CN104520272B - 多奈哌齐衍生物 - Google Patents
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- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及化合物及其盐酸盐。更具体的，本发明涉及多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。本发明还提供含有这些化合物及载体的组合物，以及用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状的用途和方法。
Description
技术领域
本发明涉及多奈哌齐的衍生物，包含多奈哌齐衍生物和载体物的组合物，以及多奈哌齐衍生物和组合物在相关疾病治疗中的应用。
背景技术
多奈哌齐(Donepezil)，又称AriceptTM或2-((1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one，是一种作用于中枢神经可逆的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂。多奈哌齐能提高大脑中乙酰胆碱水平，主要用于治疗阿尔兹海默病。在@http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/020690s026,021720s003lbl.pdf可以查看FDA关于Aricept的说明书。多奈哌齐目前已被批准用于治疗阿尔兹海默病。尽管多奈哌齐具有这些有益活性，仍然需要新的更有效的化合物用于治疗阿尔兹海默及其相关疾病，因此有需求发现这样的新化合物。在专利US 4,895,841和7,727,548中记载了有关多奈哌齐的报道。
发明概述
本发明提供多奈哌齐衍生物及其盐酸盐。这些化合物及含这些化合物的混合物，及含有载体
的组合物均可用于治疗疾病和其它症状，特别是能用乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂如多奈哌齐来治疗的疾病或其它症状。
附图说明
图1.多奈哌齐(1-A)和化合物IV-8(1-B)的药代动力学测定(大鼠，静脉和口服给药)
图2.水迷宫记忆力恢复实验结果.EX-1601＝化合物IV-8.
发明详述
本发明提供多奈哌齐的衍生物和包含该衍生物的组合物。
在一种实施方式中，本发明的多奈哌齐衍生物提供式I-III的新化合物或其药学可接受的盐。
其中取代基R1–R29和X1-X4独立地选自氢、氘、甲基、低级烷基、甲氧基、低级烷氧基、芳氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、巯基、低级烷基硫基、芳硫基、甲酰基、乙酰基、低级烷基羰基、芳基羰基、甲酸基、低级烷基羧脲基、芳基羧基、低级烷氧基羧基、芳氧基羧基、甲酰胺基、低级烷基酰胺基、芳羰基氨基、低级烷基脲基、芳脲基、氨基羧基、低级烷氨基羧基、芳氨基羧基、三氟乙酰基、卤素、羟基羰基、低级烷氧基羰基、芳氧基羰基、亚磺酰基、低级烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰胺基、低级烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基和芳基；其中式Ⅰ-Ⅲ中R1-R29取代基至少一个不是氢。
另一实施方式中，本发明的多奈哌齐衍生物提供式I-III的新化合物或其药学上可接受的盐，其取代基R1–R29和X1-X4独立选自氢、氟、氯或羟基，其中式Ⅰ-Ⅲ中R1-R29取代基至少一个不是氢。
另一实施方式中，本发明的多奈哌齐衍生物提供了包含治疗有效量的式I-III化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物提供了在需要的病人中使用有效量式I-III化合物治疗阿尔兹海默症的方法。
另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物可用于治疗(如阿尔兹海默症的治疗)。
另一实施方式中，该多奈哌齐衍生物可用于制备药物(如用于阿尔兹海默症的治疗)。
在不脱离本发明精神和本质属性的前提下本发明可以体现为其他一些具体形式。可以理解，本发明中所有实施方式都可以与本发明中另外描述的其它任何实施方式或优选实施方式结合，同样也可以理解，每个实施方式的单个元素都可以优选单独体现。另外，实施方式的各个元素都可以与其他实施方式描写的其它元素结合。
式I-III的化合物可以有不对称中心，且式I-III含有不对称取代原子的化合物可以以光学活性或消旋形式被分离。在本领域如何去制备光学活性物质是公知的，如消旋形式的分离，或从光学活性的起始原料合成。所有显示或描述的化合物的光学异构体被认为是本发明的一部分。用于制备式I-III化合物和其中的中间体化合物的所有过程都被认为是本 发明的一部分，所有显示或描述的化合物的异构体，盐类，水合物，溶剂化形式也被认为是本发明的一部分。
式I-III的化合物可以在人和动物体内酶的作用下产生氧化和其它代谢物。这些代谢物可以具有抑制中枢乙酰胆碱酯酶(AChE)的生物活性而被用于治疗阿尔兹海默症。所有式I-III的代谢物被认为是本发明的一部分。所有显示或描述的化合物的前药分子(prodrugs)也被认为是本发明的一部分。
定义。初非另有声明，本发明提供的实施例的定义都是非排除性的，它们包括但不限定于所述实施例。
对于上述声明，一个变量可为通用的(例如，“每个R”或“每个X”)，或可为特定的(例如，R1,R2,R3,X1,X2,等)。除非另有声明，当一个变量可为通用时，其也包括所有实施例的特定变量。
“卤素”指的是-Cl,-F,-Br,或-I；
“羧基”指的是-C(O)O-；
“羰基”指的是＝O；
“烷氧基”指的是-O-烷基；
“烷基氨基”指的是-NH-烷基；
“二烷基氨基”指的是-N(烷基)-烷基，其中的两个烷基相同或不同；
“烷基”指的是直链或支链碳原子，“低级烷基”指的是1-12个碳原子的直链或支链烷基，直链或支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基，叔丁基，戊基，己基，戊基和辛基，烷基基团的碳链上可以包括取代基团。
“芳基”指的是任选取代的碳环芳香烃，如苯和萘；芳基上的合适取代基包括但不限定于如烷基、卤素、氰基、羟基、羰基、羧基、氨基、烷氨基和二烷基氨基，芳基环上可以包含一个或多个杂原子，如氮，氧或硫。
本发明使用的“药学上可接受的”，是指在良好的医疗判断范围内，适用于与人类和其他哺乳动物的组织接触使用，没有不必要的毒性、刺激性、过敏性反应，并且有与其相称的一个合理的利益/风险比的成分。“治疗有效量”指的是包括的本发明化合物的用量当单独或者联合用于治疗所需的疾病或者障碍时是有效的。
“药学上可接受的盐”指的是能直接或间接提供本发明化合物于接受者的任意非毒性盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱基的矿物盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如形成于无毒的无机或有机酸的母体化合物的常规季铵盐。例如，这种无毒的盐包括但不限定于衍生自选自于下列的无机或有机酸：1,2乙烷二磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，重碳酸，碳酸，柠檬酸，依地酸，乙烷二磺酸，乙烷磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡萄糖，谷氨酸，乙醇酸，对羟乙酰氨基苯胂酸钠，己基间苯二酚醇胺，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟马来酸，羟萘甲酸，羟乙基，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，奈磺酸，硝酸，草酸，扑酸；，泛酸，苯乙酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，亚乙酸，琥珀酸，氨基磺酸，氨基苯磺酸，硫酸，鞣酸，酒石酸，甲苯磺酸，萘磺酸，扁桃酸，和其他氨基酸。
“前药物(Prodrug)”是指在生物体外无生物活性，但在生物体内转变成有活性的药物的化合物。例如一种无生物活性的化合物可以在生物体内被代谢成为具有生物活性的另一种化合物。参考文献：A.L.Simplicio,et al.,Prodrugs for Amines,Molecules2008,13,519-547.
