замещен 1-2 группами, независимо выбранными из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
L1 представляет собой -NRAS(O)1-2-* или -S(O)1-2NRA-*, где * обозначает точку присоединения к A2;
L2 представляет собой алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен или C3-С8циклоалкилен, где алкилен, алкоксилен, алкиленоксид, полиалкиленоксид, аминоалкилен и C3-С8циклоалкилен, представляющие собой L2, не замещены или замещены 1-3 группами, независимо выбранными из C1-С6алкила, -OH, дейтерия, -(CH2)mC(=O)ORA , C1-С6алкокси, C1-С6алкила, замещенного 1-6 гидроксильными группами, замещенного дейтерием C1-С6алкила и спироприсоединенного C3-С8циклоалкила;
XA представляет собой необязательно замещенный двухвалентный амино, необязательно замещенный двухвалентный амид, необязательно замещенный гетероциклоалкилен или -O-;
RA представляет собой H или C1-С6алкил,
и
m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.
Вариант осуществления 5. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, характеризующееся структурой формулы (I-a), или его фармацевтически приемлемая соль,
где
каждый из X1a, X1b, X1c и X1d независимо выбран из CR1 или N, где только 1 или 2 из X1a, X1b, X1c и X1d могут представлять собой N, а остальные представляют собой CR1;
каждый из X2a, X2b, X2c и X2d независимо выбран из CR1 или N, где только 1 или 2 из X2a, X2b, X2c и X2d могут представлять собой N, а остальные представляют собой CR1;
каждый из X3a, X3b, X3c и X3d независимо выбран из CR2 или N, где только 1 или 2 из X3a, X3b, X3c и X3d могут представлять собой N, а остальные представляют собой CR2;
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-**, -NR7(CR4R5)n-**, -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, -(CR4R5)n(CR6R18)-**, -(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-, -(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**, -(CR4R5)nO)t(CR6R10)p-** или -O-C3-С8циклоалкилен-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4;
каждый R1 независимо выбран из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, нитрила, гидроксила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
каждый R2 независимо выбран из H, галогена, нитрила, гидроксила, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного дейтерием C1-С6алкила, замещенного гидрокси C1-С6алкила, C1-С6алкокси и замещенного галогеном C1-С6алкокси;
R3 представляет собой H, -C1-С6алкил, -(CR11R12)yR16, -(CR11R12)yC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13, -(CR11R12)yC(=O)R13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13, -(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13, -(CR11R12)yNR13R14, -(CR11R12)yR20, -((CR11R12)yO)q(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO)q(CR14R15)zOR13, или ;
каждый R4 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
каждый R5 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
каждый R6 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
каждый R7 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила, C1-С6алкила или -OH;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-С8циклоалкил;
каждый R10 независимо выбран из H, D и C1-С6алкила;
каждый R11 независимо выбран из H, D и C1-С6алкила;
каждый R12 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
каждый R14 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
каждый R15 независимо выбран из H, D, замещенного дейтерием C1-С6алкила и C1-С6алкила;
R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 члена кольца, независимо выбранные из N, O и S, где 4-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-2 группами R17;
каждый R17 независимо выбран из C1-С6алкила и гидроксила;
R18 представляет собой H, C1-С6алкил, -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19;
каждый R19 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
R20 представляет собой или ;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый w независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый z независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
и
каждый q независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
Вариант осуществления 6. Соединение по варианту осуществления 5, характеризующееся структурой формулы (I-b), или его фармацевтически приемлемая соль,
где X1a, X2a, X3a, X4, L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5.
Вариант осуществления 7. Соединение по варианту осуществления 5 или варианту осуществления 6, характеризующееся структурой формулы (I-c) или формулы (I-d), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5, X1a представляет собой CH или N; X2a представляет собой CH или N; и X3a представляет собой CH или N.
Вариант осуществления 8. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-7, характеризующееся структурой формулы (I-e), формулы (I-f), формулы (I-g) или формулы (I-h), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5, X1a представляет собой CH или N; и X2a представляет собой CH или N.
Вариант осуществления 9. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-8, характеризующееся структурой формулы (I-i), формулы (I-j), формулы (I-k) или формулы (I-l), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5.
Вариант осуществления 10. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-8, характеризующееся структурой формулы (I-m), формулы (I-n), формулы (I-o) или формулы (I-p), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5.
Вариант осуществления 11. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-8, характеризующееся структурой формулы (I-i), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5.
Вариант осуществления 12. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-8, характеризующееся структурой формулы (I-m), или его фармацевтически приемлемая соль,
где L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 5.
Вариант осуществления 13. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12, или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-**, -NR7(CR4R5)n-**, -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, -(CR4R5)n(CR6R18)-**, -(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-, -(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-** или -O-C3-С8циклоалкилен-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4;
R1 представляет собой H, галоген, замещенный галогеном C1-С6алкил, C1-С6алкил или C1-С6алкокси;
R2 представляет собой H или галоген;
R3 представляет собой H, -C1-С6алкил, -(CR11R12)yR16, -(CR11R12)yC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13, -(CR11R12)yC(=O)R13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13, -(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13, -(CR11R12)yNR13R14, -(CR11R12)yR20, или ;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R7 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из H, C1-С6алкила или -OH;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-С8циклоалкил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 члена кольца, независимо выбранные из N или O, где указанный 4-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1-2 группами R17;
каждый R17 независимо выбран из C1-С6алкила и гидроксила;
R18 представляет собой -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19;
каждый R19 представляет собой H;
R20 представляет собой или ;
каждый m независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый w независимо выбран из 1 и 2;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый z независимо выбран из 1, 2 и 3;
и
каждый q независимо выбран из 1 и 2.
Вариант осуществления 14. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-** или -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4;
R1 представляет собой галоген или замещенный галогеном C1-С6алкил;
R2 представляет собой H или галоген;
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13 или -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из H или C1-С6алкила;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-С8циклоалкил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-С6алкила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый z независимо выбран из 1, 2 и 3;
и
каждый q независимо выбран из 1 и 2.
Вариант осуществления 15. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-14 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-** или -(CR4R5)nO(CR6R10)p, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4;
R1 представляет собой Cl, F или CF3;
R2 представляет собой H или F;
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13 или -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из H или метила;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют циклопропил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H, метила и этила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
z равняется 1;
и
q равняется 1.
Вариант осуществления 16. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой , где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-;
R1 представляет собой CF3;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 представляет собой H;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9;
и
y равняется 2, 3 или 4.
Вариант осуществления 17. Соединение по варианту осуществления 5, характеризующееся структурой формулы (I-q), или его фармацевтически приемлемая соль,
где X3a представляет собой CH или N; и X4, L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 13.
Вариант осуществления 18. Соединение по варианту осуществления 17, где X3a представляет собой CH или N; и X4, L2, R1 и R2 являются такими, как определено в варианте осуществления 14.
Вариант осуществления 19. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой , где * обозначает точку присоединения к L2.
Вариант осуществления 20. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где X4 представляет собой -O-.
Вариант осуществления 21. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12 или вариантов осуществления 17-18 или его фармацевтически приемлемая соль, где L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-**, -NR7(CR4R5)n-**, -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, -(CR4R5)n(CR6R18)-**, -(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-, -(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-** или -O-C3-С8циклоалкилен-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4.
Вариант осуществления 22. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где L2 представляет собой -(CR4R5)n-, -O(CR4R5)n-** или -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4.
Вариант осуществления 23. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где L2 представляет собой -(CR4R5)n-.
Вариант осуществления 24. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где L2 представляет собой -O(CR4R5)n-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной * в X4.
Вариант осуществления 25. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-20 или его фармацевтически приемлемая соль, где L2 представляет собой -(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, где ** обозначает точку присоединения к X4 в точке присоединения, обозначенной с помощью * в X4.
Вариант осуществления 26. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-25 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой H, -C1-С6алкил, -(CR11R12)yR16, -(CR11R12)yC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13, -(CR11R12)yC(=O)R13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13, -(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13, -(CR11R12)yNR13R14, -(CR11R12)yR20, или .
Вариант осуществления 27. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой H или -C1-С6алкил.
Вариант осуществления 28. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-27 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой H, метил или этил.
Вариант осуществления 29. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой H.
Вариант осуществления 30. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой метил.
Вариант осуществления 31. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-28 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой этил.
Вариант осуществления 32. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой H, -(CR11R12)yC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13, -((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13, -(CR11R12)yC(=O)R13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13 или -(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13.
Вариант осуществления 33. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 32 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13 или -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13.
Вариант осуществления 34. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-16, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 32-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13.
Вариант осуществления 35. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 32-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)yOR13.
Вариант осуществления 36. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 32-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13.
Вариант осуществления 37. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 32-33 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13.
Вариант осуществления 38. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12 или вариантов осуществления 17-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой или .
Вариант осуществления 39. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-26 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой -(CR11R12)yR16 или -(CR11R12)yR20.
Вариант осуществления 40. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R16 представляет собой незамещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 члена кольца, независимо выбранные из N или O.
Вариант осуществления 41. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 39-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой незамещенный морфолинил.
Вариант осуществления 42. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 39-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой незамещенный пирролидинил.
Вариант осуществления 43. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или вариантов осуществления 39-40 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой незамещенный пиперазинил.
Вариант осуществления 44. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 члена кольца, независимо выбранные из N, O и S, замещенный 1-2 группами R17.
Вариант осуществления 45. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26, варианту осуществления 39 или варианту осуществления 44 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой азетидинил, замещенный гидроксильной группой.
Вариант осуществления 46. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26, варианту осуществления 39 или варианту осуществления 44 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой пирролидинил, замещенный 1-2 гидроксильными группами.
Вариант осуществления 47. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26, варианту осуществления 39 или варианту осуществления 44 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой пиперазинил, замещенный метильной группой.
Вариант осуществления 48. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой морфолинил, азетидинил, пирролидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 группами R17.
Вариант осуществления 49. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R16 представляет собой морфолинил, азетидинил, пирролидинил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или замещенным 1-2 группами, независимо выбранными из гидроксила и метила.
Вариант осуществления 50. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39, 44 или 48 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R17 независимо выбран из C1-С6алкила и гидроксила.
Вариант осуществления 51. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39, 44 или 48 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R17 независимо выбран из метила, этила, пропила и гидроксила.
Вариант осуществления 52. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-24 или варианту осуществления 39, 44 или 48 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R17 независимо выбран из метила и гидроксила.
Вариант осуществления 53. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R20 представляет собой .
Вариант осуществления 54. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13, вариантов осуществления 17-26 или варианту осуществления 39 или его фармацевтически приемлемая соль, где R20 представляет собой .
Вариант осуществления 55. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-54 или его фармацевтически приемлемая соль, где R18 представляет собой -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19.
Вариант осуществления 56. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-55 или его фармацевтически приемлемая соль, где R18 представляет собой -C(R4R5)mOR19.
Вариант осуществления 57. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-55 или его фармацевтически приемлемая соль, где R18 представляет собой -(CH2)mC(=O)OR19.
Вариант осуществления 58. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13 или вариантов осуществления 17-57 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой H, галоген, замещенный галогеном C1-С6алкил, C1-С6алкил или C1-С6алкокси.
Вариант осуществления 59. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13 или вариантов осуществления 17-58 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой H.
Вариант осуществления 60. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14 или вариантов осуществления 17-58 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой галоген.
Вариант осуществления 61. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 60 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой F.
Вариант осуществления 62. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 60 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой Cl.
Вариант осуществления 63. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14 или вариантов осуществления 17-58 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой замещенный галогеном C1-С6алкил.
Вариант осуществления 64. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 63 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления 65. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 63 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой CHF2.
Вариант осуществления 66. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13 или вариантов осуществления 17-58 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-С6алкил.
Вариант осуществления 67. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 66 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метил.
Вариант осуществления 68. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13 или вариантов осуществления 17-58 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-С6алкокси.
Вариант осуществления 69. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-13, вариантов осуществления 17-58 или варианту осуществления 68 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой метокси.
Вариант осуществления 70. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H, галогена, замещенного галогеном C1-С6алкила, C1-С6алкила и C1-С6алкокси.
Вариант осуществления 71. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и галогена.
Вариант осуществления 72. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и F.
Вариант осуществления 73. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и Cl.
Вариант осуществления 74. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и замещенного галогеном C1-С6алкила.
Вариант осуществления 75. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и -CF3.
Вариант осуществления 76. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и -CHF2.
Вариант осуществления 77. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и C1-С6алкила.
Вариант осуществления 78. Соединение по варианту осуществления 5, его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и метила.
Вариант осуществления 79. Соединение по варианту осуществления 5, его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и C1-С6алкокси.
Вариант осуществления 80. Соединение по варианту осуществления 5, его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1 независимо выбран из H и метокси.
Вариант осуществления 81. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14 или вариантов осуществления 17-80 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой H или галоген.
Вариант осуществления 82. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14 или вариантов осуществления 17-81 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой галоген.
Вариант осуществления 83. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-14 или вариантов осуществления 17-82 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой F.
Вариант осуществления 84. Соединение по любому из вариантов осуществления 6-81 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 представляет собой H.
Вариант осуществления 85. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R2 независимо выбран из H и галогена.
Вариант осуществления 86. Соединение по варианту осуществления 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R2 независимо выбран из R2, представляющего собой H и F.
Вариант осуществления 87. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-86 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R4 представляет собой H.
Вариант осуществления 88. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-87 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R5 представляет собой H.
Вариант осуществления 89. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-88 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R6 представляет собой H.
Вариант осуществления 90. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-89 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R7 независимо выбран из H и C1-С6алкила.
Вариант осуществления 91. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-90 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R7 независимо выбран из H и метила.
Вариант осуществления 92. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-91 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R8 и R9 независимо выбран из H, C1-С6алкила или -OH.
Вариант осуществления 93. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-92 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R8 и R9 независимо выбраны из H, метила или -OH.
Вариант осуществления 94. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-91 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-С8циклоалкил.
Вариант осуществления 95. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-91 или варианту осуществления 93 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют циклопропил.
Вариант осуществления 96. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-95 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R10 представляет собой H.
Вариант осуществления 97. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-96 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R11 представляет собой H.
Вариант осуществления 98. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-97 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R12 представляет собой H.
Вариант осуществления 99. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-98 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R13 независимо выбран из H и C1-С6алкила.
Вариант осуществления 100. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-98 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R13 независимо выбран из H, метила и этила.
Вариант осуществления 101. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-100 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R14 представляет собой H.
Вариант осуществления 102. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-100 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R15 представляет собой H.
Вариант осуществления 103. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-102 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R19 представляет собой H.
Вариант осуществления 104. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-102 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R19 представляет собой C1-С6алкил.
Вариант осуществления 105. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-102 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R19 представляет собой метил или этил.
Вариант осуществления 106. Соединение по любому из вариантов осуществления 2-13 или вариантов осуществления 17-105 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый m независимо выбран из 1, 2 и 3.
Вариант осуществления 107. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-13 или вариантов осуществления 17-106 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый w независимо выбран из 1 и 2.
Вариант осуществления 108. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-14 или вариантов осуществления 17-107 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый z независимо выбран из 1, 2 и 3.
Вариант осуществления 109. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-14 или вариантов осуществления 17-108 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый z равняется 1.
Вариант осуществления 110. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-109 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый q независимо выбран из 1 и 2.
Вариант осуществления 111. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-109 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый q равняется 1.
Вариант осуществления 112. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-15 или вариантов осуществления 17-111 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3.
Вариант осуществления 113. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-112 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5.
Вариант осуществления 114. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-112 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый y независимо выбран из 2, 3 и 4.
Вариант осуществления 115. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-114 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9.
Вариант осуществления 116. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12, выбранное из
6-(2-морфолиноэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)уксусной кислоты;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,11-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(2-(3-гидроксипропокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(23-метил-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналя;
2-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)уксусной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пентановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пентановой кислоты;
4-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пентановой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты;
4-(23-метокси-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-метокси-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-этил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-метил-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
3-(23-(дифторметил)-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
23-хлор-6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-6,12-диокса-4-тиа-3-аза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
1-((4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты;
1-((4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
23-хлор-14-метил-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6,13-диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты;
6,10-диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксида;
(41s,45s)-13-(трифторметил)-3,5-диокса-7-тиа-8-аза-1,6(2,6),2(3,2)-трипиридина-4(1,5)-циклооктанациклооктафан-7,7-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксида;
7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
этил-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропаноата;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)уксусной кислоты;
23-(трифторметил)-6-((2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
8-гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицина;
6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(2-((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
6-метил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
этил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетата;
6-(2,3-дигидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
метил-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицината;
6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклононафан-4,4-диоксида;
8-гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-аминоэтил)-23-(дифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)изоиндолин-1,3-диона;
2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона;
метил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)ацетата, 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(6-гидроксигексил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(6-гидроксигексил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пропановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пентановой кислоты;
6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида и
(R)-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты.
Вариант осуществления 117. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12, выбранное из
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пентановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пентановой кислоты;
4-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пентановой кислоты;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты.
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
1-((4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида;
этил-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропаноата;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида и
метил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)ацетата.
Вариант осуществления 118. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12, выбранное из
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пентановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пентановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пентановой кислоты и
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты.
Вариант осуществления 119. Соединение по любому из вариантов осуществления 5-12, выбранное из
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты и
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида.
В зависимости от выбора исходных материалов и процедур соединения могут находиться в форме одного из возможных стереоизомеров или в виде их смесей, например, в виде чистых оптических изомеров, или в виде смесей стереоизомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода. В настоящем изобретении подразумевается включение всех таких возможных стереоизомеров, в том числе рацемических смесей, смесей диастереоизомеров и оптически чистых форм. Оптически активные (R)- и (S)-стереоизомеры можно получать с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или выделять с применением традиционных методик. Если соединение содержит двойную связь, заместитель может иметь E- или Z-конфигурацию. Если соединение содержит дизамещенный циклоалкил, то заместитель, представляющий собой циклоалкил, может иметь цис- или транс-конфигурацию. Также предполагается включение всех таутомерных форм.
Используемые в данном документе термины “соль” или “соли” относятся к соли присоединения кислоты или присоединения основания соединения по настоящему изобретению. “Соли” включают, в частности, “фармацевтически приемлемые соли”. Термины “фармацевтически приемлемая соль” или “фармацевтически приемлемые соли”, используемые в данном документе, относятся к соли или солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений по данному изобретению и которые, как правило, не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Во многих случаях соединения по настоящему изобретению способны образовывать кислые и/или основные соли за счет присутствия амино- и/или карбоксильных групп или им подобных групп.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Органическая кислота или неорганические кислоты, используемые для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения уксусную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензойную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, карбоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, хлортеофиллинат, лимонную кислоту, этандисульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, D-глицеро-D-гулогептоновую кислоту, галактаровую кислоту, галактаровую кислоту/муциновую кислоту, глуцептовую кислоту, глюкогептоноевую кислоту, глюконовую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаматную кислоту, глутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, хлористоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, изэтионовую кислоту, молочную кислоту, лактобионовую кислоту, лаурилсерную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, мезиловую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, нафтойную кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, 2-нафталинсульфоновую кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, октадекановую кислоту, олеиновую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, полигалактуроновую кислоту, пропионовую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, сульфосалициловую кислоту, серную кислоту, винную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и трифенилуксусную кислоту.
Солевые формы соединений согласно настоящему изобретению можно превращать в свободные соединения посредством обработки подходящим основным средством.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по настоящему изобретению включают без ограничения такие солевые формы, как ацетат, адипат, аскорбат, аспартат, бензоат, безилат, бензолсульфонат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, бромид/гидробромид, камфорсульфонат, камзилат, капрат, хлорид/гидрохлорид, хлортеофиллинат, цитрат, эдисилат, этандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюкогептонат, глюконат, глюкуронат, глутамат, глутарат, гликолат, гиппурат, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метансульфонат, метилсульфат, мукат, нафтоат, напсилат, 2-напсилат, нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пропионат, себацат, стеарат, сукцинат, сульфосалицилат, сульфат, тартрат, тозилат, п-толуолсульфонат, трифторацетат, трифенатат, трифенилацетат и ксинафоат.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Органические основания, применяемые для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения основания соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включающие встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т. п. Определенные органические амины включают изопропиламин, бензатин, холинат, диэтаноламин, диэтиламин, лизин, меглюмин, пиперазин и трометамин. Неорганические основания, применяемые для образования фармацевтически приемлемых солей присоединения основания соединений по настоящему изобретению, включают без ограничения гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, соли аммония и металлы из столбцов I-XII периодической таблицы элементов. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований соединений по настоящему изобретению включают без ограничения соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, серебра, цинка и меди; в частности, подходящие соли включают соли аммония, калия, натрия, кальция и магния.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту в форме натриевой или калиевой соли.
Любая формула, приведенная в данном документе, также подразумевает присутствие немеченых форм, а также меченных изотопом форм соединений. Меченные изотопом соединения имеют структуры, изображенные с помощью формул, приведенных в данном документе, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, характеризующимся выбранными атомной массой или массовым числом. Изотопы, которые можно включать в состав соединений по настоящему изобретению, включают, например, изотопы водорода.
Кроме того, включение определенных изотопов, в частности дейтерия (т. е. 2H или D) может обеспечивать определенные терапевтические преимущества, обусловленные более высокой метаболической устойчивостью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo, или снижением требующейся дозы, или улучшением терапевтического индекса или переносимости. Следует понимать, что дейтерий в данном контексте рассматривается в качестве заместителя соединения по настоящему изобретению. Концентрацию дейтерия можно определить по коэффициенту изотопного обогащения. Используемый в данном документе термин "коэффициент изотопного обогащения" означает соотношение между распространенностью изотопа и природной распространенностью указанного изотопа. Если заместитель в соединении по настоящему изобретению указан как дейтерий, то такое соединение характеризуется коэффициентом изотопного обогащения для каждого обозначенного атома дейтерия, составляющим по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия по каждому обозначенному атому дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия). Следует понимать, что термин “коэффициент изотопного обогащения” можно применять в отношении любого изотопа таким же образом, как описано для дейтерия.
Другие примеры изотопов, которые можно включать в состав соединений по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I соответственно. Однако следует понимать, что настоящее изобретение включает соединения, в которые включены один или несколько любых из вышеуказанных изотопов, включая, например, радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, соединения, в которых присутствуют нерадиоактивные изотопы, такие как 2H и 13C. Такие меченные изотопом соединения применимы в метаболических исследованиях (с применением 14C), исследованиях кинетических параметров реакций (например, с применением 2H или 3H), методиках выявления или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая анализы распределения лекарственного средства или субстрата в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18F или меченое соединение может быть особенно востребованным для исследований способом PET или SPECT. Меченные изотопом соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получать с помощью традиционных методик, известных специалистам в данной области, или с помощью способов, аналогичных описанным в прилагаемых примерах и способах получения, с применением подходящего меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, используемого ранее.
В качестве примера, соединения по настоящему изобретению могут существовать в дейтерированной форме, как показано ниже:
Любой асимметричный атом (например, углерод или т. п.) соединения(соединений) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной форме, например, в (R)-, (S)- или (R, S)-конфигурации. В определенных вариантах осуществления каждый асимметричный атом характеризуется по меньшей мере 50% энантиомерным избытком, по меньшей мере 60% энантиомерным избытком, по меньшей мере 70% энантиомерным избытком, по меньшей мере 80% энантиомерным избытком, по меньшей мере 90% энантиомерным избытком, по меньшей мере 95% энантиомерным избытком или по меньшей мере 99% энантиомерным избытком в (R)- или (S)-конфигурации. Заместители при атомах с ненасыщенными двойными связями могут, если это возможно, находиться в цис- (Z)- или транс- (E)-форме.
Соответственно, как используется в данном документе, соединение по настоящему изобретению может находиться в форме одного из возможных изомеров, ротамеров, атропоизомеров, таутомеров или их смесей, например, в виде по сути чистых геометрических (цис- или транс-) изомеров, диастереомеров, оптических изомеров (антиподов), рацематов или их смесей.
Любые полученные в результате смеси изомеров могут быть разделены на основании физико-химических отличий составляющих на чистые или по сути чистые геометрические или оптические изомеры, диастереомеры, рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.
Любые полученные в результате рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы посредством известных способов, например, посредством разделения их диастереомерных солей, полученных с помощью оптически активных кислоты или основания, и выделения оптически активного кислотного или основного соединения. В частности, основный фрагмент таким образом может быть использован для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например путем фракционной кристаллизации соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-O,O'-p-толуоилвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделять с помощью хиральной хроматографии, например жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с применением хирального адсорбента.
Способы получения соединений по настоящему изобретению
Общие процедуры получения соединений по настоящему изобретению описаны в данном документе. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси-, амино-, имино- или карбоксигруппы, если они необходимы в конечном продукте, могут быть защищены во избежание их нежелательного участия в реакциях. В пределах объема данного текста только легко удаляемая группа, которая не является составляющей частью определенного требуемого конечного продукта соединений по настоящему изобретению, обозначена как "защитная группа", если контекст не указывает на иное. Защита функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их расщепления описаны, например, в стандартных справочных изданиях, таких как J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London и New York 1973, в T. W. Greene и P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999.
Соединения по настоящему изобретению получали с применением способов, описанных в данном документе, и как проиллюстрировано в примерах. Неограничивающие примеры схем синтеза, применяемых для получения соединений по настоящему изобретению, проиллюстрированы на схемах 1-12 ниже.
На схеме 1 показан один вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где аминирование промежуточного соединения (1a) с помощью амина, содержащего концевую винильную группу, обеспечивает получение промежуточного соединения (1b), которое содержит концевую винильную группу. С помощью каталитической реакции метатезиса с замыканием кольца (RCM) с применением рутениевого катализатора получают циклическое промежуточное соединение (1c), и с помощью последующей гидрогенизации получают соединения формулы (I-b).
Схема 1
На схеме 2 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где с помощью аминирования промежуточного соединения (2a) с применением диамина получают соединения формулы (I-b).
Схема 2
На схеме 3 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где соединения формулы (I-b) получают путем замыкания кольца при образовании эфира посредством осуществления реакции между промежуточным соединением (3a) и диолом.
