CN113511997A - 普利多匹啶类似物，其制备及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种经分离之化合物，其具有以下结构：
Figure DDA0003132755750000011
或其盐。本发明还提供了一种制备4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)‑1‑丙基六氢吡啶‑4‑醇、1‑(3,3‑双(3‑(甲基磺酰基)苯基)丙基)‑4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶酮、1,4‑双((3‑(1‑丙基六氢吡啶‑4‑基)苯基)磺酰基)丁烷、(3R,4S)‑4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)‑1‑丙基六氢吡啶‑3‑醇、4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)‑1‑丙基六氢吡啶1‑氧化物、1‑(2‑甲基戊基)‑4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶、4‑(3‑(甲基亚磺酰基)苯基)‑1‑丙基‑1,2,3,6‑四氢吡啶和4‑(3‑(甲基磺酰基)苯基)‑1‑丙基‑1,2,3,6‑四氢吡啶的方法。本发明还提供了一种杂质或其盐，其用作参考标准以检测在包含普利多匹啶或其医药上可接受盐的医药组合物中的痕量杂质。本发明进一步提供了一种用于制造普利多匹啶药品的方法，其包含获得普利多匹啶原料药及混合该普利多匹啶原料药与适宜赋形剂以产生该普利多匹啶药品。本发明还提供了一种用于制造普利多匹啶药品的方法。本发明还提供了一种分配普利多匹啶药品的方法。

Description

普利多匹啶类似物，其制备及用途
本申请案主张于2014年11月6日提出申请的美国临时申请案第62/076,436号及于2014年6月30日提出申请的美国临时申请案第62/019,337号的优先权，该等申请案的全部内容皆以引用方式并入本文中。
本申请案中所引用公开案的揭示内容的全文皆以引用方式并入本申请案中以更全面地阐述截至本文所述本发明之日的技术状态。
背景技术
普利多匹啶(pridopidine，ACR16，TV-7820，Huntexil)是经研发用于治疗患有与杭丁顿氏症(Huntington’s disease)相关的运动症状的患者的独特化合物。其化学名称是4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶，且其化学登记号是882737-42-0(美国公开案第US-2013-0267552-A1号)。普利多匹啶及其医药上可接受的盐的合成方法揭示于美国专利第7,923,459号中。美国专利第6,903,120号揭示普利多匹啶用于治疗帕金森氏病(Parkinson′s disease)、运动困难、紧张不足、图雷特氏病(Tourette′s disease)、医原性及非医原性精神病及幻觉症、情绪及焦虑症、睡眠病症、自闭症谱是病症、ADHD、杭丁顿氏症、年龄相关的认知损害以及与酒精滥用及麻醉物质成瘾相关的病症。
发明内容
本发明提供具有以下结构的经分离化合物：
Figure BDA0003132755730000011
Figure BDA0003132755730000012
或其盐。
本发明还提供包含普利多匹啶及具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0003132755730000021
或其盐，其中该组合物中该化合物的重量相对于普利多匹啶的重量的比率为99∶1至1∶99。
本发明还提供包含具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0003132755730000022
或其盐，其中该组合物不含普利多匹啶或其盐。
本发明还提供医药组合物，其包含一定量的普利多匹啶以及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7中的至少一者，其中
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
g)化合物7是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中。
本发明还提供用于制备化合物1的方法，其包含用氧化剂氧化4-羟基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物(4-hydroxy-4-(3-(methylthio)phenyl)-1-propylpiperidin-l-ium chloride)以形成化合物1的步骤。
本发明还提供用于制备化合物2的方法，其包含以下步骤：
a)使3-溴茴香硫醚与乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)丙酸酯(ethyl3-(4-oxopiperidin-l-yl)propanoate)反应，以形成1-(3-羟基-3，3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇，
b)用脱水剂使步骤a)中所形成的1-(3-羟基-3，3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇脱水，以获得1-(3，3-双(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
c)用氧化剂氧化步骤b)中所形成的1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，及
d)用氢化剂氢化步骤c)中所形成的1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成化合物2。
本发明还提供用于制备化合物3的方法，其包含以下步骤：
a)使3-溴苯硫酚与1，4-二溴丁烷反应以形成1，4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，
b)用氧化剂氧化步骤a)中所形成的1，4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，以形成1，4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，
c)使4-吡啶基硼酸(4-pyridinylboronic acid)与步骤b)中所形成的1，4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷反应，以获得1，4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，
d)使1-碘丙烷与步骤c)中所形成的1，4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷反应，以形成4，4′-((丁烷-1，4-二基二磺酰基)双(3，1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，
e)将还原剂添加至步骤d)中所形成的4，4′-((丁烷-1，4-二基二磺酰基)双(3，1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1，4-双((3-(1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，及
f)用氢化剂氢化步骤e)中所形成的1，4-双((3-(1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以获得化合物3。
本发明还提供用于制备化合物4的方法，其包含以下步骤：
a)用环氧化剂环氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成(1S，6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷，及
b)用亲核剂以亲核方式打开步骤a)的(1S，6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的环氧化物，以获得化合物4。
本发明还提供用于制备化合物5的方法，其包含使普利多匹啶与过氧化物反应以获得化合物5的步骤。
本发明还提供用于制备化合物6的方法，其包含使4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶与1-氯-2-甲基戊烷反应以获得化合物6的步骤。
本发明还提供用于制备化合物7的方法，其包含以下步骤：
a)用脱水剂使4-羟基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物脱水，以形成4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，
b)用氧化剂氧化步骤b)的4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，以形成化合物7。在一个实施例中，脱水剂是强酸，较佳硫酸。在另一实施例中，脱水剂是强酸。在另一实施例中，脱水剂是硫酸。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物。在另一实施例中，氧化剂是过氧化氢。
本发明还提供用于测试包含普利多匹啶的组合物的样品是否含有不期望杂质的方法，其包含确定该样品是否含有具有以下结构的化合物的步骤：
Figure BDA0003132755730000041
本发明还提供用于制造普利多匹啶药品的方法，其包含获得普利多匹啶原料药及混合普利多匹啶原料药与适宜赋形剂以产生普利多匹啶药品，其中普利多匹啶原料药包含：
i)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6。
本发明还提供用于制造商业销售用普利多匹啶药品的方法，其包含获得一批次的包含以下的普利多匹啶药品：
i)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6，及
制备该批次的商业销售用普利多匹啶药品。
本发明还提供分配包含普利多匹啶原料药的普利多匹啶药品的方法，其包含，
a)获得普利多匹啶药品，其中普利多匹啶原料药包含：
i)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及
b)分配包含普利多匹啶原料药的普利多匹啶药品。
本发明还提供分配普利多匹啶药品的方法，其包含，
a)获得包含以下的普利多匹啶药品：
i)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及
b)分配普利多匹啶药品。
本发明还提供杂质或其盐用作在包含普利多匹啶或其医药上可接受的盐的医药组合物中检测痕量杂质的参考标准，其中杂质选自由以下组成的群：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)自医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含普利多匹啶及稀释剂溶液的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据样品溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含
a)自医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含杂质的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据标准溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶及医药上可接受的载剂的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)自医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含普利多匹啶及稀释剂溶液的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据样品溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶及医药上可接受的载剂的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)自医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含杂质的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据标准溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供治疗患有神经退化疾病或神经退化病症的个体的方法，其包含向个体投与医药组合物。