本发明的化合物可以通过对多奈哌齐进行非选择性化学修饰得到衍生物产物的混合物，并进一步通过鉴别衍生物产物混合物的成分而发现其中具有预料不到的改善性能的组分，这些新化合物可以用作阿尔兹海默症及其它神经退行性和神经紊乱性疾病的治疗剂。
从已有药性的化合物出发以合适的方法来制备非选择性化学修饰产物的混合物，并通过筛选衍生物产物的混合物，以确定化合物是否具有改进性能，这样的方法已经被发展了。所选择的化合物可以从衍生产品的混合物中纯化得到并且可以使用化学结构分析方法如核磁共振(NMR)和质谱(MS)分析技术确定其化学结构。美国专利申请61/281，371和12/946533描述了采用非选择性化学修饰得到衍生物的混合物(混合化合物库)的方法和从混合化合物库中发现具有性能改进的化合物的筛选技术，其包含的内容引入本申请作为参考。
该混合化合物库可以通过多奈哌齐与氟(以与高纯度氮的混合物形式)在有机溶液中低温反应得到，该混合物化合物库也可以与氟以及在与元素氟反应时可以提供一个功能基团的试剂存在下制备得到。一般来说，该反应在惰性有机溶剂如二氯甲烷和乙腈中进行。
本发明的化合物可以通过色谱分离和用HPLC纯化设备从混合化合物库中得到，为提高所得到的化合物的纯度可以进行一次以上的分离操作。已纯化的化合物的结构鉴定可用质谱(MS)和核磁共振(NMR)技术来完成。未纯化的衍生物产物的混合物可以使用液相二级质谱联用(LC-MS/MS)和液相核磁共振联用(LC-NMR)技术分析确定混合物中每一种化合物的化学结构。
在结构测定以后，本发明化合物也可以由本领域技术人员根据其掌握的有机合成知识采用有机合成方法制备得到。
化合物结构的盐形式能够通过在含合适有机溶剂的自由碱基化合物溶液中加入相应的酸并逐渐减少溶剂的量得到。以这种方式，本领域熟悉结晶的人员能够从结晶母液中提取得到化合物的盐。
本发明涉及包含一种或多种以纯净的状态、或在稀释剂存在或以包埋形式的药学可接受盐的药物组合物，这些药物组合物能够通过口服或者其它服用方式应用。作为口服使用的固体组合物，片剂、丸剂、粉末或者颗粒可被使用。在这些组合物中，本发明的组合物能与一种或多种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。本发明组合物也可以包含稀释剂外的物质如：润滑剂或者调节释放的成分，活性剂的吸收剂或者稳定剂。
作为口服使用的液体组合物，包含惰性稀释剂如水或液体石蜡的溶液、混悬液、糖浆、酏和药学上可接受的乳剂可被使用。本发明组合物也可包含稀释剂之外的物质如：润湿剂，甜味剂或调味剂。
组合物也可以是一种所述化合物药学上可接受的盐和一种可接受载体，优选地，本发明的组合物用作药物用途(药物组合物)，其载体为药学上可接受的载体。载体是“可接受”意味着其与制剂的其它成分相容，而当其为药学上可接受的载体时，意味着当其在药物中使用时不会对使用者产生危害。
用于本发明药物组合物的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂包括但不限于离子交换树脂、氧化铝、铝、硬脂酸、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、部分饱和植物油脂肪酸甘油酯的混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸，蜡，聚乙烯，聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙烯乙二醇和羊毛脂。
本发明还提供了包括对需要的病人使用本发明的有效量化合物或组合物治疗多奈哌齐能够治疗的疾病的方法。
另一方面，本发明提供了化合物以单独或者与一种或多种其它治疗活性成分一起合用或者以分离剂型方式的制剂形式治疗或预防病人的所述疾病或症状的用途。
为发现多奈哌齐衍生物化合物所具有的预料不到的改善性能，可以采用下列步骤。
多奈哌齐非选择性修饰产物(混合化合物库)的制备。300毫克多奈哌齐溶解于200mL用干冰/丙酮浴冷却至-78℃的二氯甲烷中，包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应，用真空除去溶剂，干燥后的反应产物溶解于20毫升乙腈并用LC-MS分析溶液(安捷伦1200，安捷伦ECLIPS柱150×4.6mm，以10％乙腈/90％含0.1％甲酸的双蒸水到90％乙腈/10％含0.1％甲酸的双蒸水进行梯度洗脱，流速为1毫升/分钟，Waters LCT TOFMS质谱,正离子模式)。非选择性修饰产物可以基于HPLC保留时间(RT)和成分的分子量区分开。
制备用于筛选的衍生化合物的混合物。非选择性修饰多奈哌齐的反应产物混合物以下列条件进行分离：安捷伦ZORBAX的C8 250×4.6mm柱，从30％甲醇/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％甲醇/10％含0.1％甲酸的双蒸水进行梯度洗脱，流速为1毫升/分钟。收集到的每个馏分用LCT进行质谱分析。有些馏分包含一些多数未反应的多奈哌齐，其他馏分含有各种反应产物以及少量未反应的多奈哌齐，后面的这些馏分混合形成修饰多奈哌齐化合物的混合物(混合化合物库)以用于后续筛选。
筛选混合化合物库来发现和鉴定具有改进性能的化合物。使用已有发明(美国专利申请号61/281,371和12/946,533，上述内容引入本申请作为参考)中所描述的类似的程序可以对混合化合物库中性质改进的化合物进行鉴定。具体的混合化合物库的筛选可以采用如下模式，用超过滤方法筛选对乙酰胆碱酯酶(AChE)蛋白的亲和力，用人肝微粒体提取物筛选代谢稳定性，以及筛选其它性质包括但不限定于膜通透性，血浆蛋白结合属性，血脑屏障(BBB)的渗透性等其它药学属性。通过上述筛选方法可以测定出多奈哌齐衍 生物超过多奈哌齐本身的性能改进。混合化合物库的成分可以通过LC-MS分析的保留时间(RT)和m/z值被鉴定。因此，基于LC-MS分析的保留时间和m/z值能分开检测任何能独一无二被与其它成分分开的组分。对于这样的“LC-MS法可分”的成分，使用LC-MS技术可以检测一个特定的成分是否有一个比母体药物多奈哌齐更好的性能或反之。在筛选实验中同样可用核磁共振或其他技术测定混合物成分相对于药物厄洛替尼本身的药性变化。这些混合物模式的筛选实验和测量技术，如LC-MS和NMR，可检测和鉴定混合物中的化合物拥有相对药物多奈哌齐本身的性能改进。
亲和力筛选。混合化合物库与包含10uM乙酰胆碱酯酶(AChE)的pH7.4缓冲液(50mMTris HCl)混合。混合物以12000rpm离心20分钟通过截留分子量(MWCO)为10kDa的microcon超过滤器(Millipore公司)过滤。新缓冲液加到过滤器的顶部后溶液通过microcon过滤器再次过滤，这个过程反复多次，每次过滤顶层一部分被转移并用有机溶剂乙腈或甲醇处理以变性酶，并以此提取与酶亲和的多奈哌齐筛选化合物库组分。顶层的化合物浓度用LC-MS分析仪检测(安捷伦1200，。安捷伦ECLIPS柱150×4.6mm，以10％乙腈/90％含0.1％甲酸的双蒸水到90％乙腈/10％含0.1％甲酸的双蒸水进行梯度洗脱，流速为1毫升/分钟，WatersLCT TOFMS质谱,正离子模式)，并基于每一轮超过滤器过滤后的浓度改变进行相对亲和力检测。包括不含AChE酶的多奈哌齐筛选化合物库作为蛋白阴性对照的样品与含AChE酶的样品进行同样的处理。过滤后含AChE酶的样品中浓度下降较大的成分表明更低的亲和力，反之亦然。亲和筛选的结果，可以鉴定出相对于多奈哌齐本身具有对乙酰胆碱酯酶蛋白相对亲和力提高的非选择性修饰产物混合物的组分，表1描述了本发明化合物与多奈哌齐结合AChE蛋白亲和力的比较结果。
表1。本发明化合物与多奈哌齐结合AChE蛋白亲和力的比较结果。多奈哌齐的AChE蛋白亲和力定义为1.00。表中所列依次为：化合物分子式(质量数，保留时间)，相对亲和力。“M”表示多奈哌齐。
