KR102484804B1

KR102484804B1 - 이미다졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 그의 제조 방법

Info

Publication number: KR102484804B1
Application number: KR1020207027160A
Authority: KR
Inventors: 지안 시옹; 시아오신 천; 징징 왕; 주오웨이 리우; 케빈 엑스 천; 청우 리우; 청 시에; 차오펑 롱; 펑 리; 지안 리; 슈후이 천
Original assignee: 광둥 레이노벤트 바이오테크 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2018-03-05
Filing date: 2019-03-05
Publication date: 2023-01-04
Also published as: NZ767352A; CN111819177B; EP3763713A4; CA3092315C; US20200407354A1; US11535613B2; JP7031002B2; TW201938558A; CA3092315A1; AU2019230497A1; RU2769050C1; JP2021514967A; KR20200124710A; CN111819177A; EP3763713A1; WO2019170067A1; TWI794433B; AU2019230497B2

Abstract

본 발명은 이미다졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 그의 제조 방법을 개시하며, 항인플루엔자 바이러스 약물을 제조하는데 있어서의 상기 결정 형태의 용도를 추가로 포함한다.

Description

이미다졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 그의 제조 방법

[관련 출원의 상호 참조]

본 출원은 출원일이 2018년 3월 5일인 중국 특허 출원 제CN201810180641.8호에 기초한 우선권을 주장한다.

본 발명은 이미다졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 항인플루엔자 바이러스 관련 질병의 약물의 제조에 있어서 상기 결정 형태의 응용을 추가로 포함한다.

인플루엔자 바이러스(influenza virus, IFV)는 인간과 동물에게 인플루엔자를 유발할 수 있는 분단된 단일 가닥 안티센스 RNA 바이러스이다. 독감의 확산으로 수천수만명이 사망하여, 사회 공황감이 심해지고 사회적 불안정성이 증가한다.

인플루엔자로 인해 생산성 및 관련 의료 자원 손실로 인한 직접 비용 및 예방 조치에 관련한 간접 비용이 발생할 수 있다. 미국에서는 인플루엔자로 인해 매년 약 100억 달러의 손실이 발생하며, 미래의 인플루엔자 전국적 유행병으로 인해 수천억 달러의 직접 비용과 간접 비용이 발생할 수 있는 것으로 추정된다. 예방 비용도 매우 높으며, 전 세계 각국 정부는 가능한 H5N1 조류 인플루엔자 전염병에 대비하기 위해 이미 수십억 달러를 투자했으며, 비용은 약물과 백신의 구입, 재난 훈련 개발 및 국경 통제 강화 전략에 관련된다.

현재 인플루엔자 치료 옵션에는 예방 접종 및 항바이러스 약물을 사용한 화학 요법 및 화학 예방이 포함된다. 항바이러스 약물은 인플루엔자를 치료하는데 사용될 수도 있는바, 오셀타미비어(Tamiflu)와 같은 뉴라민가수분해효소억제제가 인플루엔자 바이러스 A형에 뚜렷한 효과가 보이지만, 임상 관찰을 통해 이러한 유형의 뉴라민가수분해효소억제제에 내성을 보이는 바이러스 균주가 나타난 것으로 발견됐다. 항인플루엔자 바이러스 분야에서는 임상적으로 새로운 작용 메커니즘의 항인플루엔자 바이러스 약물이 시급하며, 이 항인플루엔자 바이러스 약물은 단일 약물로 인플루엔자 A형을 치료할 수 있거나 또는 이미 시장에 출시된 다른 작용 메커니즘의 항인플루엔자 바이러스 약물과 함께 사용하여 인플루엔자 A형을 예방 및 치료할 수 있다.

본 발명은 종래 기술의 단점을 해결하는 것으로부터 시작하여, 이미다졸계 화합물 및 그의 염 형태, 상응하는 결정 형태 및 그의 제조 방법을 제공하고, 이미다졸계 화합물 및 그의 염 형태을 임상 의약품으로 개발하기 위한 다수의 원료 선택을 제공한다.

화합물의 결정 형태의 특징화에 대해, 당업자는 이해할 수 있다시피, 특정 화합물의 특정 결정 형태에 대해, 특징화 과정에서 기기 설비, 작동 방법, 샘플 순도 및 인적 요소 등에 의한 영향을 받아 그 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD)의 각 회절 피크의 2θ각도가 반복 실험에서 어느 정도 변동될 수 있으며, 이 변동 범위 (오류 범위)는 일반적으로 ± 0.2°이다; 또한, 당업자는 이해할 수 있다시피, X-선 분말 회절 스펙트럼의 각 회절 피크의 2θ각도, 흡수 강도(피크 높이) 및 기타 요인은 회절 피크의 안정성 및 반복성에 영향을 주며; 구체적으로, 더 강한 흡수 강도, 더 나은 분리 및 더 작은 2θ 각도를 갖는 회절 피크는 더 우수한 안정성 및 반복성을 가지며, 이러한 특정 결정 형태를 특징화하는데 사용될 수 있으며; 바교적 큰 2θ 각도 및/또는 비교적 나쁜 분리및/또는 비교적 약한 상대 강도를 갖는 회절 피크의 경우, 기기 설비, 작동 방법, 샘플 순도, 인적 요소 등에 의한 영향을 받아 크게 변동될 수 있고, 반복 실험에서 반복되지 않을 수도 있으므로, 당업자에게는 이러한 흡수 피크가 이 결정 형태를 특징화하는데 필요한 회절 피크가 아니며; 더 구체적으로, 본 발명에서는 피크 선택을 위해 2θ 각도, 흡수 강도 (피크 높이) 등의 요소를 종합적으로 고려하고, 안정성 및 반복성에 따라 그룹화한다.