本发明还提供治疗患有杭丁顿氏症的个体的方法，其包含向个体投与医药组合物。
本发明还提供用于验证含有普利多匹啶或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂的医药产品的批次用于分配的方法，其包含：
a)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及
b)仅在以下情形下验证该批次用于分配：
i)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物1，或
ii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物2，或
iii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物3，或
iv)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物4，或
v)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物5，或
vi)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物6。
本发明还提供用于制备经验证包含普利多匹啶的医药组合物的方法，其包含：
a)获得一批次的普利多匹啶原料药；
b)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及
c)仅在以下情形下自该批次制备医药组合物：
i)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或
ii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或
iii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或
iv)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或
v)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或
vi)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物6。
本发明还提供用于制备包含普利多匹啶的医药组合物的方法，其包含
a)获得一批次的普利多匹啶药品；
b)使用该批次的样品实施稳定性测试；
c)在稳定性测试后通过HPLC方法测定该批次样品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的总量；及
d)若该批次的样品在稳定性测试后含有以下各项，则在稳定性测试后自该批次制备医药组合物：
i)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或
ii)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或
iii)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或
iv)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或
v)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或
vi)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物6。
本发明还提供具有以下结构的经分离化合物：
Figure BDA0003132755730000081
或其盐。
附图说明
图1：对照样品1a的典型层析图。
图2：对照样品2b的典型层析图。
具体实施方式
本发明提供具有以下结构的经分离化合物：
Figure BDA0003132755730000082
Figure BDA0003132755730000083
或其盐。
在本发明的实施例中，经分离化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000084
或其盐。
在实施例中，经分离化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000091
或其盐。
在实施例中，经分离化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000092
或其盐。
在实施例中，经分离化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000093
或其盐。
在实施例中，经分离化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000094
或其盐。
本发明还提供包含普利多匹啶及具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0003132755730000095
或其盐，其中该组合物中该化合物的重量相对于普利多匹啶的重量的比率为99∶1至1∶99。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000101
或其盐。
在实施例中，该组合物中该化合物的重量相对于普利多匹啶的重量的比率为90∶10至10∶90或85∶15或15∶85。
本发明还提供包含具有以下结构的化合物的组合物：
Figure BDA0003132755730000102
或其盐，其中该组合物不含普利多匹啶或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000103
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000104
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000111
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000112
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000113
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000114
或其盐。
在实施例中，化合物具有以下结构：
Figure BDA0003132755730000115
或其盐。
本发明还提供医药组合物，其包含一定量的普利多匹啶以及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6及化合物7中的至少一者，其中
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中，或
g)化合物7是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过10％面积的量存在于医药组合物中。
在实施例中，
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中。
在另一实施例中，
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.03％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度大于0.01％面积且不超过0.15％面积的量存在于医药组合物中。
在另一实施例中，
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.05％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.05％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.04％面积的量存在于医药组合物中。
在另一实施例中，
a)化合物1是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或
b)化合物2是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或
c)化合物3是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.03％面积的量存在于医药组合物中，或
d)化合物4是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或
e)化合物5是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中，或
f)化合物6是以基于通过HPLC方法的测定相对于普利多匹啶的浓度小于0.01％面积的量存在于医药组合物中。
在一个实施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者。在另一实施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者。在另一实施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者。在另一实施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者。在另一实施例中，存在化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。在另一实施例中，存在至少化合物1。在另一实施例中，存在至少化合物3。在另一实施例中，存在至少化合物4。
在一个实施例中，医药组合物包含普利多匹啶盐酸盐。
在实施例中，医药组合物呈胶囊、锭剂或液体悬浮液形式。在另一实施例中，医药组合物呈经口剂量单元形式。
在实施例中，该经口剂量单元形式包含介于22.5mg与315mg之间的普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含介于45mg与250mg之间的普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含介于45mg与135mg之间的普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含介于90mg与315mg之间的普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约22.5mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约45mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约67.5mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约90mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口单位剂型包含约100mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约112.5mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约125mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约135mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约150mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约180mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约200mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约250mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式包含约315mg普利多匹啶。在另一实施例中，经口剂量单元形式经制备用于每天一次投与。在另一实施例中，经口剂量单元形式经制备用于每天一次以上投与。