肝微粒体稳定实验。混合化合物库与包含肝微粒体缓冲液(Invitrogen，Cat.NoHMMC-PL，用缓冲液由20毫克/毫升稀释至1毫克/毫升)混合，1mM NADPH在50mM KPO4、3mMMgCl2以及37℃、pH7.4条件下孵育2小时，然后用用3倍体积的有机溶剂乙腈处理停止代谢反应并提取筛选库的化合物。在2个对照样品中其中一个混合物化合物库被纯多奈哌齐代替，而另一个阳性对照为1uM的Terfenedine。化合物孵育前后的浓度用LC-MS分析仪检测(安捷伦1200，安捷伦ECLIPS柱150×4.6mm，以10％乙腈/90％含0.1％甲酸的双蒸水到90％乙腈/10％含0.1％甲酸的双蒸水进行梯度洗脱，流速为1毫升/分钟，Waters LCT TOFMS正离子模式)，并基于孵育后的浓度改变检测相对代谢稳定性。孵育后样品中浓度下降较大的成分表明更低的代谢稳定性，反之亦然。代谢稳定性筛选的结果，可以鉴定出相对于多奈哌齐本身具有相对提高的代谢稳定性的非选择性修饰产品混合物的组分，表2显示本发明化合物与多奈哌齐通过孵育人肝微粒体的代谢稳定性比较结果。
表2。本发明化合物与多奈哌齐通过孵育人肝微粒体的代谢稳定性比较。多奈哌齐的代谢稳定性定义为1.00。表中所列依次为：化合物分子式(质量数，保留时间)，相对稳定性。“M”表示多奈哌齐。
感兴趣的化合物的分离。药物化学和天然产物化学化合物分离的本领域技术人员可以用常规的化学分离和纯化方法，可以用高效液相色谱法从混合化学物库中分离相对于多奈哌齐具有性能改进的具体化合物。从非选择性多奈哌齐修饰的组分中分离出特定成分的常规方法举例如下：采用安捷伦ECLIPS柱子如150×4.6mm柱分离混合物，结合分析用LC-MS的筛选步骤(安捷伦1200，安捷伦ECLIPS150×4.6mm，梯度洗脱浓度为从10％乙腈/90％含0.1％甲酸的双蒸水到90％乙腈/10％含0.1％甲酸的双蒸水，流速为1毫升/分钟)。通过上述第一步分离的混合物，能得到包含一个特定化合物为主要成分和其他一些化合物作为次要成分的馏分。那些包含感兴趣的化合物(比如这种化合物相对于多奈哌齐具有改进的性能)为主要成分的馏分，其主要成分可以依次采用第二种与安捷伦ECLIPS不同型号的HPLC柱进一步纯化，如Supelco公司Discovery RP氨基C16柱(4.6×250mm，以30％-90％MeOH/0.1％甲酸的双蒸水梯度洗脱，流速为1毫升/分钟)。通常通过第二步分离后的化合物的纯度可以足够的好，可适用于结构鉴定。如不然可以通过第三种不同于前面分离使用的HPLC柱子进一步分离所想得到的成分，如氟基柱(Thermo PFP Gold 4.6×250mm色谱柱，80％MeOH/0.1％甲酸/20％水等度分离，流速为1mL/min)。通过上述分离过程，能够使得感兴趣的化合物作为主要成分纯度大于95％。这样纯化的化合物可被用作结构鉴定以及被作为单个化合物去验证它相对于多奈哌齐的改进性能，药物性能实验包括但不限于对于乙酰胆碱酯酶蛋白质的亲和力，通过人肝微粒体的代谢稳定性，用酶检测和细胞活性测定的生物活性。
对于熟悉结构测定的本领域技术人员来说从混合化合物库中纯化得到的化合物其结构测定可以用质谱和核磁共振方法，例如参考Holzgrabe,U.et al.,NMRspectroscopy in drug development and analysis,Wiley-VCH,1999；Weinheim.Wanner,K.et al.,Mass Spectrometry in Medicinal Chemistry:Applications in DrugDiscovery,Volume 36,Wiley Interscience 2007； Desiderio,D.M.and Nibbering,N.M."Mass Spectrometry:Instrumentation,Interpretation,and Applications"，WileyInterscience,2008,ISBN:0471713953；McLafferty,F.W.and Tureek,F."Interpretationof Mass Spectra"4th edition,University Scinece Books,1993。高分辨质谱测量可提供化合物分子式的信息，串联质谱(MS/MS)的实验可提供有关原子和分子的官能团的排列和连接的信息，核磁共振谱分析也可以提供包括原子和分子的官能团的排列和连接的详细结构信息。化合物衍生自结构已知的多奈哌齐对于来自混合化合物库中的化合物的结构测定也能提供有用的信息。
酶法测定。抑制乙酰胆碱酯酶的活性可以用光度法在室温下测定(参考文献：Ellman,G.L.；et al.Biochem.Pharmacol.1961,7,88-95)。测定的化合物包括本发明中纯化的，合成的单体化合物以及化合物的混和物。测定用的检测试剂套盒来自Invitrogen公司。所用AChE酶来自Sigma公司或由人体红细胞制备而来。乙酰胆碱和其它试剂，缓冲液来自Sigma公司。测定所用溶液由以下成分配制：0.1摩尔磷酸盐缓冲液(pH＝8)，0.5毫摩尔5，5‘-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB，Ellman’s试剂)，0.01单位的乙酰胆碱酯酶(SigmaCat。No。C2888)，和0.5毫摩尔的碘化乙酰胆碱(ATCI)作为底物。将化合物加入测定溶液在室温下预热5分钟，然后加入底物，用PE EnVision2014光度计记录光吸收在波长410nm的变化。每个化合物在相同条件下测定两次。所测化合物抑制AChE酶的活性从相对于阳性对照实验的结果来计算。阴性对照样品中不含AChE酶。
药代动力学测定。将待测化合物溶于含有2％DMA和98％40％HP-beta-CD的去离子水中。所用6只实验大鼠(SD)为雄性，8星期大小，体重约180-250克。在静脉推注给药实验中(IV)，大鼠被固定在由聚碳酸脂制成的固定架上，从尾部进药。在口服给药实验中(PO)使用了口饲法。动物被连续吸入CO2/O2混合气体麻醉后，用穿刺眼球后静脉的方法采集血样至含有抗凝试剂K3-EDTA样品管中。采样时间为给药后5分钟，10分钟，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时，24小时，通过高速离心方法获得血清样品。在血清样品中加入4倍体积的含有定量内标(IS)的乙腈来萃取所测化合物(蛋白沉淀法)。化合物在血清中的含量使用高效多级液质联用技术(HPLC/MS/MS)来测定。(测定条件：配置了Leap自动进样器的岛津LC-10ADVP液相色谱仪，液相色谱柱为赛默飞产Hypersil C18(50mm×2.1mm)。流动相A：0.1％甲酸；流动相B：乙腈，流速为每分钟500微升，柱温25度，进样量为10微升。应用反 相梯度洗脱方法在5分钟内使有机相从10％升至90％。质谱仪为应用生物系统公司(AppliedBiosystems)API3000三重四极杆配有涡轮离子喷雾法离子源)。数据收集和分析使用了Analyst1.4软件。标准药代动力学参数，例如血液浓度-时间曲线下面积(AUC(0-t)和AUC(0-∞))，半衰期(T1/2)，最高血药浓度(Cmax)，达到最高血药浓度的时间(Tmax)，清除率(CL)，分配容积(Vz)及其它参数可以从实验结果中计算。