당업자는 이해할 수 있다시피, 특정 화합물의 경우, 그의 상이한 수화물, 용매화물 및 무수화물 사이의 특정 물리적 특성에 비교적 작은 차이가 있을 수 있거나 또는 전혀 차이가 없을 수 있으며; 구체적으로, 본 발명의 일련의 화합물의 경우, 동일한 염 형태의 상이한 수화물, 용매화물 및 무수화물은 동일한 경향이 있는 XRPD 스펙트럼을 갖지만, 차이점은 DSC 및/또는 TGA 스펙트럼이 다르다는 것이다.

본 발명의 제 1 목적은 식(I)의 화합물의 일련의 결정 형태를 제공하는 것이며,

여기서, n은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다.

구체적으로, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A에 있어서, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.61±0.2°, 9.27±0.2°, 14.66±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.61±0.2°, 9.27±0.2°, 14.66±0.2°, 16.69±0.2°, 18.65±0.2°, 19.79±0.2°, 21.85±0.2°, 24.63±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD해석 데이터는 표 1에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 1: 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 스펙트럼은 도1에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 시차 주사 열량 곡선(DSC)은 185.46℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 DSC 스펙트럼은 도2에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 열 중량 분석 곡선은 120.00℃±3℃에서 2.479%의 중량 손실을 나타내고; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 TGA 스펙트럼은 도3에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A에서, 식(I)의 화합물의 구조는 화합물 1로 표시된 바와 같다.

구체적으로, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B에 있어서, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.14±0.2°, 11.19±0.2°, 22.39±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.14±0.2°, 11.19±0.2°, 12.00±0.2°, 17.28±0.2°, 18.84±0.2°, 22.39±0.2°, 26.90±0.2°, 27.95±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD해석 데이터는 표 2에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 2: 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼은 도4에 도시된 바와 같다,

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 시차 주사 열량 곡선은 101.04℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 188.30℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 가지며, 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 DSC 스펙트럼은 도5에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선은 154.18℃±3℃에서 4.087%의 중량 손실을 나타내고, 196.80℃±3℃에서 4.610%의 중량 손실을 나타내고; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 TGA 스펙트럼은 도6에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B에 있어서, 식(I)의 화합물의 구조는 화합물 2로 표시된 바와 같다.

본 발명의 제 2 목적은 하기 식(Ⅱ)의 화합물 및 이에 상응되는 일련의 결정 형태를 제공하는 것이며,

여기서, n₂는 1이며; m₂는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다.

또한, 본 발명은 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.00±0.2°, 15.06±0.2°, 15.84±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 5.90±0.2°, 6.52±0.2°, 8.00±0.2°, 12.28±0.2°, 15.06±0.2°, 15.84±0.2°, 21.22±0.2°, 26.82±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD해석 데이터는 표 3에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 3: 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD 스펙트럼은 도7에 도시된 바와 같다.

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 시차 주사 열량 곡선은 193.754℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 235.53℃±3℃에서 흡열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 DSC 스펙트럼은 도8에 도시된 바와 같다.

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C의 열 중량 분석 곡선은 117.79℃±3℃에서 5.000%의 중량 손실을 나타내고, 222.15℃±3℃에서 12.377%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 TGA 스펙트럼은 도9에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 C에 있어서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물은 하기 화합물 Ⅱ-1로 표시된 바와 같다.

또한, 본 발명은 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.96±0.2°, 10.31±0.2°, 14.95±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.96±0.2°, 9.44±0.2°, 10.31±0.2°, 14.95±0.2°, 17.38±0.2°, 20.67±0.2°, 21.89±0.2°, 22.72±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD해석 데이터는 표 4에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 4: 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD 스펙트럼은 도10에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 시차 주사 열량 곡선은 193.68℃±3℃에서 흡열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 DSC 스펙트럼은 도11에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 열 중량 분석 곡선은 78.99℃±3℃에서 0.231%의 중량 손실을 나타내고, 198.74℃±3℃에서 5.826%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 TGA 스펙트럼은 도12에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅱ)의 화합물의 결정 형태 D에 있어서, 식(Ⅱ)의 화합물의 구조는 화합물 Ⅱ-2로 표시된 바와 같다.