Схема 3
На схеме 4 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где исходное аминирование промежуточного соединения (4a) приводит к образованию промежуточного соединения (4b), которое содержит боковую спиртовую группу. Замыкание кольца происходит посредством образования внутримолекулярного эфира, таким образом обеспечивая получение соединений формулы (I-b).
Схема 4
На схеме 5 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где с помощью замыкания кольца посредством аминирования промежуточного соединения (5a) получают соединения формулы (I-b).
Схема 5
На схеме 6 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где исходное N-алкилирование промежуточного соединения (6a) обеспечивает образование промежуточного соединения (6b). Замыкание кольца происходит посредством внутримолекулярного аминирования, таким образом обеспечивая получение промежуточного соединения (6c), которое затем подкисляют с получением определенных соединений формулы (I-b).
Схема 6
На схеме 7 показан другой вариант осуществления для получения соединений по настоящему изобретению, где с помощью аминирования промежуточного соединения (7a) с применением амина, содержащего концевые винильные группы, получают промежуточное соединение (7b), которое содержит концевые винильные группы. С помощью каталитической реакции метатезиса с замыканием кольца (RCM) с применением рутениевого катализатора получают циклическое промежуточное соединение (7c), и с помощью последующей гидрогенизации получают соединения формулы (I-b).
Схема 7
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения также могут быть превращены друг в друга в соответствии со способами, общеизвестными специалистам в данной области. На следующих схемах осуществления реакций 8-12 показаны общие реакции, применяемые для превращения определенных соединений по настоящему изобретению в другие соединения по настоящему изобретению.
Схема 8
Схема 9
Схема 10
Схема 11
ПРИМЕРЫ
Соединения по настоящему изобретению можно получать как показано в следующих примерах. Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, и их не следует истолковывать как ограничивающие его. Значения температуры приведены в градусах Цельсия. Если не указано иное, то все операции выпаривания осуществляли при пониженном давлении, как правило, от приблизительно 15 мм рт. ст. до 100 мм рт. ст. (= 20-133 мбар). Структура конечных продуктов, промежуточных соединений и исходных материалов подтверждена с помощью стандартных аналитических способов, например микроанализа, и спектроскопических характеристик, например MS, IR, ЯМР. Используемые сокращения представляют собой стандартные сокращения, используемые в уровне техники.
Все исходные материалы, структурные элементы, реагенты, кислоты, основания, дегидрирующие средства, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, известных специалисту в данной области, либо могут быть получены посредством способов органического синтеза, описанных в данном документе.
Для иллюстративных целей схемы общих реакций, изображенные в данном документе, обеспечивают возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Для более подробного описания отдельных стадий реакции см. раздел "Примеры" ниже. Хотя конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и рассмотрены ниже, они могут быть легко заменены другими исходными материалами и реагентами для обеспечения разнообразия производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные с помощью описанных ниже способов, можно дополнительно модифицировать с учетом настоящего изобретения с применением традиционной химии, широко известной специалистам в данной области.
Сокращения
Используемые сокращения представляют собой стандартные сокращения, используемые в уровне техники, или означают приведенное ниже.
Ac: ацетил мин.: минута(минуты)
AcOH, HOAc: уксусная кислота Me: метил
водн.: водный масса/заряд: отношение массы к заряду
app. q: выявляемый квартет Alloc: защитная группа, представляющая собой аллилоксикарбонил
Ar: ароматический М и мМ: молярный и миллимолярный
ADME: абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция мг: миллиграмм
BPR: регулятор противодавления EDCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
br: широкий BOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония
DCC: дициклогексилкарбодиимид мкл, мл и л: микролитр, миллилитр и литр
PyBOP: гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония N: эквивалент на литр
расс.: рассчитанный n-BuLi: н-бутиллитий
d: дублет; dd: дублет дублетов ЯМР: ядерный магнитный резонанс
DCM: дихлорметан o/n: в течение ночи
Diox: диоксан PFA: перфторалкокси (фторполимер)
DMF: N,N-диметилформамид ppm: частей на миллион
DMSO: диметилсульфоксид Ph: фенил
DIEA или DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин q: квартет
dppp: 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан rt: комнатная температура
ESI-MS: масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением rpm: оборотов в минуту
Et и EtOAc: этил и этилацетат s: синглет
HATU: гексафторфосфат O-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония SFC: сверхкритическая флюидная хроматография
HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол t: триплет
HPLC: жидкостная хроматография высокого давления TEA: триэтиламин
ч., час.: час(часы) THF: тетрагидрофуран
HRMS: масс-спектрометрия высокого разрешения 2-MeTHF: 2-метилтетрагидрофуран
LC и LCMS: жидкостная хроматография и жидкостная хроматография с масс-спектрометрией TFA: трифторуксусная кислота
NMU: N-нитрозо-N-метилмочевина HEK293: клетки почек эмбриона человека 293
MeOH: метанол DMEM: среда Игла, модифицированная по Дульбекко
HEPES: 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота в.: вес
EGTA: этиленгликольтетрауксусная кислота TBME: простой трет-бутилметиловый эфир
PBS: фосфатно-солевой буферный раствор, pH 7,4 TFAA: трифторуксусная кислота
MS: масс-спектрометрия UHP: пероксигидрат мочевины
m: мультиплет Isco, ISCO: картридж для флэш-хроматографии, содержащий силикагель, предоставленный Teledyne Isco
NMP: N-метилпирролидинон HMDS: гексаметилдисилазан
LHMDS или LiHMDS: литиевая соль гексаметилдисилазана катализатор Граббса II: (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений
mCPBA: м-хлорпербензойная кислота Ts: толуолсульфонил или тозил
TBAF: фторид тетрабутиламмония DCE: дихлорэтан
Boc: трет-бутоксикарбонил tBuOH: трет-бутанол
ACN: ацетонитрил
АНАЛИТИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ
Данные ESI-MS (также называемой в данном документе просто MS) регистрировали с использованием системы от Waters (UPLC Acquity и масс-спектрометр Micromass ZQ); причем все приведенные массы представляют собой показатели масса/заряд протонированных ионов-предшественников, если регистрацию не осуществляли иным способом.
LC/MS
Образец растворяют в подходящем растворителе, таком как MeCN, DMSO или MeOH, и вводят непосредственно в колонку с применением устройства для автоматической подачи образцов. Анализ проводят с использованием одного из следующих способов.
Условия для HPLC
Условие 1. Система для HPLC серии 1200 Agilent.
-Система управления бинарным градиентом Agilent с дегазатором.
-Диодно-матричный детектор Agilent.
-Система для квадрупольной LC/MS Agilent 6140.
-ELS-детектор SoftA.
Колонка для HPLC: Acquity HSS T3 C18 1,8 мкм, 2,1×50 мм Waters.
Скорость потока: 0,9 мл/мин.
Температура: 60°C (температура колонки).
Составы подвижной фазы. A: 0,05% трифторуксусной кислоты в воде.
B: 0,035% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле
Градиент
Время (мин.) Скорость потока (мл/мин.) %A %B
0 0,9 90 10
0,15 0,9 90 10
1,50 0,9 0 100
1,95 0,9 0 100
2 0,9 90 10
2,25 0,9 90 10
СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N -(2-морфолиноэтил)пент-4-ен-1-амин (int-a1)
Стадия 1. Синтез N-(2-морфолиноэтил)-2-нитробензолсульфонамида
К холодному (0°C) раствору 2-морфолиноэтанамина (0,651 г, 5 ммоль) и Et3N (2,1 мл, 15 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли хлорид 2-нитробензол-1-сульфонила (1,551 г, 7 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Органическую фазу фильтровали, концентрировали и очищали с применением колонки Gold ISCO на 40 г (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (1,536 г, 97%) в виде желтовато-коричневого кристаллического вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 316,2 [M+H]+, 0,41 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,05 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 3,43 (m, 4H), 3,04 (q, J=6,3 Гц, 2H), 2,31 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,23 (m, 4H).
Стадия 2. Синтез N-(2-морфолиноэтил)-2-нитро-N-(пент-4-ен-1-ил)бензолсульфонамида
Смесь N-(2-морфолиноэтил)-2-нитробензолсульфонамида (631 мг, 2 ммоль), 5-бромпент-1-ена (332 мкл, 2,8 ммоль) и K2CO3 (553 мг, 4,00 ммоль) в DMF (8 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Затем добавляли воду к холодному реакционному раствору, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали водой (x 3), солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Объединенные экстракты фильтровали, концентрировали и очищали с применением колонки Gold ISCO на 24 г (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (771 мг, 1,95 ммоль, выход 98%) в виде бесцветного масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 384,2 [M+H]+, 1,19 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,07 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 5,77 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,8 Гц, 1H), 4,98 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,38 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,41 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,33 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,60 (p, J=7,5 Гц, 2H).
Стадия 3. Синтез N-(2-морфолиноэтил)пент-4-ен-1-амина (int-a1)
Смесь N-(2-морфолиноэтил)-2-нитро-N-(пент-4-ен-1-ил)бензолсульфонамида (748 мг, 1,95 ммоль), K2CO3 (809 мг, 5,85 ммоль) и тиофенола (0,24 мл, 2,34 ммоль) в ацетонитриле (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Реакционный раствор фильтровали, концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (344 мг, выход 89%) в виде масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 199,3 [M+H]+, 0,23 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 5,81 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,94 (ddt, J=1,2, 2,3, 10,2 Гц, 1H), 3,56 (m, 4H), 2,57 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,04 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,47 (m, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(2-(пент-4-ен-1-иламино)этокси)пропан-1-ол (int-a2)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 3-(2-аминоэтокси)пропан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 188,2 [M+H]+, 0,28 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,94 (ddt, J=10,2, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 3,41 (m, 7H), 2,65 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,63 (p, J=6,4 Гц, 2H), 1,48 (p, J=7,3 Гц, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-(пент-4-ен-1-иламино)гексан-1-ол (int-a3)
(int-a3)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 6-аминогексан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,3 [M+H]+, 1,09 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,00 (dq, J=17,2, 1,7 Гц, 1H), 4,93 (ddt, J=10,2, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,37 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,46 (p, J=7,3 Гц, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,26 (m, 4H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 2-(2-(пент-4-ен-1-иламино)этокси)этан-1-ол (int-a4)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 2-(2-аминоэтокси)этан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 174,2 [M+H]+, 0,38 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,81 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,94 (ddt, J=10,1, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,45 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,65 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,48 (p, J=7,3 Гц, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 5-(бут-3-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a5)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 5-аминопентан-1-олом, и стадии 2, где 5-бромпент-1-ен заменяли 4-бромбут-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 158,2 [M+H]+, 0,32 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=17,0, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,03 (dq, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 4,97 (ddt, J=10,2, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 4,33 (s, 1H), 3,37 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,55 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (qt, J=7,1, 1,4 Гц, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,29 (m, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-((2-(аллилокси)этил)амино)бутан-1-ол (int-a6)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 4-аминобутан-1-олом, и стадии 2, где 5-бромпент-1-ен заменяли 3-(2-бромэтокси)проп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 174,3 [M+H]+, 0,32 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,88 (ddt, J=17,3, 10,6, 5,4 Гц, 1H), 5,24 (dq, J=17,3, 1,8 Гц, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,92 (dt, J=5,3, 1,6 Гц, 2H), 3,42 (t, J=5,8 Гц, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,64 (t, J=5,8 Гц, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,41 (m, 4H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(бут-3-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a7)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 4-аминобутан-1-олом, и стадии 2, где 5-бромпент-1-ен заменяли 4-бромбут-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 144,2 [M+H]+, 0,39 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=17,1, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,03 (m, 1H), 4,97 (ddt, J=10,2, 2,4, 1,2 Гц, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (qt, J=7,1, 1,4 Гц, 2H), 1,41 (m, 4H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой (1-((пент-4-ен-1-иламино)метил)циклопропил)метанол (int-a8)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли (1-(аминометил)циклопропил)метанолом. LCMS (условие 1): масса/заряд 170,3 [M+H]+, 0,32 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 5,01 (ddt, J=1,6, 2,1, 17,2 Гц, 1H), 4,95 (ddt, J=1,2, 2,3, 10,2 Гц, 1H), 4,22 (bs, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,51 (p, J=7,4 Гц, 2H), 0,34 (m, 4H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-((2-(аллилокси)этил)амино)пропан-1-ол (int-a9)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли 3-аминопропан-1-олом, и стадии 2, где 5-бромпент-1-ен заменяли 3-(2-бромэтокси)проп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 160,2 [M+H]+, 0,28 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,88 (ddt, J=5,3, 10,6, 17,3 Гц, 1H), 5,24 (dq, J=1,8, 17,3 Гц, 1H), 5,13 (m, 1H), 3,92 (dt, J=1,5, 5,3 Гц, 2H), 3,43 (m, 4H), 2,64 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,56 (t, J=6,8 Гц, 2H), 1,53 (p, J=6,6 Гц, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)пент-4-ен-1-амин (int-a10)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли (2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамином. LCMS (условие 1): масса/заряд 160,2 [M+H]+, 0,28 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,80 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,93 (ddt, J=1,2, 2,3, 10,2 Гц, 1H), 4,08 (p, J=6,1 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=6,3, 8,0 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=6,5, 8,0 Гц, 1H), 2,62 (dd, J=5,9, 11,9 Гц, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,02 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,46 (p, J=7,4 Гц, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой (1-(((2-(аллилокси)этил)амино)метил)циклопропил)метанол (int-a11)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением стадии 1, где 2-морфолиноэтанамин заменяли (1-(аминометил)циклопропил)метанолом, и стадии 2, где 5-бромпент-1-ен заменяли 3-(2-бромэтокси)проп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,3 [M+H]+, 0,31 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,88 (ddt, J=5,3, 10,5, 17,3 Гц, 1H), 5,24 (dq, J=1,7, 17,3 Гц, 1H), 5,13 (ddt, J=1,4, 2,1, 10,5 Гц, 1H), 3,93 (dt, J=1,5, 5,3 Гц, 2H), 3,42 (t, J=5,7 Гц, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,65 (t, J=5,7 Гц, 2H), 2,51 (s, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 5-(гепт-6-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a12)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a1), за исключением того, что 5-бромпент-1-ен заменяли 4-бромбут-1-еном и 2-аминоэтанол заменяли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбаматом. LCMS (условие 1): ): масса/заряд 200,3 [M+H]+. 1,18 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,79 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,93 (ddt, J=10,2, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 3,37 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,48 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,32 (m, 12H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой ((4 S ,5 S )-2,2-диметил-5-((пент-4-ен-1-иламино)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (int-a13)
Стадия 1. Синтез ((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната
К раствору ((4S,5S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4,5-диил)диметанола (1,622 г, 10 ммоль), гидросульфата тетрабутиламмония (0,352 г, 1,037 ммоль) и DCM (41 мл) добавляли раствор NaOH (0,44 г, 11 ммоль) в воде (2,87 мл) и далее добавляли раствора TsCl (2,1 г, 11 ммоль) в DCM (10 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Реакционный раствор промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3, солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения (2,805 г, выход 89%) в виде масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 317,2 [M+H]+, 1,30 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,79 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,20 (dd, J=2,7, 10,8 Гц, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (ddd, J=2,6, 6,3, 8,1 Гц, 1H), 3,75 (dt, J=5,1, 8,0 Гц, 1H), 3,48 (dd, J=4,8, 11,4 Гц, 1H), 3,43 (dd, J=5,3, 11,4 Гц, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
Стадия 2. Синтез N-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2-нитро-N-(пент-4-ен-1-ил)бензолсульфонамида
Смесь 2-нитро-N-(пент-4-ен-1-ил)бензолсульфонамида (0,811 г, 3 ммоль), ((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (1,234 г, 3,9 ммоль) и K2CO3 (1,244 г, 9 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 5 ч. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Добавляли воду к холодной реакционной смеси, экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой (3 x), солевым раствором, высушивали над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (459 мг, выход 37%) в виде желтовато-коричневого масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 415,3 [M+H]+, 1,47 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,04 (dd, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,97 (dd, J=1,4, 7,8 Гц, 1H), 7,88 (td, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,84 (td, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 5,74 (ddt, J=6,5, 10,2, 16,8 Гц, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,89 (t, J=5,4 Гц, 1H), 3,91 (td, J=2,7, 8,1 Гц, 1H), 3,70 (dt, J=4,8, 8,1 Гц, 1H), 3,58 (dd, J=2,6, 15,1 Гц, 1H), 3,49 (t, J=5,3 Гц, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 1,95 (q, J=6,9 Гц, 2H), 1,60 (p, J=7,6 Гц, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (s, 3H).
Стадия 3. Синтез ((4S,5S)-2,2-диметил-5-((пент-4-ен-1-иламино)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)метанола (int-a13)
Смесь N-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2-нитро-N-(пент-4-ен-1-ил)бензолсульфонамида (458 мг, 1,11 ммоль), K2CO3 (458 мг, 3,32 ммоль) и тиофенола (0,148 мл, 1,437 ммоль) в ACN (4,5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок фильтровали, промывали с помощью ACN. Фильтрат концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения (233 мг, выход 92%) в виде бесцветного масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 230,3 [M+H]+, 0,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 5,80 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,94 (ddt, J=1,2, 2,3, 10,2 Гц, 1H), 3,77 (dt, J=5,7, 8,0 Гц, 1H), 3,68 (ddd, J=4,8, 5,7, 8,0 Гц, 1H), 3,51 (dd, J=4,7, 11,2 Гц, 1H), 3,45 (dd, J=5,7, 11,2 Гц, 1H), 2,72 (dd, J=5,6, 12,0 Гц, 1H), 2,62 (dd, J=5,8, 12,0 Гц, 1H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,47 (p, J=7,2 Гц, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой этил-2-(аллиламино)ацетат (int-a14)
Стадия 1. Синтез N-аллил-2-нитробензолсульфонамида
К смеси аллиламина (5,00 мл, 66,6 ммоль) и триэтиламина (18,58 мл, 133 ммоль) в безводном DCM (100 мл) порциями добавляли хлорид 2-нитробензол-1-сульфонила (14,77 г, 66,6 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Смесь разбавляли водой и доводили pH до 8-9 с помощью 1 н. HCl (50 мл). Слои разделяли и органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15 г, 55,7 ммоль, выход 84%) без дополнительной очистки в виде коричневого масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 243,2 [M+H]+, 1,18 мин.
Стадия 2. Синтез этил-2-(N-аллил-2-нитрофенилсульфонамидо)ацетата
Смесь N-аллил-2-нитробензолсульфонамида (2,00 г, 8,26 ммоль), K2CO3 (2,28 г, 16,50 ммоль) и этил-2-бромацетата (1,10 мл, 9,91 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней для получения оранжевой суспензии. Смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл) и насыщенного водного NH4Cl. Органический слой промывали водой (3 x) и солевым раствором, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 7,23 ммоль, выход 88%) в виде светло-желтого масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 329,2 [M+H]+, 1,45 мин.
Стадия 3. Синтез этил-2-(аллиламино)ацетата (int-a14)
К смеси этил-2-(N-аллил-2-нитрофенилсульфонамидо)ацетата (2,5 г, 7,61 ммоль) и K2CO3 (3,16 г, 22,84 ммоль) в ACN (50 мл) добавляли бензолтиол (0,784 мл, 7,61 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре для получения желтой суспензии. Смесь разбавляли с помощью DCM (50 мл) и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с применением колонки ISCO (100% EtOAc; фракции проверяли посредством LCMS и окрашивания с помощью KMnO4) с получением указанного в заголовке соединения (580 мг, 4,05 ммоль, выход 53%) в виде масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 144,2 [M+H]+, 0,24 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 2-(аллиламино)этан-1-ол (int-a15)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a14), за исключением стадии 2, где этил-2-бромацетат заменяли 2-бромэтан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 102,2 [M+H]+, 0,22 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой бензил-(2-(пент-4-ен-1-иламино)этил)карбамат (int-a16)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a14), за исключением стадии 1, где аллиламин заменяли пент-4-ен-1-амином, и стадии 2, где этил-2-бромацетат заменяли бензил-(2-бромэтил)карбаматом. LCMS (условие 1): масса/заряд 263,3 [M+H]+, 1,12 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(гекс-5-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a17)
Смесь 3-аминопропан-1-ола (1,13 г, 15,00 ммоль), 6-бромгекс-1-ена (1,63 г, 10,00 ммоль) и K2CO3 (2,76 г, 20,00 ммоль) в ACN (75 мл) перемешивали в течение ночи при 70°C. Посредством LCMS определяли почти полное завершение реакции с образованием двух продуктов (TLC указывала на то, что требуемый продукт моноалкилирования являлся основным образовавшимся продуктом). Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, фильтрат концентрировали и остаток подвергали очистке с применением ISCO (MeOH/DCM 0-10%) с получением требуемого указанного в заголовке соединения (1,03 г, выход 65%). Побочный продукт диалкилирования не собирали. LCMS (условие 1): масса/заряд 158,2 [M+1]+, 0,49 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 5,83 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 5,05 (dq, J=17,1, 1,6 Гц, 1H), 4,99 (ddt, J=10,2, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,16-3,08 (m, 2H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,55-1,44 (m, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой метил-2-(гекс-5-ен-1-иламино)-2-метилпропаноат (int-a18)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли метил-2-амино-2-метилпропаноатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 200,3 [M+H]+, 0,30 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой метил-гекс-5-ен-1-илглицинат (int-a19)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли метилглицинатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,2 [M+H]+, 0,27 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой этил-3-(гекс-5-ен-1-иламино)-2,2-диметилпропаноат (int-a20)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли этил-3-амино-2,2-диметилпропаноатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 228,3 [M+H]+, 1,04 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой этил-пент-4-ен-1-илглицинат (int-a21)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли этилглицинатом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,2 [M+H]+, 0,50 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой этил-(2-(аллилокси)этил)глицинат (int-a22)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли этилглицинатом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 3-(2-бромэтокси)проп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 188,2 [M+H]+, 0,32 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой этил-4-(пент-4-ен-1-иламино)бутаноат (int-a23)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли этил-4-аминобутаноатом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 200,3 [M+H]+, 0,96 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a24)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 200,3 [M+H]+, 0,96 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 2,2-диметил-3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a25)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 3-амино-2,2-диметилпропан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,3 [M+H]+, 0,87 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(гекс-5-ен-1-иламино)-2,2-диметилпропан-1-ол (int-a26)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 3-амино-2,2-диметилпропан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,3 [M+H]+, 0,49 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой (3-((пент-4-ен-1-иламино)метил)оксетан-3-ил)метанол (int-a27)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанолом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,2 [M+H]+, 0,35 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(бут-3-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a28)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 4-бромбут-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 130,2 [M+H]+, 0,33 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a29)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 158,3 [M+H]+, 0,50 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(аллиламино)пропан-1-ол (int-a30)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 3-бромпроп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 116,2 [M+H]+, 0,37 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(аллиламино)бутан-1-ол (int-a31)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 4-аминобутан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 3-бромпроп-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 130,2 [M+H]+, 0,22 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-этилпент-4-ен-1-амин (int-a32)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли этанамином и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 114,2 [M+H]+, 0,38 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 5-(пент-4-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a33)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 5-аминопентан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 5-бромпент-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,2 [M+H]+, 0,71 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 5-аминопентан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,2 [M+H]+, 0,57 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(гекс-5-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a35)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 4-аминобутан-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,2 [M+H]+, 0,44 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(гепт-6-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a36)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 4-аминобутан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 7-бромгепт-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,3 [M+H]+, 1,04 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(окт-7-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a37)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 4-аминобутан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 8-бромокт-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 200,3 [M+H]+, 1,24 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 4-(нон-8-ен-1-иламино)бутан-1-ол (int-a38)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 3-аминопропан-1-ол заменяли 4-аминобутан-1-олом и 6-бромгекс-1-ен заменяли 9-бромнон-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 214,3 [M+H]+, 1,30 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(гепт-6-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a39)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 7-бромгепт-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 172,2 [M+H]+, 0,59 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(окт-7-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a40)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 8-бромокт-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 186,3 [M+H]+, 1,13 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 3-(нон-8-ен-1-иламино)пропан-1-ол (int-a41)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a17), за исключением того, что 6-бромгекс-1-ен заменяли 9-бромнон-1-еном. LCMS (условие 1): масса/заряд 200,3 [M+H]+, 1,27 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 2-(пент-4-ен-1-иламино)этан-1-ол (int-a42)
К раствору 5-бромпент-1-ена (2,0 мл, 16,80 ммоль) и 2-аминоэтанола (5,0 мл, 83 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли NaI (0,25 г, 1,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней, затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали под вакуумом. Остаток разделяли между насыщенным водным раствором NH4Cl и EtOAc (содержат в основном продукт диалкилирования). Повышали основность водного слоя с помощью 40% гидроксида натрия (3 мл) до pH ~10 и экстрагировали с помощью EtOAc (3 x). Объединенные органические слои высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 12,38 ммоль, выход 74%) в виде желто-коричневого масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 130,2 [M+H]+, 0,70 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой трет-бутил-(2-(бут-3-ен-1-иламино)этил)карбамат (int-a43)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-a42), за исключением того, что 5-бромпент-1-ен заменяли 4-бромбут-1-еном и 2-аминоэтанол заменяли трет-бутил-(2-аминоэтил)карбаматом. LCMS (условие 1): масса/заряд 215,2 [M+H]+, 1,18 мин.
Синтез (R)-5-(бут-3-ен-1-ил)пирролидин-2-она (int-a44)
Стадия 1. К раствору (S)-5-(гидроксиметил)пирролидин-2-она (5,15 г, 44,7 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли хлорид 4-метилбензол-1-сульфонила (10,23 г, 53,7 ммоль), триэтиламин (9,05 г, 89 ммоль) и DMAP (0,546 г, 4,47 ммоль). Прозрачный раствор перемешивали при rt в течение ночи, и реакцию останавливали, и разбавляли с помощью DCM (100 мл). Затем добавляли воду (250 мл) с последующим добавлением конц. HCl (4 мл). Водную фазу разделяли и экстрагировали с помощью DCM (2 X 50 мл). DCM объединяли и высушивали над Na2SO4. Силикагель (12 г) добавляли к раствору и выпаривали растворитель. Силикагель переносили в короткую колонку и элюировали с помощью (MeOH:EtOAc/1:20) с получением (S)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде белого твердого вещества: MS 270,1 [M+H]+, rt=0,96 мин
Стадия 2. Бромид аллилмагния (74,3 мл, 74,3 ммоль) в эфире добавляли к раствору (S)-(5-оксопирролидин-2-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (4 г, 14,85 ммоль) в THF (150 мл) в течение периода, составляющего 30 мин. при 0°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. и затем гасили реакцию посредством осторожного добавления насыщенного NH4Cl (150 мл). Водную фазу разделяли и экстрагировали с помощью DCM (4×50 мл). Органические фазы объединяли, высушивали над Na2SO4 и выпаривали. Полученную жидкость очищали посредством флеш-хроматографии (EtOAc:гептан/4:1) с добавлением 0,5% TEA с получением (R)-5-(бут-3-ен-1-ил)пирролидин-2-она (int-a44). MS 140,1 [M+H]+, rt=0,82 мин; 1H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 5,82 (ddt, J=17,0, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,08 (dq, J=17,1, 1,6 Гц, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 3,68 (p, J=6,6 Гц, 1H), 2,43-2,24 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 2H).