化合物的体内认知能力恢复作用评估。用动物模型来评估化合物的体内认知能力的恢复作用一般用大鼠在水迷宫中的表现来完成。化合物的记忆恢复效果在东莨菪碱诱发的有空间学习记忆障碍的大鼠身上检测，所用大鼠为雄性Wistar(150-170克)。检测开始前动物需驯化一周。所用化合物均为皮下注射给药(SC)。赋形剂为20％羟丙基-beta-环糊精(HP-β-CD)。待测化合物和参照物多奈哌齐给药30分钟后注射东莨菪碱，再等30分钟后开始莫里斯水迷宫(MWM)实验。实验进行4天，第五天的探查实验不给药。实验装置为一黑色塑料圆形水池，内径160厘米，高60厘米(生产商：上海移动数据信息技术公司)。水池内注入35厘米高位的水(水温保持在25摄氏度，可变范围上下一度)以便将一内径9厘米的黑色圆形平台浸没水下。此9厘米圆形平台浸没水下1厘米摆放于东北方位。在水池内壁水面上方的东北，东南，西北，西南四个方位固定四个不同颜色不同形状物体(例如黄色圆形，蓝色方形，绿色三角形和红色五角形)作为实验起点。实验开始时将给药后的大鼠在实验起点面对水迷宫内壁放入水中，观察其90秒钟内的游泳行为(90秒为最长实验时间)。如果大鼠在90秒内游至圆形平台，让大鼠在平台上停留30秒后移开，如果动物90秒内未能找到隐蔽平台，实验人员应将动物放置到平台上使其停留30秒钟后移开。动物被移开平台放置笼中5-10分钟后进行下一次实验。此动物实验每天4次连续进行4天，圆形平台在4天实验期间位置不变(不包括第五天的探查实验)。每次实验中动物的潜伏期或动物找到隐蔽平台的时间和从起始点游到平台的距离用摄相系统记录下来，从中计算出动物游泳速度。在隐蔽平台检测中，每只大鼠每天4次测定的潜伏期和游泳距离均取平均值，然后对4天获得的所有数据进行分析。探查实验在第五天进行，此实验中水迷宫不设隐蔽平台。探查实验中大鼠虽未给药，但在实验开始前仍需进行类似给药实验相同的虚拟处理。探查实验中大鼠在水迷宫游泳60秒钟，共两次。由此实验可获得以下数据：在靶定方位间游动的距离，在靶定方位所停留的时间，和游过隐蔽平 台曾经所在位置的次数。参考文献:R.G.M.Morris,Development of awater-maze procedure for studying spatial learning in the rat,J NeurosciMeth,1984.11:47–60；R.K.McNamara and R.W.Skelton,The neuropharmacological andneurochemical basis of place learning in the Morris water maze,Brain Res Rev,1993.18:33–49.
动物毒理测定。本发明中部分化合物用大鼠和小鼠做了7天短期毒理测定。所用雌雄小鼠(CD-1)一般重25-30克，雌雄大鼠(SD)一般重150-240克，在实验开始前驯化1星期。待测化合物溶于盐溶液口服给药。每个化合物的测定在5组(3组给药，1组赋形剂，1组天然)，每组10只(雌雄各半)共50只动物群中完成。所有动物在实验前的晚间开始禁食。动物给药后被分别放置在敞口有软床的笼子内，在4小时内连续观察动物的行为变化，包括体征异常(分泌口水，流泪，毛发直立，打哈欠，睑裂)，神经肌肉异常(姿态，步法，肌肉颤动，抽搐)，典型行为特征(睡眠，精气神，过于激动或过于懒惰，动作慢，动作快，不灵活，运动障碍)，和死亡。实验开始24小时后，每天两次观察动物的一般健康状况，是否濒临死亡或死亡，共观察6天。存活7天以上的动物用二氧化碳窒息致死，随后解剖观察主要器官和组织的变化(肺，肝，肾，心脏，肠，脑)。
MS或LC-MS测定示例。为了测定混合化合库中成分的数量和鉴定这些成分，样本分析采用单纯质谱或与液相色谱联用质谱法，或其他分析技术如核磁共振。
质谱：可采用如使用Z-电喷雾离子源的飞行时间质谱仪LCT(Waters公司，米尔福德，马萨诸塞州，美国)，电喷雾电压一般保持在约3.5-4.0千伏的范围。离子光学设置进行优化以在离子检测器分析中得到最高效率，其有效的质量范围一般是大约1秒扫描速率，检测质量范围为m/z 100-1000。
液相色谱：例如，样品可以在1毫升/分钟的流速梯度模式通过安捷伦1200(美国加利福尼亚州圣克拉拉，安捷伦科技)色谱仪。安捷伦Eclips C18柱(4.6mm×150mm)用于样品的分离，流动相是10分钟内从水/包含0.1％甲酸的乙腈90/10(v/v)到水/包含0.1％甲酸的乙腈10/90(v/v)，样品通过Agilent 1200的自动进行器进样，进样量一般为1-20μL。
NMR：1H NMR和13C NMR谱用瓦里安INOVA的400或500MHz核磁共振光谱仪记录。使用四甲基硅烷作为内标，其在溶剂DMSO-D6，CD3OD，CDCl3中得到光谱化学位移的数值(ppm)。
化合物合成：下列给出的具体化合物和过程并不是限定本发明。在本领域技术人员知识范围内化合物结构中合适的化学基团可用于合成另一种化合物，式I-III的化合物的其它合成方法和合成过程包括本领域的常规化学方法但在所示的路线中没有明确描述的。合成有用化合物的合成化学转换和保护基团的方法(保护和去除)是本领域公知的，包括例如记载在Larock R,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；Greene T W et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed.,JohnWiley and Sons(1999)；Fieser L et al.,Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1994)；and Paquette L,ed.,Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)；Corey,E.J.and Cheng,X.-M.,The Logic of Chemical Synthesis,Wiley,New York,1989,及其后续版本中。
路线1-3表示一种对于有机合成领域技术人员来说制备式I-III化合物常规的路线，Ra,Rb,Rc,Rd,and Re代表在所示合成步骤中稳定的取代基团。
路线1
化合物(I)的合成可由路线2完成：
路线2
化合物(II)的合成可由路线3完成：
路线3
茚酮环2位上的取代反应在路线4和路线5中展示：
路线4。“Hal“(卤素)表示F，Cl，Br元素，或使用N-氟代双苯磺酰胺(Hal＝F)，N-氯代丁二酰亚胺(Hal＝Cl)，N-溴代丁二酰亚胺(Hal＝Br)，作为卤素类亲电基团。
路线5。“Nu”表示亲核基团
本发明中化合物的盐的制备可由路线6展示。
路线6
实施例
下列实施例用以进行举例说明，但不是限定权利要求。在不背离权利要求的范围情况下本领域技术人员能认识到多种非关键因素可以进行改变。
实施例1：2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-7-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-1)
300mg多奈哌齐溶解于200mL CH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水，流速为：1ml/min。每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰的多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于单氟化多奈哌齐相关的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为398.2123(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化单氟多奈哌齐的m/z值(398.2126)一致,分子式:C24H29FNO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟取代发生在多奈哌齐茚酮的芳香环上(碎片m/z 169.0657，C9H10FO2+计算值：169.0659)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多 奈哌齐的茚酮的7位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.0(dd,J＝17,5Hz,1H),3.2(m,1H),3.6(s,2H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-1纯度大于95％，质谱分析:正离子模式m/z 398.2122(计算值398.2126)；核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.0(dd,J＝17,5Hz,1H),3.2(m,1H),3.6(s,2H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).