본 발명의 제 3 목적은 화합물3 및 그 결정 형태를 제공하는 것이다.

또한, 화합물3의 결정 형태 E에 있어서, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.10±0.2°, 9.60±0.2°, 22.97±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.10±0.2°, 9.60±0.2°, 16.09±0.2°, 17.61±0.2°, 18.42±0.2°, 22.97±0.2°, 23.58±0.2°, 25.14±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 XRPD 해석 데이터는 표 5에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 5: 화합물3의 결정 형태 E의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 XRPD 스펙트럼은 도13에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 시차 주사 열량 곡선은 258.27℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 DSC 스펙트럼은 도14에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 열 중량 분석 곡선은 121.35℃±3℃에서 0.905%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 화합물3의 결정 형태 E의 TGA 스펙트럼은 도15에 도시된 바와 같다.

본 발명의 제 4 목적은 하기 식(Ⅲ)의 화합물 및 그 결정 형태를 제공하는 것이며,

여기서,

n₃는 1이며;

m₃는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다.

구체적으로, 본 발명은 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°、15.85±0.2°、16.28±0.2°、19.40±0.2°、20.37±0.2°、24.10±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD해석 데이터는 표 6에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 6: 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD 스펙트럼은 도16에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 시차 주사 열량 곡선은 78.73℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 222.37℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 갖고, 245.01℃±3℃에서 방열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 DSC 스펙트럼은 도17에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 열 중량 분석 곡선은 39.57℃±3℃에서 1.192%의 중량 손실을 나타내고, 81.27℃±3℃에서 3.683%의 중량 손실을 나타내고, 199.63℃±3℃에서 6.023%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 결정 형태 F의 TGA 스펙트럼은 도18에 도시된 바와 같다.

구체적으로, 본 발명은 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 G를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.23±0.2°, 7.20±0.2°, 14.30±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 또한, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.23±0.2°, 7.20±0.2°, 7.81±0.2°, 11.22±0.2°, 12.38±0.2°, 14.30±0.2°, 15.90±0.2°, 18.97±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD해석 데이터는 표 7에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 7: 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD 스펙트럼은 도19에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 시차 주사 열량 곡선은 70.13℃±3℃에서 흡열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 DSC 스펙트럼은 도20에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 열 중량 분석 곡선은 도21에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식(Ⅲ)의 화합물의 결정 형태 F 및 결정 형태 G에 있어서, 식(Ⅲ)의 화합물의 구조는 화합물 Ⅲ-1로 표시된 바와 같다.

본 발명의 제 4 목적은 하기 식(Ⅳ)의 화합물을 더 제공하는 것이며,

여기서,

n₄는 1이며;

m₄는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다.

구체적으로, 본 발명은 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.71±0.2°, 5.56±0.2°, 18.16±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.71±0.2°, 5.56±0.2°, 7.98±0.2°, 8.97±0.2°, 18.16±0.2°, 22.42±0.2°, 26.37±0.2°, 27.10±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 XRPD해석 데이터는 표 8에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 8: 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 XRPD 스펙트럼은 도22에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 시차 주사 열량 곡선은 141.17℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 243.06℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 257.74℃±3℃에서 방열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 DSC 스펙트럼은 도23에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 열 중량 분석 곡선은 73.74±3℃에서 1.328%의 중량 손실을 나타내고, 207.43℃±3℃에서 4.986%의 중량 손실을 나타내고, 249.40℃±3℃에서 5.627%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H의 TGA 스펙트럼은 도24에 도시된 바와 같다.

구체적으로, 본 발명은 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I를 더 제공하며, 그X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.89±0.2°, 6.19±0.2°, 7.45±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.89±0.2°, 6.19±0.2°, 7.45±0.2°, 16.23±0.2°, 18.28±0.2°, 18.95±0.2°, 26.31±0.2°, 27.04±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 해석 데이터는 표 9에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 9: 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 스펙트럼은 도25에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 시차 주사 열량 곡선은 86.86℃±3℃에서 흡열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 DSC 스펙트럼은 도26에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 열 중량 분석 곡선은 46.81℃±3℃에서 1.298%의 중량 손실을 나타내고, 89.20℃±3℃에서 3.607%의 중량 손실을 나타내고, 169.65℃±3℃에서 4.641%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I의 TGA 스펙트럼은 도27에 도시된 바와 같다.

구체적으로, 본 발명은 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.97±0.2°, 16.33±0.2°, 23.92±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.97±0.2°, 6.19±0.2°, 16.33±0.2°, 19.15±0.2°, 19.84±0.2, 21.02±0.2°, 22.68±0.2°, 23.92±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 XRPD 해석 데이터는 표 10에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 10: 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 XRPD 스펙트럼은 도28에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 시차 주사 열량 곡선은 61.29℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 86.40℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 151.50℃±3℃에서 흡열 피크를 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 DSC 스펙트럼은 도29에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 열 중량 분석 곡선은 220.12℃±3℃서 3.412%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 J의 TGA 스펙트럼은 도30에 도시된 바와 같다.