Процедура синтеза промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b1)
Стадия 1. 6-(5-Фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (5 г, 25,4 ммоль) и (5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту (5,28 г, 31,8 ммоль) растворяли в диоксане (60 мл) и воде (9 мл) и обрабатывали карбонатом натрия (10,78 г, 102 ммоль). Смесь дегазировали с применением аргона. Добавляли тетракис(трифенилфосфино)палладий(0) (2,94 г, 2,54 ммоль) и снова дегазировали смесь. Смесь перемешивали при 115°C в течение 18 ч. С применением LCMS выявляли завершение реакции. Смесь охлаждали и фильтровали. Твердые вещества промывали большим количеством диоксана (25 мл). Объединенный фильтрат высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением красноватого масла. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка ISCO на 330 г) (EtOAc/гептан 10-40%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (6,10 г, 21,61 ммоль, выход 85%). LCMS (условие 1): масса/заряд 283,2 [M+H]+, 1,28 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,77 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=5,6, 8,7 Гц, 1H), 7,09 (td, J=2,7, 8,5 Гц, 1H), 6,94 (dd, J=2,7, 8,9 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,32 (dd, J=11,0, 17,5 Гц, 1H), 5,59 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,12 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,88 (s, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, Хлороформ-d) δ -57,67 (s, 3F), -114,93 (s, 1F).
Стадия 2. 6-Фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b1)
6-(5-Фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (6,1 г, 21,61 ммоль) растворяли в пиридине (30 мл) и обрабатывали 6-фторпиридин-2-сульфонилхлоридом (5,50 г, 28,1 ммоль). Полученный красный раствор перемешивали при 20°C в течение 2 дней. С применением LCMS выявляли завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и 1 н. HCl (50 мл). Ее экстрагировали с помощью EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Полученное масло обрабатывали толуолом (70 мл) и концентрировали с получением коричневой пасты. Остаток поглощали в DCM (30 мл). Образовывался белый осадок (требуемый продукт). Его собирали посредством фильтрации, промывали с помощью малого количества DCM и высушивали на воздухе. Фильтраты DCM объединяли и очищали посредством хроматографии на силикагеле (колонка ISCO на 330 г) (EtOAc/гептан 10-40%). Полученный таким образом требуемый материал объединяли с осажденным продуктом, полученным ранее. Указанное в заголовке соединение получали в виде грязно-белого порошка (8,63 г, 19,52 ммоль, 90%). К тому же также получали смесь требуемого продукта и побочного продукта, представляющего собой 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-N-((6-фторпиридин-2-ил)сульфонил)пиридин-2-сульфонамид (1,2 г, 30% требуемого продукта и 70% побочного продукта на основе 1H ЯМР). LCMS (условие 1): масса/заряд 441,9 [M+H]+, 1,68 мин. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 12,19 (s, 1H), 8,20 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,11 (q, J=7,7 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=1,7, 7,5 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=5,7, 8,8 Гц, 1H), 7,48 (dd, J=1,9, 8,3 Гц, 1H), 7,29 (td, J=2,8, 8,5 Гц, 2H), 6,95 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,81 (dd, J=11,1, 17,4 Гц, 1H), 5,55 (d, J=17,4 Гц, 1H), 4,99 (d, J=11,1 Гц, 1H). 19F ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ -57,13 (s, 3F), -66,34 (s, 1F), -114,95 (s, 1F).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли (2-винилфенил)бороновой кислотой. LCMS (условие 1): масса/заряд 424,1 [M+H]+, 1,37 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b3)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли (2-винилфенил)бороновой кислотой и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли (5,6-дихлорпиридин-2-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 390,1 [M+H]+, 1,55 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(5-метил-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b4)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли (2-винилфенил)бороновой кислотой и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли 6-хлор-5-метилпиридин-2-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 390,1 [M+H]+, 1,55 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(5-метокси-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b5)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли (2-винилфенил)бороновой кислотой и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли 6-хлор-5-метоксипиридин-2-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 386,2 [M+H]+, 1,52 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b6)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли (2-винилфенил)бороновой кислотой и 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли 6-хлорпиридин-2-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 356,1 [M+H]+, 1,66 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b7)
Стадия 1. 2-(6-Амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенол
Колбу для использования под давлением объемом 150 мл, содержащую смесь 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (1,50 г, 7,63 ммоль), 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (2,10 г, 9,16 ммоль) и Na2CO3 (0,081 г, 0,76 ммоль) в диоксане (4 мл) и воде (1 мл) вакуумировали и обратно заполняли азотом (2 x). Добавляли Pd(Ph3P)4 (0,25 г, 0,22 ммоль) и полученную смесь нагревали на масляной бане при 120°C в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем экстрагировали с помощью EtOAc (2 x) и промывали водой и солевым раствором. Объединенные экстракты высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (1,60 г, 6,29 ммоль, выход 82%) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 255,2 [M+H]+, 0,98 мин.
Стадия 2. Синтез 6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина
Смесь 2-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)фенола (0,87 г, 3,42 ммоль), Cs2CO3 (3,35 г, 10,27 ммоль) и аллилбромида (0,36 мл, 4,11 ммоль) в ACN (3 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой и подкисляли с помощью 1 н. HCl (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 x). Органические слои объединяли, высушивали (MgSO4), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (530 мг, 1,80 ммоль, выход 53%) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 295,2 [M+H]+, 1,25 мин.
Стадия 3. N-(6-(2-(Аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b7)
К раствору 6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-амина (530 мг, 1,8 ммоль) в THF (15 мл) добавляли по каплям 1 M LHMDS в THF (0,170 мл, 0,170 ммоль) при 0°C для получения оранжевого раствора. Через 5 мин. добавляли по каплям 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорид (0,35 мл, 2,7 ммоль) в 2 мл THF при 0°C. Реакционную смесь гасили водой и затем подкисляли с помощью 1 н. HCl (5 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2 x). Органические слои объединяли, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 1,1 ммоль, выход 59%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 454,2 [M+H]+, 1,54 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(6-(2-(аллилокси)-5-фторфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b8)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b7), за исключением стадии 1, где 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол заменяли 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенолом. LCMS (условие 1): масса/заряд 472,1 [M+H]+, 1,81 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-(пент-4-ен-1-илокси)пиридин-2-сульфонамид (int-b9)
К раствору N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамида (int-b3) (59 мг, 0,15 ммоль) и пент-4-ен-1-ола (39 мг, 0,45 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли NaH (36 мг, 1,5 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. и гасили водой. Реакционную смесь подкисляли 10% раствором лимонной кислоты, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали водой, NaHCO3, солевым раствором (2 x) и высушивали над Na2SO4. Продукт очищали с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, выход 75%) в виде масла. LCMS (условие 1): масса/заряд 456,2 [M+H]+, 1,80 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 11,38 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=7,4, 8,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (d, J=7,3 Гц, 1H), 6,12 (dd, J=11,0, 17,6 Гц, 1H), 5,76 (ddt, J=6,6, 10,3, 16,9 Гц, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,07 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,95 (m, 2H), 4,06 (t, J=6,6 Гц, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой 6-фтор-N-(2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b10)
Стадия 1. Синтез 2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-амина
В колбе с присоединенным обратным холодильником поглощали 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (4,00 г, 20,4 ммоль), 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту (4,30 г, 30,5 ммоль), Na2CO3 (6,47 г, 61,1 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (2,35 г, 2,04 ммоль) в смеси диоксана (100 мл) и H2O (16 мл). Затем смесь барботировали аргоном и нагревали до 120°C в течение 3 дней. Неочищенный реакционный материал выпаривали непосредственно на силикагеле и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (колонка с силикагелем на 80 г, 0-8% MeOH/DCM, загрузка сухим соединением) с получением указанного в заголовке соединения (3,52 г, 13,7 ммоль, выход 67%) в виде желтого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 258,1 [M+H]+, 1,26 мин.
Стадия 2. Синтез 6-фтор-N-(2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиридин-2-сульфонамида
В колбе поглощали 2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-амин (3,52 г, 13,7 ммоль) в THF (100 мл) и полученный раствор охлаждали до 0°C. К раствору добавляли 1 M LiHMDS в THF (27,4 мл, 27,4 ммоль), затем раствор 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорида (4,01 г, 20,5 ммоль), который был растворен в THF (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч., затем гасили с помощью 1 M HCl и экстрагировали в EtOAc (x 3). Затем органические вещества промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал выпаривали на силикагеле и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (колонка с силикагелем на 80 г, 0-80% EtOAc/гептаны, загрузка сухим соединением) с получением указанного в заголовке соединения (2,49 г, 5,98 ммоль, выход 44%) в виде светло-бежевого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 417,0 [M+H]+, 1,49 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ 12,28 (s, 1H), 8,39-8,32 (m, 1H), 8,24 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 7,88 (dd, J=7,5, 1,6 Гц, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,52 (dd, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,28 (d, J=8,7 Гц, 1H).
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(2',3-дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b11)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b10), за исключением стадии 1, где 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли 6-бром-5-хлорпиридин-2-иламином и 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту заменяли 2-хлорпиридин-3-бороновой кислотой. LCMS (условие 1): LCMS (условие 1): масса/заряд 398,9 [M+H]+, 1,46 мин.
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(2',3-дихлор-4'-метил-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b12)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b10), за исключением стадии 1, где 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин заменяли 6-бром-5-хлорпиридин-2-иламином и 2-фторпиридин-3-бороновую кислоту заменяли 2-хлор-4-метилпиридин-3-бороновой кислотой. LCMS (условие 1): масса/заряд 412,9 [M+H]+, 1,59 мин
Синтез промежуточного соединения, представляющего собой N-(6-(2-((3-аминопропокси)метил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b13)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-(3-((2-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)пропил)карбамата
6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (80 мг, 0,20 ммоль), трет-бутил-(3-((2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)окси)пропил)карбамат (175 мг, 0,45) и K2CO3 (113 мг, 0,81 ммоль) суспендировали в смеси диоксан/вода (3:1, 4 мл) в сосуде для микроволновой обработки и продували с помощью N2 в течение 2 мин. Добавляли Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,02 ммоль), и продували с помощью N2 в течение 2 мин., и закрывали сосуд. Затем реакционную смесь подвергали микроволновой обработке при 135°C в течение 45 мин. Ее фильтровали и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат промывали солевым раствором и затем водой, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Затем его подвергали колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка на 24 г, EtOAc/гептан 0-60%) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 0,14 ммоль, выход 70%). LC-MS (условие 1): масса/заряд 426,2 [M+H]+, 1,98 мин.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-(3-((2-(6-((6-фторпиридин)-2-сульфонамидо)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)пропил)карбамата
трет-Бутил-(3-((2-(6-амино-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)пропил)карбамат (100 мг, 0,24 ммоль) суспендировали в THF (5 мл) и охлаждали при 0°C в атмосфере N2. Добавляли по каплям LiHMDS (79 мг, 0,47 ммоль). Продолжали перемешивание в течение 30 минут и добавляли по каплям 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорид (40 мг, 0,21 ммоль) в THF (1 мл), реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Выливали в холодный насыщенный раствор NH4Cl и обрабатывали EtOAc. Высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка 12 г, EtOAc/гептан 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (76 мг, 0,12 ммоль, выход 50%). LCMS (условие 1): масса/заряд 585,3 [M+H]+, 1,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,17 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,09 (q, J=7,8, 1H), 7,84 (dd, J=7,3, 2,0 Гц, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,30 (ddd, J=7,6, 5,1, 3,7 Гц, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,70 (t, J=5,6 Гц, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,09 (dt, J=21,7, 5,0 Гц, 2H), 2,85 (q, J=6,6 Гц, 2H), 1,54 -1,39 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
Стадия 3. Синтез N-(6-(2-((3-аминопропокси)метил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамида (int-b13)
трет-Бутил(3-((2-(6-((6-фторпиридин)-2-сульфонамидо)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)-пропил)карбамат (55 мг, 0,09 ммоль) перемешивали в HCl в MeOH (3,0 M, 1,0 мл, 3,0 ммоль) во флаконе при 55°C в течение 3 ч. Растворитель удаляли, остаток высушивали и промывали диэтиловым эфиром с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (43 мг, выход 94%) в виде коричневого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 485,2 [M+H]+, 1,39 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,27 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,14-7,97 (m, 3H), 7,83 (dd, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,36-7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,29-2,98 (m, 2H), 2,82-2,59 (m, 2H), 1,85-1,49 (m, 2H).
Синтез 6-бром-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b14)
Синтез осуществляли с применением процедуры, применяемой для промежуточного соединения (int-b1), за исключением стадии 1, где 5-фтор-2-винилфенил)бороновую кислоту заменяли 2-винилфенил)бороновой кислотой, и стадии 2, где 6-фторпиридин-2-сульфонилхлорид заменяли 6-бромпиридин-2-сульфонилхлоридом. LCMS (условие 1): масса/заряд 483,9 [M+H]+, 1,41 мин.
СИНТЕЗ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
Пример 1. Синтез 2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (1)
Стадия 1. Синтез 6-(аллиламино)-N-(6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
Смесь, содержащую N-(6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b7) (100 мг, 0,22 ммоль) и проп-2-ен-1-амин (63,0 мг, 1,10 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревали при 120°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли водой и 1 н. водной HCl (2 мл) и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде стекловидного твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 491,2 [M+H]+, 1,62 мин.
Стадия 2. Синтез 23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-8-ен-4,4-диоксида
К раствору 6-(аллиламино)-N-(6-(2-(аллилокси)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (80 мг, 0,163 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли катализатор Граббса II ((1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений)(40 мг, 0,047 ммоль) в атмосфере азота. Смесь нагревали при 50°C на масляной бане в течение 2 ч., затем продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 5 дней. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 463,2 [M+H]+, 1,53 мин.
Стадия 3. Синтез 23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (1)
Раствор 23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-8-ен-4,4-диоксида (55 мг, 0,119 ммоль) в EtOAc (15 мл) гидрогенизировали над гидратом PtO2 (25 мг, 0,110 ммоль) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали через целит, ополаскивали с помощью EtOAc и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 465,2 [M+H]+, 1,58 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,32 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,40 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,13-6,94 (m, 4H), 6,62 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,00-3,82 (m, 2H), 3,02-2,89 (m, 1H), 2,87-2,73 (m, 1H), 1,77-1,61 (m, 1H), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,42- 1,26 (m, 1H).
Пример 2. Синтез 6-(2-гидроксиэтил)-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (2)
6-(2-Гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (2) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 1, за исключением стадии 1, где проп-2-ен-1-амин заменяли 2-(аллиламино)этан-1-олом (int-a15). LCMS (условие 1): масса/заряд 509,2 [M+H]+, 1,52 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (s, 1H), 8,03 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,40 (t, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,16 (d, J=6,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (t, J=7,4 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,77 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,55-3,49 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,50 (s, 2H), 1,32-1,10 (m, 1H), 0,89-0,83 (m, 1H).
Пример 3. Синтез этил-2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетата (3)
Этил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетат (3) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 1, за исключением стадии 1, где проп-2-ен-1-амин заменяли этил-2-(аллиламино)ацетатом (int-a14). LCMS (условие 1): масса/заряд 551,2 [M+H]+, 1,65 мин.
Пример 4. Синтез 2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-1 1 -окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)уксусной кислоты (4)
Смесь этил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетата (3) (10 мг, 0,018 ммоль) и LiOH (2,2 мг, 0,091 ммоль) в MeOH (1,5 мл) и воде (0,5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления большей части MeOH. Оставшуюся водную смесь обрабатывали 1 н. HCl (0,5 мл) с получением молочно-белой суспензии. Затем смесь экстрагировали с помощью DCM, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и высушивали при условиях высокого вакуума с нагреванием при 70°C в течение 1 ч. с получением 2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)уксусной кислоты (4) в виде белого твердого вещества. LCMS 9 (условие 1): масса/заряд 523,2 [M+H]+, 1,50 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,75 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 7,4 Гц, 1H), 7,40 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,98 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,69 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,24 (s, 2H).
Пример 5. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,11-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклоундекафан-4,4-диоксида (5)
6-Фтор-N-(2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b10) (13,1 мг, 0,031 ммоль) и 1,4-диаминобутан (2,8 мг, 0,031 ммоль) в сосуде для микроволновой обработки поглощали в NMP (3 мл) и затем добавляли DIEA (16 мкл, 0,094 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой печи до 200ºC в течение 1 ч. Неочищенный реакционный материал выпаривали на силикагеле и очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка RediSep Rf Gold 4 г, EtOAc/гептан 0-60%, сухая загрузка) с получением продукта, представляющего собой 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,11-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклоундекафан-4,4-диоксида (5) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 465,1 [M+H]+, 1,28 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,79 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8,10 (dd, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,18 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,63 (dd, J=7,3, 5,1 Гц, 2H), 5,62 (s, 1H), 3,26-3,24 (m, 4H), 1,54 (s, 4H).
Пример 6. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (6)
23-(Трифторметил)-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид (6) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 5, за исключением того, что 1,4-диаминобутан заменяли 1,5-диаминопентаном. LCMS (условие 1): масса/заряд 479,1 [M+H]+, 1,26 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,70 (s, 1H), 8,26 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,00 (dd, J=6,1, 1,5 Гц, 1H), 7,74 (s, 2H), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=6,7 Гц, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,60 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,37-1,36 (m, 2H), 1,22-1,21 (m, 2H).
Пример 7. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксида (7)
23-(Трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксид (7) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 5, за исключением того, что 1,4-диаминобутан заменяли 1,6-диаминогексаном. LCMS (условие 1): масса/заряд 493,2 [M+H]+, 1,35 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,88 (s, 1H), 8,21 (d, J=9,0 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=5,9, 1,6 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,1 Гц, 1H), 7,12 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,29 (s, 2H), 3,21 (s, 2H), 1,53 (s, 4H), 1,31-1,22 (m, 4H).
Пример 8. Синтез 6,13-диметил-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксида (8)
6,13-Диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклотридекафан-4,4-диоксид (8) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 5, за исключением того, что 1,4-диаминобутан заменяли N 1,N 6-диметилгексан-1,6-диамином. LCMS (условие 1): масса/заряд 521,2 [M+H]+, 1,44 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,73 (s, 1H), 8,20 (dd, J=4,8, 1,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,52-7,36 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (dd, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,38-3,37 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,66 (s, 4H), 2,39-2,25 (m, 1H), 1,47 (s, 1H), 1,33 (s, 1H), 1,10 (s, 1H), 0,76 (s, 5H).
Пример 9. Синтез 6,10-диметил-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксида (9)
6,10-Диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксид (9) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 5, за исключением того, что 1,4-диаминобутан заменяли N 1,N 3-диметилпропан-1,3-диамином. LCMS (условие 1): масса/заряд 479,1 [M+H]+, 1,35 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 8,12 (dd, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,65-7,52 (m, 2H), 7,41 (dd, J=7,3, 1,9 Гц, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,85 (dd, J=7,3, 5,0 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,63-2,51 (m, 1H), 1,73 -1,69 (m, 1H), 0,80-0,76 (m, 1H).
Пример 10. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксида (10)
23-(Трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклодекафан-4,4-диоксида (10) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 5, за исключением того, что 1,4-диаминобутан заменяли 1,3-диаминопропаном. LCMS (условие 1): масса/заряд 451,1 [M+H]+, 1,19 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,33 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,06 (dd, J=6,0, 1,5 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,44 (s, 4H), 1,73 (s, 2H).
Пример 11. Синтез 2 3 -(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (11)
N-(6-(2-((3-Аминопропокси)метил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b13) (31 мг, 0,07 ммоль) растворяли в NMP (2 мл) во флаконе и добавляли DIEA (0,27 мл, 1,54 ммоль). Флакон закрывали после продувания азотом и перемешивали при 135°C в течение 16 ч. Выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка на 12 г, MeOH/DCM 0-10%, сухая загрузка) с получением 23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (11) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 465,2 [M+H]+. 1,74 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,27 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,83 (dd, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,35-7,19 (m, 2H), 7,02 (d, J=7,5 Гц, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,29-3,01 (m, 2H), 2,80-2,54 (m, 2H), 1,82-1,50 (m, 2H).
Пример 12. Синтез 6-(5-гидроксипентил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (12)
Стадия 1. Синтез 6-(гекс-5-ен-1-ил(5-гидроксипентил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
Смесь 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ола (int-a34) (263 мг, 1,41 ммоль), 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b2) (200 мг, 0,47 ммоль) и DIEA (0,33 мл, 1,88 ммоль) в NMP (3 мл) в герметично закрытой пробирке перемешивали в течение ночи при 150°C, посредством LCMS определяли почти полное завершение реакции. Реакционную смесь выливали в 200 мл EtOAc в разделительной воронке объемом 500 мл, подкисляли с помощью 10% лимонной кислоты, затем промывали водой (20 мл X 4) и солевым раствором (20 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 40 г , EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг, 0,38 ммоль, выход 81%) в виде коричневатого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 589,2 [M+1]+, 1,93 мин.
Стадия 2. 6-(5-Гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-11-ен-4,4-диоксид
Колбу объемом 500 мл с раствором 6-(гекс-5-ен-1-ил(5-гидроксипентил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (220 мг, 0,37 ммоль) в 200 мл DCM (или DCE) продували аргоном. Добавляли катализатор Граббса II (64 мг, 0,075 ммоль) и снова продували аргоном. Смесь перемешивали в течение ночи при 55°C (или в течение ночи в DCE при 70-75°C). Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали и затем остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 80 г, EtOAc/гексан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (194 мг, 0,35 ммоль, выход 94%) (смесь цис- и транс-продукта, но в основном транс-продукта) в виде белого твердого вещества. LC-MS: масса/заряд 561,2 [M+1]+, 1,88 мин.
Стадия 3. 6-(5-Гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (12)
Смесь 6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-11-ен-4,4-диоксида (смесь цис- и транс-продукта, но в основном транс-продукта) (160 мг, 0,285 ммоль) и PtO2 (65 мг, 0,285 ммоль) в EtOAc (24 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре, посредством LC-MS определяли завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали через слой целита для удаления платины и затем фильтрат концентрировали. Остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка 40 г, EtOAc в гептане 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения. LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+1]+, 1,92 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,51-7,37 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,38 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,72-3,49 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 3H), 3,33-3,11 (m, 2H), 2,71-2,54 (m, 1H), 2,14-1,91 (m, 1H), 1,55-1,17 (m, 9H), 1,17-0,98 (m, 3H), 0,96-0,82 (m, 1H), 0,82-0,67 (m, 1H).
Пример 13. Синтез 6-(2-морфолиноэтил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (13)
6-(2-Морфолиноэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (13) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли N-(2-морфолиноэтил)пент-4-ен-1-амином (int-a1). LCMS (условие 1): масса/заряд 576,3 [M+H]+, 1,26 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,77 (s, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=7,3, 8,7 Гц, 1H), 7,36 (td, J=1,4, 7,5 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,38 (m, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,40 (m, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,17 (m, 1H), 1,03 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -56,88 (s).
Пример 14. Синтез 6-(2-(3-гидроксипропокси)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (14)
6-(2-(3-Гидроксипропокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (14) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(2-(пент-4-ен-1-иламино)этокси)пропан-1-олом (int-a2). LCMS (условие 1): масса/заряд 565,2 [M+H]+, 1,87 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,79 (s, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,35 (t, J=5,2 Гц, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,42 (m, 8H), 2,91 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,58 (p, J=6,4 Гц, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,10 (m, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -56,86 (s).
Пример 15. Синтез 6-(5-гидроксипентил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (15)
6-(5-Гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (15) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 5-(пент-4-ен-1-иламино)пентан-1-олом (int-a33). LC-MS (условие 1): масса/заряд 549,2 [M+1]+, 1,94 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,36 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,04-3,86 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 3H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,95-2,79 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,56-1,36 (m, 4H), 1,36-1,21 (m, 3H), 1,21-1,08 (m, 2H), 1,08-0,92 (m, 1H).
Пример 16. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (16)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (16) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(гекс-5-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a35). LC-MS (условие 1): масса/заряд 549,2 [M+1]+, 1,87 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,67 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,51-7,37 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,44 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,70-3,50 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 3H), 3,32-3,11 (m, 2H), 2,68-2,54 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 1H), 1,58-1,17 (m, 8H), 1,16-1,00 (m, 2H), 0,96-0,82 (m, 1H), 0,82-0,68 (m, 1H).
Пример 17. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -метокси-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (17)
6-(4-Гидроксибутил)-23-метокси-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (17) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(5-метокси-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b5) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a29). LC-MS (условие 1): масса/заряд 497,3 [M+1]+, 1,70 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,63 (ddd, J=8,7, 7,2, 2,4 Гц, 1H), 7,43 (dd, J =9,0, 2,5 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 4H), 7,15 (dt, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 6,74 (ddd, J=8,8, 1,6, 0,6 Гц, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,42 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,33 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,68 -1,38 (m, 5H), 1,27 (t, J =7,7 Гц, 3H), 1,09-0,90 (m, 2H).