实施例2：2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-4，7-二氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-2)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水，流速为1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于双氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为416.2029(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化双氟多奈哌齐的m/z值(416.2032)一致,分子式:C24H28F2NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟取代多奈哌齐茚酮的芳香环(碎片m/z 187.0562,C9H9F2O2+计算值：187.0565)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多奈哌齐茚酮上的4-和7-位位置(核磁谱图中4和7位氢的信号均消失)。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.1(dd,J＝17,5Hz,1H),3.2(m,1H),3.6(s, 2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-2纯度达95％以上。质谱分析:正离子模式m/z 416.2028(计算值416.2032).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.1(dd,J＝17,5Hz,1H),3.2(m,1H),3.6(s,2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),7.30(m,5H).
实施例3：2-{[1-(4-氟-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-3)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于单氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为398.2123(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化单氟多奈哌齐的m/z值(398.2126)一致,分子式:C24H29FNO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟取代发生在多奈哌齐苯甲基(碎片m/z 190.1024，C12H13FN+计算值：190.1027)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多奈哌齐苯甲基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.0(dd,J＝17,5Hz,1H),3.2(m,1H),3.6(s,2H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),6.70(s,1H,4-indanone),7.20(s,1H,7-indanone),7.20(m,2H),7.40(m,2H).由路线5合成的化合物IV-3纯度可达95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 398.2123(计算值398.2126).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.3-1.9(m,7H),2.3-2.8(m,5H),3.0(dd,J＝17,5Hz,1H), 3.2(m,1H),3.6(s,2H),3.9(s,3H),3.95(s,3H),6.70(s,1H,4-indanone),7.20(s,1H,7-indanone),7.20(m,2H),7.40(m,2H).
实施例4：2-{[(1-苯甲基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-4)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于单氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为398.2122(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子单氟化多奈哌齐的m/z值(398.2126)一致,分子式:C24H29FNO3+.高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟取代发生多奈哌齐的哌啶环上(碎片m/z 189.0910(茚酮脱水)和m/z91.0480(苯甲基)表示氟原子不在茚酮或苯甲基上)。1H-NMR谱数据表明氟取代是在多奈哌齐哌啶环上的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.6-1.8(m,4H),1.96(m,1H),2.34(m,3H),2.72(m,2H),2.82(m,1H),2.89(dd,J＝18,4Hz,1H),3.33(dd,J＝18,7Hz,1H),3.54(s,2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),6.86(s,1H,4-indanone),7.18(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-4纯度可达95％以上。质谱分析:正离子模式m/z 398.2121(计算值398.2126).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.6-1.8(m,4H),1.96(m,1H),2.34(m,3H),2.72(m,2H),2.82(m,1H),2.89(dd,J＝18,4Hz,1H),3.33(dd,J＝18,7Hz,1H),3.54(s,2H),3.91(s,3H),3.96(s,3H),6.86(s,1H,4-indanone),7.18(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).
实施例5：2-{[1-(3-氯苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-5)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与厄洛替多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于一氟加一氯取代的多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为432.1731(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化一氟加一氯化多奈哌齐的m/z值(432.1736)一致,分子式C24H28ClFNO3+，高分辨率LTQOrbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明只有氯原子取代位置在多奈哌齐的苯甲基部分(碎片m/z125.0150/127.0120，表明苯甲基被氯取代，C7H6Cl+)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多奈哌齐茚酮部分的2位，而氯取代是在苯甲基的3位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,5H),2.1-2.7(m,6H),3.3(dd,J＝17,14Hz,1H),3.5(s,2H),3.7(dd,J＝17,14Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.9(s,1H),7.1(s,1H),7.2(s,1H),7.30(m,3H).由路线5合成的化合物IV-5纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 432.1732/434.1705(计算值432.1736/434.1707).1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.9(m,5H),2.1-2.7(m,6H),3.3(dd,J＝17,14Hz,1H),3.5(s,2H),3.7(dd,J＝17,14Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.9(s,1H),7.1(s,1H),7.2(s,1H),7.30(m,3H).
实施例6：2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-7-氯-2-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-6)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于多奈哌齐一氟加一氯取代的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为432.1729(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化一氟加一氯化多奈哌齐的m/z值(432.1736)一致,分子式C24H28ClFNO3+，高分辨率LTQOrbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟和氯原子取代位置均在多奈哌齐的茚酮部分(碎片m/z185.0362/187.0330，C9H10ClO2+计算值：185.0364/187.0335，表明茚酮被氯取代，碎片m/z91.0479表示苯甲基未被取代，C7H7+)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多奈哌齐茚酮的2位而氯取代是在7位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,14Hz,1H),3.5(s,2H),3.7(dd,J＝17,14Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.8(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-6纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 432.1733/434.1702(计算值432.1736/434.1707).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,14Hz,1H),3.5(s,2H),3.7(dd,J＝17,14Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.8(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).
实施例7：2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-氯-4-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-7)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于多奈哌齐一氟加一氯取代的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为432.1731(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化一氟加一氯化多奈哌齐的m/z值(432.1736)一致,分子式C24H28ClFNO3+，高分辨率LTQOrbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟和氯原子取代位置均在多奈哌齐的茚酮部分(碎片m/z169.0656，C9H10ClO2+计算值：169.0659，表明氟取代发生在茚酮的芳香环部分，碎片m/z91.0481表示苯甲基未被取代，C7H7+)。1H-NMR谱数据表明氟取代的是在多奈哌齐茚酮部分的4位而氯取代是2位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.0-2.8(m,6H),3.3(d,J＝5Hz,1H),3.5(s,2H),3.8(d,J＝5Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),7.1(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-7纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z432.1735/434.1703(计算值432.1736/434.1707).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.0-2.8(m,6H),3.3(d,J＝15Hz,1H),3.5(s,2H),3.8(d,J＝15Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),7.1(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).