구체적으로, 본 발명은 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.83±0.2°, 7.39±0.2°, 14.80±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.83±0.2°, 7.39±0.2°, 11.61±0.2°, 14.81±0.2°, 16.19±0.2°, 18.50±0.2°, 19.29±0.2°, 20.86±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 XRPD 해석 데이터는 표 11에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 11: 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 XRPD 해석 데이터

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 XRPD 스펙트럼은 도31에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 시차 주사 열량 곡선은 도32에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 열 중량 분석 곡선은 83.69℃±3℃에서 3.442%의 중량 손실을 나타내고, 183.76℃±3℃에서 4.947%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 K의 TGA 스펙트럼은 도33에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 H 및 결정 형태 K에 있어서, 식（Ⅳ）의 화합물의 구조식은 화합물Ⅳ-1이다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 I 및 결정 형태 J에 있어서, 식（Ⅳ）의 화합물의 구조식은 화합물Ⅳ-2이다.

본 발명의 제 5 목적은 하기 식（Ⅴ）의 화합물 및 그 결정 형태를 더 제공하는 것이며,

여기서,

n₅는 0.5 및 1중에서 선택되며;

m₅는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다.

구체적으로, 본 발명은 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L를 더 제공하며, 그 X-선 분말 회절 스펙트럼은 10.39±0.2°, 18.04±0.2°, 20.31±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 가지며; 또한, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.91±0.2°, 10.39±0.2°, 14.18±0.2°, 16.01±0.2°, 16.47±0.2°, 18.04±0.2°, 20.31±0.2°, 21.91±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는다. 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 XRPD 해석 데이터는 표 12에 도시된 바와 같으며, 당업자가 이해할 수 있는 점이라면, 피크 높이의 큰 파동성에 비해, XRPD 해석 데이터에서 2θ는 더 작은 파동성으로 인해 결정 형태를 특성화하는데 더 적합하다.

표 12: 식（Ⅳ）의 화합물의 결정 형태 L의 XRPD 해석 데이터

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 XRPD 스펙트럼은 도34에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 시차 주사 열량 곡선은 168.08℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 204.17℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 가지며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 DSC 스펙트럼은 도35에 도시된 바와 같다.

본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 열 중량 분석 곡선은 80.19℃±3℃에서 0.830%의 중량 손실을 나타내고, 149.87℃±3℃에서 3.058%의 중량 손실을 나타내고, 201.25℃±3℃에서 4.648%의 중량 손실을 나타내며; 또한, 본 발명의 일부 방안에서, 상기 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L의 TGA 스펙트럼은 도36에 도시된 바와 같다.

또한, 본 발명의 일부 방안에서, 식（Ⅴ）의 화합물의 결정 형태 L에 있어서, 식（Ⅴ）의 화합물은 화합물 Ⅴ-1이다.

본 발명은 항인플루엔자 바이러스 약물을 제조하는데 있어서, 상기 결정 형태의 응용을 더 제공한다.

[발명의 효과]

본 발명에 의해 제공되는 결정 형태는 안정한 특성, 작은 흡습성 및 약물 형성에 대한 양호한 전망을 갖는다.

구체적으로 본 발명은 이미다졸계 화합물의 유리 형태, 칼륨 염, 나트륨 염, 칼슘 염, 히드로클로라이드와 p-톨루엔술포네이트와 같은 염 형대, 및 유리 형태 및 각 염 형태에 대응되는 결정 형태를 제공하며; 추가 실험의 결과로서, 획득되는 유리 형태 및 염 형태의 결정 형태는 모두 높은 안정성을 가지며, 고온 및 고습 등 조건 하에서 저장 동안 불순물 함량이 크게 변하지 않으며, 결정 형태가 거의 변하지 않는 것으로 나타나며, 그것으로부터 좋은 약물 형성 특성을 가지고 있음을 알 수 있으며, 또한, 상기 부분 결정 형태에 대해서는, 다른 안정한 결정 형태를 제조하기 위한 중간 결정 형태로서 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 또한 세포 수준에서 인플루엔자 바이러스 복제를 억제하는 시험에서 긍정적인 효과를 나타내며, 그의 상응하는 염 형태 및 그의 결정 형태는 또한 유리 형태 화합물과 실질적으로 일치하는 긍정적인 효과를 갖는 것으로 이해될 수 있다.

[정의 및 설명]

별다른 설명이 없는 한, 본문에 사용되는 이하 용어와 짧은 문구는 하기 뜻을 구비하는데 목적이 있다. 하나의 특정된 짧은 문구 또는 용어는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해해서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해해야 한다. 본문에 상품명칭이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성성분을 의미한다.