Пример 18. Синтез 6-этил-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (18)
6-Этил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (18) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли N-этилпент-4-ен-1-амином (int-a32). LC-MS (условие 1): масса/заряд 491,2 [M+1]+, 1,98 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,04-3,85 (m, 1H), 3,43-3,22 (m, 3H), 2,93-2,79 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,42-1,22 (m, 2H), 1,20-1,09 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 19. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -метил-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (19)
6-(4-Гидроксибутил)-23-метил-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (19) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(5-метил-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b4) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a29). LCMS (условие 1): масса/заряд 481,2 [M+H]+, 1,27 мин; 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 7,56 -7,48 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,54 (d, J=8,7 Гц, 2H), 3,67 (t, J=5,8 Гц, 4H), 3,25 (t, J=7,3 Гц, 4H), 2,51 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,36 (br s, 6H), 1,12 (m, 3H).
Пример 20. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (20)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан 4,4-диоксид (20) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(бут-3-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a28). LC-MS (условие 1): масса/заряд 507,2 [M+1]+, 1,81 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,67 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3H), 7,16 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,00-3,82 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 3H), 3,32-3,20 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,60-2,51 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,39-1,17 (m, 2H), 0,75-0,57 (m, 1H).
Пример 21. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (21)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (21) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(гекс-5-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a17). LC-MS (условие 1): масса/заряд 535,2 [M+1]+, 1,83 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,68 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 4H), 3,32-3,17 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,44-0,97 (m, 6H), 0,96-0,68 (m, 2H).
Пример 22. Синтез 1 5 -фтор-6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (22)
15-Фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (22) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(6-(2-(аллилокси)-5-фторфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b8) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(бут-3-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a28). LC-MS (условие 1): масса/заряд 541,15 [M+1]+, 1,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,66 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,32-7,19 (m, 3H), 7,14-7,01 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,57 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,04-3,77 (m, 3H), 3,50-3,38 (m, 3H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,03-2,90 (m, 1H), 1,77-1,55 (m, 3H), 1,54-1,35 (m, 2H), 1,27-1,11 (m, 1H).
Пример 23. Синтез 1 5 -фтор-6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (23)
15-Фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (23) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(6-(2-(аллилокси)-5-фторфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b8) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(бут-3-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a7). LC-MS (условие 1): масса/заряд 555,2 [M+1]+, 1,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,65 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 7,14-7,01 (m, 2H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,44 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,47-3,34 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 1H), 1,57-1,34 (m, 6H), 1,29-1,09 (m, 1H).
Пример 24. Синтез 2 3 -хлор-6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (24)
23-Хлор-6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (24) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a24). LC-MS (условие 1): масса/заряд 487,2 [M+1]+, 1,75 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,30 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,40-7,22 (m, 3H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,87-3,69 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 3H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,05-2,88 (m, 1H), 2,19-1,97 (m, 1H), 1,71-1,45 (m, 4H), 1,40-0,83 (m, 4H).
Пример 25. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (25)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (25) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a29). LC-MS (условие 1): масса/заряд 535,2 [M+1]+, 1,87 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ 11,76 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,42 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,01-3,89 (m, 1H), 3,40 (td, J=6,2, 5,1 Гц, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,56-1,26 (m, 5H), 1,19-1,09 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 1H).
Пример 26. Синтез 1 5 -фтор-6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (26)
15-Фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (26) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a24). LCMS (условие 1): масса/заряд 539,2 [M+H]+, 1,58 мин.
Пример 27. Синтез 6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (27)
6-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (27) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 2,2-диметил-3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a25). LC-MS (условие 1): масса/заряд 549,3 [M+1]+, 1,83 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,35 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,9 Гц, 1H), 4,77 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,93-3,76 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 3H), 3,01-2,88 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 1,96-1,69 (m, 2H), 1,45-1,18 (m, 3H), 1,17-0,91 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Пример 28. Синтез 6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (28)
6-(3-Гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (28) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(гекс-5-ен-1-иламино)-2,2-диметилпропан-1-олом (int-a26). LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+1]+, 1,96 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,78-11,31 (m, 1H), 8,19 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,61-7,44 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,74-4,53 (m, 1H), 3,75-3,52 (m, 1H), 3,50-3,34 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 1H), 1,43-0,98 (m, 6H), 0,92-0,82 (m, 1H), 0,81 (s, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,75-0,60 (m, 1H).
Пример 29. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (29)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (29) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a24). LC-MS (условие 1): масса/заряд 521,3 [M+1]+, 1,72 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,85 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,56 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,03-3,89 (m, 1H), 3,44-3,34 (m, 3H), 3,33-3,27 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,45-1,24 (m, 2H), 1,24-1,08 (m, 1H), 1,08-0,95 (m, 1H).
Пример 30. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (30)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (30) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-((2-(аллилокси)этил)амино)пропан-1-олом (int-a9). LCMS (условие 1): масса/заряд 537,3 [M+H]+, 1,62 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,50 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,09 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,43 (t, J=4,8 Гц, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,0.5-3,50 (m, 9H), 1,99 (m, 2H), 1,57 (m, 4H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,60 (s).
Пример 31. Синтез 1 5 -фтор-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (31)
15-Фтор-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (31) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли пент-4-ен-1-амином (приобретенным). LCMS (условие 1): масса/заряд 481,1 [M+H]+, 1,81 мин, 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,98 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,53-7,41 (m, 2H), 7,27 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 7,22 (dd, J=7,2, 0,6 Гц, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H), 6,87 (dd, J=9,2, 2,7 Гц, 1H), 6,56 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 3,80-3,62 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,76-1,60 (m, 1H), 1,52-1,40 (m, 1H), 1,40-1,27 (m, 2H), 1,29-1,13 (m, 2H).
Пример 32. Синтез этил-3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропаноата (32)
Этил-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропаноат (32) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли этил-3-(гекс-5-ен-1-иламино)-2,2-диметилпропаноатом (int-a20). LC-MS (условие 1): масса/заряд 605,3 [M+1]+, 1,89 мин.
Пример 33. Синтез 8-гидрокси-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (33)
8-Гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (33) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 1-аминобут-3-ен-2-олом (ChemBridge (кат. № 4055871)). LCMS (условие 1): масса/заряд 465,2 [M+H]+, 1,47 мин. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d 6) δ 11,65 (s, 1H), 11,26 (s, 0,3H), 8,19 (d, J=8,9 Гц, 0,3H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,3, 8,4 Гц, 1H), 7,53 (m, 0,7H), 7,35 (m, 3,7H), 7,25 (m, 3,7H), 7,14 (m, 1,3H), 7,02 (d, J=7,2 Гц, 0,3H), 6,72 (m, 1,3H), 4,67 (d, J=4,7 Гц, 0,3H), 4,56 (d, J=5,7 Гц, 1H), 3,73 (dd, J=8,6, 13,0 Гц, 1H), 3,38 (m, 0,3H), 3,03 (m, 0,6H), 2,60 (m, 3H), 2,20 (m, 0,3H), 1,84 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,54 (m, 0,3H), 1,43 (m, 1H), 1,28 (m, 0,3H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,68 (s, 0,3F), -57,54 (s, 1F). Диастереомеры в соотношении 7: 3.
Пример 34. Синтез 6-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (34)
6-(((4S,5S)-5-(Гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (34) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли ((4S,5S)-2,2-диметил-5-((пент-4-ен-1-иламино)метил)-1,3-диоксолан-4-ил)метанолом (int-a13). LCMS (условие 1): масса/заряд 607,3 [M+H]+, 1,70 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,81 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,96 (m, 1H), 5,03 и 4,98 (t, J=5,4 Гц, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 2,98 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 0,99-1,45 (m, 11H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,80(s), -56,88 (s). Диастереомеры в соотношении 1:1.
Пример 35. Синтез 6-метил-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (35)
6-Метил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (35) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли N-метилгекс-5-ен-1-амином (приобретенным). LC-MS (условие 1): масса/заряд 491,2 [M+1]+, 1,98 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,66 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,51-7,38 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,72-3,54 (m, 1H), 3,50-3,36 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,10-1,87 (m, 1H), 1,43-1,17 (m, 3H), 1,14-0,95 (m, 3H), 0,91-0,76 (m, 1H), 0,76-0,60 (m, 1H).
Пример 36. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (36)
23-(Трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (36) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли гекс-5-ен-1-амином (приобретенным). LC-MS (условие 1): масса/заряд 477,2 [M+1]+, 1,89 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,23 (dd, J=7,3, 1,4 Гц, 1H), 7,19-7,12 (m, 2H), 7,10 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,25-3,13 (m, 1H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 1H), 1,36-1,14 (m, 3H), 1,14-0,97 (m, 4H), 0,97-0,80 (m, 1H).
Пример 37. Синтез 6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (37)
6-((2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (37) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли N-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)пент-4-ен-1-амином (int-a10). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,3 [M+H]+, 1,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,80 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,28-3,57 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,24 (m, 11H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,82(s), -56,86 (s). Диастереомеры в соотношении 52:48.
Пример 38. Синтез 8-гидрокси-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (38)
8-Гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (38) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 1-аминопент-4-ен-2-олом (ChemBridge (кат. № 4080175)). LCMS (условие 1): масса/заряд 479,2 [M+H]+. 1,52 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (m, 1,7H), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 0,8H), 8,09 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,54 (m, 1,8H), 7,32 (m, 5,5H), 7,23 (m, 1,8H), 7,14 (m, 3,5H), 7,07 (dd, J=4,0, 6,9 Гц, 1H), 6,95 (dd, J=3,3, 7,8 Гц, 0,8H), 6,80 (d, J=8,5 Гц, 0,8H), 6,74 (m, 1H), 4,71 (d, J=4,2 Гц, 0,8H), 4,56 (d, J=4,7 Гц, 1H), 3,73 (m, 0,8H), 3,58 (m, 1,8H), 3,23 (m, 1H), 2,90 (m, 0,8H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 1,6H), 2,07 (m, 1H), 1,89 (m, 0,8H), 1,55 (m, 1H), 1,32 (m, 5,8H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -57,05 (s, 1F), -57,17 (s, 0,75F). Диастереомеры в соотношении 4:3.
Пример 39. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (39)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(гепт-6-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a39). LCMS (условие 1): масса/заряд 549,2 [M+H]+. 1,88 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,73 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,55-7,40 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,58 (t, J=4,9 Гц, 1H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 4H), 3,41-3,34 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,18-1,99 (m, 1H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 2H), 1,30-0,92 (m, 6H), 0,91-0,70 (m, 2H).
Пример 40. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (40)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (40) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(гепт-6-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a36). LCMS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+H]+. 1,92 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,73 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,55-7,39 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,76-3,56 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,42 (td, J=6,2, 4,9 Гц, 2H), 3,31-3,20 (m, 0H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,19-1,99 (m, 1H), 1,63-1,29 (m, 6H), 1,29-0,92 (m, 6H), 0,91-0,67 (m, 2H).
Пример 41. Синтез 6-(5-гидроксипентил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (41)
6-(5-Гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (41) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 5-(гепт-6-ен-1-иламино)пентан-1-олом (int-a12). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,3 [M+H]+. 1,97 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,72 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,38 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 0,97-1,54 (m, 16H), 0,80 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,70 (s).
Пример 42. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксида (42)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксид (42) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(нон-8-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a38). LCMS (условие 1): масса/заряд 591,3 [M+H]+. 1,96 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,53 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,75-7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 2H), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,46 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,98-3,61 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,33-3,31 (m, 2H), 2,26-2,01 (m, 2H), 1,63-1,37 (m, 6H), 1,37-0,76 (m, 12H).
Пример 43. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксида (43)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксид (43) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(окт-7-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a40). LCMS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+H]+. 1,91 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,62-7,43 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,16 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,58 (t, J=5,0 Гц, 1H), 3,93-3,68 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 3H), 2,13-1,91 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,42-1,21 (m, 3H), 1,21-0,70 (m, 9H).
Пример 44. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксида (44)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксид (44) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(окт-7-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a37). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,3 [M+H]+. 1,96 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,16 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,45 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,92-3,68 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 3H), 3,32-3,16 (m, 2H), 2,42-2,27 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 1H), 1,64-1,49 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,39-1,20 (m, 3H), 1,19-0,73 (m, 7H).
Пример 45. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксида (45)
6-(3-Гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксид (45) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(нон-8-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a41). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,3 [M+H]+. 1,97 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,52 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,82-7,49 (m, 2H), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,19-7,03 (m, 2H), 6,92 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,57 (t, J=4,9 Гц, 1H), 4,01-3,61 (m, 1H), 3,55-3,34 (m, 3H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,29-1,99 (m, 2H), 1,79-1,56 (m, 2H), 1,54-1,39 (m, 2H), 1,37-0,72 (m, 12H).
Пример 46. Синтез 2 3 -хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (46)
23-Хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (46) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a29). LCMS (условие 1): масса/заряд 501,2 [M+H]+. 1,77 мин.
Пример 47. Синтез 1 5 -фтор-6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (47)
15-Фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (47) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(гекс-5-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a35). LCMS (условие 1): масса/заряд 566,9 [M+H]+. 1,79 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,73 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=7,4, 8,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=5,9, 8,5 Гц, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,45 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,69-3,50 (m, 1H), 3,41 (q, J=6,1 Гц, 2H), 3,32-3,14 (m, 2H), 2,02 (d, J=3,5 Гц, 1H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,44 (q, J=6,5 Гц, 2H), 1,32 (ddt, J=8,3, 11,9, 30,0 Гц, 3H), 1,15-0,95 (m, 3H), 0,84 (dd, J=6,7, 9,4 Гц, 1H), 0,80-0,66 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,02 (s, 3F), -117,97 (s, 1F)
Пример 48. Синтез 6-(6-гидроксигексил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (48)
6-(6-Гидроксигексил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (48) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 6-(пент-4-ен-1-иламино)гексан-1-олом (int-a3). LCMS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+H]+. 1,89 мин.
Пример 49. Синтез 6-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (49)
6-(2-(2-Гидроксиэтокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (49) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 2-(2-(пент-4-ен-1-иламино)этокси)этан-1-олом (int-a4). LCMS (условие 1): масса/заряд 551,2 [M+H]+. 1,82 мин.
Пример 50. Синтез 6-(5-гидроксипентил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (50)
6-(5-Гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (50) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 5-(бут-3-ен-1-иламино)пентан-1-олом (int-a5). LCMS (условие 1): масса/заряд 535,2 [M+H]+. 1,82 мин.
Пример 51. Синтез 2 3 -хлор-6-(6-гидроксигексил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (51)
23-Хлор-6-(6-гидроксигексил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (51) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 6-(пент-4-ен-1-иламино)гексан-1-олом (int-a3). LCMS (условие 1): масса/заряд 529,2 [M+H]+. 1,88 мин.
Пример 52. Синтез 1 5 -фтор-6-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (52)
15-Фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (52) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(гекс-5-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a17). LCMS (условие 1): масса/заряд 553,1 [M+H]+. 1,79 мин.
Пример 53. Синтез 1 5 -фтор-6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (53)
15-Фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (53) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a29). LCMS (условие 1): масса/заряд 553,1 [M+H]+. 1,38 мин.
Пример 54. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (54)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (54) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-((2-(аллилокси)этил)амино)бутан-1-олом (int-a6). LCMS (условие 1): масса/заряд 551,2 [M+H]+. 1,72 мин.
Пример 55. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (55)
6-(4-Гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (55) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(бут-3-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a7). LCMS (условие 1): масса/заряд 521,2 [M+H]+. 1,85 мин.
Пример 56. Синтез 2 3 -хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (56)
23-Хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (56) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 4-(бут-3-ен-1-иламино)бутан-1-олом (int-a7). LCMS (условие 1): масса/заряд 487,2 [M+H]+. 1,74 мин.
Пример 57. Синтез 6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (57)
6-(3-Гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (57) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b6) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a24). LCMS (условие 1): масса/заряд 453,1 [M+H]+. 1,66 мин.
Пример 58. Синтез 6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (58)
6-((1-(Гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (58) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли (1-((пент-4-ен-1-иламино)метил)циклопропил)метанолом (int-a8). LCMS (условие 1): масса/заряд 547,3 [M+H]+. 1,79 мин.
Пример 59. Синтез 6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (59)
6-((1-(Гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (59) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли (1-(((2-(аллилокси)этил)амино)метил)циклопропил)метанолом (int-a11). LCMS (условие 1): масса/заряд 563,3 [M+H]+. 1,72 мин.
Пример 60. Синтез 1 5 -фтор-6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (60)
15-Фтор-6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (60) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли 6-фтор-N-(6-(5-фтор-2-винилфенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b1) и 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли 2,2-диметил-3-(пент-4-ен-1-иламино)пропан-1-олом (int-a25). LCMS (условие 1): масса/заряд 567,2 [M+H]+. 1,98 мин.
Пример 61. Синтез метил-2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)ацетата (61)
Метил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)ацетат (61) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 12, за исключением того, что 5-(гекс-5-ен-1-иламино)пентан-1-ол (int-a34) заменяли метилгекс-5-ен-1-илглицинатом (int-a19). LC-MS (условие 1): масса/заряд 549,3 [M+1]+, 1,74 мин.
Пример 62. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты (62)
Стадия 1. Синтез 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропаналя
К раствору 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (39) (56 мг, 0,10 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли одной порцией перйодинан Десса-Мартина (56 мг, 0,13 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Добавляли насыщенный NaHCO3 (1 мл) и насыщенный Na2S2O3 (1 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин., реакционную смесь выливали в 100 мл DCM в разделительной воронке объемом 250 мл и разделяли слои. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 40 г, EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, выход 98%) в виде белого твердого вещества. LC-MS: масса/заряд 547,20 [M+1]+, 1,91 мин.
Стадия 2. Синтез 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты (62)
К раствору 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пропаналя (54 мг, 0,10 ммоль) в t-BuOH (объем: 3 мл) и THF (объем: 3 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (0,63 мл, 5,93 ммоль) с последующим добавлением NaH2PO4 (67 мг, 0,59 ммоль) в воде (0,5 мл) и NaClO2 (71 мг, 0,59 ммоль) в воде (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Реакционную смесь выливали в 100 мл EtOAc в разделительной воронке объемом 250 мл, промывали водой (10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали, затем остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 40 г, MeOH/DCM 0-10%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,20 [M+1]+, 1,86 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,26 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,17 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,55-7,39 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,71-3,41 (m, 4H), 2,59-2,51 (m, 2H), 2,39-2,29 (m, 1H), 2,20-1,99 (m, 1H), 1,42-1,05 (m, 6H), 1,05-0,92 (m, 2H), 0,91-0,76 (m, 2H).
Пример 63. Синтез 4-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (63)
4-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту (63) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (23). LC-MS (условие 1): масса/заряд 569,2 [M+1]+, 1,70 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,15 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,05-3,72 (m, 3H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,23-3,09 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 1H), 2,26 (t, J=7,1 Гц, 2H), 1,79-1,56 (m, 3H), 1,55-1,34 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 1H).
Пример 64. Синтез 3-(2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)пропановой кислоты (64)
3-(2-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)пропановую кислоту (64) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(2-(3-гидроксипропокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (14). LCMS (условие 1): масса/заряд 579,2 [M+H]+, 1,84 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,16 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,14 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,57 (t, J=6,3 Гц, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,33 (m, 2H), 1,09 (m, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,86 (s).
Пример 65. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляной кислоты (65)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту (65) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксидом (40). LC-MS (условие 1): масса/заряд 577,2 [M+1]+, 1,89 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,14 (s, 1H), 11,75 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,53-7,39 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 2H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,72-3,56 (m, 1H), 3,56-3,41 (m, 1H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,45-2,22 (m, 3H), 2,17-2,01 (m, 1H), 1,79-1,62 (m, 2H), 1,44-1,30 (m, 3H), 1,29-0,92 (m, 5H), 0,90-0,70 (m, 2H).
Пример 66. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты (66)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту (66) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксидом (42). LCMS (условие 1): масса/заряд 605,3 [M+1]+, 1,97 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,14 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H), 7,35 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,18-7,09 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,93-3,59 (m, 1H), 3,53-3,34 (m, 3H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,21-2,02 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 2H), 1,53-1,37 (m, 2H), 1,37-0,76 (m, 12H).
Пример 67. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (67)
Стадия 1. Синтез 6-((4-гидроксибутил)(пент-4-ен-1-ил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
Смесь 4-(пент-4-ен-1-иламино)бутан-1-ола (int-a29) (4,25 г, 27,00 ммоль), 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b2) (3,81 г, 9 ммоль) и DIEA (4,72 мл, 27 ммоль) в NMP (25 мл) перемешивали в пробирке для использования под давлением объемом 100 мл при 150°C в течение ночи, посредством LC-MS определяли почти полное завершение реакции. Реакционную смесь выливали в 500 мл EtOAc в разделительной воронке объемом 1 л, промывали 10% лимонной кислотой (50 мл X 1), водой (50 мл X 4) и солевым раствором (50 мл X 1). Органическую фазу высушивали (над Na2SO4), фильтровали и концентрировали, затем остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 240 г, гептан в EtOAc 0-100%) с получением 6-((4-гидроксибутил)(пент-4-ен-1-ил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида в виде белого стекловидного твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 561,20, RT 1,886 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,42 (td, J=7,6, 1,4 Гц, 1H), 7,30 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,97 (dd, J=17,5, 11,0 Гц, 1H), 5,75 (ddt, J=16,8, 10,2, 6,5 Гц, 1H), 5,61 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,04-4,88 (m, 3H), 4,42 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,45-3,20 (m, 6H), 1,93 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,50-1,30 (m, 6H).
Стадия 2. Синтез (E)-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-4,4-диоксида
Колбу объемом 1 л, содержащую раствор 6-((4-гидроксибутил)(пент-4-ен-1-ил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (3,24 г, 5,78 ммоль) в DCE (500 мл), продували аргоном. Добавляли катализатор Граббса II (0,368 г, 0,433 ммоль) и дополнительно продували аргоном. Смесь перемешивали при 65°C в течение 19 ч. Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Смесь концентрировали и остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 330 г, EtOAc в гексане 0-100%) с получением транс-продукта, представляющего собой (E)-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-4,4-диоксид, в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 533,20, RT 1,810 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,34-7,25 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 5,89 (d, J=16,0 Гц, 1H), 5,64 (dt, J=16,0, 6,5 Гц, 1H), 4,44 (t, J=5,1 Гц, 1H), 3,62-3,45 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 3H), 3,28-2,98 (m, 2H), 2,11-1,87 (m, 2H), 1,72-1,34 (m, 6H).
Стадия 3. Синтез 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (25)
Смесь (E)-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-4,4-диоксида (2,50 г, 4,69 ммоль) и PtO2 (0,213 г, 0,939 ммоль) в EtOAc (72 мл) и MeOH (24,0 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение ночи, посредством LC-MS определяли завершение реакции. Смесь фильтровали через слой целита для удаления платины и затем концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc, затем добавляли гексан, осаждая белое твердое вещество, которое фильтровали с получением 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида в виде белого твердого продукта. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 80 г, EtOAc в гептане 0-100%) с получением дополнительного 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 535,20, RT 1,873 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,42 (t, J=5,1 Гц, 1H), 4,00-3,87 (m, 1H), 3,40 (td, J=6,3, 5,1 Гц, 2H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,56-1,21 (m, 5H), 1,17-1,09 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 1H).
Стадия 4. Синтез 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналя (73)
К раствору 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (2,30 г, 4,30 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли одной порцией перйодинан Десса-Мартина (2,372 г, 5,59 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Добавляли насыщенный NaHCO3 (20 мл) и насыщенный Na2S2O3 (20 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. перед разделением слоев, и водный слой экстрагировали с помощью DCM (20 мл X 3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 80 г, EtOAc в гептан 0-100%) с получением 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналя в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 533,20, RT 1,940 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 11,77 (s, 1H), 9,67 (t, J=1,2 Гц, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,41-1,20 (m, 4H), 1,17-1,10 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 1H).
Стадия 5. Синтез 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты
К раствору 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналя (2,2 г, 4,13 ммоль) в t-BuOH (60 мл) и THF (60 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (8,75 мл, 83 ммоль) с последующим добавлением NaH2PO4 (991 мг, 8,26 ммоль) в воде (10 мл) и NaClO2 (934 мг, 8,26 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Посредством LC-MS определяли завершение реакции. Реакционную смесь выливали в 500 мл EtOAc в разделительной воронке объемом 1 л, промывали водой (50 мл X 1) и солевым раствором (50 мл X 1). Органическую фазу высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Затем остаток подвергали очистке с применением ISCO (колонка на 80 г, MeOH в DCM, 0-10%) и чистую фракцию собирали и концентрировали. К данному остатку добавляли 24 мл этилового эфира, осаждая белое твердое вещество, которое фильтровали с получением 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (67) в виде белого твердого вещества. Фильтрат концентрировали с получением дополнительной 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (67) в виде белого/слегка желтоватого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 549,20, RT 1,841 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,04-3,88 (m, 1H), 3,31-3,26 (m, 1H), 3,26-3,18 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 1H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,26 (t, J=7,1 Гц, 2H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H), 1,07-0,95 (m, 1H). Соединение (67) выделяли в виде натриевой соли посредством добавления 1,05 эквивалента NaOH к взвеси свободной кислоты в 95,5% IPA и 4,5% H2O и перемешивания в течение ночи. Последующая фильтрация обеспечивала получение соединения (67) в виде натриевой соли.
Пример 68. Синтез 4-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты (68)
4-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту (68) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (47). LC-MS (условие 1): масса/заряд 580,9 [M+1]+, 1,82 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,15 (s, 1H), 11,74 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=7,3, 8,7 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,31 (dd, J=5,9, 8,5 Гц, 1H), 7,24-7,15 (m, 2H), 7,07 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,33 (dq, J=7,4, 8,3, 23,4 Гц, 3H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,28 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,70 (p, J=6,9 Гц, 2H), 1,45-1,16 (m, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,94-0,66 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,03 (s, 3F), -117,96 (s, 1F).
Пример 69. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)пропановой кислоты (69)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)пропановую кислоту (69) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксидом (43). LC-MS (условие 1): масса/заряд 577,2 [M+1]+, 1,91 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,32 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,20 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,65-7,45 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,83-3,65 (m, 1H), 3,64-3,48 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 1H), 2,54 (dt, J=7,4, 3,5 Гц, 2H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,08-1,94 (m, 1H), 1,45-1,20 (m, 3H), 1,20-0,89 (m, 7H), 0,89-0,76 (m, 2H).
Пример 70. Синтез 6-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты (70)
6-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновую кислоту (70) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (3) заменяли 6-(6-гидроксигексил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (48). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,2 [M+H]+, 1,85 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,99 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,2 Гц, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,19 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 0,96-1,54 (m, 11H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,88 (s).