实施例8：2-{[(1-苯甲基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}-2-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-8)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于双氟化多奈哌齐相关的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为416.2027(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化双氟化多奈哌齐的m/z值(计算值416.2032)一致,分子式C24H28F2NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氟取代位置不在多奈哌齐的苯甲基上(碎片m/z 91.0547，C7H7+计算值：91.0548，表明苯甲基未被取代),并且取代也不是在茚酮的芳香环上(碎片m/z151.0750，C9H11O2+计算值：151.0754)。1H-NMR谱数据表明双氟取代的是在多奈哌齐茚酮的2位位置和呱啶基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.2(m,5H),2.3-2.5(m,3H),2.7(m,2H),3.28(dd,J＝18,15,1H),3.52(dd,J＝18,12,2H),3.75(dd,J＝17,15,1H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.84(s,1H,4-indanone),7.20(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-8纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z416.2028(计算值416.2032).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.2(m,5H),2.3-2.5(m,3H),2.7(m,2H),3.28(dd,J＝18,15,1H),3.52(dd,J＝18,12,2H),3.75(dd,J＝17,15,1H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.84(s,1H,4-indanone),7.20(s,1H,7-indanone),7.30(m,5H).
实施例9：2-{[(1-苯甲基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}-2，7-二氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-9)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于三氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为434.1931(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化三氟化多奈哌齐的m/z值(计算值434.1938)一致,分子式C24H27F3NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明一氟取代位置在多奈哌齐茚酮的芳香环上而苯甲基没有被氟取代(碎片m/z 91.0545，C7H7+计算值：91.0548，表明苯甲基未被取代)。1H-NMR谱数据表明三氟取代是在多奈哌齐茚酮的2位和7位位置以及呱啶基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.6(m,10H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.90(s,3H),4.0(s,3H),6.70(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-9纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 434.1934(计算值434.1938).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.6(m,10H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.90(s,3H),4.0(s,3H),6.70(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).
实施例10：2-{[1-(4-氯-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，7-二氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-10)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流毒持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于二氟加一氯取代多奈哌齐的化合物。其m/z值为450.1639(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化二氟一氯化多奈哌齐的m/z值(计算值450.1639)一致,分子式C24H27ClF2NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明一氯取代位置在苯甲基上(碎片m/z 125.0151/127.0120，表明苯甲基被取代)，一氟取代位置应在多奈哌齐茚酮芳香环上(碎片m/z 169.0655，C9H10FO2+，计算值169.0659)。1H-NMR谱数据表明一氯取代是在苯甲基4位位置，二氟取代位置在多奈哌齐茚酮的2位和7位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,4H).由路线5合成的化合物IV-10纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z z450.1640(计算值450.1642).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,4H).
实施例11：2-{[1-(4-氟-苯甲基)4-氟-4-哌啶基]甲基}-2-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-11)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于三氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为434.1931(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化三氟化多奈哌齐的m/z值(计算值434.1938)一致,分子式C24H27F3NO3+。高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明一氟取代位置在苯甲基上(碎片m/z190.1023，C12H13FN+计算值：190.1027)，而多奈哌齐茚酮的芳香环没有被取代(碎片m/z 151.0752，分子式C9H11O2+)。1H-NMR谱数据表明三氟取代是在多奈哌齐茚酮的2位，苯甲基的4位位置以及呱啶基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.8-22.4(m,6H),2.5-2.9(m,4H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(m,3H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.9(s,1H,4-indanone),7.1(s,1H,7-indanone),7.20(m,2H),7.30(m,2H).由路线5合成的化合物IV-11纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 434.1935(计算值434.1938).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.8-22.4(m,6H),2.5-2.9(m,4H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(m,3H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.9(s,1H,4-indanone),7.1(s,1H,7-indanone),7.20(m,2H),7.30(m,2H).
实施例12：2-{[1-(4-羟基-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-2，7-二氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-12)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于二氟加一羟基取代多奈哌齐的化合物。其m/z值为432.1973(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化二氟一羟基化多奈哌齐的m/z值(计算值432.1981)一致,分子式C24H28F2NO4+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明氧取代位置在苯甲基上(碎片m/z 107.0488，C7H7O+计算值107.0491表明苯甲基被氧化)，一氟取代位置应在多奈哌齐茚酮芳香环上(碎片m/z 169.0655，C9H10FO2+，计算值169.0659)。1H-NMR谱数据表明羟基取代是在苯甲基4位位置，二氟取代位置在多奈哌齐茚酮的2位和7位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.7(m,5H),7.20(m,2H).由路线5合成的化合物IV-12纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z z 432.1975(计算值432.1981).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.3-1.8(m,5H),2.1-2.8(m,6H),3.3(dd,J＝17,15Hz,1H),3.6(s,2H),3.8(dd,J＝17,15Hz,1H),3.9(s,3H),4.0(s,3H),6.7(m,5H),7.20(m,2H).
实施例13：2-{[(1-苯甲基)-4-氟-4-哌啶基]甲基}-7-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-13)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于双氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为416.2031(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化双氟化多奈哌齐的m/z值(计算值416.2032)一致,分子式C24H28F2NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明一氟取代位置在多奈哌齐茚酮芳香环上(碎片m/z 169.0657，C9H10FO2+计算值：169.0659)。1H-NMR谱数据表明双氟取代的是在多奈哌齐茚酮7位位置和呱啶基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.2(m,6H),2.5-2.8(m,4H),3.0(dd,J＝18,4Hz,1H),3.2(dd,J＝18,7Hz,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-13纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 416.2031(计算值416.2032).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.2(m,6H),2.5-2.8(m,4H),3.0(dd,J＝18,4Hz,1H),3.2(dd,J＝18,7Hz,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).