본 발명의 중간체 화합물은 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 다양한 합성방법으로 제조될 수 있고, 이하 예를 든 구체적인 실시형태, 이와 기타 화학합성방법으로 결합된 실시형태 및 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 숙지하고 있는 등가적 대체방안, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 구체적인 실시 방식의 화학 반응은 적합한 용매에서 완료되고, 상기 용매는 본 발명의 화학적 변화 및 그에 필요한 시약 및 물질에 적합해야 한다. 본 발명의 화합물을 획득하기 위해, 당업자는 기존의 실시 방식에 기초하여 합성 단계 또는 반응 과정을 변경하거나 또는 선택하는 것이 때때로 필요하다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 사용된 모든 용매는 시판되고 추가 정제없이 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 약어를 사용한다: DMF는 디메틸포름아미드를 나타내고; MsOH는 메탄설폰산을 나타내고; EtOH는 에탄올을 나타내고; NaOH는 수산화나트륨을 나타낸다.

화합물은 수동이거나 ChemDraw® 소프트웨어에 의해 명명되고, 시중에 판매되는 화합물은 공급업자 목록명칭을 사용한다.

본 발명의 X-선 분말 회절계(XRPD) 방법

기기 모델: Bruker D8 advance X-선 회절계

테스트 방법: XRPD 검출에 약 10 내지 20 mg의 샘플이 사용됨.

자세한 XRPD 매개변수는 다음과 같다.

라이트 튜브: Cu, kα, (λ = 1.54056Å).

라이트 튜브 전압: 40kV, 라이트 튜브 전류: 40mA

발산 슬릿: 0.60 mm

검출기 슬릿: 10.50 mm

안티 산란 슬릿: 7.10 mm

스캔 범위: 4-40 deg

보도: 0.02 deg

스텝 길이: 0.12 초

샘플 팬 속도: 15 rpm

본 발명의 시차 주사 열량계(DSC) 방법

기기 모델: TA Q2000 시차 주사 열량계

테스트 방법: 테스트를 위해 샘플(약 1mg)을 DSC 알루미늄 냄비에 놓고, 50mL/min N₂의 조건 하에서, 샘플을 10℃/min의 가열 속도로 30℃에서 280℃로 가열한다.

본 발명의 열 중량 분석기(TGA) 방법

기기 모델: TA Q5000IR 열 중량 분석기

테스트 방법: 테스트를 위해 샘플(2 내지 5mg)을 TGA 알루미늄 냄비에 놓고, 25mL/min N₂의 조건 하에서, 샘플을 10℃/min의 가열 속도로 실온에서 300℃로 가열한다.

고성능 액체 크로마토그래프(HPLC)

분석 방법은 다음과 같다.

표 13: 결정 형태 A의 함량 및 관련 물질 테스트 분석 방법

표 14: 결정 형태 B의 함량 및 관련 물질 테스트 분석 방법

도 1은 결정 형태 A의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 2는 결정 형태 A의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 3은 결정 형태 A의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 4 는 결정 형태 B의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 5는 결정 형태 B의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 6은 결정 형태 B의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 7은 결정 형태 C의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 8은 결정 형태 C의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 9는 결정 형태 C의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 10은 결정 형태 D의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 11은 결정 형태 D의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 12는 결정 형태 D의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 13은 결정 형태 E의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 14는 결정 형태 E의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 15는 결정 형태 E의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 16은 결정 형태 F의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 17은 결정 형태 F의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 18은 결정 형태 F의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 19는 결정 형태 G의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 20은 결정 형태 G의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 21은 결정 형태 G의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 22는 결정 형태 H의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 23은 결정 형태 H의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 24는 결정 형태 H의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 25는 결정 형태 I의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 26은 결정 형태 I의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 27은 결정 형태 I의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 28은 결정 형태 J의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 29는 결정 형태 J의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 30은 결정 형태 J의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 31은 결정 형태 K의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 32는 결정 형태 K의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 33은 결정 형태 K의 TGA 스펙트럼을 나타내며;
도 34는 결정 형태 L의 Cu-Kα 방사선의 XRPD 스펙트럼을 나타내며;
도 35는 결정 형태 L의 DSC 스펙트럼을 나타내며;
도 36은 결정 형태 L의 TGA 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명의 내용을 더 잘 이해하기 위해, 이하에서는 구체적인 실시예를 참조하여 더 설명하지만, 구체적인 실시 방식은 본 발명의 내용에 대한 제한이 아니다.

참고예 1: 화합물 BB-1의 제조

단계 1: 화합물 BB-1-2의 합성:

화합물 BB-1-1(300mg, 1.97mmol)의 브로모포름(5mL) 용액에 터트부틸니트라이트(406mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 다음, 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 농축하여 조생성물을 얻고, 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5-20%에틸 아세테이트/석유에테르)를 이용하여 정제하여, 화합물BB-1-2(300.00mg, 수율 70.50%)를 얻었다. ¹H NMR（400 MHz, CDCl₃）δ: 11.25 (br s, 1H), 8.54 (dd, J=1.88, 2.64 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.51, 7.28 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: 215.9 (M+H⁺).