本发明还提供用于制备化合物1的方法，其包含用氧化剂氧化4-羟基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物以形成化合物1的步骤。在一个实施例中，氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物。在另一实施例中，氧化剂是过氧化氢。
本发明还提供用于制备化合物2的方法，其包含以下步骤：
a)使3-溴茴香硫醚与乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)丙酸酯反应，以形成1-(3-羟基-3，3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇，
b)用脱水剂使步骤a)中所形成的1-(3-羟基-3，3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇脱水，以获得1-(3，3-双(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，
c)用氧化剂氧化步骤b)中所形成的1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，及
d)用氢化剂氢化步骤c)中所形成的1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成化合物2。
在一个实施例中，脱水剂是强酸，较佳硫酸。在一个实施例中，脱水剂是强酸。在另一实施例中，脱水剂是硫酸。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物。在另一实施例中，氧化剂是过氧化氢。在另一实施例中，氢化剂是氢。
本发明还提供用于制备化合物3的方法，其包含以下步骤：
a)使3-溴苯硫酚与1，4-二溴丁烷反应以形成1，4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，
b)用氧化剂氧化步骤a)中所形成的1，4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，以形成1，4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，
c)使4-吡啶基硼酸与步骤b)中所形成的1，4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷反应，以获得1，4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，
d)使1-碘丙烷与步骤c)中所形成的1，4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷反应，以形成4，4′-((丁烷-1，4-二基二磺酰基)双(3，1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，
e)将还原剂添加至步骤d)中所形成的4，4′-((丁烷-1，4-二基二磺酰基)双(3，1-伸苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1，4-双((3-(1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，及
f)用氢化剂氢化步骤e)中所形成的1，4-双((3-(1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以获得化合物3。
在一个实施例中，氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物。在另一实施例中，氧化剂是过氧化氢。在另一实施例中，还原剂是硼氢化钠。在另一实施例中，氢化剂是氢。
本发明还提供用于制备化合物4的方法，其包含以下步骤：
a)用环氧化剂环氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶，以形成(1S，6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷，及
b)用亲核剂以亲核方式打开步骤a)的(1S，6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的环氧化物，以获得化合物4。
在一个实施例中，环氧化剂是溴酸钠。在另一实施例中，亲核剂是氢。
本发明还提供用于制备化合物5的方法，其包含使普利多匹啶与过氧化物反应以获得化合物5的步骤。在一个实施例中，过氧化物是过氧化氢。
本发明还提供用于制备化合物6的方法，其包含使4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶与1-氯-2-甲基戊烷反应以获得化合物6的步骤。
本发明还提供用于制备化合物7的方法，其包含以下步骤：
a)用脱水剂使4-羟基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物脱水，以形成4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，
b)用氧化剂氧化步骤b)的4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-1-鎓硫酸氢盐，以形成化合物7。
在一个实施例中，脱水剂是强酸，较佳硫酸。在另一实施例中，脱水剂是强酸。在另一实施例中，脱水剂是硫酸。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物，较佳过氧化氢。在另一实施例中，氧化剂是过氧化物。在另一实施例中，氧化剂是过氧化氢。
本发明还提供用于测试包含普利多匹啶的组合物的样品是否含有不期望杂质的方法，其包含确定该样品是否含有具有以下结构的化合物的步骤：
Figure BDA0003132755730000151
本发明还提供用于制造普利多匹啶药品的方法，其包含获得普利多匹啶原料药及混合普利多匹啶原料药与适宜赋形剂以产生普利多匹啶药品，其中普利多匹啶原料药包含：
i)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶原料药中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6。
在一个实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。在另一实施例中，该方法进一步包含在测定普利多匹啶原料药中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量的步骤之前，使普利多匹啶原料药的样品经受稳定性测试。
本发明还提供用于制造商业销售用普利多匹啶药品的方法，其包含获得一批次的包含以下的普利多匹啶药品：
i)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶药品批次中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6，及
制备该批次的商业销售用普利多匹啶药品。
在一个实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量。在另一实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少两者的量。在一个实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少三者的量。在一个实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少四者的量。在一个实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少五者的量。在一个实施例中，该方法进一步包含测定该批普利多匹啶药品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的量。在另一实施例中，该方法进一步包含在测定该批普利多匹啶药品的样品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的量之前，使该批普利多匹啶药品的样品经稳定性测试。
本发明还提供分配包含普利多匹啶原料药的普利多匹啶药品的方法，其包含，
a)获得该普利多匹啶药品，其中该普利多匹啶原料药包含：
i)在普利多匹啶原料药中化合物1的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶原料药中化合物2的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶原料药中化合物3的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶原料药中化合物4的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶原料药中化合物5的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶原料药中化合物6的量相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及
b)分配包含该普利多匹啶原料药的该普利多匹啶药品。
本发明还提供分配普利多匹啶药品的方法，其包含，
a)获得包含以下的普利多匹啶药品：
i)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物1，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物1，或
ii)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物2，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物2，或
iii)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物3，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物3，或
iv)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物4，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物4，或
v)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物5，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物5，或
vi)在普利多匹啶药品中的一定量的化合物6，该量是相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积化合物6；及
b)分配普利多匹啶药品。
本发明还提供杂质或其盐用作在包含普利多匹啶或其医药上可接受的盐的医药组合物中检测痕量杂质的参考标准，其中杂质选自由以下组成的群：化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)从医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含普利多匹啶及稀释剂溶液的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据样品溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含