Пример 71. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты (71)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту (71) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-4,4-диоксидом (44). LC-MS (условие 1): масса/заряд 591,2 [M+1]+, 1,93 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,15 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,62-7,44 (m, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,19 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,90-3,66 (m, 1H), 3,42-3,22 (m, 3H), 2,40-2,21 (m, 3H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,42-1,20 (m, 4H), 1,20-0,74 (m, 8H).
Пример 72. Синтез 4-(2 3 -метил-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (72)
4-(23-Метил-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту (72) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-метил-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (19). LCMS (условие 1): масса/заряд 495,2 [M+H]+, 1,72 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DCM-d 2+MeOH-d 4) δ 7,57 (dd, J=7,2, 1,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,12 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 3,14 (s, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,32 (t, J=6,9 Гц, 2H), 2,18 (s, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,81 (p, J=7,1 Гц, 2H), 1,67-1,42 (m, 2H), 1,31 (s, 2H), 1,12 (m, 2H).
Пример 73. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналя (73)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаналь (73) синтезировали как описано в примере 67. LC-MS (условие 1): масса/заряд 533,2 [M+1]+, 1,94 мин. 1H ЯМР (600 МГц, DMSO-d 6) δ 11,77 (s, 1H), 9,67 (t, J=1,2 Гц, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=7,8, 1,3 Гц, 1H), 7,27-7,19 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,31-3,25 (m, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,93-2,82 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,76-1,61 (m, 3H), 1,41-1,20 (m, 4H), 1,17-1,10 (m, 2H), 1,08-0,98 (m, 1H).
Пример 74. Синтез 2-(2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)уксусной кислоты (74)
2-(2-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этокси)уксусную кислоту (74) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (49). LCMS (условие 1): масса/заряд 565,2 [M+H]+, 1,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,61 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,04 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -56,85 (s).
Пример 75. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)пропановой кислоты (75)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)пропановую кислоту (75) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-4,4-диоксидом (45). LC-MS (условие 1): масса/заряд 591,3 [M+1]+, 1,95 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,33 (s, 1H), 11,57 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,89-7,49 (m, 2H), 7,35 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,84-3,41 (m, 4H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,22-2,04 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H), 1,38-1,14 (m, 2H), 1,14-0,94 (m, 8H), 0,94-0,80 (m, 2H).
Пример 76. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты (76)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту (76) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (16). LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+1]+, 1,88 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,14 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,93 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,69-3,49 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,31-3,12 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,27 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,11-1,92 (m, 1H), 1,79-1,60 (m, 2H), 1,42-1,00 (m, 6H), 0,94-0,67 (m, 2H).
Пример 77. Синтез 5-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пентановой кислоты (77)
5-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пентановую кислоту (77) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (15). LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,2 [M+1]+, 1,82 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,03 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,83 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,04-3,85 (m, 1H), 3,31-3,13 (m, 1H), 2,93-2,78 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,96-1,80 (m, 1H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,56-1,22 (m, 6H), 1,20-0,94 (m, 4H).
Пример 78. Синтез 5-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пентановой кислоты (78)
5-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пентановую кислоту (78) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (12). LC-MS (условие 1): масса/заряд 577,2 [M+1]+, 1,85 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,03 (s, 1H), 11,70 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,49-7,38 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,69-3,49 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,32-3,10 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, 1H), 1,58-1,43 (m, 4H), 1,42-0,95 (m, 6H), 0,94-0,82 (m, 1H), 0,82-0,67 (m, 1H).
Пример 79. Синтез 4-(2 3 -хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (79)
4-(23-Хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту (79) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (46). LCMS (условие 1): масса/заряд 515,2 [M+H]+, 1,75 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,11 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,25 (t, J=7,8 Гц, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,26 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,66 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 0,87-1,35 (m, 5H).
Пример 80. Синтез 5-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пентановой кислоты (80)
5-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пентановую кислоту (80) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксидом (50). LCMS (условие 1): масса/заряд 549,2 [M+H]+, 1,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,01 (s, 1H), 11,67 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,16 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,91 (t, J=11,5 Гц, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,48 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 0,67 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -57,00 (s).
Пример 81. Синтез 3-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты (81)
3-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановую кислоту (81) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (22). LC-MS (условие 1): масса/заряд 555,1 [M+1]+, 1,70 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,33 (s, 1H), 11,65 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,35-7,18 (m, 3H), 7,15-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,93-3,72 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 1H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,11-2,94 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 2H), 1,67 (d, J=6,2 Гц, 1H), 1,53-1,37 (m, 2H), 1,32-1,16 (m, 1H).
Пример 82. Синтез 6-(2 3 -хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты (82)
6-(23-Хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)капроновую кислоту (82) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 23-хлор-6-(6-гидроксигексил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (51). LCMS (условие 1): масса/заряд 543,2 [M+H]+, 1,92 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,00 (s, 1H), 11,29 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,35 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,78 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,76 (s, 1H), 3,23 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,19 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,08 (m, 1H), 0,85-1,65 (m, 12H).
Пример 83. Синтез 4-(2 3 -метокси-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (83)
4-(23-Метокси-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту (83) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-метокси-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (17). LC-MS (условие 1): масса/заряд 511,2 [M+1]+, 1,62 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,99 (s, 1H), 7,7.70-7,58 (m, 1H), 7,39 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (ddd, J=7,7, 7,0, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,19 (dd, J=7,1, 1,5 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,87-6,79 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51-3,38 (m, 2H), 2,41 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,33 (t, J=6,9 Гц, 2H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 3H), 1,32-1,18 (m, 2H), 1,12-1,00 (m, 2H), 0,94-0,83 (m, 1H).
Пример 84. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты (84)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановую кислоту (84) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (21). LCMS (условие 1): масса/заряд 549,2 [M+H]+, 1,55 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,31 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,16 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,53 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,09 (m, 3H), 0,80 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -55,94 (s).
Пример 85. Синтез 3-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты (85)
3-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановую кислоту (85) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (52). LCMS (условие 1): масса/заряд 567,1 [M+H]+, 1,40 мин. 1H ЯМР(400 МГц, Метанол-d 4) δ 8,05 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,12-7,01 (m, 1H), 6,97-6,79 (m, 2H), 3,89-3,74 (m, 1H), 3,73-3,51 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,50 (s, 1H), 2,16-2,02 (m, 1H), 1,52-1,35 (m, 3H), 1,25-1,10 (m, 3H), 1,02-0,92 (m, 2H).
Пример 86. Синтез 4-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (86)
4-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (86) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (53). LCMS (условие 1): масса/заряд 567,2 [M+H]+, 1,79 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,14 (s, 1H), 11,84 (s, 1H), 8,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=8,6, 5,8 Гц, 1H), 7,27-7,16 (m, 3H), 7,06 (dd, J=9,4, 2,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,01-3,90 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 2H), 2,87 (t, J=9,2 Гц, 1H), 2,42-2,34 (m, 1H), 2,26 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,92-1,76 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,42-1,25 (m, 2H), 1,19-1,06 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,1 Гц, 1H).
Пример 87. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пропановой кислоты (87)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)пропановую кислоту (87) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксидом (20). LC-MS (условие 1): масса/заряд 521,2 [M+1]+, 1,74 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,31 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,14 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 4H), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,00-3,78 (m, 1H), 3,62-3,41 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 1H), 2,49-2,41 (m, 2H), 1,81-1,65 (m, 1H), 1,68-1,52 (m, 1H), 1,41-1,11 (m, 3H), 0,79-0,59 (m, 1H).
Пример 88. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляной кислоты (88)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту (88) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (54). LCMS (условие 1): масса/заряд 565,2 [M+H]+, 1,93 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,98 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,08 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,02-3,53 (m, 7H), 2,18 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (m, 3H), 1,34 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -56,68(s).
Пример 89. Синтез 3-(2 3 -хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты (89)
3-(23-Хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановую кислоту (89) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 23-хлор-6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (24). LC-MS (условие 1): масса/заряд 501,1 [M+1]+, 1,72 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,33 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 3H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,87-3,63 (m, 1H), 3,50 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,12-2,91 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 1H), 2,44 (dt, J=7,1, 3,8 Гц, 2H), 2,16-2,01 (m, 1H), 1,69-1,41 (m, 1H), 1,37-0,88 (m, 5H).
Пример 90. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляной кислоты (90)
4-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту (90) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксидом (55). LCMS (условие 1): масса/заряд 535,1 [M+H]+, 1,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,72 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,89 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (t, J=7,2 Гц, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,27 (m, 3H), 0,68 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -57,42 (s).
Пример 91. Синтез 4-(2 3 -хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляной кислоты (91)
4-(23-Хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту (91) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксидом (56). LCMS (условие 1): масса/заряд 501,1 [M+H]+, 1,71 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,10 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,28 (m, 5H), 7,13 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,86 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,25 (t, J=7,1 Гц, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,66 (p, J=7,3 Гц, 2H), 1,28 (m, 4H).
Пример 92. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты (92)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановую кислоту (92) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (29). LC-MS (условие 1): масса/заряд 535,2 [M+1]+, 1,69 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,33 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,31-7,17 (m, 4H), 7,14 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,05-3,82 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,48-2,28 (m, 2H), 1,96-1,82 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 1H), 1,44-1,21 (m, 3H), 1,21-1,08 (m, 2H), 1,08-0,95 (m, 1H).
Пример 93. Синтез 3-(4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты (93)
3-(4,4-Диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановую кислоту (93) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (57). LCMS (условие 1): масса/заряд 467,1 [M+H]+, 1,42 мин, 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,73-7,61 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 4H), 7,19 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,92 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,44 (t, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (dd, J=8,6, 6,7 Гц, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 1,48 (dd, J=8,6, 6,5 Гц, 2H), 1,33 (d, J=7,2 Гц, 2H), 1,18-1,14 (m, 2H).
Пример 94. Синтез 1-((4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (94)
1-((4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (94) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (58). LCMS (условие 1): масса/заряд 561,3 [M+H]+, 1,73 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,36 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,22 (td, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,74 (d, J=15,4 Гц, 1H), 3,62 (d, J=15,4 Гц, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,07 (m, 5H), 0,77 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,75 (s).
Пример 95. Синтез 1-((4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты (95)
1-((4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (95) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (59). LCMS (условие 1): масса/заряд 577,3 [M+H]+, 1,67 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,27 (s, 1H), 11,51 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 3,90 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 1,82 (m, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,90 (m, 1H), 0,67 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,77 (s).
Пример 96. Синтез 3-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты (96)
3-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту (96) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (60). LCMS (условие 1): масса/заряд 581,2 [M+H]+, 1,78 мин, 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,96 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,37-7,22 (m, 3H), 7,11-7,04 (m, 1H), 7,00 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (dd, J=9,4, 2,8 Гц, 1H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,68-3,48 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,05-1,90(m, 1H), 1,86-1,72 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 2H), 1,20-1,10 (m, 7H).
Пример 97. Синтез 3-(1 5 -фтор-4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты (97)
3-(15-Фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропановую кислоту (97) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (26). LCMS (условие 1): масса/заряд 553,1 [M+H]+, 1,79 мин, 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,97 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,27 (dd, J=8,6, 5,6 Гц, 1H), 7,13-7,05 (m, 1H), 6,91-6,79 (m, 2H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,63 (t, J=7,2 Гц, 2H), 3,02-2,91 (m, 1H), 2,60-2,47(m, 2H), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 1H), 1,82-1,66 (m, 1H), 1,53-1,39 (m, 2H), 1,26-1,15 (m, 2H), 1,17-1,02 (m, 1H).
Пример 98. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановой кислоты (98)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)пропановую кислоту (98) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (30). LCMS (условие 1): масса/заряд 551,2 [M+H]+, 1,59 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,17 (s, 1H), 11,54 (s, 1H), 8,13 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,97 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,00-3,60 (m, 7H), 2,44 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,69 (s).
Пример 99. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты (99)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту (99) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксидом (28). LC-MS (условие 1): масса/заряд 577,25 [M+1]+, 1,81 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,44 (s, 1H), 11,59 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,63-7,44 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,79-3,63 (m, 1H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 2,40-2,23 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,41-1,27 (m, 2H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,19-1,11 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,89-0,76 (m, 1H), 0,74-0,60 (m, 1H).
Пример 100. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты (100)
3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановую кислоту (100) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (27). LC-MS (условие 1): масса/заряд 563,3 [M+1]+, 1,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,48 (s, 1H), 11,78 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,8, 7,2 Гц, 1H), 7,35 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22 (td, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (d, J=8,9 Гц, 1H), 3,94-3,73 (m, 1H), 3,58 (d, J=15,3 Гц, 1H), 3,45 (d, J=15,2 Гц, 1H), 3,38-3,34 (m, 1H), 2,93-2,80 (m, 1H), 2,39-2,28 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 2H), 1,19-1,11 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,05-0,90 (m, 1H).
Пример 101. Синтез 5-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пентановой кислоты (101)
5-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)пентановую кислоту (101) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 62, за исключением того, что 6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксид (39) заменяли 6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксидом (41). LC-MS (условие 1): масса/заряд 591,2 [M+1]+, 1,93 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,04 (s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,52 (m, 4H), 1,36 (m, 2H), 1,15 (m, 7H), 0,80 (m, 2H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,70 (s).
Пример 102. Синтез 4-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (102)
Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-((3-((2-(6-((6-фторпиридин)-2-сульфонамидо)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)пропил)амино)бутаноата
N-(6-(2-((3-Аминопропокси)метил)фенил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b13) (70 мг, 0,14 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл), добавляли трет-бутил-4-бромбутаноат (36 мг, 0,16 ммоль) и DIEA (50 мкл, 0,29 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 55°C в течение 16 ч. Затем ее концентрировали и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (ISCO, EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. (51 мг, 0,08 ммоль, выход 56%). LC-MS (условие 1): масса/заряд 627,2 [M+H]+, 1,80 мин.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаноата
Добавляли трет-бутил-4-((3-((2-(6-((6-фторпиридин)-2-сульфонамидо)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензил)окси)пропил)амино)бутаноат (50 мг, 0,08 ммоль), растворенный в NMP (2 мл), во флаконе и DIEA (0,05 мл, 0,29 ммоль). Флакон закрывали после продувания N2 и перемешивали при 135°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду, и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка на 12 г, MeOH/DCM 0-10%, сухая загрузка) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 0,06 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 607,1 [M+H]+, 1,72 мин.
Стадия 3. Синтез 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляной кислоты (102)
трет-Бутил-4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)бутаноат (12 мг, 0,02 ммоль) суспендировали в DCM (1 мл) и добавляли HCl в диоксане (6 M, 100 мкл, 0,6 ммоль). Перемешивали при 65°C в течение 16 ч. в герметизированном флаконе. Затем реакционную смесь концентрировали и пропускали через небольшую колонку с силикагелем с применением DCM/MeOH в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LC-MS (условие 1): масса/заряд 551,2 [M+H]+, 1,78 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 8,06-7,86 (m, 2H), 7,68 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,56-7,33 (m, 2H), 7,29-7,15 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,59 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,45-4,42 (m, 4H), 4,18-3,76 (m, 3H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,45-2,19 (m, 2H), 1,82 (p, J=7,4 Гц, 1H), 1,63 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,50 (s, 2H).
Пример 103. Синтез 2 3 -(трифторметил)-6,12-диокса-4-тиа-3-аза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (103)
6-Фтор-N-(2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b10) (100 мг, 0,24 ммоль) и 1,5-пентандиол (25,0 мг, 0,24 ммоль) во флаконе поглощали в NMP (3 мл), и затем добавляли гидрид натрия (28,8 мг, 0,72 моль, 60%), и реакционную смесь нагревали до 50ºC в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 M HCl и экстрагировали в EtOAc (3 x). Затем органические вещества промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка RediSep Rf Gold на 4 г, EtOAc/гептан 0-60%) с получением продукта, представляющего собой 23-(трифторметил)-6,12-диокса-4-тиа-3-аза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид (103), в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 481,1 [M+H]+, 1,76 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,69 (s, 1H), 8,22 (dd, J=5,3, 2,0 Гц, 2H), 8,02-7,89 (m, 1H), 7,76 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=6,4 Гц, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,06 (dd, J=7,3, 5,0 Гц, 2H), 4,30-4,25 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (s, 1H), 1,51 (s, 2H), 1,42-1,21 (m, 4H).
Пример 104. Синтез (4 1 s,4 5 s)-1 3 -(трифторметил)-3,5-диокса-7-тиа-8-аза-1,6(2,6),2(3,2)-трипиридина-4(1,5)-циклооктанациклооктафан-7,7-диоксида (104)
(41s,45s)-13-(Трифторметил)-3,5-диокса-7-тиа-8-аза-1,6(2,6),2(3,2)-трипиридина-4(1,5)-циклооктанациклооктафан-7,7-диоксид (104) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 103, за исключением того, что 1,5-пентандиол заменяли циклооктан-1,5-диолом. LCMS (условие 1): масса/заряд 521,1 [M+H]+, 1,80 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,74 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,02-6,91 (m, 2H), 5,12-4,98 (m, 2H), 1,85-1,03 (m, 12H).
Пример 105. Синтез 2 3 -хлор-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (105)
N-(2',3-Дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b11) (100 мг, 0,25 ммоль) и пентан-1,5-диамин (25,6 мг, 0,25 ммоль) в сосуде для микроволновой обработки поглощали в NMP (3 мл) и затем добавляли DIEA (0,13 мл, 0,75 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 200ºC в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством масс-направленной препаративной HPLC (20-40% MeCN/H2O+TFA, 100 мл/мин.). Фракции концентрировали с применением Genevac, остаток поглощали в MeOH, добавляли 1 M HCl в iPrOH и концентрировали под вакуумом с получением продукта, представляющего собой 23-хлор-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид (105), в виде желто-коричневого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 445,1 [M+H]+, 1,25 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,39 (s, 1H), 8,10-7,82 (m, 3H), 7,52-7,44 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19-6,95 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,58 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,39 (s, 4H), 1,61 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 1,24-1,22 (m, 2H).
Пример 106. Синтез 2 3 -хлор-1 4 -метил-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (106)
23-Хлор-14-метил-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид (106) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 106, за исключением того, что N-(2',3-дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b11) заменяли N-(2',3-дихлор-4'-метил-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b12). LCMS (условие 1): масса/заряд 459,1 [M+H]+, 1,44 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,86 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,47 (dd, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=7,2, 0,7 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,53 (d, J=5,4 Гц, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,58 (dd, J=11,7, 7,3 Гц, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,99-2,93 (m, 1H), 1,95 (s, 3H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 2H).
Пример 107. Синтез 2 3 -хлор-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (107)
Стадия 1. Синтез N-(2',3-дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-((5-гидроксипентил)амино)пиридин-2-сульфонамида
N-(2',3-Дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b11) (100 мг, 0,25 ммоль) и 5-амино-1-пентанол (51,7 мг, 0,25 ммоль, 50%) в сосуде для микроволновой обработки поглощали в NMP (3 мл), и затем добавляли DIEA (0,13 мл, 0,75 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 200ºC в течение 1 ч. в условиях обработки микроволнами. Реакционную смесь гасили 1 M HCl и экстрагировали в EtOAc (3 x). Затем органические вещества промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка RediSep Rf Gold на 4 г, 0-80% EtOAc/гептаны) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 0,18 ммоль, выход 72%) в виде грязно-белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 482,0 [M+H]+, 1,47 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 8,43 (dd, J=4,9, 1,9 Гц, 1H), 7,84 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,09 (dd, J=7,2, 0,6 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 3,52 (t, J=6,6 Гц, 2H), 3,14 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,57-1,41 (m, 4H), 1,41-1,29 (m, 2H).
Стадия 2. 23-Хлор-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид
N-(2',3-Дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-((5-гидроксипентил)амино)пиридин-2-сульфонамид (86 мг, 0,18 ммоль) во флаконе поглощали в NMP (3 мл), и затем добавляли гидрид натрия (22 мг, 0,54 ммоль, 60%), и реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1 M HCl и экстрагировали в EtOAc (3 x). Затем органические вещества промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали посредством колоночной флеш-хроматографии (ISCO, колонка RediSep Rf Gold на 4 г, EtOAc/гептан 0-80%) с получением указанного в заголовке соединения (107) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 446,1 [M+H]+, 1,77 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,94 (s, 1H), 8,21 (dd, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (dd, J=7,2, 1,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,51 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=7,2, 5,0 Гц, 2H), 7,00 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,24-4,22 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 1,55 (s, 2H), 1,24-1,19 (m, 2H), 1,10 (s, 2H).
Пример 108. Синтез 2 3 -(трифторметил)-1 2 -окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксида (108)
23-(Трифторметил)-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинациклододекафан-4,4-диоксид (108) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 107, за исключением того, что N-(2',3-дихлор-[2,3'-бипиридин]-6-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамид (int-b11) заменяли 6-фтор-N-(2'-фтор-3-(трифторметил)-[2,3'-бипиридин]-6-ил)пиридин-2-сульфонамидом (int-b10). LCMS (условие 1): масса/заряд 480,1 [M+H]+, 1,82 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,39 (s, 1H), 8,28-8,10 (m, 2H), 7,70 (dd, J=15,7, 8,1 Гц, 2H), 7,53 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,63 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,28-4,10 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 1,53-1,45 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 4H).
Пример 109. Синтез 7-(3-гидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (109)
Стадия 1. Синтез трет-бутилдиметил(пент-4-ен-1-илокси)силана
К раствору пент-4-ен-1-ола (3,00 г, 34,8 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°C добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (11,6 г, 76,7 ммоль) и имидазол (5,70 г, 83,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин., затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь гасили водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2 x) и промывали солевым раствором. Объединенные органические экстракты высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,10 г, 34,7 ммоль, выход 100%) в виде масла. Неочищенный продукт переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 5,82 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 5,02 (dq, J=1,7, 17,1 Гц, 1H), 4,95 (ddt, J=1,2, 2,2, 10,2 Гц, 1H), 3,62 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,61 (dq, J=6,5, 8,3 Гц, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Стадия 2. Синтез трет-бутилдиметил(3-(оксиран-2-ил)пропокси)силана
m-CPBA (5,87 г, 26,2 ммоль) (77% вес/вес в H2O) добавляли к раствору трет-бутилдиметил(пент-4-ен-1-илокси)силана (3,50 г, 17,5 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин., затем подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи с последующим добавлением насыщенного водного раствора Na2CO3 и NaHSO3 (1:1). Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали, промывали насыщенным раствором NaHCO3, высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Посредством очистки с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 5%) получали указанное в заголовке соединение (1,84 г, выход 49%) в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 3,64 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (dd, J=4,1, 4,9 Гц, 1H), 2,48 (dd, J=2,7, 5,0 Гц, 1H), 1,64 (m, 4H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Стадия 3. Синтез 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ола
В колбу загружали йодид меди(I) (0,317 г, 1,66 ммоль), осторожно нагревали в условиях вакуума и затем медленно охлаждали в потоке азота. Добавляли сухой эфир (50 мл) и полученную суспензию охлаждали до -78°C, перемешивали и добавляли бромид аллилмагния (1 M в диэтиловом эфире,15 мл, 15 ммоль). Раствор трет-бутилдиметил(3-(оксиран-2-ил)пропокси)силана (1,69 г, 6,54 ммоль) в сухом эфире (10 мл) добавляли к вышеуказанной смеси и перемешивали при -78°C в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного NH4Cl, экстрагировали с помощью EA (X 3), промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Посредством очистки с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-15%) получали указанное в заголовке соединение (1,69 г, выход 79%) в виде масла. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 5,81 (ddt, J=6,6, 10,2, 16,9 Гц, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,92 (ddt, J=1,2, 2,3, 10,2 Гц, 1H), 4,35 (d, J=5,5 Гц, 1H), 3,56 (t, J=6,4 Гц, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,39 (m, 6H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Стадия 4. Синтез 6-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ил)окси)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
К раствору 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b2) (200 мг, 0,47 ммоль) и 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ола (610 мг, 2,36 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли NaH (189 мг, 4,7 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин., гасили с помощью воды, подкисляли с помощью 10% раствора лимонной кислоты, экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные слои промывали водой, NaHCO3, солевым раствором (X 2) и высушивали над Na2SO4. Посредством очистки с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-100%) получали указанное в заголовке соединение (185 мг, 0,165 ммоль, выход 59%) в виде масла. Условия 1, LCMS: масса/заряд 662,3 [M+H]+, 2,06 мин.
Стадия 5. Синтез 6-((1-гидроксиокт-7-ен-4-ил)окси)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
К раствору 6-((1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ил)окси)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (185 мг, 0,28 ммоль) в THF (2 мл) добавляли TBAF (1 M в THF, 2 мл, 2 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Добавляли воду, экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Посредством очистки с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-100%) получали указанное в заголовке соединение (101 мг, выход 66%) в виде масла: LCMS (условие 1): масса/заряд 548,3 [M+H]+, 1,69 мин. 19F ЯМР (471 МГц, DMSO-d6) δ -56,97 (s).
Стадия 6. Синтез (E)-7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-4,4-диоксида
Колбу объемом 100 мл с раствором 6-((1-гидроксиокт-7-ен-4-ил)окси)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (101 мг, 0,184 ммоль) в DCM (50 мл), продували аргоном. Добавляли катализатор Граббса II (16 мг, 0,018 ммоль) и снова продували аргоном. Колбу укупоривали и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 40 ч. Реакционную смесь непосредственно загружали на силикагель и очищали с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения (93 мг, выход 95%) в виде белых кристаллов. LCMS (условие 1): масса/заряд 520,2 [M+H]+, 1,65 мин. 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -57,16 (s), 57,51 (s). Диастереомеры в соотношении 55:45.
Стадия 7. Синтез 7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (109)
Раствор (E)-7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-4,4-диоксида (95 мг, 0,183 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрогенизировали в течение ночи над гидратом PtO2 (10 мг, 0,044 ммоль) с баллоном водорода при комнатной температуре. Взвесь фильтровали с удалением катализатора и фильтрат концентрировали. Посредством очистки с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-50%) получали указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов. LCMS (условие 1): масса/заряд 522,2 [M+H]+, 1,68 мин. 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,83(s), -57,56 (s). Диастереомеры в соотношении 42:58.