단계 2: 화합물 BB-1-3의 합성:

화합물 BB-1-2(300mg, 1.39mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(5mL)용액에 트리페닐메틸클로라이드(426mg, 1.53mmol) 및 탄산칼륨(576mg, 4.17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 포화식염수(15mLㅧ3)로 세척하고, 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시켜 조생성물을 얻었다. 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-10%, 에틸 아세테이트/석유에테르)를 이용하여 정제하여 화합물 BB-1-3(350mg, 수율54.94%)을 얻었다. ¹H NMR （400 MHz, CDCl₃） δ: 8.16 (dd, J=1.25, 2.76 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=3.01, 7.53 Hz, 1H), 7.25 (s, 15H). MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H⁺).

단계 3: 화합물 BB-1의 합성:

화합물 BB-1-3 (350mg, 763.66μmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(291mg, 1.15mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(7mL) 용액에 칼륨 아세테이트(225mg, 2.29mmol) 및 1'-비스(디-터트-부틸포스핀)페로센 팔라듐 디클로라이드(28mg, 38.18μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 에틸아세테이트로(50mL)로 희석하고, 포화식염수(20mLㅧ3)로 세척하였다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(0-10%, 에틸 아세테이트/석유에테르)를 이용하여 정제하여, 화합물BB-1(300mg, 수율77.73%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 733.2 (M+Na⁺).

실시예 1: 화합물 1의 제조

단계 1: 화합물1-2의 합성

0℃에서 화합물 1-1(25.00g, 149.73mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(80mL)에 용해시키고, 시클로프로필마그네슘브로마이드(0.5M, 500.10mL)를 적가하고, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에, 반응액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(15.15g, 149.73mmol, 20.75mL)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액 및 요오드(38.00g, 149.73mmol)의 테트라히드로푸란(30mL) 용액을 각각 첨가하고, 반응액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응액에 에틸 아세테이트(1L)를 첨가하고, 물(300mLㅧ3) 및 포화식염수(300mL)로 각각 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압농축시키고, 결과물을 실리카겔 컬럼(석유에테르)을 이용하여 정제하여 화합물1-2(8g, 수율 25.8 %)를 얻었다.

단계 2: 화합물 1-3의 합성

화합물 (2S, 3S)-에틸기 3-아미노비시클로[2.2.2] 옥탄-2-카르복실산(450mg, 2.28mmol) 및 화합물 1-2(450mg, 2.17mmol)를 테트라히드로푸란(5.00mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(841.35mg, 6.51mmol)을 첨가하고, 반응액을 55℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 감압농축시키고, 생성된 조생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 5:1)를 이용하여 정제하여 화합물 1-3(460.00 mg,수율57.6%)을 얻었다.

단계 3: 화합물 1-4의 합성

실온에서 화합물 1-3(460.00mg, 1.25mmol) 및 BB-1(1.05g, 1.25mmol)를 2-메틸 테트라히드로푸란(8.00mL) 및 물(2.00mL)에 용해시키고, 인산칼륨(796.34mg, 3.75mmol), 트리스(디벤잘아세톤)디팔라듐(114.51mg, 125.05μmol) 및 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(119mg, 250μmol)을 첨가하고, 반응액을80℃에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가한 후 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로(10mLㅧ3)로 추출하였다. 유기상을 병합하고, 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압농축시키고, 생성된 조생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)를 이용하여 정제하여, 화합물1-4(600mg, 수율61%)를 얻었다. MS (ESI) m/z: 773.4 (M+H⁺).

단계 4: 화합물 1-5의 합성

실온에서 화합물 1-4(600.00mg, 844.11μmol)을 디클로로메탄(6.00mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(962.45mg, 8.44mmol) 및 트리에틸하이드로실란(981.53mg, 8.44mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 4시간동안 반응시켰다. 반응액을 감압농축시키고, 생성된 조생성물을 플래쉬 실리카겔 컬럼(석유에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 2:1)를 이용하여 정제하여 화합물 1-5(350.00mg,수율87.6%)을 얻었다. MS (ESI) m/z: 469.2 (M+H⁺).

단계 5: 화합물 1의 합성:

실온에서 화합물 1-5(160.00mg, 341.52μmol)를 디옥산(3.00mL) 및 물 (500.00uL)에 용해시키고, 수산화 나트륨(136.61mg, 3.42mmol)을 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 1시간동안 반응시켰다. 반응액을 감압농축시키고, 1M HCL를 첨가하여 pH=5로 조정하여, 고체를 석출하고, 여과하고, 여과 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 건조하여 화합물1 (55.4mg, 수율36.5%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH) δ 8.49-8.58 (m, 2H), 4.92 (br s, 1H), 2.78 (br d, J=6.78 Hz, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.80-2.02 (m, 4H), 1.61-1.77 (m, 3H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.03-1.11 (m, 2H)。 MS m/z: 441.1 [M+1] +.