a)从医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含杂质的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据标准溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶及医药上可接受的载剂的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)从医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含普利多匹啶及稀释剂溶液的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据样品溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供测定包含普利多匹啶及医药上可接受的载剂的医药组合物中的杂质浓度的方法，该方法包含，
a)从医药组合物制备样品溶液，
b)制备包含甲醇及水的稀释剂溶液，
c)制备包含杂质的标准溶液，
d)制备包含普利多匹啶及杂质的解析溶液，
e)通过将甲酸铵溶解于水中并用氢氧化铵或甲酸水溶液调节至pH 9.0±0.10来制备缓冲溶液，
f)将稀释剂溶液、解析溶液、标准溶液及样品溶液注射至HPLC中，
g)使用190-400nm或268nm下的紫外吸收以及缓冲溶液、甲醇及水的混合物作为移动相来运行HPLC，
h)确定在样品溶液的层析图中杂质的保留时间(RT)及峰面积，及
i)根据标准溶液的层析图中的相应峰对杂质实施定量，
其中杂质为化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5或化合物6。
本发明还提供治疗患有神经退化疾病或神经退化病症的个体的方法，其包含向个体投与医药组合物。
本发明还提供治疗患有杭丁顿氏症的个体的方法，其包含向个体投与医药组合物。
本发明还提供用于验证含有普利多匹啶或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载剂的医药产品的批次用于分配的方法，其包含：
a)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及
b)仅在以下情形下验证该批次用于分配：
i)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物1，或
ii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物2，或
iii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物3，或
iv)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物4，或
v)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物5，或
vi)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％面积的化合物6。
本发明还提供用于制备经验证包含普利多匹啶的医药组合物的方法，其包含：
a)获得一批次的普利多匹啶原料药；
b)测定化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中至少一者的量；及
c)仅在以下情形下从该批次制备医药组合物：
i)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或
ii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或
iii)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或
iv)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或
v)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或
vi)该批次经测定具有相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物6。
本发明还提供用于制备包含普利多匹啶的医药组合物的方法，其包含
a)获得一批次的普利多匹啶药品；
b)使用该批次的样品实施稳定性测试；
c)在稳定性测试后通过HPLC方法测定该批次样品中化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6中的至少一者的总量；及
d)若该批次的样品在稳定性测试后含有以下各项，则在稳定性测试后自该批次制备医药组合物：
i)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物1，或
ii)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物2，或
iii)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物3，或
iv)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物4，或
v)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物5，或
vi)相对于普利多匹啶的浓度不超过0.15％的化合物6。
在实施例中，该方法进一步包含步骤e)若在步骤d)中该批次经验证用于分配，则分配该批次。
本发明还提供具有以下结构的经分离化合物：
Figure BDA0003132755730000201
或其盐。
预期本文所揭示的每一实施例适用于其他所揭示实施例中的每一者。因此，本文所述各个要素的所有组合皆在本发明的范畴内。
举例而言，包装及医药组合物实施例中所列举的要素可用于本文所述的方法及用途实施例中。
术语
如本文所用，且除非另有说明，否则以下术语中的每一者应具有下文所述的定义。
如本文所用的「普利多匹啶」意指普利多匹啶碱或其医药上可接受的盐，包括普利多匹啶盐酸盐。较佳地，在如本文所述本发明的任一实施例中，普利多匹啶呈其盐酸盐形式。
如本文所用的「原料药」是指药品中的活性成份或在调配成药品前的含有活性成份的组合物，其在诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病方面提供药理学活性或其他直接效应，或影响人类或动物身体的结构或任何功能。
如本文所用的「药品」是指含有原料药以及至少一种医药上可接受的载剂的经调配或成品剂型。
如本文所用的「经分离」化合物是在正确的分离动作后从粗反应混合物分离的化合物。分离动作涉及分离化合物与粗反应混合物的其他已知组份，且允许保留一些杂质、未知副产物及残余量的粗反应混合物的其他已知组份。纯化是正确的分离动作的实例。
如本文所用的「稳定性测试」是指在特定时间间隔及不同环境条件(例如，温度及湿度)下实施的测试以观察药品是否在其指定储放寿命期间降解以及降解程度。该等测试的特定条件及时间应使得其加速预期药品达到其储放寿命的情况。举例而言，用于成品医药的稳定性测试的详细要求编撰于21C.F.R§211.166中，其全部内容皆以引用方式并入本文中。
如本文在数值或范围的上下文中所用的「约」意指所列举的数值或范围的±10％。
如本文在数值或范围的上下文中所用的「大约」意指所引述或要求保护的数值或范围的±5％。
如本文所用的如以毫克量测的化合物的「量」是指无论制剂的形式如何，存在于制剂中的化合物的毫克数。「为40mg的化合物的量」意指无论制剂的形式如何，制剂中的化合物的量为40mg。因此，当呈含有载剂的形式时，因载剂的存在，提供40mg化合物剂量所需的载剂的重量将大于40mg。
如本文所用的「治疗(treating)」及「治疗(treatment)」涵盖例如引起疾病、病症或病况的抑制、消退或停滞，或改善或缓和疾病、病症或病况的症状。如本文所用的「改善」或「缓和」病况或状态应意指缓解或减弱该病况或状态的症状。如本文所用的「抑制」个体的疾病进展或疾病并发症意指预防或减轻个体的疾病进展及/或疾病并发症。
「向个体投与」意指向个体给予、分配或施加药剂、药物或治疗物以缓解、治愈或减轻与病况、例如病理学病况相关的症状。
本发明的原料药(例如普利多匹啶盐酸盐)可与根据预期投与形式所适宜选择并与习用医药实践一致的适宜医药稀释剂、增量剂、赋形剂或载剂(在本文中统称为医药上可接受的载剂)混合投与。胶囊或锭剂可含有适宜黏合剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、着色剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)及促熔剂(melting agent)。
用于本发明方法中的化合物的剂量单元可包含单一化合物或其与其他治疗剂的混合物。
如以毫克量测的普利多匹啶的「剂量」或「剂量单元」是指无论制剂的形式如何，存在于制剂中的普利多匹啶盐酸盐的毫克数。剂量单元可包含单一化合物或其化合物的混合物。剂量单元可经制备用于经口剂型，例如锭剂、胶囊、丸剂、粉末及颗粒。举例而言，普利多匹啶的「剂量」或「剂量单元」可为22.5mg、45mg或67.5mg。
如本文所用的「医药上可接受的」组份是适用于人类及/或动物而无过度的不良副作用(例如毒性、刺激及过敏反应)并与合理益处/风险比相称者。
本发明还欲包括存在于本文所揭示化合物(包括杂质)上的原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。借助一般实例且不加以限制，氢的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。
如本文所用的用于筛选或测试样品中化合物的存在的分析方法的「检测限值」是无法通过所用分析方法检测样品中的化合物时的临限值。用于检测含有普利多匹啶的样品中的杂质的给定HPLC方法的检测限值可基于该方法及所检测杂质或杂质而变化。举例而言，用于检测化合物1、2、4、5及6的典型HPLC方法的检测限值是0.01％面积，且用于检测化合物3的检测限值是0.03％面积。
如本文所用的用于筛选或测试样品中化合物的存在的分析方法的「定量限值」是无法通过所用分析方法定量样品中的化合物时的临限值。用于检测含有普利多匹啶的样品中的杂质的给定HPLC方法的定量限值可基于所检测的杂质而变化。举例而言，用于定量化合物1、4、5、及6的典型HPLC方法的定量限值是0.04％面积，且用于化合物3的定量限值是0.05％面积。用于化合物2的定量限值是0.05％面积。
化合物的特征是指化合物展现的任何质量，例如峰或保留时间，如通过1H核磁光谱、质谱、红外、紫外或荧光分光亮度法、气相层析、薄层层析、高效液相层析、元素分析、艾姆氏测试(Ames test)所测定，可通过分析方法测定的溶解、稳定性及任何其他质量。已知化合物的特征后，可立即利用该信息来例如筛选或测试样品中化合物的存在。
如本文所用的「NMT」意指不超过。如本文所用的「LT」意指小于。
除非另外规定，否则杂质的量是通过反相HPLC来量测。
如本文所用的术语「有效量」是指当以本发明的方式使用时足以产生与合理益处/风险比相称的期望治疗反应而无过度不良副作用(例如毒性、刺激或过敏反应)的组份的量，即治疗有效量。特定有效量将随诸如以下等因素变化：所治疗的具体病况、患者的身体状况、所治疗的哺乳动物的类型、治疗持续时间、同步疗法(若有)的性质及所采用的特定调配物及化合物或其衍生物的结构。
如本文所用的「制备商业销售用药品」意指在用于商业销售的制剂中进行的活动。实例包括(但不限于)着色、编码、压印、包装药品。
应理解，若提供参数范围，则本发明还提供该范围内的所有整数及其十分位。举例而言，「20-40mg」包括20.0mg、20.1mg、20.2mg、20.3mg等至多40.0mg。
医药上可接受的盐
根据本发明使用的活性化合物可以适于预期投与的任一形式来提供。适宜形式包括本发明化合物的医药上(即生理上)可接受的盐及前药(predrug或prodrug)形式。