Пример 110. Синтез 3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты (110)
Стадия 1. Синтез 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропаналя
К раствору 7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (109) (66 мг, 0,127 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли одной порцией перйодинан Десса-Мартина (70 мг, 0,17 ммоль) при 0°C. Смеси обеспечивали медленное нагревание до комнатной температуры и перемешивание в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный NaHCO3 (1 мл) и насыщенный водный Na2S2O3 (1 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. перед разделением слоев. Водный слой экстрагировали с помощью DCM (3 x), объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-60%) с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 0,113 ммоль, выход 89%) в виде белого твердого вещества. Условия 1, LCMS: масса/заряд 520,2 [M+H]+, 1,73 мин.
Стадия 2. Синтез 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты (110)
К раствору 3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропаналя (52 мг, 0,10 ммоль) в THF (2 мл) и t-BuOH (2 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (0,5 мл, 4,7 ммоль) с последующим добавлением NaH2PO4 (72 мг, 0,6 ммоль) в воде (0,25 мл) и NaClO2 (68 мг, 0,6 ммоль) в воде (0,25 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали с помощью DCM (3 x), объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 536,2 [M+H]+, 1,65 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,08 (s, 1,6H), 11,53 (s, 0,4H), 8,28 (d, J=9,0 Гц, 0,4H), 8,08 (d, J=8,9 Гц, 0,6H), 7,97 (m, 1H), 7,83 (m, 0,4H), 7,75 (d, J=7,0 Гц, 0,6H), 7,55 (d, J=7,2 Гц, 0,4H), 7,29 (m, 3,6H), 7,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,42 (m, 0,6H), 4,34 (m, 0,4H), 2,24 (m, 3,4H), 1,86 (m, 0,6H), 0,9-1,8 (m, 8H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,74(s, 0,4F), -57,52 (s, 0,6 F). Диастереомеры в соотношении 2:3.
Пример 111. Синтез 2 3 -хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (111)
23-Хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (111) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 109, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ол заменяли гекс-5-ен-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 444,1 [M+H]+, 1,79 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,51 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,61 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,38 (s, 2H), 1,09 (m, 6H).
Пример 112. Синтез 2 3 -хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (112)
23-Хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (112) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 109, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ол заменяли бут-3-ен-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 416,1 [M+H]+, 1,69 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,25 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,61 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,28 (td, J=1,8, 7,2 Гц, 1H), 7,21 (dd, J=1,1, 7,5 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,48 (m, 4H).
Пример 113. Синтез 2 3 -хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (113)
23-Хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (113) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 109, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ол заменяли пент-4-ен-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 430,2 [M+H]+, 1,75 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,32 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,44 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,34 (td, J=1,4, 7,4 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,33 (m, 6H).
Пример 114. Синтез 2 3 -хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклононафан-4,4-диоксида (114)
23-Хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклононафан-4,4-диоксид (114) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 109, за исключением того, что 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид (int-b2) заменяли N-(5-хлор-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)-6-фторпиридин-2-сульфонамидом (int-b3) и 1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)окт-7-ен-4-ол заменяли проп-2-ен-1-олом. LCMS (условие 1): масса/заряд 402,1 [M+H]+, 1,62 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 10,97 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,93 (dd, J=7,4, 8,3 Гц, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (dd, J=0,5, 8,4 Гц, 1H), 3,96 (m, 2H), 1,3-2,5 (m, 4H).
Пример 115. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (115)
Стадия 1. Синтез 6-(бут-3-ен-1-ил(2-гидроксиэтил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида
Смесь 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b2) (60 мг, 0,14 ммоль) и бут-3-ен-1-амина (50 мг, 0,71 ммоль) в диоксане (4 мл) нагревали в течение ночи при 120°C. Смесь разделяли между EtOAc и водой и подкисляли с помощью 1 н. водной HCl (2 мл). Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 0,105 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 475,2 [M+H]+,1,69 мин.
Стадия 2. Синтез 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-9-ен-4,4-диоксида
Раствор 6-(бут-3-ен-1-ил(2-гидроксиэтил)амино)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид) (50 мг, 0,105 ммоль) в DCM (50 мл) продували азотом. Добавляли катализатор Граббса II (9 мг, 11 мкмоль) и смесь снова продували азотом. Колбу герметично закрывали и нагревали в течение ночи при 45°C. Посредством LCMS определяли, что реакция не была завершена. Дополнительно добавляли 15 мг катализатора Граббса II и смеси обеспечивали продолжение нагревания при 45°C в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 0,096 ммоль, выход 91%) в виде смеси изомеров E/Z в соотношении 3:1. LCMS (условие 1): масса/заряд 447,2 [M+H]+, 1,6 мин.
Стадия 3. Синтез 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (115)
К раствору 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-9-ен-4,4-диоксида (45 мг, 0,096 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрогенизировали в течение ночи над гидратом PtO2 (50 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством ISCO (EtOAc/гептан 0-25%) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 449,2 [M+H]+, 1,65 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,50 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,4, 7,2 Гц, 1H), 7,43-7,32 (m, 2H), 7,32-7,19 (m, 3H), 7,14 (t, J=5,9 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,1 Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,4 Гц, 1H), 2,89-2,75 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 2H), 0,98-0,89 (m, 1H).
Пример 116. Синтез 6-(2-гидроксиэтил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (116)
6-(2-Гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксид (116) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 115, за исключением того, что бут-3-ен-1-амин заменяли 2-(бут-3-ен-1-иламино)этан-1-олом (приобретенным). LCMS (условие 1): масса/заряд 493,2 [M+H]+, 1,61 мин; 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,69 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,17 (d, J=7,2 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,76 (t, J=5,4 Гц, 1H), 3,94 (t, J=10,3 Гц, 1H), 3,50 (q, J=5,8 Гц, 2H), 3,45-3,34 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 1,75 (t, J=10,9 Гц, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,40-1,21 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 1H), 0,68 (s, 1H).
Пример 117. Синтез 6-(2-гидроксиэтил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (117)
6-(2-Гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (117) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 115, за исключением того, что бут-3-ен-1-амин заменяли 2-(пент-4-ен-1-иламино)этан-1-олом (int-a42). LCMS (условие 1): масса/заряд 507,2 [M+H]+, 1,64 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,79 (s, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,29 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,26-7,12 (m, 4H), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,77 (t, J=5,4 Гц, 1H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,51 (q, J=6,1 Гц, 2H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H), 1,97-1,84 (m, 1H), 1,82-1,67 (m, 1H), 1,45-1,26 (m, 2H), 1,21-0,99 (m, 3H).
Пример 118. Синтез 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (118)
23-(Трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (118) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 115, за исключением того, что бут-3-ен-1-амин заменяли пент-4-ен-1-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 463,2 [M+H]+, 1,69 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,60 (s, 1H), 8,13 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,39-7,26 (m, 3H), 7,25-7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,30-1,13 (m, 4H).
Пример 119. Синтез 2 3 -(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксида (119)
23-(Трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-4,4-диоксид (119) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 115, за исключением того, что бут-3-ен-1-амин заменяли 2-(аллилокси)этан-1-амином. LCMS (условие 1): масса/заряд 479,2 [M+H]+, 1,57 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,62 (s, 1H), 8,15 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,55 (dd, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,40-7,31 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 2H), 7,15 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,33-3,24 (m, 4H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,40-2,29 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,58-1,47 (m, 1H), 1,40-1,28 (m, 1H).
Пример 120. Синтез 2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)уксусной кислоты (120)
Смесь метил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)ацетата (61) (80 мг, 0,15 ммоль), LiOH (150 мг, 6,26 ммоль), диоксана (3 мл) и воды (3,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Реакционную смесь подкисляли с помощью 10% лимонной кислоты, обрабатывали водой с последующей очисткой с применением ISCO (MeOH/DCM 0-10%) с получением продукта, представляющего собой 2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)уксусную кислоту (120), в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 535,2 [M+1]+, 1,80 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 12,79 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 8,29-7,97 (m, 1H), 7,79-7,62 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 1H), 6,89-6,51 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,80-3,54 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 1H), 1,45-1,17 (m, 3H), 1,17-0,99 (m, 3H), 0,99-0,60 (m, 2H).
Пример 121. Синтез 6-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (121)
Стадия 1. Синтез 2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетальдегида
К раствору 6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (117) (320 мг, 0,632 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли одной порцией перйодинан Десса-Мартина (348 мг, 0,821 ммоль) при 0°C. Смеси обеспечивали медленное нагревание до комнатной температуры в течение ночи. Посредством LCMS определяли завершение реакции. Затем добавляли насыщенный водный NaHCO3 (2,5 мл) и насыщенный водный Na2S2O3 (2,5 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин. перед разделением слоев. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (220 мг, 0,436 ммоль, выход 69%) в виде светло-коричневого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 505,2 [M+H]+,1,63 мин.
Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилата
К раствору 2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)ацетальдегида (20 мг, 0,04 ммоль) в DCE (3 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (11 мг, 0,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем одной порцией добавляли SiliCycle BH3CN (40 мг, 0,04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и ополаскивали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 0,03 ммоль, выход 75%). LCMS (условие 1): масса/заряд 675,4 [M+H]+,1,62 мин.
Стадия 3. Синтез 6-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (121)
К трет-бутил-4-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилату (20 мг, 0,03 ммоль) добавляли 4 н. HCl в диоксане (2 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли эфиром и оставляли на ночь. Полученный осадок собирали и твердые вещества промывали эфиром и высушивали при условиях высокого вакуума с получением указанного в заголовке соединения в виде соли HCl. LCMS (условие 1): масса/заряд 575,3 [M+H] +, 1,46 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,81 (s, 1H), 9,32 (s, 2H), 8,12 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,84-3,61 (m, 3H), 3,32-3,12 (m, 9H), 3,06-2,95 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,26-1,03 (m, 3H).
Пример 122. Синтез 6-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (122)
6-(2-(Пирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (122) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 121, за исключением того, что трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат заменяли трет-бутилпирролидин-1-карбоксилатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 560,3 [M+H] +, 1,51 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 7,94 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,07 (t, J=8,3 Гц, 2H), 6,75 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 2,93-2,83 (m, 1H), 2,70-2,51 (m, 5H), 2,37-2,27 (m, 1H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 5H), 1,33-1,21 (m, 2H), 1,15-0,88 (m, 3H).
Пример 123. Синтез 6-(2-((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (123)
6-(2-((3S,4S)-3,4-Дигидроксипирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (123) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 121, за исключением того, что трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат заменяли трет-бутил-(3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-карбоксилатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 592,3 [M+H]+, 1,40 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 11,65 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,81 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,96 (m, 2H), 3,88 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,92 (m, 3H), 2,30-2,70 (m, 5H), 2,40, 1,89 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 0,96-1,42 (m, 6H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d6) δ -56,77 (s).
Пример 124. Синтез 6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (124)
6-(2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (124) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 121, за исключением того, что трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат заменяли трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилатом. LCMS (условие 1): масса/заряд 562,3 [M+H]+, 1,43 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) 11,67 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,34 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,19 (m, 4H), 6,78 (d, J=8,7 Гц, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,13 (m, 2H), 1,01 (m, 1H).
Пример 125. Синтез 6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (125)
6-(2-(4-Метилпиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (125) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 121, за исключением того, что трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат заменяли 1-метилпиперазином. LCMS (условие 1): масса/заряд 589,3 [M+H]+, 1,49 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,63 (brs, 1h), 8,05-7,96 (m, 1H), 7,70 (dd, J=8,6, 7,3 Гц, 1H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,95-3,84 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 9H), 2,19 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,42-1,29 (m, 2H), 1,22-0,97 (m, 3H).
Пример 126. Синтез метил-(2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицината (126)1
Метил-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицинат (126) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 121, за исключением того, что трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат заменяли метил-2-аминоацетатом (приобретенным). LCMS (условие 1): масса/заряд 578,3 [M+H]+, 1,49 мин.
Пример 127. Синтез 2-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицина (127)
Смесь метил-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицината (126) (15 мг, 0,026 ммоль) и LiOH (3,2 мг, 0,13 ммоль) в MeOH (3 мл) и воде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Объем реакционной смеси уменьшали под вакуумом с удалением MeOH. Затем смесь подкисляли с помощью 1 н. HCl и затем экстрагировали с помощью DCM (смешанным с 5-10% MeOH). Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и высушивали при нагревании в условиях высокого вакуума при 70°C в течение 1 ч. с получением (2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)этил)глицина (127) в виде белого порошка. LCMS (условие 1): масса/заряд 564,2 [M+H]+, 1,44 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,11 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (d, J=8,7 Гц, 1H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,61-3,46 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 3H), 2,46-2,34 (m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 1H), 1,44-1,27 (m, 2H), 1,21-0,96 (m, 3H).
Пример 128. Синтез 6-(2,3-дигидроксипропил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (128)
К раствору 6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (37) (34 мг, 0,059 ммоль) в MeOH (2 мл) и THF (1 мл) добавляли 1 н. HCl (1 мл, 1 ммоль) и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор концентрировали и добавляли насыщенный раствор NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 x) и объединенные экстракты высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток затем очищали с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-100%) с получением 6-(2,3-дигидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (128) в виде белых кристаллов. LCMS (условие 1): масса/заряд 537,3 [M+H]+, 1,52 мин. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4) δ 7,95 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=7,5, 8,5 Гц, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,20 (td, J=1,1, 7,5 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,93 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,23-3,55 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,43 (ddd, J=5,4, 9,9, 13,5 Гц, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,51 (m, 2H), 1,24 (m, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, Метанол-d 4) δ -59,57 (s), -59,62 (s). Диастереомеры в соотношении 1:1.
Пример 129. Синтез 2 3 -(трифторметил)-6-((2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (129)
23-(Трифторметил)-6-((2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (129) синтезировали с применением процедуры, описанной в примере 128, за исключением того, что 6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксид (37) заменяли 6-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксидом (34). LCMS (условие 1): масса/заряд 567,3 [M+H]+, 1,49 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,80 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,29 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,17-3,48 (m, 5H), 2,95 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 1,10 (m, 3H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,78 (s), -56,81 (s). Диастереомеры в соотношении 1:1.
Пример 130. Синтез 6-(2-аминоэтил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (130) и 2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (131)
Стадия 1.
Раствор 6-фтор-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b2) (100 мг, 0,236 ммоль) и трет-бутил(2-(бут-3-ен-1-иламино)этил)карбамата (int-a43) (93 мг, 0,283 ммоль) (соль TFA) и DIEA (206 мкл, 1,2 ммоль) в диоксане (3 мл) нагревали в течение ночи при 110°C. Затем дополнительно добавляли еще 200 мг амина и 800 мкл DIEA. Смесь продолжали перемешивать в течение еще 2 дней. Затем к неочищенной реакционной смеси добавляли Boc2O (100 мг) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные экстракты промывали водой и 1 н. HCl. Органический слой собирали, высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением смеси двух продуктов. LCMS (условие 1): масса/заряд 618,3 [M+H]+, 1,83 мин.
Стадия 2.
К смеси исходного материала (130 мг, 0,21 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли катализатор Граббса II (50 мг, 0,059 ммоль) в атмосфере азота и затем нагревали в течение ночи на масляной бане при 55°C. Смесь концентрировали под вакуумом и остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гептан 0-100%) с получением смеси циклизированных продуктов в виде коричневых твердых веществ. LCMS (условие 1): масса/заряд 590,3 [M+H]+, 1,77 мин.
Стадия 3.
Смесь исходного материала (100 мг, 0,17 ммоль) в EtOAc (15 мл) гидрогенизировали над гидратом PtO2 (50 мг, 0,220 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтровали через целит, ополаскивали с помощью EtOAc и затем фильтрат концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO (EtOAc/гексан 0-100%) с получением трет-бутил(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)этил)карбамата (35 мг, 0,059 ммоль, выход 35%) (пик 1) в виде белого твердого вещества и трет-бутил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-9-карбоксилат-4,4-диоксида (35 мг, 0,059 ммоль, выход 35%) (пик 2) в виде белого твердого вещества. Структуры устанавливали предварительно. Пик 1: LCMS (условие 1): масса/заряд 592,3 [M+H]+, 1,80 мин.; пик 2: LCMS (условие 1): масса/заряд 592,3 [M+H]+, 1,76 мин.
Стадия 4. Синтез 6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (130)
К веществу, соответствующему пику 1 (35 мг, 0,059 ммоль), добавляли 4 M HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь осаждали путем добавления эфира и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества фильтровали и высушивали при условиях высокого вакуума с получением 6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-4,4-диоксида (130) в виде белого твердого вещества (соли HCl). LCMS (условие 1): масса/заряд 492,2 [M+H]+, 1,41 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,71 (s, 1H), 8,17 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,94-7,87 (m, 3H), 7,79 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,00 (d, J=8,7 Гц, 1H), 3,92 (brs, 1H), 3,45-3,25 (m, 1H), 3,06-2,86 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,75 (t, J=10,8 Гц, 1H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,42-1,20 (m, 2H), 0,72 (s, 1H).
Стадия 4. Синтез 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (131)
К веществу, соответствующему пику 2 (35,0 мг, 0,059 ммоль), добавляли 4 M HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь осаждали путем добавления эфира и перемешивали в течение ночи. Твердые вещества фильтровали и высушивали при условиях высокого вакуума с получением 23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-4,4-диоксида (131) в виде белого твердого вещества (соли HCl). LCMS (условие 1): масса/заряд 492,2 [M+H]+, 1,35 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,65 (s, 1H), 8,57-8,47 (m, 1H), 8,38-8,28 (m, 1H), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,46-7,35 (m, 2H), 7,36-7,22 (m, 4H), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,5 Гц, 1H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 2H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,45-1,28 (m, 3H).
Пример 131. Синтез 6-(2-аминоэтил)-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (132)
Раствор бензил(E)-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-6-ил)этил)карбамата (80 мг, 0,125 ммоль) в MeOH (15 мл) гидрогенизировали над Pd/C (10 вес. %) (100 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит, ополаскивали с помощью MeOH и фильтрат концентрировали. Остаток очищали с применением колонки ISCO с обращенной фазой (колонка C18, H2O/ACN градиент) с получением 6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-4,4-диоксида (132) в виде белого твердого вещества. LCMS (условие 1): масса/заряд 506,3 [M+H]+, 1,38 мин. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 8,91 (brs, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,77 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,7 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 3,45-3,25 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,85-2,63 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,71-1,60 (m, 1H), 1,46-1,35 (m, 1H), 1,30-1,19 (m, 3H), 1,16-1,03 (m, 2H).
Пример 132. Синтез 2-(3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (133) и 2-(3-(4,4-диоксидо-2 3 -(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (134)
Раствор (E)-2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-10-ен-6-ил)пропил)изоиндолин-1,3-диона (102 мг, 0,157 ммоль) в EtOAc (10 мл) гидрогенизировали в течение ночи над гидратом PtO2 (10 мг, 0,04 ммоль) с баллоном водорода при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Посредством очистки остатка с применением колонки ISCO с силикагелем (EtOAc/гептан 0-45%) получали два продукта: 2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)изоиндолин-1,3-дион (133) в виде белых кристаллов. Условия 1, LCMS: масса/заряд 650,2 [M+H]+, 1,82 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,78 (s, 1H), 8,10 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,72 (dd, J=8,7, 7,3 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,62 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,80 (m, 4H), 1,31 (m, 2H), 1,14 (d, J=10,1 Гц, 2H), 1,01 (m, 1H).
2-(3-(4,4-Диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)пропил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион (134) в виде белого твердого вещества. Условия 1, LCMS: масса/заряд 656,2 [M+H]+, 1,95 мин, 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d 6) δ 11,79 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,7, 7,2 Гц, 1H), 7,36 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,14 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,40 (t, J=7,1 Гц, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,91 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,25 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,01 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, DMSO-d 6) δ -56,90 (s).
Пример 133. Синтез (R)-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты (135)
Стадия 1. Смесь 6-бром-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (int-b14) (102 мг, 0,211 ммоль), (R)-5-(бут-3-ен-1-ил)пирролидин-2-она (int-a44) (44,0 мг, 0,316 ммоль), N1,N2-диметилэтан-1,2-диамина (DMEDA) (5,57 мг, 0,063 ммоль), йодида меди(I) (1,805 мг, 9,48 мкмоль) и карбоната калия (58,2 мг, 0,421 ммоль) в толуоле (2 мл) дегазировали и затем перемешивали при 120°C в течение 38 часов. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), промывали водой (2×5 мл) и затем солевым раствором (5 мл), и затем экстрагировали. Водную фазу повторно экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл) и фазы EtOAc объединяли, высушивали над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали посредством флеш-хроматографии (EtOAc:гекс./0-50%) с получением (R)-6-(2-(бут-3-ен-1-ил)-5-оксопирролидин-1-ил)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида: MS 543,1 [M+H]+, rt=1,49 мин.
Стадия 2. Раствор (S)-6-(2-(бут-3-ен-1-ил)-5-оксопирролидин-1-ил)-N-(5-(трифторметил)-6-(2-винилфенил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамида (89 мг, 0,164 ммоль) и катализатор Граббса II (13,93 мг, 0,016 ммоль) в дихлорэтанн (15 мл) продували аргоном. Затем смесь перемешивали в течение 18 ч. при 80°C и затем растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флеш-хроматографии (EtOAC:гекс./0-30%) с получением (R, E)-55-(трифторметил)-3-тиа-4-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-пирролидина-6(1,2)-бензолациклодекафан-7-ен-15-он-3,3-диоксида в виде белого твердого вещества: MS 515,1 [M+H]+, rt=1,39 мин
Стадия 3. Суспензию (R, E)-55-(трифторметил)-3-тиа-4-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-пирролидина-6(1,2)-бензолациклодекафан-7-ен-15-он-3,3-диоксида (66 мг, 0,128 ммоль), оксида платины(IV) (5,83 мг, 0,026 ммоль) в EtOAc (2 мл) перемешивали в атмосфере водорода (1 атм.) в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр и растворитель выпаривали из фильтрата. Полученный осадок очищали посредством флеш-хроматографии (колонка с силикагелем на 12 г, EtOAc:гекс./20-50%) с получением (R)-55-(трифторметил)-3-тиа-4-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-пирролидина-6(1,2)-бензолациклодекафан-15-он-3,3-диоксида в виде белого твердого вещества. LCMS: масса/заряд 517,1 [M+H]+, 1,43 мин; 1H ЯМР (400 МГц, метиленхлорид-d2) δ 8,57 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,89 (dd, J=8,5, 7,5 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=7,5, 0,9 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=7,9, 1,2 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,31 (td, J=7,5, 1,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,12 (dd, J=17,4, 11,0 Гц, 1H), 5,77 (ddt, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,61 (dd, J=17,4, 1,0 Гц, 1H), 5,06 (dd, J=11,0, 1,0 Гц, 1H), 5,02-4,89 (m, 2H), 4,57 (s, 1H), 2,71 (ddd, J=17,7, 10,2, 9,4 Гц, 1H), 2,49 (ddd, J=17,7, 9,7, 3,2 Гц, 1H), 2,22-2,06 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,87 (dtd, J=16,1, 8,3, 7,6, 2,8 Гц, 2H), 1,50 (dq, J=14,2, 7,6 Гц, 1H).
LCMS: масса/заряд 517,1 [M+H]+, 1,43 мин; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 8,43 (dd, J=7,1, 2,3 Гц) и 8,32 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,15-7,98 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,9 Гц) и 7,81 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,35 (td, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,27 (dd, J=7,7, 1,3 Гц, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 1H), 2,58-2,43 (m, 1H), 2,40-2,01 (m, 3H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,84-1,70 (m, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,48-1,27 (m, 2H), 1,19 (br s, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, Метанол-d4) δ -58,61(минорный атропоизомер), -59,54 (основной атропоизомер).
Стадия 4. Раствор (R)-55-(трифторметил)-3-тиа-4-аза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-пирролидина-6(1,2)-бензолациклодекафан-15-он-3,3-диоксида (30 мг, 0,058 ммоль) в растворе NaOH (1 н., 1,2 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 ч. и затем подкисляли с помощью 1 н HCl до pH~5 и экстрагировали с помощью EtOAc (4×50 мл). Фазу с EtOAc высушивали над Na2SO4 и затем выпаривали. Полученный осадок очищали посредством флеш-хроматографии (EtOAc:гептан/30-50%) с получением (R)-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты (135) в виде белого твердого вещества. MS: 535,2 [M+H]+, 1,41 мин.; 1H ЯМР (400 МГц, метиленхлорид-d2+CD3OD) (основной атропоизомер) δ 7,87 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,5, 7,2 Гц, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,23 (td, J=7,4, 1,3 Гц, 1H), 7,11 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,51 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H),4,34 (tt, J=9,4, 4,5 Гц, 1H), 2,44-2,24 (m, 3H), 1,95-1,75 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,43 (dq, J=9,4, 4,5 Гц, 2H), 1,37-1,21 (m, 2H), 1,15 (m, 1H). 19F ЯМР (376 МГц, метиленхлорид-d2+CD3OD) δ -58,69, -59,41
Введение и фармацевтические композиции
В отношении путей терапевтического применения соединений по настоящему изобретению такие соединения вводят либо отдельно, либо в качестве части фармацевтической композиции. Соответственно, в другом аспекте настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. В дополнительном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере два фармацевтически приемлемых носителя, таких как описанные в данном документе. Фармацевтическая композиция может быть составлена для конкретных путей введения, таких как пероральное введение, парентеральное введение (например, посредством инъекции, инфузии, чрескожного или местного введения) и ректальное введение. Местное введение может также относиться к ингаляционному или интраназальному применению. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может быть составлена для внутримышечного, внутривенного, подкожного, перорального, легочного, интратекального, местного или интраназального введения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать в твердой форме (включающей без ограничения капсулы, таблетки, пилюли, гранулы, порошки или суппозитории) или в жидкой форме (включающей без ограничения растворы, суспензии или эмульсии). Таблетки могут быть покрыты либо пленочной оболочкой, либо кишечнорастворимой оболочкой в соответствии со способами, известными из уровня техники.