실시예 2: 결정 형태 A의 제조

100mg의 화합물1을 유리병에 첨가하고, 0.8mL 에탄올을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 항온 믹서(40℃)에 넣고 시험(차광)을 수행하였다. 현탁액 샘플을 40℃에서 60시간동안 셰이킹한 후 원심분리한 후, 잔류 샘플을 진공 건조 박스(40℃)에서 밤새 건조시켜, 결정 형태 A를 얻었다. 획득된 결정 형태 A의 XRPD 스펙트럼은 도1에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도2에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도3에 도시된 바와 같다.

실시예 3: 결정 형태 A의 제조

100mg의 화합물1을 유리병에 첨가하고, 1.2mL의 에틸 아세테이트을 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액 샘플을 항온 믹서(40℃)에 넣고 시험(차광)을 수행하였다. 현탁액 샘플을 40℃에서 60시간동안 셰이킹한 후 원심분리한 후, 잔류 샘플을 진공 건조 박스(40℃)에서 밤새 건조시켜, 실시예 2와 기본적으로 일치하는 결정 형태 A를 얻었다.

실시예 4: 결정 형태 B의 제조

66g의 화합물1을 600mL의 에탄올과 물의 혼합 용액(에탄올:물 = 1:1)에 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액을 교반기에 놓고, 40℃에서 48시간동안 교반한 후 여과하며, 여과 케이크를 건조시켜, 결정 형태 B를 얻었다. 획득된 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼은 도4에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도5에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도6에 도시된 바와 같다.

실시예 5: 결정 형태 B의 제조

66g의 화합물1을 600mL의 에탄올과 물의 혼합 용액(에탄올:물 = 3:1)에 첨가하고, 현탁액으로 만들었다. 상기 현탁액을 교반기에 놓고, 40℃에서 48시간동안 교반한 후 여과하며, 여과 케이크를 건조시켜, 실시예 4와 기본적으로 일치하는 결정 형태 B를 얻었다.

실시예 6: 결정 형태 C의 제조

5g의 화합물1을 250mL의 가지 형 플라스크에 첨가하고, THF(100mL)를 첨가하고, 염산(0.98mL, 9mL의 THF에 용해)을 첨가하고, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 C(4.29g)를 얻었다. 획득된 결정 형태 C의 XRPD 스펙트럼은 도7에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도8에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도9에 도시된 바와 같다.

실시예 7: 결정 형태 D의 제조

결정 형태 C(0.201g)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고 비팅하며, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 D를 얻었다. 획득된 결정 형태 D의 XRPD 스펙트럼은 도10에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도11에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도12에 도시된 바와 같다.

실시예 8: 결정 형태 E의 제조

5g의 화합물1을 250mL의 가지 형 플라스크에 첨가하고, THF(100mL)를 첨가하고, P-톨루엔술폰산 모노수화물(2.26g, 10mL의 THF에 용해)을 첨가하고, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 고체(0.425g)를 얻었다. 이 고체(0.101g)를 아세톤(2mL)에 첨가하고 12시간동안 비팅하여, 결정 형태 E를 얻었다. 획득된 결정 형태 E의 XRPD 스펙트럼은 도13에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도14에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도15에 도시된 바와 같다.

실시예 9: 결정 형태 F의 제조

5g의 화합물1을 250mL의 가지 형 플라스크에 첨가하고, THF(100mL)를 첨가하고, NaOH 수용액(0.477g, 1mL의 물에 용해)을 첨가하고, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 F를 얻었다. 획득된 결정 형태 F의 XRPD 스펙트럼은 도16에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도17에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도18에 도시된 바와 같다.

실시예 9-1: 결정 형태 F의 제조

실시예9에서 획득된 결정 형태F 202mg를 EtOH:H2O=3:1(4mL)에 첨가하고, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 실시예 9와 기본적으로 일치하는 결정 형태 F를 얻었다.

실시예 10: 결정 형태 G의 제조

결정 형태 F(0.206g)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고 비팅하며, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 G를 얻었다. 획득된 결정 형태 G의 XRPD 스펙트럼은 도19에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도20에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도21에 도시된 바와 같다.

실시예 11: 결정 형태 H의 제조

약 2g의 화합물1을 100mL의 가지 형 플라스크에 첨가하고, THF(35mL)를 첨가하고, KOH 수용액(0.255g, 0.5mL 및 5mL의 THF에 용해)을 첨가하고, 30°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 H를 얻었다. 획득된 결정 형태 H의 XRPD 스펙트럼은 도22에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도23에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도24에 도시된 바와 같다.

실시예 12: 결정 형태 I의 제조

결정 형태 H(0.201g)를 아세토니트릴(3mL)에 용해시키고 비팅하며, 25°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 I를 얻었다. 획득된 결정 형태 I의 XRPD 스펙트럼은 도25에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도26에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도27에 도시된 바와 같다.

실시예 13: 결정 형태 J의 제조

결정 형태 H(0.202g)를 아세톤(3mL)에 용해시키고 비팅하며, 25°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 J를 얻었다. 획득된 결정 형태 J의 XRPD 스펙트럼은 도28에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도29에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도30에 도시된 바와 같다.