医药上可接受的加成盐的实例包括(但不限于)无毒无机及有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、麸胺酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐及诸如此类。该等盐可通过业内所熟知并阐述的程序来形成。
医药组合物
尽管根据本发明使用的化合物可以原始化学化合物的形式投与，但较佳在医药组合物中引入视情况呈生理上可接受的盐形式的活性成份以及一或多种佐剂、赋形剂、载剂、缓冲剂、稀释剂及/或其他常用医药辅助物。
因此，在实施例中，本发明提供医药组合物，其包含活性化合物或其医药上可接受的盐或衍生物以及一或多种医药上可接受的载剂及视情况业内已知并使用的其他治疗性及/或预防性成份。载剂在与调配物的其他成份兼容且对其接受者无害的意义中必须为「可接受的」。
表1显示化合物1-8的结构。
表1
Figure BDA0003132755730000231
Figure BDA0003132755730000241
参照以下实验细节将更好地理解本发明，但熟习此项技术者将容易地了解详细的特定实验仅用于说明如其后在权利要求书围中更全面阐述的本发明。
实骀细节
实例
实例1-化合物1(4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-4-醇)的制备
Figure BDA0003132755730000242
向4-羟基-4-(3-(甲硫基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物(4-hydroxy-4-(3-(methylthio)phenyl)-1-propylpiperidin-1-ium chloride)(140g，348mmol)在710mL水中的悬浮液中添加1.5g钨酸钠二水合物，且将混合物加热至45℃。在45℃-55℃下在20min内添加102mL 33％H2O2。添加20mL后悬浮液溶解。然后在48℃-51℃下将溶液搅拌30min，此后HPLC显示无更多起始材料及两个新峰，一个在RT 2.68min(82.3％)处且另一个在RT3.66min(11.8％)处。再搅拌2hr及45min后，HPLC显示RT 2.68min处的峰减少至7.5％，且RT3.66min处的峰减少至88.5％。再45min后，将混合物冷却至20℃，且向反应混合物中添加500mL甲苯及150mL约5M NaOH。搅拌5min后，将混合物倾倒至分液漏斗中。产物在甲苯中的溶解度较低。大部分产物在底部沉降为极黏液体层。分离水相(及大部分产物)，相继用5％Na2SO3溶液及盐水洗涤甲苯相，并在MgSO4上干燥。用500mL DCM萃取水相。相继用5％Na2SO3溶液及水洗涤有机相，并在MgSO4上干燥。在旋转蒸发器上浓缩两种萃取物。将500mL庚烷添加至两种残余物中，且在室温下将悬浮液搅拌2hr。将沉淀过滤，用庚烷洗涤并干燥。从DCM萃取物获得83.8g白色粉末，通过HPLC的纯度为98.8％，1H-NMR分析为97.9％。(自甲苯萃取物获得13.7g白色粉末，通过HPLC的纯度为98.0％)。
化合物1的NMR特性分析
化合物1：
Figure BDA0003132755730000251
表2及3中的以下数据是使用78.95mg化合物1的样品、0.55ml DMSO-D6溶剂(99.9原子％D)来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。
表2：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000252
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
表3：13C NMRa，b的指配
<sup>13</sup>C位移(ppm) 指配 <sup>13</sup>C位移(ppm) 指配
151.9 C4 60.2 C14
140.6 C6 49.0 C10，C12
130.1 C3 43.6 C18
129.0 C2 38.0 C9，C13
124.9 C1 19.8 C15
123.3 C5 12.0 C16
70.0 C8
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(39.54ppm)来校准
实例2-化合物2(1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶)的制备
乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)-丙酸酯(ethyl 3-(4-oxopiperidin-l-yl)- propanoate)(用于化合物2的起始材料)的制备
Figure BDA0003132755730000261
将乙醇(1550mL)倾倒至配备有顶置式搅拌的4L三颈圆底烧瓶中，然后添加125g(814mmol，1当量)4-六氢吡啶酮单水合物盐酸盐及225g(1628mmol，2当量)碳酸钾。添加乙基3-氯丙酸酯(111g，1当量)且将反应混合物搅拌3h，此后HPLC显示产物仅达到10％面积。再添加0.5当量K2CO3(56.2g)且在24℃下持续搅拌。总共45h后产物达到86％面积(HPLC)。再添加0.2当量K2CO3且在35℃下将反应混合物再搅拌4.5h，此后HPLC显示96％面积的产物。经由烧结玻璃过滤器过滤混合物，用200ml乙醇洗涤且在真空上浓缩至156g黄色油状物，在156℃浴中在2mmHg的真空下蒸馏该油状物。在120℃下蒸馏主要部分以产生97.8g(60％)99.3％面积(HPLC)。
1-(3-羟基-3，3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇 (化合物2，第1中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000262
将3-溴茴香硫醚(170.3g；0.84mol，3.2当量)及THF(700mL)装填至2L烧瓶中，在氮下搅拌且在干冰/丙酮浴上冷却至-74℃。添加正己基锂在己烷中的溶液(2.3M；237.4g；0.77mol，3.0当量)，且反应混合物变成淡黄色。在-74℃下再持续搅拌30min。在1h 15min期间将乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)丙酸酯(50.2g；0.26mol，1当量)在THF(100mL)中的溶液添加至反应混合物中，且在-74℃下再持续搅拌30min以获得黄色透明溶液。停止冷却且将反应物升温至-40℃。在+8℃下持续20min逐滴添加HCl(33％；90g，0.82mol，3.1当量)在水(100mL)中的溶液以获得浅黄色乳液。分离浅黄色有机相，用水(3×200mL)洗涤且用HCl水溶液(33％HCl 40g/300mL水)萃取两次，以获得黄色下相(234g)。将浅黄色有机上相蒸发至159g溶液且过滤在浓缩期间形成的沉淀，以获得19.1g黄色黏性沉淀。合并沉淀与黄色下相，添加甲醇(50mL)及THF(200mL)且蒸馏(67℃，248g流出物(distilled))。添加庚烷(200mL)，在40℃下将两个液相搅拌20min且冷却至室温。丢弃庚烷上相，且将水(200mL)添加至黄色黏性残余水中。停止搅拌后，倾析无色水以留下182g浅黄色极黏性残余物(HPLC：82％面积)。
1-(3，3-双(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1，2.3.6-四氢吡啶 (化合物2，第2中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000271
向浅黄色黏性残余物中添加2-丙醇(200mL)且在大气压下蒸馏反应混合物，以获得200mL共沸馏出物，留下深黄色油状物，向其中添加甲醇(50mL)、2-丙醇(350mL)及浓硫酸(36.5g，0.35mol.1.35当量)。将反应混合物加热26小时(混合物温度81℃-84℃，蒸汽温度79℃)，且收集约440mL馏出物。在结束时温度达到87℃且反应混合物起泡。在冷却后添加甲苯(100mL)及水(200mL)且将反应混合物加热至回流(87℃)。停止加热且在冷却后形成三相。用水(2×200mL)洗涤油性下相且通过真空蒸馏浓缩以获得深黄色黏性残余物。添加水(300mL)且将混合物回流，然后冷却至40℃并倾析水相以留下约200g橙色混浊液体(HPLC：82％面积)，其用于下一步骤中。
1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，6- 四氢吡啶(化合物2，第3中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000272
向来自先前阶段的200g橙色混浊液体中添加500mL水、钨酸钠二水合物(2g，6mmol)及浓硫酸(20mL)。将混合物加热至35℃且在1h内逐滴添加33％H2O2，在此期间烧瓶底部的黄色黏性团块缓慢溶解且温度升高至55℃，然后缓慢降低至42℃。将反应混合物加热至50℃并保持2hr且再添加32g 33％H2O2。在50℃下使反应再持续4h且再添加20g 33％H2O2。2h后，将反应混合物冷却(25℃)且通过50％NaOH溶液碱化至pH 12。添加水(300mL)且在机械搅拌20min后丢弃。再添加200mL水，机械搅拌20min且丢弃以获得158.2g高黏性黄色团块(HPLC：75.4％面积)。将此团块加热30min，用丁醇(在95℃下200mL，在100℃下200mL，在100℃下400mL及在114℃下700mL)加热4次且用乙酸(在95℃下8mL及250mL)加热两次，以获得浅棕色油状物，其用于下一步骤中(114.9g，HPLC：89％面积)。
1-(3，3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶(化 合物2)的制备
Figure BDA0003132755730000281
将来自先前阶段的浅棕色油状物(114.9g，HPLC：89％面积)添加至含有550mL乙酸及10％Pd/C催化剂(25g，23.5mmol)的2L高压釜中。引入氢(120psi)，且将反应物加热至90℃并保持16h。冷却后，将催化剂过滤，用乙酸(50ml)洗涤且在真空中浓缩黄色透明滤液，以获得134g棕色黏性残余物(HPLC：82％面积)。添加水(300ml)，制成碱性(40％NaOH，pH＞12)且用120mL二氯甲烷萃取，将其浓缩后获得77.2g棕色黏性团块(HPLC：83％面积)。用丁醇(5×100mL，95℃)处理残余物，冷却且过滤油相上的丁醇相。获得总共74.9g固相，将其溶解于200mL丙酮中且蒸发黄色透明溶液，以获得70.1g深黄色透明黏性残余物。用庚烷(2×100mL，95℃)处理残余物，将其冷却并倾析。在旋转蒸发器中蒸发后，获得浅黄色泡沫状固体(65.1g，HPLC：84％面积)。将固体溶解于200mL二氯甲烷中，添加85g二氧化硅且将混合物蒸发并装载于1.32Kg硅胶柱上，通过二氯甲烷和0.5％-3.0％甲醇以及0.5％三乙胺洗脱该柱。分离化合物2以获得25.8g，HPLC：93.2％面积，1H-NMR分析：91.2％。
化合物2的NMR特性分析
化合物2：
Figure BDA0003132755730000282
表4及5中的以下数据是使用62.03mg化合物2的样品、0.6ml CDCl3溶剂，99.8原子％D，来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。
表4：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000291
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(7.28ppm)来校准。
表5：13C NMRa，b的指配
<sup>13</sup>C位移(ppm) 指配 <sup>13</sup>C位移(ppm) 指配
148.0 C4 125.6 C5
145.5 C19 125.2 C1
141.0 C21 55.9 C14
140.6 C6 54.0 C10，C12
133.2 C24 48.2 C16
132.3 C3 44.51 C18
129.9 C23 44.48 C25
129.5 C2 42.4 C8