实施例14：2-{[1-(4-氟-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-4-氟-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-1H-茚-1-酮(化合物IV-14)
300mg多奈哌齐溶解于200mLCH2Cl2，用干冰/丙酮冷却至-78℃。包含20％F2/80％N2的F2和N2的混合气体以2L/min.流速持续通过反应容器，30分钟后停止反应并真空除去溶剂，干燥的反应产物溶解于3毫升乙腈并以安捷伦Zorbax C8 250×4.6mm柱进行分离，梯度洗脱流动相为从30％MeOH/70％含0.1％甲酸的双蒸水到90％MeOH/10％含0.1％甲酸的双蒸水,流速为：1ml/min，每种馏分用质谱分析，没有过量起始原料多奈哌齐的反应产物馏分合并得到修饰多奈哌齐混合化合物库，这些化合物库用于筛选和鉴定相对与多奈哌齐具有改善性能的成分。通过反复的HPLC分离和纯化得到一个m/z值对应于双氟化多奈哌齐的化合物。该纯化的化合物用LC-MS/MS和NMR进行结构鉴定为标题化合物。其m/z值为416.2031(Thermo Finnigan LTQ Orbitrap质谱,正离子模式),与计算得到的质子化双氟化多奈哌齐的m/z值(计算值416.2032)一致,分子式C24H28F2NO3+，高分辨率LTQ Orbitrap质谱MSn(n＝2-4)表明一氟取代位置在多奈哌齐茚酮芳香环上，另一氟原子取代位置在苯甲基上(碎片m/z 169.0657，C9H10FO2+计算值：169.0659。碎片m/z 190.1026，C12H13FN+计算值：190.1027)。1H-NMR谱数据表明双氟取代的是在多奈哌齐茚酮7位位置和苯甲基的4位位置。核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 1.7-2.2(m,6H),2.5-2.8(m,4H),3.0(dd,J＝18,4Hz,1H),3.2(dd,J＝18,7Hz,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).由路线5合成的化合物IV-13纯度达到95％以上,质谱分析:正离子模式m/z 416.2031(计算值416.2032).核磁分析：1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm1.7-2.2(m,6H),2.5-2.8(m,4H),3.0(dd,J＝18,4Hz,1H),3.2(dd,J＝18,7Hz,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),3.91(s,3H),3.98(s,3H),6.7(s,1H,4-indanone),7.30(m,5H).
实施例15：化合物的合成。本发明中化合物的合成可由本领域技术人员根据其掌握的有机合成知识采用有机合成路线1至路线4制备得到。类似的合成路线也可应用于本发明中其他化合物。本发明中典型化合物和中间体的合成展示如下。
R(取代基)＝F(氟),Cl(氯).取代基可以是一个或多个。
化合物V-2的制备：
20克化合物V-1(85.72毫摩)溶于80毫升无水四氢呋喃中，在零度条件下一小时内将V-1溶液逐滴滴入LDA的无水四氢呋喃溶液中(60毫升LDA溶于80毫升无水四氢呋喃)。反应混和液在零度条件下搅拌30分钟后，加入预冷至零度的N-氟代双苯磺酰胺溶液中(28.38克溶于120毫升无水四氢呋喃)。反应混和液继续在零度搅拌30分钟，升至25度搅拌过夜。反应混和液中先加入400毫升乙醇稀释后，用清水洗涤三次(100毫升/次)，浓盐水洗涤一次(100毫升)。将有机相中溶剂抽干浓缩得到反应混和物。粗产品经硅胶色谱柱纯化(洗脱梯度：石油醚，石油醚/二氯甲烷＝2/1，二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝200/1)获得6克无色油状化合物V-2(产率：28％)。
化合物V-3的制备：
6克化合物V-2溶于40毫升无水四氢呋喃预冷至零度，分批次加入951毫克LAH试剂，升温至室温后搅拌3小时，再将反应混合物冷却至零度，缓慢加1.8毫升水终止化学反应。产物混合物经过滤后用有机溶剂洗6次(四氢呋喃/二氯甲烷＝10毫升/10毫升)，粗产品浓缩后经硅胶色谱柱纯化(洗脱梯度：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝75/1)获得3.2克化合物V-3(白色粉末，产率60％)。
化合物II-2的制备：
1.45克乙二酰氯(1.5毫摩尔)溶于15毫升无水二氯甲烷预冷至-78℃，缓慢加入1.7克(21.8毫摩尔)二甲基亚砜的无水二氯甲烷(10毫升)溶液。反应混合液在低温下(- 78℃)搅拌15分钟后加入2.1克V-3(化合物溶于30毫升无水二氯甲烷)，保持低温继续搅拌45分钟。在所述反应混合物再加入2.85克三甲基胺(28.2毫摩尔)，低温下继续搅拌60分钟，然后在40分钟内将反应混合物升温至0℃。加入10毫升水终止化学反应，所得混合物用二氯甲烷萃取三次(100毫升/次)。合并的二氯甲烷萃取液用浓盐水洗过后加硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱纯化(洗脱梯度：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝100/1)获得2.6克化合物II-2(白色固体，产率82％)。
化合物III-1的制备：
2.6克化合物I-1(11.75毫摩尔)和2.26克化合物II-2(11.75毫摩尔)溶于25毫升无水二氯甲烷在室温下搅拌20分钟后冷却至零度。往此反应液中缓慢滴入氢氧化钾的甲醇溶液(1.2克KOH溶于5毫升甲醇)，保持零度继续搅拌30分钟后升温至室温，继续搅拌反应过夜。加7毫升水至所获反应混合物，搅拌15分钟后用盐酸调溶液pH为6.5-7.5，继续搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物两次(50毫升/次)，将萃取液干燥浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱纯化(洗脱梯度：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝150/1)获得2.0克化合物III-1(白色固体，产率43％)。
化合物IV-4的制备：
将2克化合物III-1(5.06毫摩尔)和1.2克10％Pd/C试剂(含水70％)溶于30毫升四氢呋喃，通入1个大气压的氢气，室温(25℃)下搅拌过夜。所得反应混合物过滤后用甲醇洗三次(20毫升/次)，过滤液真空干躁获得粗产物。粗产物经硅胶柱纯化(洗脱梯度：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝150/1)获得1.45克化合物IV-4(白色固体，产率72％。质谱分析：实验值m/z＝398.2123，计算值m/z＝398.2126)。
化合物IV-4盐酸盐的制备：
将260毫克化合物IV-4(0.65毫摩尔)溶于5毫升甲醇，加入0.75毫升盐酸的甲醇溶液(浓度为1摩尔)混合均匀。混合液经浓缩及真空干躁获得293毫克IV-4盐酸盐(淡黄色固体，产率93％。质谱分析：实验值m/z＝398.2124，计算值m/z＝398.2126)。
化合物IV-8的制备：
500毫克化合物IV-4(1.26毫摩尔)溶于17毫升无水四氢呋喃中预冷至-78℃，缓慢滴入2毫升二(三甲基硅基)氨基锂溶液(LiHMDS，浓度1.0摩尔)。反应混合液在30分钟内从-78℃低温升至-10℃，然后再降至-78℃低温。低温达到后往反应混合物中加入635毫克N-氟代双苯磺酰胺溶液(2毫摩尔，溶于9毫升四氢呋喃)。将反应混合物升温至25℃，搅拌过夜。所得反应混合物加入15毫升饱和氯化氨和15毫升水，用乙酸乙酯萃取三次(50毫升/次)。合并的乙酸乙酯萃取液过滤浓缩得到粗产品。粗产品经硅胶柱纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，比例从5/1到3/1)获得296毫克化合物IV(白色固体，产率57％。质谱分析：实验值m/z＝416.2030，计算值m/z＝416.2032)。