Как правило, фармацевтические композиции представляют собой таблетки или желатиновые капсулы, содержащие активный ингредиент вместе с
a) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином;
b) смазывающими средствами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; в случае таблеток также
c) связующими средствами, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантом, метилцеллюлозой, натрия карбоксиметилцеллюлозой и/или поливинилпирролидоном; при необходимости
d) разрыхлителями, например видами крахмала, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью или шипучими смесями; и/или
e) абсорбентами, красителями, ароматизаторами и подсластителями.
Подходящие композиции для перорального введения включают соединение по настоящему изобретению в форме таблеток, пастилок для рассасывания, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или настоек. Композиции, предназначенные для перорального применения, получают в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, предназначенным для изготовления фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, с целью получения препаратов, которые являются фармацевтически эстетичными и приятными на вкус. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, которые являются подходящими для изготовления таблеток. Такие вспомогательные вещества представляют собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие средства, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие средства, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие средства, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки являются непокрытыми или покрытыми с помощью известных методик для замедления распада и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения таким образом устойчивого действия в течение более длительного периода. Например, можно использовать материал для обеспечения замедленного действия, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Составы для перорального применения могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например, с арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Композиции для парентерального введения (например, состав для внутривенного введения (IV)) представляют собой водные изотонические растворы или суспензии. Композиции для парентерального введения могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные средства, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие средства, ускорители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. Кроме того, они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества. Композиции, как правило, получают в соответствии с традиционными способами смешивания, гранулирования или нанесения покрытия соответственно, и они содержат приблизительно 0,1-75% или содержат приблизительно 1-50% активного ингредиента.
Соединение по настоящему изобретению или фармацевтическую композицию на его основе для применения у субъекта (например, человека), как правило, вводят перорально или парентерально в терапевтической дозе, составляющей менее чем приблизительно 100 мг/кг, 75 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 5,0 мг/кг, 3,0 мг/кг, 1,0 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,05 мг/кг или 0,01 мг/кг, или равной таковым, но предпочтительно не менее чем приблизительно 0,0001 мг/кг. При внутривенном введении посредством инфузии доза может зависеть от скорости инфузии, при которой вводят iv состав. В целом, терапевтически эффективная доза соединения, фармацевтического состава или комбинаций на его основе зависит от биологического вида субъекта, веса тела, возраста и состояния индивидуума, нарушения или заболевания, лечение которого осуществляют, или его тяжести. Врач, фармацевт, клиницист или ветеринар средней квалификации может легко определить эффективное количество каждого активного ингредиента, необходимое для предупреждения, лечения или подавления прогрессирования нарушения или заболевания.
Вышеупомянутые параметры дозы являются очевидными в тестах in vitro и in vivo с использованием преимущественно млекопитающих, например мышей, крыс, собак, низших обезьян или выделенных органов, тканей и препаратов на их основе. Соединения по настоящему изобретению можно применять in vitro в форме растворов, например водных растворов, и in vivo либо энтерально, парентерально, преимущественно внутривенно, например, в виде суспензии или водного раствора. Доза in vitro может находиться в диапазоне значений молярной концентрации от приблизительно 10-3 до 10-9. В зависимости от пути введения, терапевтически эффективное количество in vivo может находиться в диапазоне приблизительно 0,1-500 мг/кг или приблизительно 1-100 мг/кг.
Определенные аспекты и примеры фармацевтических композиций по настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 120. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 121. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 118-119 или его фармацевтически приемлемую соль и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления 122. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 120 или 121, содержащая одно или несколько дополнительных фармацевтических средств.
Вариант осуществления 123. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из муколитического средства, небулизированного гипертонического солевого раствора, бронхолитического средства, антибиотика, противоинфекционного средства, модулятора CFTR и противовоспалительного средства.
Вариант осуществления 124. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где одно или несколько дополнительных фармацевтических средств представляют собой модулятор CFTR.
Вариант осуществления 125. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где одно или несколько дополнительных фармацевтических средств представляют собой корректор CFTR.
Вариант осуществления 126. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где одно или несколько дополнительных фармацевтических средств представляют собой средство, потенциирующее CFTR.
Вариант осуществления 127. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где одно или несколько дополнительных фармацевтических средств представляют собой модулятор CFTR и средство, потенциирующее CFTR.
Вариант осуществления 128. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 122, где одно или несколько дополнительных фармацевтических средств представляют собой корректор CFTR и средство, потенциирующее CFTR.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ПРИМЕНИМОСТЬ
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению модулируют активность CFTR и могут быть полезными при лечении муковисцидоза и дополнительных заболеваний, которые не являются непосредственно обусловленными мутациями в CFTR, таких как заболевания, связанные с секрецией, и другие заболевания, связанные с укладкой белка, опосредованные CFTR. Таковые включают без ограничения хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), сухой кератит и синдром Шегрена.
COPD характеризуется ограничением поступления воздуха, которое является прогрессирующим и не полностью обратимым. Ограничение поступления воздуха обусловлено повышением секреции слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного CFTR или CFTR дикого типа обеспечивают потенциальный вариант лечения повышения секреции слизи и нарушенного мукоцилиарного клиренса, что часто встречается при COPD. В частности, увеличение секреции анионов через CFTR может облегчать флюидный транспорт в жидкость, покрывающую поверхность дыхательных путей для увлажнения слизи и оптимизации вязкости околоресничной жидкости. Это привело бы к усилению мукоцилиарного клиренса и снижению интенсивности симптомов, связанных с COPD.
Сухой кератит характеризуется снижением образования слезной жидкости и аномальными профилями липидов, белков и муцина в слезной пленке. Существует много причин, обуславливающих развитие сухого кератита, некоторые из которых включают возраст, офтальмологическую операцию Lasik, артрит, прием лекарственных препаратов, химические/термические ожоги, аллергические реакции и заболевания, такие как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов через CFTR улучшило бы флюидный транспорт от роговичных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, что увеличило бы степень увлажнения роговицы. Это помогло бы смягчить симптомы, связанные с сухим кератитом.
Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует выделяющие влагу железы во всем организме, включая глаза, ротовую полость, кожу, респираторную ткань, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают сухость глаз, ротовой полости и влагалища, а также заболевание легких. Заболевание также связано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией и полимиозитом/дерматомиозитом. Считается, что нарушение миграции белка обуславливает заболевание, варианты лечения которого являются ограниченными. Усилители или индукторы активности CFTR могут способствовать увлажнению различных органов, пораженных заболеванием, и способствовать смягчению связанных симптомов.
Соединения по настоящему изобретению в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли проявляют ценные фармакологические свойства, например свойства модулирования CFTR, как показано с помощью тестов in vitro, представленных в данном документе, и, следовательно, предназначены для терапии или для применения в качестве химических веществ для исследований, например в качестве фармакологически активных соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении муковисцидоза, хронического бронхита, рецидивирующего бронхита, острого бронхита, бесплодия у мужчин, обусловленного врожденным двусторонним отсутствием семявыводящего протока (CBAVD), бесплодия у женщин, обусловленного врожденным отсутствием матки и влагалища (CAUV), хронического риносинусита, первичного склерозирующего холангита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза, сахарного диабета, сухого кератита, запора, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (ABPA), заболеваний костей (например, остеопороза), бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), хронического бронхита или ассоциированного с ним диспноэ, рецидивирующего бронхита, острого бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, бесплодия у мужчин, обусловленного врожденным двусторонним отсутствием семявыводящего протока (CBAVD), умеренно выраженного заболевания легких, идиопатического панкреатита, заболевания печени, эмфиземы, наследственной эмфиземы, желчекаменной болезни, гастроэзофагеального рефлюкса, злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, воспалительного заболевания кишечника, запора, сахарного диабета, артрита, остеопороза, остеопении, сухого кератита и синдрома Шегрена.
Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством модуляции активности CFTR. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы, более предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита, более предпочтительно муковисцидоза, COPD и эмфиземы, еще более предпочтительно муковисцидоза.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления терапия выбрана из заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством модуляции активности CFTR. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы, более предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита, более предпочтительно муковисцидоза, COPD и эмфиземы, еще более предпочтительно муковисцидоза.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в терапии для лечения панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством модуляции CFTR, включающий введение терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В дополнительном варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы, более предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита, более предпочтительно муковисцидоза, COPD и эмфиземы, еще более предпочтительно муковисцидоза.
В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает способ лечения панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, при этом способ включает введение терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата. В дополнительном варианте осуществления лекарственный препарат предназначен для лечения заболевания, лечение которого можно осуществлять посредством модуляции CFTR. В другом варианте осуществления заболевание выбрано из вышеуказанного перечня, предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы, более предпочтительно муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита, более предпочтительно муковисцидоза, COPD и эмфиземы, еще более предпочтительно муковисцидоза.
Таким образом, в качестве дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного препарата для лечения панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита и эмфиземы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрена 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляная кислота для применения в лечении панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы.
Другой аспект настоящего изобретения предусматривает способ лечения или уменьшения тяжести заболевания, нарушения или состояния, связанного с модуляцией CFTR у субъекта, который включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения состояния, заболевания или нарушения, вызванного недостатком активности CFTR, при этом способ включает введение соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в его лечении. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения состояния, заболевания или нарушения, вызванного недостатком активности CFTR, при этом способ включает введение композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, субъекту, нуждающемуся в его лечении.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, связанных со снижением функции CFTR вследствие мутаций в гене, кодирующем CFTR, или факторов окружающей среды (например, дыма), при этом способ включает введение соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в его лечении. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, связанных со снижением функции CFTR вследствие мутаций в гене, кодирующем CFTR, или факторов окружающей среды (например, дыма), при этом способ включает введение композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в его лечении. Заболевания, связанные со снижением функции CFTR вследствие мутаций в гене, кодирующем CFTR, или факторов окружающей среды (например, дыма), включают муковисцидоз, хронический бронхит, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, бесплодие у мужчин, обусловленное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящего протока (CBAVD), бесплодие у женщин, обусловленное врожденным отсутствием матки и влагалища (CAUV), хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический риносинусит, первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, сахарный диабет, сухой кератит, запор, аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA), заболевания костей (например, остеопороз) и бронхиальную астму.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, связанных с нормальной функцией CFTR, при этом способ включает введение соединения по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в его лечении. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения заболеваний, связанных с нормальной функцией CFTR, при этом способ включает введение композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, субъекту, нуждающемуся в его лечении. Заболевания, связанные с нормальной функцией CFTR, включают хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), хронический бронхит или связанное с ним диспноэ, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, включающий хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, бесплодие у мужчин, обусловленное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящего протока (CBAVD), умеренно выраженное заболевание легких, идиопатический панкреатит, заболевания печени, эмфизему, наследственную эмфизему, желчекаменную болезнь, гастроэзофагеальный рефлюкс, злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, воспалительное заболевание кишечника, запор, сахарный диабет, артрит, остеопороз, остеопению.
Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения муковисцидоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения муковисцидоза, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD), включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно альтернативному предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает способ лечения панкреатита, включающего хронический идиопатический панкреатит (ICP), рецидивирующий идиопатический панкреатит, острый идиопатический панкреатит, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит, острый панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно настоящему изобретению "эффективная доза" или "эффективное количество" соединения или фармацевтической композиции представляет собой количество, эффективное в лечении или уменьшении тяжести одного или нескольких заболеваний, нарушений или состояний, перечисленных выше.
Соединения и композиции согласно способам по настоящему изобретению можно вводить с применением любого количества и любого пути введения, эффективных в лечении или уменьшении тяжести одного или нескольких заболеваний, нарушений или состояний, перечисленных выше.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанное соединение вводят парентеральным путем.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанное соединение вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, легочно, интратекально, местно или интраназально.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанное соединение вводят системно.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанный субъект представляет собой млекопитающее.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанный субъект представляет собой примата.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к вышеуказанным способам, при этом указанный субъект представляет собой человека.
Определенные аспекты и примеры применения соединения по настоящему изобретению и фармацевтических композиций по настоящему изобретению представлены в следующем перечне пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 129. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного CFTR, которое выбрано из муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита и эмфиземы.
Вариант осуществления 130. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного CFTR, которое выбрано из муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита.
Вариант осуществления 131. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного CFTR, которое выбрано из муковисцидоза, COPD и эмфиземы.
Вариант осуществления 132. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении заболевания, опосредованного CFTR, которое представляет собой муковисцидоз.
Вариант осуществления 133. Соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении панкреатита.
Вариант осуществления 134. Способ лечения заболевания, опосредованного CFTR, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемой соли или введение фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 120-128.
Вариант осуществления 135. Способ лечения заболевания, опосредованного CFTR, у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемой соли или введение фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 120-128.
Вариант осуществления 136. Способ по варианту осуществления 134 или варианту осуществления 135, где заболевание, опосредованное CFTR, выбрано из муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD и хронического бронхита.
Вариант осуществления 137. Способ по варианту осуществления 134 или варианту осуществления 135, где заболевание, опосредованное CFTR, выбрано из муковисцидоза, COPD и эмфиземы.
Вариант осуществления 138. Способ по варианту осуществления 134 или варианту осуществления 135, где заболевание, опосредованное CFTR, представляет собой муковисцидоз.
Вариант осуществления 139. Способ лечения панкреатита у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемой соли или введение фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 120-128.
Вариант осуществления 140. Способ по любому из вариантов осуществления 134-139, дополнительно включающий введение субъекту одного или нескольких дополнительных фармацевтических средств перед введением, параллельно с введением или после введения соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 120-128.
Вариант осуществления 141. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из муколитического средства, небулизированного гипертонического солевого раствора, бронхолитического средства, антибиотика, противоинфекционного средства, модулятора CFTR и противовоспалительного средства.
Вариант осуществления 142. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из модулятора CFTR.
Вариант осуществления 143. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из средства, потенциирующего CFTR.
Вариант осуществления 144. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из модулятора CFTR и средства, потенциирующего CFTR.
Вариант осуществления 145. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из корректора CFTR.
Вариант осуществления 146. Способ по варианту осуществления 140, где дополнительное(дополнительные) фармацевтическое(фармацевтические) средство(средства) выбрано(выбраны) из корректора CFTR и средства, потенциирующего CFTR.
Вариант осуществления 147. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания, при котором модуляция CFTR влияет на патологический процесс и/или симптомы заболевания.
Вариант осуществления 148. Применение соединения по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного препарата для лечения панкреатита.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
В определенных случаях может быть преимущественным введение соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами или до или после них. Соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно от других терапевтических средств посредством того же или другого пути введения или же совместно с ними в составе одной фармацевтической композиции. Терапевтическое средство представляет собой, например, химическое соединение, пептид, антитело, фрагмент антитела или нуклеиновую кислоту, которые являются терапевтически активными или повышают терапевтическую активность при введении пациенту в комбинации с соединением по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предусмотрен продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере одно другое терапевтическое средство, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В одном варианте осуществления терапия представляет собой лечение заболевания или состояния, опосредованного CFTR. Продукты, представленные в виде комбинированного препарата, включают композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению вместе с другим(другими) терапевтическим(терапевтическими) средством(средствами) в составе той же фармацевтической композиции, или соединение по настоящему изобретению и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства) в отдельной форме, например в форме набора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и другое(другие) терапевтическое(терапевтические) средство(средства). Необязательно фармацевтическая композиция может содержать фармацевтически приемлемый носитель, описанный выше.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает набор, содержащий две или более отдельные фармацевтические композиции, по меньшей мере одна из которых содержит соединение по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления набор содержит средства для раздельного содержания указанных композиций, такие как контейнер, секционная бутылка или секционный пакет из фольги. Примером такого набора является блистерная упаковка, как правило, применяемая для упаковывания таблеток, капсул и т. п.
Набор по настоящему изобретению можно применять для введения различных лекарственных форм, например, для перорального и парентерального применения, для введения отдельных композиций с различными интервалами между введениями доз или для титрования отдельных композиций относительно друг друга. В целях содействия соблюдению режима лечения набор по настоящему изобретению, как правило, содержит инструкции по введению.
В видах комбинированной терапии по настоящему изобретению соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть изготовлены и/или составлены одним и тем же или различными производителями. Более того, соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство могут быть объединены с получением средства для комбинированной терапии: (i) до того, как комбинированный продукт попадает к лечащим врачам (например, в случае набора, содержащего соединение по настоящему изобретению и другое терапевтическое средство); (ii) самими лечащими врачами (или под наблюдением лечащего врача) незадолго до введения; (iii) в организме пациентов, например во время последовательного введения соединения по настоящему изобретению и другого терапевтического средства.
Соответственно, настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где лекарственный препарат получен для введения совместно с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где лекарственный препарат вводят совместно с соединением по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также предусматривает соединение по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где соединение по настоящему изобретению получено для введения совместно с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где другое терапевтическое средство получено для введения совместно с соединением по настоящему изобретению. Настоящее изобретение также предусматривает соединение по настоящему изобретению для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где соединение по настоящему изобретению вводят совместно с другим терапевтическим средством. Настоящее изобретение также предусматривает другое терапевтическое средство для применения в способе лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, где другое терапевтическое средство вводят совместно с соединением по настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, при этом пациент ранее (например, в пределах 24 часов) подвергался лечению с применением другого терапевтического средства. Настоящее изобретение также предусматривает применение другого терапевтического средства для лечения заболевания или состояния, опосредованного CFTR, при этом пациент ранее (например, в пределах 24 часов) подвергался лечению с применением соединения по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления другое терапевтическое средство выбрано из средств, изменяющих осмотическое давление крови, средств, модулирующих ионный канал, муколитических средств, бронхолитических средств, антигистаминных средств, антибиотиков, противовоспалительных средств и модуляторов CFTR.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство, изменяющее осмотическое давление крови, например, небулизированный гипертонический солевой раствор, декстран, маннит или ксилит.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой муколитическое средство, например, Pulmozyme™.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой бронхолитическое средство, например альбутерол, метапротеренол-сульфат, пирбутерол-ацетат, сальметерол, индакатерол или тетрабулин-сульфат; подходящие бронхолитические средства также включают антихолинергические и антимускариновые средства, в частности, ипратропия бромид, окситропия бромид, соли гликопиррония или соли тиотропия.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой антигистамин, например цетризина гидрохлорид, клемастин-фумарат, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин, фексофенадина гидрохлорид, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин или тефенадин.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой антибиотик, например тобрамицин, включая тобрамицин в виде порошка для ингаляций, азитромицин, Cayston, азтреонам, включая азтреонам в виде аэрозоля, амикацин, включая липосомальные составы на его основе, ципрофлоксацин, включая составы на его основе, подходящие для введения посредством ингаляции, левофлоксацин, включая составы на его основе в виде аэрозоля, и комбинации двух антибиотиков, например фосфомицина и тобрамицина.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой противовоспалительное средство, например ибупрофен, докозагексаеновую кислоту, силденафил, ингалируемый глутатион, пиоглитазон, гидроксихлорохин или симвастатин; стероид, например глюкокортикостероиды, такие как будесонид, бекламетазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат; антагонист LTD4, такой как монтелукаст или зафирлукаст; ингибитор PDE4, такой как энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, Ariflo (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиластурн или тетомиласт.
В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой модулятор CFTR. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой средство, потенциирующее CFTR. В другом варианте осуществления другое терапевтическое средство представляет собой корректор CFTR. Иллюстративные модуляторы CFTR включают N-(2-(5-хлор-2-метоксифениламино)-4'-метил-[4,5']битиазолил-2'-ил)-бензамид (Corr-4a), N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид (ивакафтор), N-[2-(1,1-диметилэтил)-4-[1,1-ди(метил-d 3)этил-2,2,2-d 3]-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоксамид (CTP-656), (((3-((3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)карбамоил)-1H-пиразол-1-ил)метокси)метил)фосфоновую кислоту (GLPG1833), 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту (лумакафтор), N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид, 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид (VX-661, тезакафтор), 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамидо)-7-(дифторметокси)хроман-2-ил)бензойную кислоту (GLPG2222), 4-(3-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамидо)изохинолин-1-ил)бензойную кислоту, N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид, 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойную кислоту (аталурен), 5,7-дигидрокси-3-(4-гидроксифенил)хромен-4-он (генистеин), N-(2-(трет-бутил)-5-гидрокси-4-(2-(метил-d 3)пропан-2-ил-1,1,1,3,3,3-d 6)фенил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (CTP-656), N-(3-карбамоил-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигидро-5H-тиено[2,3-c]пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-карбоксамид (GLPG1837), 3-хлор-4-(6-гидроксихинолин-2-ил)бензойную кислоту (N-91115) и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрен продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и модулятор CFTR, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В другом варианте осуществления предусмотрен продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению и средство, потенциирующее CFTR, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии. В другом варианте осуществления предусмотрен продукт, содержащий соединение по настоящему изобретению, средство, потенциирующее CFTR, и корректор CFTR, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Определенные аспекты и примеры комбинаций и комбинированной терапии по настоящему изобретению представлены в следующем перечне дополнительных пронумерованных вариантов осуществления. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 149. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 150. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 151. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 152. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 153. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 154. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 155. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 156. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 157. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 158. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 159. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 160. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 161. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 162. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 163. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 164. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 165. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 166. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 167. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 168. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 169. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 170. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 171. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 172. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 173. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 174. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 175. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 176. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 177. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, модулятор CFTR и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 178. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, средство, потенциирующее CFTR, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 179. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, корректор CFTR и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 180. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 181. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 182. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 183. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 184. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 185. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 186. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 187. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 188. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 189. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 190. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 191. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 192. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 193. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 194. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 195. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 196. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 197. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 198. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 199. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 200. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 201. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 202. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 203. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 204. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 205. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 206. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 207. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 208. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 209. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 210. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 211. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 212. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 213. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 214. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 215. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 216. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 217. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 218. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 219. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 220. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 221. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 222. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 223. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 224. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 225. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 226. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 227. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 228. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 3-[6-({[1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)циклопропил]карбонил}амино)-3-метилпиридин-2-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 229. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 230. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 231. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 232. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 233. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 234. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 235. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль и 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-[(2R)-2,3-дигидроксипропил]-6-фтор-2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-индол-5-ил]-циклопропанкарбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 236. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 237. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 238. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 239. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 240. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 241. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 242. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 243. Продукт, содержащий соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 244. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 245. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 246. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 247. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 248. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 249. Продукт, содержащий 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в терапии.
Вариант осуществления 250. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, модулятор CFTR и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 251. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, средство, потенциирующее CFTR, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 252. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, корректор CFTR и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 253. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 254. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 255. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 256. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 257. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 258. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 259. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 260. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 261. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 262. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 263. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 264. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 265. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 266. Фармацевтическая композиция, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 267. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 268. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 269. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемуюя соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 270. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 271. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 272. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 273. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль, и (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 274. Комбинация, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 1-119 или его фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 275. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклодекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 276. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклоундекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 277. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклододекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 278. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотридекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 279. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклотетрадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 280. Комбинация, содержащая 4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридина-1(1,2)-бензолациклопентадекафан-6-ил)масляную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, 6-(пиперазин-1-ил)-N-(6-(o-толил)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиридин-2-сульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемую соль, где комбинация представляет собой фиксированную комбинацию или нефиксированную комбинацию.
Вариант осуществления 236. Продукт по любому из вариантов осуществления 149-176 или вариантов осуществления 236-249 для применения в лечении заболевания, нарушения или состояния, связанного с модуляцией CFTR.
Вариант осуществления 237. Продукт по любому из вариантов осуществления 149-176 или вариантов осуществления 236-249 для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита или эмфиземы.
Вариант осуществления 238. Продукт по любому из вариантов осуществления 149-176 или вариантов осуществления 236-249 для применения в лечении панкреатита.
Вариант осуществления 236. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 177-207 или вариантов осуществления 250-266 для применения в лечении заболевания, нарушения или состояния, связанного с модуляцией CFTR.
Вариант осуществления 237. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 177-207 или вариантов осуществления 250-266 для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита или эмфиземы.
Вариант осуществления 238. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 177-207 или вариантов осуществления 250-266 для применения в лечении панкреатита.
Вариант осуществления 236. Комбинация по любому из вариантов осуществления 208-235 или вариантов осуществления 267-280 для применения в лечении заболевания, нарушения или состояния, связанного с модуляцией CFTR.
Вариант осуществления 237. Комбинация по любому из вариантов осуществления 208-235 или вариантов осуществления 267-280 для применения в лечении муковисцидоза, бронхиальной астмы, COPD, хронического бронхита, панкреатита или эмфиземы.
Вариант осуществления 238. Комбинация по любому из вариантов осуществления 208-235 или вариантов осуществления 267-280 для применения в лечении панкреатита.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Измерение поверхностной экспрессии delF508-CFTR-HRP на клетках CFBE41o
С помощью данного анализа проводят количественную оценку экспрессии мутантного канала CFTR на клеточной поверхности с использованием внеклеточной метки HRP.
Клеточный анализ разрабатывали для измерения поверхностной экспрессии delF508-CFTR, меченного пероксидазой хрена (HRP), в клеточной линии CFBE41o, представляющей собой иммортализованные клетки бронхиального эпителия человека (Phuan, P.W., et al, (2014) Molecular Pharmacology 86:42-51). В частности, последовательность HRP встраивали в четвертую внеклеточную петлю delF508-CFTR и стабильно экспрессировали в клетках CFBE41o. Клетки высевали в 384-луночный планшет при плотности 5000 клеток/лунка и инкубировали при 37°C в течение от 12 до 24 часов в среде (Gibco MEM № 11095, 10% FBS, 10 мМ HEPES, 200 мМ L-глутамина, 200 мкг/мл G418, 3 мкг/мл пуромицина). Экспрессию delF508-CFTR-HRP индуцировали с помощью 500 нг/мл доксициклина (Sigma D-9891, растворенный в H2O и стерилизованный фильтрацией) в среде и клетки инкубировали при 37°C в течение 48 ч. Использованную среду удаляли и добавляли свежую среду, содержащую 500 нг/мл доксициклина и неизвестное тестируемое соединение в необходимой для тестирования концентрации в DMSO, не превышающей 0,5% от конечной концентрации DMSO. Наивысшая тестируемая концентрация составляла 10 мкМ, на основе которой, используя 3-кратное разведение, строили 10-точечную кривую концентрация-эффект. После добавления соединений клетки инкубировали в течение 24 ч. при 37°C. В последний день клетки четыре раза промывали в PBS, содержащем 1 мМ MgCl2 и 0,1 мМ CaCl2. Субстрат для HRP (SuperSignal ELISA Pico, Fisher № 37069) добавляли в количестве 20 мкл/лунка и определяли сигнал люминесценции (Viewlux, Perkin Elmer). Испускание света происходило после добавления экзогенного субстрата для HRP только в том случае, если комплекс delF508-CFTR-HRP достигал клеточной поверхности и метка HRP была доступной для субстрата для HRP (примечание: субстрат для HRP не может проникать через липидный бислой для достижения delF508-CFTR-HRP, неправильно уложенного внутри клетки).