126.7 C20 32.3 C9，C13
125.7 C22 31.8 C15
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(77.16ppm)来校准
实例3-化合物3(1，4-双((3-(1-丙基六氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷)的制备
1，4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷(化合物3，第1中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000301
在15min内将KOH(56.2g)添加至甲醇(1200mL)中。在水浴上将透明溶液冷却至0℃。在50min内添加3-溴苯硫酚(150.2g，0.79mol)在甲醇(200mL)中的溶液，将温度保持在1℃-3℃下。在40min内添加1，4-二溴丁烷(86.5g；0.40mol)在甲醇(150ml)中的溶液以获得黄色混浊混合物。再搅拌4小时后，反应混合物变成白色混浊且在25℃下将其再搅拌20h。将悬浮液过滤并用水(3×100mL)及甲醇(2×100mL)洗涤，以获得239g湿白色固体，将其干燥至163.6g(94.6％产率，HPLC：97.9％)。
1，4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第2中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000302
向1，4-双-(3-溴苯基巯基)-丁烷(155.0g，0.358mol)在乙酸(1500mL)中的溶液中添加钨酸钠二水合物(2.5g，0.0075mol)，且悬浮液在水浴上加热至45℃。在3.5h期间将50％H2O2(300mL，5.28mol)逐滴添加至反应混合物中，温度保持在45℃-55℃。反应混合物在搅拌下在45℃再保持3h且在23℃保持16h。将灰白色浆液过滤，用水(3×200mL)洗并空气干燥，获得179.6g(99％粗产率，HPLC：92.2％产物，7.1％副产物)。将粗产物(175g)添加至甲苯(1400mL)中且加热至＞85℃用于蒸馏。当不再蒸馏出水时(180mL甲苯及10mL水)停止蒸馏。在环境温度搅拌过夜后，将透明反应混合物冷却且过滤。将无色亮晶体洗涤(150mL甲苯)并干燥，获得156.1g产物(86.7％产率，HPLC：产物96.0％，主要副产物3.5％)。
1，4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第3中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000303
向1，4-双-((3-溴苯基)-磺酰基)-丁烷(92.0g，185mmol)及丁醇(1.0L)的溶液中添加4-吡啶基硼酸(75.0g，610mmol)、碳酸钾(172g，1.24mol)及催化剂反式-二氯双-(三苯基膦)钯(2.0g；2.8mmol)。在氮下搅拌在1h内将紫色悬浮液加热至90℃-95℃。反应混合物变成棕色且再持续加热4h。再添加4-吡啶基硼酸(3.5g，28mmol)且将反应混合物加热至100℃持续1h。停止加热，添加水(600mL)且温度降至60℃。在环境温度将所得深灰色悬浮液搅拌过夜并过滤(缓慢地)。用水(100mL)洗滤饼，获得153g湿固体，将其悬浮于热丙酮(2×1L，50℃)中。然后用0.5L水(65℃)、随后用2×1L丙酮悬浮液悬浮该固体。合并丙酮溶液且在旋转蒸发器上浓缩，获得90.3g浅黄色固体(产率：91％，HPLC：91.8面积％)。
4.4′-((丁烷-1.4-二基二磺酰基)双(3.1-亚苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物 (4.4′-((butane-1，4-diyldisulfonyl)bis(3，1-phenylene))bis(1-propylpyridin-1- ium)iodide)(化合物3，第4中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000311
向1，4-双-((3-(吡啶-4-基)-苯基)-磺酰基)-丁烷(85.8g，160mmol)及丁醇(450mL)的溶液中添加1-碘丙烷(91.7g，540mmol)。在氮气氛中将搅拌混合物加热至90℃-95℃且在此温度下保持6小时。然后将深黄色浆液冷却至室温且在此温度下保持15h。然后倾析黄色透明溶液并添加丁醇(300mL)。将混合物加热至70℃，此时其溶解。继续加热至95℃且出现浅棕色浆液。停止加热且将混合物冷却至40℃。倾析黄色浑浊液体并将深黄色固体团块过滤，以获得173.5g(HPLC：84％面积)，其原样用于下一步骤中。
1，4-双((3-(1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷(化合物3，第5 中间体)的制备
Figure BDA0003132755730000312
向固体粗起始材料(来自先前阶段的173.5g)中添加甲醇(450mL)且将混合物加热至回流，以获得深黄红色透明溶液，其冷却后获得两相，下相重150g(HPLC：88.4％面积，产率校正至面积％：131g，157mmol)。添加甲醇(400mL)且将混合物冷却(0℃)。添加硼氢化钠(23.75g，624mmol，4当量)且将反应混合物升温至室温并再搅拌9h。后处理包括浓缩滤液及自丁醇及甲醇沉淀，于丁醇中若干次制浆，通过热丁醇自水萃取及最终活性碳处理，将产物溶解于热丁醇中，以获得63.0g(HPLC：85％面积)，其原样用于下一步骤中。
1，4-双((3-(1-丙基六氧吡啶-4基)苯基)磺酰基)丁烷(化合物3)的制备
Figure BDA0003132755730000313
将来自先前步骤的产物(60.0g，51g，如HPLC测定为85％面积，87mmol)添加至含有350mL乙酸的高压釜中。添加10％Pd/C催化剂(10g，9.4mmol)在水(80mL)中的悬浮液。将空气更换为氮气且然后引入氢气(150psi)，并将反应物加热至85℃且保持6h。冷却后将催化剂过滤，用乙酸(2×30mL)及水(2×30mL)洗涤且在真空下浓缩，以获得98g淡棕色黏性残余物。用水(200mL)溶解残余物，过滤(以移除痕量木炭)且用50mL水洗涤。向淡棕色溶液中添加浓NaOH至pH 13，且将混合物搅拌30m。将大量沉淀过滤以获得78.1g淡米色湿固体。将湿固体与水(100mL)及甲苯(300mL)混合，加热至87℃并保持30min，且分离深黄色水相。将有机相过滤并冷却至30℃。4h后将浆液过滤，用20mL甲苯洗涤并干燥以获得40.8g灰白色固体(HPLC：74.4％面积)。然后将固体悬浮于甲苯(260mL)及水(40mL)中并加热至85℃。分离无色水相且将甲苯相过滤，冷却至5℃并保持2hr且过滤，以在干燥后获得38.0g灰白色固体(HPLC：81.5％面积)。然后使固体自甲苯(300mL)结晶两次，加热至90℃，冷却至3℃，过滤，用30mL甲苯洗涤，干燥)，以获得31.2g，HPLC：96.9％面积，1H-NMR分析：93.9％。
化合物3的NMR特性分析
化合物3：
Figure BDA0003132755730000321
表6及7中的以下数据是使用47.82mg化合物3的样品、1.0ml DMSO-D6溶剂(99.9原子％D)来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。
表6：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000322
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。由于所溶解材料的浓度较低，故一些预期HMBC信号被背景噪声遮蔽。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
表7：13C NMRa，b的指配
<sup>13</sup>C位移(ppm) 指配 <sup>13</sup>C位移(ppm) 指配
147.9 C6 53.7 C10，C12，C18
139.2 C4 41.7 C8
132.2 C3 32.8 C9，C13
129.4 C2 20.7 C19
125.7 C5 19.7 C15
125.2 C1 11.9 C16
60.2 C14
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(39.54ppm)来校准。
实例4-化合物4((3R，4S)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-3-醇)的制备
(1S，6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的 制备
Figure BDA0003132755730000331
在室温下，向4L反应器中添加化合物8(229g，820mmol，1当量)及2N硫酸(1147mL，112g硫酸，1.147mol，1.4当量)。搅拌浅黄色反应混合物且添加溴酸钠(126g，836mmol，1.02当量)。混合物变成黄色且温度降低(吸热溶解)。30min后，反应温度达到35℃且进一步加热至40℃并保持6h，以获得在反应器底部具有沉淀的深黄色溶液。添加甲苯(2L)及NaOH(24％，546g，131g NaOH，3.28mol，4.0当量)且在42℃下将反应混合物剧烈搅拌1小时。然后将反应混合物倾倒至4L分液漏斗中。丢弃深色水相且用1.1L 5％亚硫酸钠溶液及1L 20％盐水洗涤深红色有机相。然后在旋转蒸发器(50℃，90-65毫巴，最终在45毫巴下)上浓缩有机相，以在烧瓶中获得111g含有晶体的深红色油状物。GC分析(将5mg红色油状物溶解于0.6ml甲苯中)显示53％面积产物、29％面积及5.2％面积未知峰及0.4％化合物8。产物在下一阶段进行还原。
(3S，4R)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-3-醇(化合物4)的制备
Figure BDA0003132755730000332
将来自先前阶段的环氧化物(111g 53％GC纯度，62.0g，210mmol，1当量)溶解于乙醇(1.2L)中并保持1h。将红色混合物倾倒至2L Parr反应器中，且添加10％Pd/C(14.6g，干燥)在乙醇(50mL)中的溶液。在30℃下使混合物与氢(4巴)反应10hr。经由硅藻土过滤Pd/C且在旋转蒸发器中浓缩滤液，以获得108g红色油状物(通过GC为65％面积产物)。将产物添加至200g硅胶中，添加二氯甲烷中的0.5％三乙胺，且将混合物浓缩并装载于含有620g硅胶的柱上。用二氯甲烷中的0.5％三乙胺进行纯化以获得28g硬残余物(通过GC为97.0％面积)。在34mL二氯甲烷中将残余物加热至回流直至完全溶解以获得红色透明溶液，通过氮气流经溶剂将其缓慢冷却同时移除一些溶剂。将沉淀过滤且用二氯甲烷(5mL)洗涤，以获得20g白色固体，HPLC：99.0面积％，1H-NMR分析：99.4％。
化合物4的NMR特性分析
化合物4：
Figure BDA0003132755730000341
表8及9中的以下数据是使用54.06mg化合物4的样品、0.55ml DMsO-D6溶剂(99.9原子％D)来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。
表8：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000342
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
表9：13C NMRa，b的指配
<sup>13</sup>C位移(ppm) 指配 <sup>13</sup>C位移(ppm) 指配
145.6 C4 59.8 C14
140.4 C6 53.3 C10
133.3 C3 45.6 C8
128.8 C2 43.6 C18
126.3 C5 25.2 C9
124.4 C1 19.3 C15
67.8 C13 11.9 C16
60.1 C12
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(39.54ppm)来校准。