化合物IV-8盐酸盐的制备：
将295毫克化合物IV-8(0.71毫摩尔)溶于5毫升甲醇，加入0.75毫升盐酸的甲醇溶液(浓度为1摩尔)混合均匀。混合液经浓缩及真空干躁获得303毫克IV-8盐酸盐(淡黄色固体，产率95％。质谱分析：实验值m/z＝416.2031，计算值m/z＝416.2032)。
化合物V-4的制备：
将295毫克化合物IV-8(0.71毫摩尔)和10％Pd/C试剂(含水70％)溶于15毫升甲醇，通入1个大气压的氢气，在室温(25℃)下充份搅拌过夜。将所得所得反应混合物中催化剂过滤后用甲醇洗三次，过滤液真空干躁获得217毫克化合物V-4(产率97％)。
化合物IV-11的制备：
217毫克化合物V-4(0.67毫摩尔)溶于5毫升丙酮，加入3当量碳酸钾和1.1当量的4-氟-溴化苯甲基。反应混合液在室温下搅拌3小时完成化学反应(TLC检测表明起始化合物已消失)。用真空干躁除去反应溶剂，所得粗产物经硅胶柱纯化(洗脱梯度：石油醚/乙酸乙酯，比例从5/1到3/1)获得235毫克化合物IV-11(白色固体，产率87％。质谱分析：实验值m/z＝434.1934，计算值m/z＝434.1938)。
化合物IV-11盐酸盐的制备：
将341毫克化合物IV-11(0.79毫摩尔)溶于5毫升甲醇，加入0.75毫升盐酸的甲醇溶液(浓度为1摩尔)混合均匀。混合液经浓缩及真空干躁获得322毫克IV-11盐酸盐(白色固体，产率92％。质谱分析：实验值m/z＝434.1936，计算值m/z＝434.1938)。
化合物V-9的制备：
2.9克化合物I-2(11.4毫摩尔)和2.2克化合物II-1(12毫摩尔)溶于25毫升无水二氯甲烷在室温下搅拌20分钟后冷却至零度。往此反应液中缓慢滴入氢氧化钾的甲醇溶液(1.2克KOH溶于5毫升甲醇)，保持零度继续搅拌30分钟后升温至室温，继续搅拌反应过夜。加7毫升水至所获反应混合物，搅拌15分钟后用盐酸调溶液pH为6.5-7.5，继续搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物两次(50毫升/次)，将萃取液干燥浓缩得到粗产物。粗产物经硅胶柱纯化(洗脱梯度：二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝150/1)获得2.2克偶合产物(白色固体，产率47％)。将2.2克偶合化合物(5.0毫摩尔)和15％Pd/C试剂溶于15毫升甲醇，通入1个大气压的氢气，在室温(25℃)下充份搅拌过夜。将所得反应混合物中催化剂过滤后用甲醇洗三次，过滤液合并经真空干躁获得1.15克化合物V-9(白色固体，产率75％)。
化合物IV-10的制备：
200毫克化合物V-9(0.65毫摩尔)溶于5毫升丙酮，加入3当量碳酸钾和1.2当量的4-氟-溴化苯甲基。反应混合液在室温下搅拌3小时完成化学反应(TLC检测表明起始化合物已消失)。用真空干躁除去反应溶剂，所得粗产物经硅胶柱纯化获得245毫克化合物IV-10(白色固体，产率83％。质谱分析：实验值m/z＝450.1639，计算值m/z＝450.1642)。
化合物IV-10盐酸盐的制备：
将245毫克化合物IV-10(0.55毫摩尔)溶于5毫升甲醇，加入0.75毫升盐酸的甲醇溶液(浓度为1摩尔)混合均匀。混合液经浓缩及真空干躁获得265毫克IV-10盐酸盐(淡黄色固体，产率96％。质谱分析：实验值m/z＝450.1641，计算值m/z＝450.1642)。
化合物IV-12的制备：
将245毫克化合物V-10(0.55毫摩尔)和10％Pd/C试剂溶于15毫升甲醇，通入1个大气压的氢气，室温(25℃)下充分发搅拌过夜。反应混合物中催化剂过滤后用甲醇洗三次，过滤液合并经真空干躁获得108毫克去苯甲基化产物(白色固体，产率72％)。将此去苯甲基化产物溶于5毫升丙酮，加入3当量碳酸钾和1.2当量的4-羟基-溴化苯甲基。反应混合液在室温下搅拌3小时完成化学反应(TLC检测表明起始化合物已消失。真空干躁除去反应混合液中溶剂，粗产物经硅胶柱纯化获得198毫克化合物IV-12(白色固体，产率75％。质谱分析：实验值m/z＝432.1977，计算值m/z＝432.1981)。
化合物IV-12盐酸盐的制备：
将198毫克化合物IV-12(0.47毫摩尔)溶于5毫升甲醇，加入0.65毫升盐酸的甲醇溶液(浓度为1摩尔)混合均匀。混合液经浓缩及真空干躁获得210毫克IV-12盐酸盐(淡黄色固体，产率93％。质谱分析：实验值m/z＝432.1979，计算值m/z＝432.1981)。
实施例16：对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性。对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性的测定显示本发明部分化合物活性优于多奈哌齐。测定方法已在本发明“发明详述”中描述，部分化合物的IC50活性实验值列入表3。
表3.对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性.
实施例17：药代动力学。化合物的药代动力学和生物药效率用大鼠和小鼠来测定，用以证实本发明化合物的药物性能相对于多奈哌齐有明显改善。动物实验采用了皮下，口服和静脉给药方式，测定方法已在本发明“发明详述”中描述。实验用SD大鼠为雄性，月龄2，体重180-250克(供应商：Shanghai Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd)。表4所列为用大鼠测定的本发明部分化合物的药代动力学性能。
表4.部分化合物的大鼠药代动力学参数.
T1/2＝终端半衰期.F＝口服生物利用率.IV＝静脉给药.PO＝口服给药.SC＝皮下给药.
图1展示了多奈哌齐和化合物IV-8在血清中的浓度随时间的变化(SD大鼠，给药方式：静脉，口服，皮下)
实施例18：莫里斯水迷宫(MWM)实验检测记忆力的恢复。对本发明化合物改善记忆力的生物活性的评估由莫里斯水迷宫实验来完成。化合物的记忆恢复疗效在东莨菪碱诱发的有空间学习记忆障碍的大鼠身上检测，所用方法已在本发明的“发明详述”中阐述。实验用Wistar大鼠为雄性，体重150-170克(供应商：Shanghai Sino-British SIPPR/BK LabAnimal Ltd)。
图2展示了化合物IV-8的实验数据。
实施例19：毒理测定。本发明化合物的毒性测定在小鼠身上完成。检测方法已在本发明的“发明详述”中阐述。所用动物为雌雄性CD-1小鼠，体重25-32克。每一给药剂量实验使用2-5只同性别小鼠。(供应商：Shanghai Sino-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd)。表4阐述了部分化合物的动物毒力实验结果。
表4.LD50值.
参考文献
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Claims (8)
1.一种选自式I的化合物及其药学可接受的盐，
其中R1-R29独立选自氢或卤素，其中式I中取代基R14不是氢。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1-R6为氢，R7-R29独立选自氢或卤素，其中式I中取代基R14不是氢。
3.权利要求1所述的化合物，其中卤素选自氟或氯。
4.权利要求1所述的化合物，其为以下化合物:
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
5.一种由以下成份构成的药物组合物:权利要求1-4中任一项所述的化合物和一种药学领域可接受的载体物。
6.一种权利要求5中所述的药物组合物，其可以包含其他有疗效的组份。
7.一种含有权利要求1-4任一项所述的化合物的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
8.权利要求7中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备可用乙酰胆碱酯酶抑制剂来医治的疾病和症状药物中的应用。
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