Для соединений с наименьшей концентрацией в каждом аналитическом планшете рассчитывали медианное значение активности, и при этом это значение использовали для нормализации сигнала каждой лунки в соответствующем планшете. Для определения одного значения EC50 для каждой из концентраций каждого соединения анализ проводили в трех повторностях. Медианное значение определяли и использовали для расчета значений активности соединений, как описано ниже. Значения полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) для каждого соединения рассчитывали путем использования логистической регрессии в отношении измеренных значений зависимости доза-эффект с помощью уравнения:
где “Y” представляет собой полученную активность, “Мин.” представляет собой наименьшее полученное значение, “Макс.” представляет собой наибольшее полученное значение, а “коэффициент Хилла” представляет наибольшее абсолютное значение наклона. Аппроксимацию кривой осуществляли с помощью программы для аппроксимации кривой, реализованной в GNF с применением Matlab (Mathworks).
Кривые зависимости доза-эффект также использовали для расчета кратности изменения (FC) с помощью уравнения:
Эффективность соединения по отношению к эталонному соединению, представляющему собой 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, определяли с использованием следующей формулы:
Измерение функциональной активности delF508-CFTR в первичных клетках бронхиального эпителия человека (HBEC) с использованием анализа по способу множественной трансэпителиальной фиксации потенциалов (MTECC-24)
С помощью данного анализа измеряют функциональную активность канала CFTR (транспортирующего ионы хлора) в полученных от пациента первичных клетках бронхиального эпителия человека, активированных форсколином, и в присутствии комбинации корректора CFTR/средства, потенцирующего CFTR.
Первичные клетки бронхиального эпителия человека delF508-CFTR культивировали в соответствии с установленными ранее методиками (Neuberger, T. et, al., Methods in Molecular Biology, 2011, 741, pp 39-54). Вкратце, перед разморозкой клеток HBEC колбы T25 покрывали 2 мл кондиционированной среды 3T3 (MTI-GlobalStem, кат. № GSM9100) в течение по меньшей мере 12 часов в инкубаторе с CO2 при 37°C. 1,7×105 клеток высевали в одну колбу T25 с 5 мл ростовой среды HBE (BEBM с дополнениями (Lonza, кат. № CC-3170) с 10 нМ ретиноевой кислоты (Sigma, кат. № R-2625) и 1% PSA (Hyclone, кат. № SV30079.01). Среды меняли каждый день до достижения клетками 100% конфлюэнтности. Клетки высевали в колбы T75 (предварительно покрытые 5 мл кондиционированной среды 3T3 в течение более 12 ч.) при плотности 4,95×105 клеток/колба T75 в 15 мл ростовой среды HBE. Клетки в колбах подпитывали каждый день с применением свежей ростовой среды HBE до достижения клетками конфлюэнтности. 24-луночные планшеты Transwell (Corning, кат. № 3378) покрывали кондиционированной средой 3T3 (70 мкл на верхнюю часть фильтра, 350 мкл на дно лунки) на ночь в инкубаторе с CO2 при 37°C. Клетки высевали в предварительно покрытые 24-луночные планшеты Transwell при плотности 1,7×105 клеток/лунка с 700 мкл ростовой среды на дне лунки и 200 мкл ростовой среды на верхней части фильтра. Через 24 часа клетки переводили на среды HBE для дифференцировки ((DMEM/F12 (Gibco, кат. № 11330-032) с добавлением 2% Ultroser G (Pall, кат. № 15950-017), 2% Fetal Clone II (Hyclone, кат. № SH30066.03), 0,25% экстракта бычьего головного мозга (Lonza, кат. № CC-4098), 1% PSA, 2,5 мкг/мл инсулина (Sigma, кат. № I9278), 20 нМ гидрокортизона (Sigma, кат. № H0888), 500 нМ трийодтиронина (Sigma, кат. № T6397), 2,5 мкг/мл трансферрина (Sigma, кат. № T8158), 250 нМ этаноламина (Sigma, кат. № E0135), 1,5 мкМ эпинефрина (Sigma, кат. № E4250), 250 нМ фосфоэтаноламина (Sigma, кат. № P0503), 10 нМ ретиноевой кислоты)) с 200 мкл в верхней части фильтра (с апикальной стороны) и 700 мкл на дне лунки (с базолатеральной стороны). Клетки подпитывали через день с применением сред для дифференцировки. Через 4 дня клетки приводили в контакт с границей разделения сред воздух/жидкость. Затем клетки подпитывали через день в течение 4 недель перед полной дифференцировкой.
Клетки промывали с помощью 3 мМ DTT в PBS из расчета 70 мкл/лунка в течение 30 мин. при 37°C за 6 дней до проведения анализа. За 3 дня до проведения анализа клетки промывали снова с помощью PBS из расчета 70 мкл/лунка в течение 30 мин. при 37°C. Затем клетки обрабатывали соединением в течение 24 часов перед проведением анализа.
После обработки соединением в течение 24 часов клетки переносили в планшеты, содержащие 750 мкл сред для анализа с базолатеральной стороны и 250 мкл с апикальной стороны (среда для анализа: F-12 в модификации Куна, 20 мМ HEPES pH 7,4 с основой TRIS, без FCS или бикарбоната). Затем планшеты переносили в камеры для нагревания планшетов (температура базолатерального буфера ~36,5°C в термостате) системы TECC24 на 45 мин. до проведения измерений.
В ходе регистрации прибором TECC24 эквивалентного тока короткого замыкания (Ieq) модуляторы добавляли последовательно следующим образом:
Конечная концентрация Добавлено в планшет Исходный раствор (в среде для анализа) Примерное время инкубации
3 мкМ бензамил 25 мкл с апикальной стороны 33 мкМ 15 мин.
10 мкМ форсколина 25 мкл с апикальной стороны 75 мкл с базолатеральной стороны 120 мкМ 15 мин.
0,5 мкМ N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид
или
0,5 мкМ (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид		 25 мкл с апикальной стороны/75 мкл с базолатеральной стороны 6,5 мкМ 15 мин.
20 мкМ буметанида 25 мкл с апикальной стороны/75 мкл с базолатеральной стороны 280 мкМ 30 мин.
Перед разбавлением в среде для анализа исходные растворы были такими, как приведены ниже.
Исходный раствор бензамила: 10 мМ в DMSO.
Исходный раствор форсколина: 50 мМ в DMSO.
N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамид: 50 мМ в DMSO.
(S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид: 50 мМ исходный раствор 100% DMSO.
Исходный раствор буметанида: 20 мМ в EtOH.
Данные нормализовали с использованием в качестве исходного уровня медианного сигнала от лунок, обработанных 0,1% DMSO. Аппроксимацию кривой и расчеты EC50 проводили с использованием следующего уравнения:
где “Y” представляет собой полученную активность, “Мин.” представляет собой наименьшее полученное значение, “Макс.” представляет собой наибольшее полученное значение, а “коэффициент Хилла” представляет наибольшее абсолютное значение наклона. Аппроксимацию кривой осуществляли с помощью программы для аппроксимации кривой, реализованной в GNF с применением Matlab (Mathworks). Для каждого соединения осуществляли анализ по меньшей мере в двух повторностях, и значения EC50 , приведенные в таблице, представляют собой средние значения.
Кривые зависимости доза-эффект также использовали для расчета кратности изменения (FC) с помощью уравнения:
Расчеты %Амакс. проводили с использованием уравнения:
где тестируемое соединение (добавленное за 24 ч до анализа) в ходе анализа находилось в присутствии потенцирующего средства, представляющего собой (S)-3-амино-6-метокси-N-(3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропил)-5-(трифторметил)пиколинамид. Эталонное соединение представляло собой комбинацию 2 мкМ 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, добавленной за 24 ч до анализа, и 0,5 мкМ N-(2,4-ди-трет-бутил-5-гидроксифенил)-4-оксо-1,4-дигидроксинолин-3-карбоксамида, добавленного в ходе анализа.
Таблица 1 - таблица активности
Номер соединения DelF508-CFTR-HRP
EC 50 (мкМ) 		DelF508-CFTR-HRP
Амакс. % 		MTECC24
CFHBEC
EC 50 (мкМ) 		MTECC24
CFHBEC
Амакс. %
1 0,978 372,4 Н. о. Н. о.
2 0,606 609,5 Н. о. Н. о.
3 0,335 360,7 Н. о. Н. о.
4 2,874 74,4 Н. о. Н. о.
5 1,62 159,1 Н. о. Н. о.
6 1,679 248,0 Н. о. Н. о.
7 0,977 385,8 Н. о. Н. о.
8 0,41 564,1 Н. о. Н. о.
9 1,71 366,7 Н. о. Н. о.
10 2,8 29,0 Н. о. Н. о.
11 1,362 441,9 Н. о. Н. о.
12 0,236 1229,6 Н. о. Н. о.
13 0,393 601,0 Н. о. Н. о.
14 0,334 488,8 Н. о. Н. о.
15 0,304 707,8 Н. о. Н. о.
16 0,303 1688,5 Н. о. Н. о.
17 2,344 347,2 Н. о. Н. о.
18 0,645 802,4 Н. о. Н. о.
19 1,619 489,9 Н. о. Н. о.
20 0,36 336,6 Н. о. Н. о.
21 0,179 941,0 Н. о. Н. о.
22 0,603 666,2 Н. о. Н. о.
23 0,69 592,3 Н. о. Н. о.
24 0,165 447,7 Н. о. Н. о.
25 0,267 931,9 Н. о. Н. о.
26 0,668 1156,0 Н. о. Н. о.
27 0,177 829,4 0,0031 132,0
28 0,066 1771,3 0,0009 171,1
29 0,146 516,9 Н. о. Н. о.
30 1,479 1656,8 Н. о. Н. о.
31 0,614 580,2 Н. о. Н. о.
32 0,295 1348,8 Н. о. Н. о.
33 3,3 118,6 Н. о. Н. о.
34 0,281 448,1 Н. о. Н. о.
35 0,331 714,9 Н. о. Н. о.
36 0,253 582,6 Н. о. Н. о.
37 0,385 650,9 Н. о. Н. о.
38 1,409 224,1 Н. о. Н. о.
39 0,233 1943,4 Н. о. Н. о.
40 0,22 1162,0 Н. о. Н. о.
41 0,187 3719,1 Н. о. Н. о.
42 0,219 2124,1 Н. о. Н. о.
43 0,255 1988,7 Н. о. Н. о.
44 0,159 1371,6 Н. о. Н. о.
45 0,361 2039,6 Н. о. Н. о.
46 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
47 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
48 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
49 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
50 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
51 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
52 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
53 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
54 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
55 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
56 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
57 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
58 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
59 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
60 Н. о. Н. о. Н. о. Н. о.
61 0,368 1284,4 Н. о. Н. о.
62 0,403 2304,2 Н. о. Н. о.
63 1,801 1527,1 Н. о. Н. о.
64 0,913 862,4 Н. о. Н. о.
65 0,280 1792,4 Н. о. Н. о.
66 0,224 1846,6 Н. о. Н. о.
67 0,608 1892,8 Н. о. Н. о.
68 0,418 2591,6 Н. о. Н. о.
69 0,351 2554,2 Н. о. Н. о.
70 0,373 842,8 Н. о. Н. о.
71 0,291 1144,6 Н. о. Н. о.
72 2,434 396,3 Н. о. Н. о.
73 0,439 763,9 Н. о. Н. о.
74 1,994 745,1 Н. о. Н. о.
75 0,417 2887,0 Н. о. Н. о.
76 0,421 2424,6 Н. о. Н. о.
77 0,492 1465,2 Н. о. Н. о.
78 0,293 1510,3 Н. о. Н. о.
79 1,6 3137,8 Н. о. Н. о.
80 1,404 1165,8 Н. о. Н. о.
81 2,33 527,3 Н. о. Н. о.
82 0,844 652,3 Н. о. Н. о.
83 2,427 163,8 Н. о. Н. о.
84 1,044 2591,1 Н. о. Н. о.
85 0,714 2469,7 Н. о. Н. о.
86 0,293 2234,54 Н. о. Н. о.
87 1,423 306,0 Н. о. Н. о.
88 2,069 1135,0 Н. о. Н. о.
89 1,182 858,0 0,0309 56,7
90 0,919 674,4 0,0046 123,2
91 2,757 720,9 Н. о. Н. о.
92 0,694 982,3 0,0069 90,0
93 2,652 178,7 Н. о. Н. о.
94 0,566 737,2 Н. о. Н. о.
95 1,323 1089,2 Н. о. Н. о.
96 0,431 791,6 Н. о. Н. о.
97 0,747 727,5 Н. о. Н. о.
98 2,033 719,0 0,100 69,2
99 0,230 2157,6 0,0008 279,3
100 0,351 1006,2 0,0043 175,8
101 0,084 1426,8 Н. о. Н. о.
102 2,303 1053,6 Н. о. Н. о.
103 1,384 196,6 Н. о. Н. о.
104 0,226 205,4 Н. о. Н. о.
105 2,218 177,5 Н. о. Н. о.
106 1,408 287,3 Н. о. Н. о.
107 1,263 169,1 Н. о. Н. о.
108 1,269 442,7 Н. о. Н. о.
109 0,386 186,2 Н. о. Н. о.
110 0,477 170,2 Н. о. Н. о.
111 1,062 1109,8 Н. о. Н. о.
112 2,598 644,3 Н. о. Н. о.
113 2,151 664,5 Н. о. Н. о.
114 3,31 97,1 Н. о. Н. о.
115 0,456 430,1 Н. о. Н. о.
116 0,445 737,0 Н. о. Н. о.
117 0,391 1152,6 0,001 213,1
118 0,511 705,4 Н. о. Н. о.
119 0,866 355,6 Н. о. Н. о.
120 1,406 948,7 Н. о. Н. о.
121 0,495 348,5 Н. о. Н. о.
122 1,216 226,3 Н. о. Н. о.
123 1,843 307,5 Н. о. Н. о.
124 1,644 382,2 Н. о. Н. о.
125 0,931 162,1 Н. о. Н. о.
126 0,831 487,9 Н. о. Н. о.
127 3,63 93,6 Н. о. Н. о.
128 0,275 435,1 Н. о. Н. о.
129 0,265 505,8 Н. о. Н. о.
130 2,437 188,2 Н. о. Н. о.
131 3,9 30,7 Н. о. Н. о.
132 2,665 258,8 Н. о. Н. о.
133 0,457 568,9 Н. о. Н. о.
134 0,608 410,0 Н. о. Н. о.
135 0,154 650,8 Н. о. Н. о.
nd=не определено

Claims (337)

1. Соединение формулы (I-c) или формулы (I-d) или его фармацевтически приемлемая соль
где X1a представляет собой N;
X2a представляет собой N;
X3a представляет собой CH или N;
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-,
-O(CR4R5)n-**,
-NR7(CR4R5)n-**,
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**,
-(CR4R5)n(CR6R18)-**,
-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-,
-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-**,
-(CR4R5)nO)t(CR6R10)p-** или
-O-C3-C8циклоалкилен-**,
где ** обозначает точку присоединения к X4;
каждый R1 независимо выбран из H, галогена, галоген-замещенного C1-C6алкила, C1-C6алкила, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, нитрила, гидроксила, C1-6алкокси и галоген-замещенного C1-6алкокси;
каждый R2 независимо выбран из H, галогена, нитрила, гидроксила, галоген-замещенного C1-6алкила, C1-6алкила, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, гидрокси-замещенного C1-C6алкила, C1-6алкокси и галоген-замещенного C1-6алкокси;
R3 представляет собой H,
-C1-6алкил,
-(CR11R12)yR16,
-(CR11R12)yC(=O)OR13,
-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13,
-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13,
-(CR11R12)yC(=O)R13,
-(CR11R12)yOR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13,
-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13,
-(CR11R12)yNR13R14,
-(CR11R12)yR20,
-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zC(=O)OR13,
-((CR11R12)yO)q(CR14R15)zOR13,
или
;
каждый R4 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
каждый R5 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
каждый R6 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
каждый R7 независимо выбран из H и C1-6алкила;
каждый R8 и R9 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила, C1-6алкила и -OH;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-8циклоалкил;
каждый R10 независимо выбран из H, D и C1-6алкила;
каждый R11 независимо выбран из H, D и C1-6алкила;
каждый R12 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-6алкила;
каждый R14 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
каждый R15 независимо выбран из H, D, дейтерий-замещенного C1-C6алкила и C1-6алкила;
R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, включающий 1 или 2 кольцевых атома, независимо выбранных из N, O и S, где указанный 4-6-членный гетероциклоалкил незамещен или замещен 1 или 2 группами R17;
каждый R17 независимо выбран из C1-6алкила и гидроксила;
R18 представляет собой H, C1-6алкил, -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19;
каждый R19 независимо выбран из H и C1-6алкила;
R20 представляет собой или ;
каждый m независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый p независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый t независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
каждый w независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10;
каждый z независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10; и
каждый q независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-,
-O(CR4R5)n-**,
-NR7(CR4R5)n-**,
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**,
-(CR4R5)n(CR6R18)-**,
-(CR4R5)n(CR8R9)p(CR4R5)m-,
-(CR4R5)pNR7(CR6R10)n-** или
-O-C3-8циклоалкилен-**, где ** обозначает точку присоединения к X4;
R1 представляет собой H, галоген, замещенный галогеном C1-6алкил, C1-6алкил или C1-6алкокси;
R2 представляет собой H или галоген;
R3 представляет собой H,
-C1-6алкил,
-(CR11R12)yR16,
-(CR11R12)yC(=O)OR13,
-((CR11R12)yO(CR14R15)zC(=O)OR13,
-((CR11R12)yO(CR14R15)zOR13,
-(CR11R12)yC(=O)R13,
-(CR11R12)yOR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)zOR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13,
-(CR11R12)yNR10(CR14R15)qC(=O)OR13,
-(CR11R12)yNR13R14,
-(CR11R12)yR20,
или
;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R7 независимо выбран из H и C1-6алкила;
каждый R8 и R9 независимо выбран из H, C1-6алкила или -OH;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-8циклоалкил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-6алкила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
R16 представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1- или 2 члена кольца, независимо выбранные из N или O, где указанный 4-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещенным 1 или 2 группами R17;
каждый R17 независимо выбран из C1-6алкила и гидроксила;
R18 представляет собой -C(R4R5)mOR19 или -(CH2)mC(=O)OR19;
каждый R19 представляет собой H;
R20 представляет собой или ;
каждый m независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый w независимо выбран из 1 и 2;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый z независимо выбран из 1, 2 и 3; и
каждый q независимо выбран из 1 и 2.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-,
-O(CR4R5)n-** или
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, где ** обозначает точку присоединения к X4;
R1 представляет собой галоген или замещенный галогеном C1-6алкил;
R2 представляет собой H или галоген (F);
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13,
-(CR11R12)yOR13,
-(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13 или
-(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13,
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R8 и R9 независимо выбран из H или C1-6алкила;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют C3-8циклоалкил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H и C1-6алкила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
каждый z независимо выбран из 1, 2 и 3; и
каждый q независимо выбран из 1 и 2.
4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой или -O-, где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-,
-O(CR4R5)n-** или
-(CR4R5)nO(CR6R10)p-**, где ** обозначает точку присоединения к X4;
R1 представляет собой Cl, F или CF3;
R2 представляет собой H или F;
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13, -(CR11R12)yOR13, -(CR11R12)y(CR8R9)zC(=O)OR13 или -(CR11R12)y(CR8R9)z(CR14R15)qOR13,
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R6 представляет собой H;
каждый R8 и R9 независимо выбраны из H или метила;
или R8 и R9 вместе с атомом углерода в CR8R9 образуют циклопропил;
каждый R10 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 независимо выбран из H, метила и этила;
каждый R14 представляет собой H;
каждый R15 представляет собой H;
каждый n независимо выбран из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 9;
каждый p независимо выбран из 1, 2 и 3;
каждый y независимо выбран из 1, 2, 3, 4 и 5;
z равняется 1; и
q равняется 1.
5. Соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
X4 представляет собой , где * обозначает точку присоединения к L2;
L2 представляет собой -(CR4R5)n-;
R1 представляет собой CF3;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой -(CR11R12)yC(=O)OR13;
каждый R4 представляет собой H;
каждый R5 представляет собой H;
каждый R11 представляет собой H;
каждый R12 представляет собой H;
каждый R13 представляет собой H;
n равняется 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9; и
y равняется 2, 3 или 4.
6. Соединение по п. 1, выбранное из
6-(2-морфолинoэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)уксусной кислоты;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,11-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)этокси)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(2-(3-гидроксипропокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотетрадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-10-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(23-метил-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)бутаналя;
2-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)этокси)уксусной кислоты;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклопентадекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пентановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)пентановой кислоты;
4-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)пентановой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)капроновой кислоты;
4-(23-метокси-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-метокси-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-этил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-метил-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
3-(23-(дифторметил)-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
3-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
4-(23-хлор-4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
23-хлор-6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-6,12-диокса-4-тиа-3-аза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
1-((4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты;
1-((4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)метил)циклопропан-1-карбоновой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
3-(15-фтор-4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропановой кислоты;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)пропановой кислоты;
23-хлор-14-метил-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,12-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклотридекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)-2,2-диметилпропановой кислоты;
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
6,13-диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,13-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклотридекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-12-окса-4-тиа-3,6-диаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(2-гидроксиэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты;
6,10-диметил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклодекафан-4,4-диоксида;
(41s,45s)-13-(трифторметил)-3,5-диокса-7-тиа-8-аза-1,6(2,6),2(3,2)-трипиридинa-4(1,5)-циклооктанациклооктафан-7,7-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,10-триаза-1(3,2),2,5(2,6)-трипиридинaциклодекафан-4,4-диоксида;
7-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
этил-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)-2,2-диметилпропанoата;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)уксусной кислоты;
23-(трифторметил)-6-((2S,3S)-2,3,4-тригидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
8-гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)этил)глицина;
6-(2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(2-((3S,4S)-3,4-дигидроксипирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(((4S,5S)-5-(гидроксиметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
6-метил-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
этил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-11-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)ацетата;
6-(2,3-дигидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
метил-(2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)этил)глицината;
6-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
23-(трифторметил)-4-тиа-3,6,9-триаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-окса-4-тиа-3-аза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклононафан-4,4-диоксида;
8-гидрокси-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-аминоэтил)-23-(дифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропил)изоиндолин-1,3-диона;
2-(3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)пропил)гексагидро-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона;
метил-2-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)ацетата,
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклопентадекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотетрадекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотетрадекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклопентадекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(6-гидроксигексил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(2-(2-гидроксиэтокси)этил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(5-гидроксипентил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(6-гидроксигексил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(3-гидроксипропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
6-(4-гидроксибутил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
23-хлор-6-(4-гидроксибутил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-4,4-диоксида;
6-(3-гидроксипропил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
6-((1-(гидроксиметил)циклопропил)метил)-23-(трифторметил)-9-окса-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида;
15-фтор-6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида;
3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)пропановой кислоты;
5-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-6-ил)пентановой кислоты;
6-(2-аминоэтил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-4,4-диоксида и
(R)-3-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-7-ил)пропановой кислоты.
7. Соединение по п. 1, выбранное из
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклодекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклоундекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотридекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклотетрадекафан-6-ил)масляной кислоты;
4-(4,4-диоксидо-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклопентадекафан-6-ил)масляной кислоты и
6-(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)-23-(трифторметил)-4-тиа-3,6-диаза-2,5(2,6)-дипиридинa-1(1,2)-бензолaциклододекафан-4,4-диоксида.
8. Соединение по п. 1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п. 1, выбранное из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2021121017A 2018-12-21 2019-12-18 Макроциклические соединения и их применение в лечении заболевания RU2804139C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62/783,270 2018-12-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2021121017A RU2021121017A (ru) 2023-01-24
RU2804139C2 true RU2804139C2 (ru) 2023-09-26

Family

ID=

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015138934A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US20170101395A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 NuBridge BioSciences Pyrimidine derivatives as cftr modulators
RU2640420C2 (ru) * 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
WO2018042316A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
WO2018064632A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
RU2017115711A (ru) * 2014-10-06 2018-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2640420C2 (ru) * 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
WO2015138934A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
RU2017115711A (ru) * 2014-10-06 2018-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
US20170101395A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 NuBridge BioSciences Pyrimidine derivatives as cftr modulators
WO2018042316A1 (en) * 2016-08-29 2018-03-08 Novartis Ag N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
WO2018064632A1 (en) * 2016-09-30 2018-04-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019404934B2 (en) Macrocyclic compounds and their use in the treatment of disease
JP7035108B2 (ja) プリドピジンの類似体、それらの製造および使用
TWI651329B (zh) 作為鈉通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
TWI626050B (zh) 吡唑並［１，５-ａ］嘧啶類之醫藥組成物與用途
CN112390797A (zh) 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
EP3653625B1 (en) Fused ring derivative having mgat-2 inhibitory activity
WO2021097057A1 (en) 5-membered heteroarylaminosulfonamides for treating conditions mediated by deficient cftr activity
CA3031073A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
EP2976338B1 (en) N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
US11136320B2 (en) Fused ring derivative used as FGFR4 inhibitor
US20210009564A1 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2021097054A1 (en) 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
US20220127247A1 (en) N-(pyridin-2-yl)pyridine-sulfonamide derivatives and their use in the treatment of disease
JP2020511486A (ja) イソオキサゾールカルボキサミド化合物及びその使用
JPWO2020128925A5 (ru)
RU2804139C2 (ru) Макроциклические соединения и их применение в лечении заболевания
KR20140145171A (ko) 함질소 이환식 방향족 헤테로환 화합물
US20230312481A1 (en) Substituted (phthalazin-1-ylmethyl)ureas, substituted n-(phthalazin-1-ylmethyl)amides, and analogues thereof
WO2021113808A1 (en) Cftr-modulating arylamides