实例5-化合物5(4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶1-氧化物)的制备
Figure BDA0003132755730000351
将普利多匹啶(50.0g，178mmol，1当量)溶解于甲醇(250mL)及33％过氧化氢(20mL，213mmol，1.2当量)中。将反应混合物加热且在40℃下保持20h。然后在旋转蒸发器中浓缩反应混合物以获得71g浅黄色油状物。添加水(400mL)且用乙酸异丙基酯(150mL)萃取悬浮液，其在分离后含有未反应的普利多匹啶，而水相含有91％面积的化合物5(HPLC)。然后再通过氢氧化钠将水相pH调节至9后，用二氯甲烷(400mL)洗涤产物。相分离后，用二氯甲烷(200mL)再洗涤水相，以在水相中获得100面积％的化合物5(HPLC)。然后将产物自水相萃取至丁醇(1×400mL，3×200ml)中，且合并丁醇相并在旋转蒸发器中浓缩，以获得80g黄色油状物(HPLC：100％面积的化合物5)。用水(150mL)洗涤油状物以移除盐且用丁醇萃取水。合并有机相且在旋转蒸发器中浓缩以获得43g白色固体，将其于MTBE中悬浮1hr，过滤并干燥以获得33g固体，该固体在空气上静置时融化。高真空干燥(2毫巴，60℃，2.5h)后获得32.23g纯化合物5(HPLC：99.5％面积，1H-NMR分析：97.4％)。
化合物5的NMR特性分析
化合物5：
Figure BDA0003132755730000361
表10及11中的以下数据是使用63.06mg化合物5的样品、1.2ml DMSo-D6溶剂(99.9原子％D)来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。
表10：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000362
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
表11：13C NMRa，b的指配
Figure BDA0003132755730000363
Figure BDA0003132755730000371
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(39.54ppm)来校准
实例6-化合物6(1-(2-甲基戊基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶)的制备
Figure BDA0003132755730000372
向1L高压釜中添加KI(28.4g，171mmol，1当量)及碳酸钾(47.4g，343mmol，2当量)。将4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶(41g，171mmol，1当量)溶解于乙腈(420mL)中，且将混合物添加至高压釜中，然后添加1-氯-2-甲基戊烷(25.8mL，188mmol，1.1当量)。关闭高压釜且在氮气氛下将反应混合物加热至120℃并保持30hr。将反应混合物冷却并过滤。用乙腈洗涤滤饼且在真空中浓缩滤液以获得70g具有以下HPLC面积的粗产物：60％的化合物6、1％的4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶及10％的副产物。将粗产物溶解于甲苯(350ml)中且过滤约20g固体材料。用水(200mL)洗涤甲苯相且在旋转蒸发器中浓缩以获得35.5g(通过HPLC为73％面积的产物)。然后将残余物溶解于乙酸乙酯(180mL)中且在冰浴上冷却。然后在1hr内向反应混合物中添加乙酸乙酯中的33mL 18％HCl溶液，且将混合物再搅拌1h。然后过滤所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤并干燥以获得36.3g白色固体(HPLC：94％面积)。通过溶解于甲醇(290mL)中使产物重结晶，加热至70℃，添加乙酸乙酯(400mL)且冷却室温。将沉淀过滤，用乙酸乙酯(60mL)洗涤并在50℃下在真空中干燥，以获得28.3g化合物6(HPLC：99.5％面积，1H-NMR分析：99.6％)。
化合物6的NMR特性分析
化合物6：
Figure BDA0003132755730000373
表12及13中的以下数据是使用33.93mg化合物6的样品、8ml DMSO-D6溶剂(99.9原子％D)来测定，且仪器是Bruker Avance III 400MHz。在室温下观察到两种构象异构物(约10∶1)。由于在2D光谱中主要及次要构象异构物的质子信号重迭且次要异构物的信号相对较弱，故仅给出1H光谱上次要异构物的一些峰及相应的1H-1H COSY交叉峰。由于该材料在D6-DMso中的溶解度较低，故一些预期HMBC信号被背景噪声遮蔽。
表12：1H NMRa，c的指配
Figure BDA0003132755730000381
a该指配是基于信号的偶合模式、偶合常数及化学位移。
b弱信号。
c光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
表13：13C NMRa，b的指配
Figure BDA0003132755730000382
Figure BDA0003132755730000391
a该指配是基于自HSQC及HMBC实验提取的化学位移及1H-13C偶合。
b光谱是通过溶剂峰(39.54ppm)来校准。
实例7-化合物7(4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶)的制备
Figure BDA0003132755730000392
在室温下，将硫酸(42.23g，0.431mol，1当量)添加至4-羟基-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基六氢吡啶-1-鎓氯化物(130g，0.431mol，1当量)及甲苯(650mL)的混合物中。将所得两相溶液回流1小时且HPLC显示产物达到95％面积。将反应混合物冷却至20℃且倾析甲苯相以获得黏性残余物，用水(600mL)稀释该残余物并用2N NaOH中和至pH约4.2。将过氧化氢(50％，32.21g，0.474mol，1.1当量)逐滴添加至水相中，且在60℃下将混合物搅拌1h，此后产物达到96％面积(HPLC)。
将甲苯(600mL)添加至反应混合物中，且首先用25％NaOH(60g)制成碱性并最终用10％NaOH使其至pH 12。分离各相且用甲苯(2×100mL)再萃取水相。用5％亚硫酸钠(150mL)、盐水(150mL)及水(150mL)洗涤合并的甲苯相。然后在真空下在旋转蒸发器上浓缩甲苯相以获得111.3g油状物(HPLC面积：96.6％)。将甲醇(50mL)添加至残余物中且将其过滤并在冰浴上冷却。添加乙酸乙酯中的无水HCl至pH 1-2(120mL)且添加100mL乙醚以获得两相混合物。用产物对混合物加晶种且开始沉淀。在冰浴上(2℃-5℃)将反应混合物再搅拌1h，过滤且用1/3乙酸乙酯/醚混合物(100mL)洗涤，以获得140g浅黄色极吸湿固体，将该固体在旋转蒸发器上干燥2h并储存在氮下深冷冻中。无水4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-HCl为淡黄色固体(94.1g，79％产率，HPLC(254nm)：96.3％面积，1H-NMR分析：97.5％)。
化合物7的NMR特性分析
化合物7：
Figure BDA0003132755730000401
表14及15中的以下数据是使用化合物7的样品、CDCl3溶剂来测定，且仪器是Bruker AMX500及Avance III 800MHz仪器。
表14：1H NMRa的指配
Figure BDA0003132755730000402
a光谱是通过溶剂残余峰(2.5ppm)来校准。
b添加少量C6D6后
表15：13C NMRa的指配
Figure BDA0003132755730000411
a光谱是通过溶剂峰(77.0ppm)来校准。
实例8-普利多匹啶原料药的样品中化合物1、2、3、4、5及6的量的分析.
化合物1-7可用于测定含有普利多匹啶的组合物的纯度。
用于测定分析及普利多匹啶HCl中的相关物质的程序是反相HPLC方法，该方法使用X-bridge phenyl柱(或等效物)及利用268nm下的UV检测的梯度洗脱。移动相是由甲醇及甲酸铵缓冲液的混合物组成。
装置
HPLC使用梯度泵、柱恒温器及UV检测器。柱：Waters，X-bridge Phenyl，75×4.6mm，2.5μm；或等效柱。
分析说明
试剂及溶液
溶剂：甲醇，HPLC级；水、MilliQ水或等效物
试剂：甲酸铵，purum；氢氧化铵，30％A.C.S；甲酸，pa
甲酸铵缓冲液，1.00mM，pH 8.90-9.10：将6.3-6.4g甲酸铵精确称量至1000mL容量瓶中且添加2.5ml 30％氢氧化铵溶液。用milliQ水溶解且稀释至900mL。测量溶液的pH。pH应介于8.90与9.10之间，否则用氢氧化铵或甲酸调节。稀释至刻度且经由0.45μm HVLP过滤器过滤。
参考物质：对照样品1a：(普利多匹啶)(参见图1；对照样品2b(化合物5、化合物1、化合物4、普利多匹啶、化合物8、化合物2、化合物6、化合物3)
表16
Figure BDA0003132755730000412
表17：分析条件
Figure BDA0003132755730000421
表18：近似保留时间
物质 时间(min)
化合物5 1.9
化合物1 2.4
化合物4 3.5
普利多匹啶 4.6
化合物8 6.1
化合物2 7.5
化合物6 8.8
化合物3 9.9
空白制剂：使用稀释相。一式两份空白瓶(A及B)。
参考制剂A(仅用于相关物质)
使用对照样品2b。以原样注射。
对照样品2b溶液是掺有约1％以下杂质中的每一者的普利多匹啶溶液(0.44mg/ml游离碱)：化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3。
参考制剂B(仅用于分析)
一式两份制剂(B1及B2)。
将43-45mg普利多匹啶参考物称量至50mL容量瓶中。添加25mL稀释相且在环境温度下振荡或超音波处理直至参考物溶解。用稀释相补足至刻度。浓度：0.9mg/mL普利多匹啶。当储存在白天及室温中时标准溶液稳定达48小时。
参考制剂C(仅用于相关物质)
单一制剂(C)。
用稀释相将1mL参考B1稀释至100mL。用稀释相将1mL此溶液进一步稀释至20mL(敏感性标准物，浓度对应于0.05％样品浓度)。
样品制备
一式两份制剂(样品A及B)。
将43-45mg普利多匹啶样品称量至50mL容量瓶中。添加25mL稀释相且在环境温度下振荡或超音波处理直至样品溶解。用稀释相补足至刻度。浓度：0.9mg/mL普利多匹啶。样品溶液应在使用前经新鲜制备。
测定的顺序
在平衡是是统时，以下列顺序注射溶液
表19：
Figure BDA0003132755730000431
计算
是是统适合性
对于相关物质：
R1)空白B应没有化合物5、化合物1、化合物4、普利多匹啶、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3的保留时间处的干扰峰。
R2)普利多匹啶峰的保留时间应为4.6±0.5min。
R3)对照样品2b中的化合物5、化合物1、化合物4、普利多匹啶、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3应当可能根据图2来鉴别。
R4)参考C中的普利多匹啶峰应具有大于或等于3的信号噪声比。
R5)计算参考A中的普利多匹啶峰的理论塔板数(N)及拖尾因子(T)。理论塔板2的数量：8000及拖尾因子0.7-1.0。
R6)计算对照样品2b中化合物5与化合物1之间的分辨率，其应大于或等于1.5。
R7)若出现分裂峰化合物1及化合物4的问题，则其应根据每一分裂峰的和来计算。
对干分析：
A1)空白B应没有普利多匹啶的保留时间处的干扰峰。
A2)普利多匹啶峰的保留时间应为4.6±0.5min。
A3)计算参考B1的五个区域的RSD％。RSD应为约2.0％。
A4)计算参考B2的每一注射的分析。该分析应在参考B1的分析的区间99-101％w/w中。
A5)计算参考B1的第一次注射的普利多匹啶峰的理论塔板数(N)及拖尾因子(T)。理论塔板2的数量：8000及拖尾因子0.7-1.0。
A6)根据等式1计算两个分析测定(样品A及B)之间的偏差。偏差应小于或等于2％。
Figure BDA0003132755730000441
将本文所述的分析方法描述升级以包括普利多匹啶峰的理论塔板数(N)及拖尾因子(T)的接受准则。
结果
对于相关物质：
根据等式2，相关物质的含量应以面积％来计算且用相对反应因子来校正并报告为％。
％x＝面积-％x x RRFx (等式2)
％x 杂质‘x’的百分含量
area-％x 根据层析图计算的杂质‘x’的面积％
RRFx 杂质‘x’的相对反应因子
使用以下反应因子：表20
名称 相对反应因子
化合物8 0.2
化合物2 0.7
剩余相关物质将针对RRF 1进行校正。
对于分析：
使用外部标准方法计算普利多匹啶的分析，以％w/w表示(参见下文)。使用自参考B1的五次注射获得的平均反应因子来计算。
Figure BDA0003132755730000442
Figure BDA0003132755730000443
fx 来自参考溶液B1的普利多匹啶的平均反应因子
cxR 参考溶液中普利多匹啶之浓度(mg/ml)
cxS 样品溶液的浓度(mg/mL)
AxR 参考溶液B1的每一注射中普利多匹啶的面积
AxS 样品层析图中普利多匹啶的面积
表21：用于测定原料药中的杂质的分析方法
Figure BDA0003132755730000444
Figure BDA0003132755730000451
在验证进程期间，已对化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物2、化合物6及化合物3的反应因子进行评估且与普利多匹啶的反应因子比较。杂质的相对反应因子呈现于表22中：
表22：相对反应因子
名称 相对反应因子(α普利多匹啶/α)
化合物5 0.91
化合物1 1.01
化合物4 1.02
化合物8 0.16
化合物2 0.65
化合物6 1.05
化合物3 0.99
实例9-普利多匹啶盐酸盐原料药的规格
表23
名称 保留时间(min) 分辨率(正切方法)
化合物5 1.99 N/A
化合物1 2.42 3.3
化合物4 3.58 6.6
普利多匹啶 4.68 4.9
化合物8 6.09 7.5
化合物2 7.36 11.2
化合物6 8.69 11.8
化合物3 9.92 10.1
普利多匹啶HCl是白色至几乎白色的粉末。普利多匹啶HCl的规格如下：
表24：普利多匹啶盐酸盐原料药的规格
Figure BDA0003132755730000452
Figure BDA0003132755730000461
实例10-普利多匹啶HCl药品的加速及长期稳定性。
根据cGMP且以如预期商业规模的规模制造批次1、2及3。根据当前合成途径制造批次4及5。
每一批次的稳定性程序详述于下表25中。
表25：普利多匹啶HCl稳定性测试程序
Figure BDA0003132755730000462
批次1、2、3、4及5的稳定性数据可参见表26-37：
Figure BDA0003132755730000471
Figure BDA0003132755730000481
Figure BDA0003132755730000491
Figure BDA0003132755730000501
Figure BDA0003132755730000511
Figure BDA0003132755730000521
Figure BDA0003132755730000531
Figure BDA0003132755730000541
Figure BDA0003132755730000551
Figure BDA0003132755730000561
Figure BDA0003132755730000571
Figure BDA0003132755730000581
表26-37中结果的概述及结论：
外观：
当在40℃/75％RH下储存高达6个月、在30℃/65％RH下储存高达12个月或在25℃/60％RH下储存高达48个月时，未观察到颜色及形式的显著变化。
晶体形式：
当将普利多匹啶HCl在40℃/75％RH下储存高达6个月及在30℃/65％RH下储存高达12个月时，未观察到多晶型的变化。在25℃/60％RH下保持18个月后记录的X射线衍射图显示无变化。在长期稳定性程序(60个月)结束时再实施X射线分析。
分析：
当将普利多匹啶HCl在40℃/75％RH下储存高达6个月时，未观察到分析的显著变化。类似地，当在30℃/65％RH下储存高达12个月或在25℃/60％RH下储存高达48个月时，未观察到显著变化。
杂质：
当将原料药在40℃/75％RH下储存高达6个月、在30℃/65％RH下储存高达12个月或在25℃/60％RH下储存高达48个月时，未观察到普利多匹啶HCl的降解。
水含量
当将普利多匹啶HCl在40℃下/75％RH储存高达6个月、在30℃/65％RH下储存高达12个月或在25℃/60％RH下储存高达48个月时，未观察到水含量的显著变化。
结论：
对在任一储存条件下测试的参数未观察到相关变化证据。认为普利多匹啶HCl在40℃及75％RH下储存高达6个月、在30℃/65％RH下储存高达12个月或在25℃及60％RH下储存高达48个月时，在物理上及化学上稳定。
实例11-强制降解研究
已对普利多匹啶HCl药品及原料药实施强制降解研究。使所研究的材料经受酸及碱水解、呈固体及溶液形式二者的热应力、氧化、湿度诱导的应力及光解。
该研究显示普利多匹啶HCl在大多数研究条件下极稳定，但在经受氧化条件时除外，其中观察到相当降解。主要降解产物是化合物5。在碱性水解研究中还存在一定降解，但仅观察到少量总降解且未鉴别出最大降解产物。
还研究质量平衡且发现对于所有研究条件皆为良好。
实例10-11的概述及结论
在如实例10中所显示的所有时间段内测试的所有条件下，有机杂质的量保持在接受准则以下。化合物5是唯一已知的可能降解产物(实例11)，其在实例10中所显示的所有测试条件下皆保持较低。
实例12-普利多匹啶HCl药品的规格.
如实例10中所详述，在任何储存条件下在普利多匹啶HCl中未检测到降解产物。另外，在药品形成期间未产生额外杂质。因此，相同量的在原料药中受控的有机杂质化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6保留在药品中，且如表22中所详述的关于有机杂质化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5及化合物6的接受准则与药品相关。
实例13-普利多匹啶HCl原料药的批次分析
在不同制造设施下制造多批普利多匹啶HCl原料药且随后分析。所有批次皆含有已知经鉴别的含量低于0.15％的资格限值的杂质化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6及化合物3。
表38：可在用于tox研究的API批次中获得的杂质化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6及化合物3中每一者的含量的分析
Figure BDA0003132755730000601
NP-未实施
实例14-普利多匹啶HCl药品的批次分析
在不同制造设施下制造多批普利多匹啶HCl药品且随后分析。
Figure BDA0003132755730000611

Claims (9)

1.一种经分离的化合物，其具有以下结构：
Figure FDA0003132755720000011
或其盐。
2.一种组合物，其包含具有以下结构的化合物：
Figure FDA0003132755720000012
Figure FDA0003132755720000021
或其盐，其中所述组合物不含有普利多匹啶或其盐。
3.一种用于制备化合物2的方法，所述化合物2由以下结构表示：
Figure FDA0003132755720000022
所述方法包括以下步骤：
a)使3-溴茴香硫醚与乙基3-(4-氧代六氢吡啶-1-基)丙酸酯反应，以形成1-(3-羟基-3,3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇，
b)用脱水剂使步骤a)中所形成的1-(3-羟基-3,3-双(3-(甲硫基)苯基)丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)六氢吡啶-4-醇脱水，以获得1-(3,3-双(3-(甲硫基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲硫基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，
c)用氧化剂氧化步骤b)中所形成的1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以及
d)用氢化剂氢化步骤c)中所形成的1-(3,3-双(3-(甲基磺酰基)苯基)烯丙基)-4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成化合物2。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述脱水剂是硫酸，或所述氧化剂是过氧化物，或所述氢化剂是氢。
5.一种用于制备化合物3的方法，所述化合物3由以下结构表示：
Figure FDA0003132755720000031
所述方法其包括以下步骤：
a)使3-溴苯硫酚与1,4-二溴丁烷反应以形成1,4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，
b)用氧化剂氧化步骤a)中所形成的1,4-双((3-溴苯基)巯基)丁烷，以形成1,4-双((3-溴苯基)磺酰基)丁烷，
c)使4-吡啶基硼酸与步骤b)中所形成的1,4-双((3溴苯基)磺酰基)丁烷反应，以获得1,4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，
d)使1-碘丙烷与步骤c)中所形成的1,4-双((3-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷反应，以形成4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺酰基)双(3,1-亚苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物，
e)将还原剂添加至步骤d)中所形成的4,4'-((丁烷-1,4-二基二磺酰基)双(3,1-亚苯基))双(1-丙基吡啶-1-鎓)碘化物中，以形成1,4-双((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，及
f)用氢化剂氢化步骤e)中所形成的1,4-双((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)磺酰基)丁烷，以获得化合物3。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述氧化剂是过氧化物，或所述还原剂是硼氢化钠，或其中所述氢化剂是氢。
7.一种用于制备化合物4的方法，所述化合物4由以下结构表示：
Figure FDA0003132755720000032
所述方法包括以下步骤：
a)用环氧化剂环氧化4-(3-(甲基磺酰基)苯基)-1-丙基-1,2,3,6-四氢吡啶，以形成(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷，以及
b)用亲核剂以亲核方式打开步骤a)的(1S,6S)-6-(3-(甲基磺酰基)苯基)-3-丙基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷的环氧化物，以获得化合物4。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述环氧化剂是溴酸钠，或所述亲核剂是氢。
9.一种用于制备化合物6的方法，所述化合物6由以下结构表示：
Figure FDA0003132755720000041
所述方法包括步骤：使4-(3-(甲基磺酰基)苯基)六氢吡啶与1-氯-2-甲基戊烷反应以获得化合物6。
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