실시예 14: 결정 형태 K의 제조

결정 형태 H(0.201g)를 에탄올과 물의 혼합 용매(에탄올:물=3:1)(4mL)에 용해시키고 비팅하며, 25°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 K를 얻었다. 획득된 결정 형태 K의 XRPD 스펙트럼은 도31에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도32에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도33에 도시된 바와 같다.

실시예 15: 결정 형태 L의 제조

2g의 화합물1을 100mL의 가지 형 플라스크에 첨가하고, THF(35mL)를 첨가하고, 수산화칼슘 수용액(0.168g, 0.5mL 및 5mL의 THF에 용해)을 첨가하고, 25°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 고체(1.440g)를 얻었다. 이 고체(0.204g)를 에탄올과 물의 혼합 용매(에탄올:물=3:1)(4mL)에 용해시키고 비팅하며, 25°C에서 12시간동안 교반하고, 고체를 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 40°C에서 건조시켜, 결정 형태 L를 얻었다. 획득된 결정 형태 L의 XRPD 스펙트럼은 도34에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도35에 도시된 바와 같으며, TGA 스펙트럼은 도36에 도시된 바와 같다.

실험예 1: 결정 형태A의 고체 안정성 테스트

결정 형태 A의 샘플을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 테스트하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하였으며, 검사 항목에는 외관, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 A는 고온, 고습 및 가속 테스트에서 총 불순물 함량의 비교적 작은 변화를 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 A가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 2: 결정 형태B의 고체 안정성 테스트

결정 형태 B의 샘플을 유리 샘플 병의 바닥에 놓고 얇은 층으로 펼쳤다. 고온, 고습 및 가속 조건하에 샘플이 놓인 병의 개구를 알루미늄 호일로 밀봉하며, 샘플이 주변 공기와 충분히 접촉할 수 있도록 알루미늄 호일에 작은 구멍을 뚫었으며; 광 조사 조건하에 샘플이 놓인 병을 실온에서 오픈하고 세로 놓고, 샘플을 광원에 노출시키고, 충분한 에너지로 조사한 후 샘플링하여 테스트하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하었으며, 검사 항목에는 외관, 함량 및 불순물이 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 B는 고온 및 고습에서 총 불순물 함량의 변화가 거의 없음을 나타내고, 가속 테스트에서 총 불순물 함량의 변화가 적음을 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 B가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 3

실험예 1과 동일한 방법으로 결정 형태 D의 안정성을 조사하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하었으며, 검사 항목에는 외관, 불순물 및 결정 형태가 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 D는 고온, 고습, 광조사 및 가속 테스트에서 총 불순물 함량이 거의 변하지 않음을 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 D가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 4

실험예 1과 동일한 방법으로 결정 형태 F의 안정성을 조사하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하었으며, 검사 항목에는 외관, 불순물 및 결정 형태가 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 F는 고온, 고습 및 가속 테스트에서 총 불순물 함량이 거의 변하지 않음을 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 F가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 5

실험예 1과 동일한 방법으로 결정 형태 G의 안정성을 조사하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하었으며, 검사 항목에는 외관, 불순물 및 결정 형태가 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 G는 고습 및 가속 테스트에서 총 불순물 함량이 거의 변하지 않음을 나타내고, 고온 테스트에서 총 불순물 함량의 변화가 상대적으로 적음을 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 G가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 6

실험예 1과 동일한 방법으로 결정 형태 H의 안정성을 조사하였다. 각 시점에서 샘플링하여 분석을 실시하였으며, 테스트 결과를 0 일의 초기 테스트 결과와 비교하었으며, 검사 항목에는 외관, 불순물 및 결정 형태가 포함되었으며, 테스트 결과는 하기 표에 도시된 바와 같았다.

상기 테스트 결과로부터, 상기 실시예에서 제조된 결정 형태 H는 고온, 고습, 광조사 및 가속 테스트에서 총 불순물 함량이 거의 변하지 않음을 나타내며, XRPD 검출 방법을 통해 결정 형태 H가 변하지 않은 것을 발견하여, 비교적 높은 안정성을 가짐을 알 수 있다.

당업자가 이해할 수 있다시피, 실시예에서의 결정 형태가 장시간 교반 및 비팅/결정화를 통해 획득되며, 안정적인 상태를 형성하는 경향이 있으며, 따라서 보다 높은 안정성을 가지며, 상당한 제약 전망을 가지며, 생산에서 의약품을 제조하기 위한 중간체로 사용될 수도 있다.

생물학적 부분

인플루엔자 바이러스 세포 변성(CPE) 실험

화합물의 반 유효 농도(EC₅₀) 값을 측정하여 인플루엔자 바이러스(IFV)에 대한 화합물의 항바이러스 활성을 평가한다.

세포 변성 실험은 화합물의 항바이러스 활성을 반영하기 위해 바이러스에 감염된 세포에 대한 화합물의 보호 효과를 측정하기 위해 널리 사용된다.

인플루엔자 바이러스 CPE 실험

MDCK 세포(ATCC, 상품 번호 CCL-34)를 검정색 384-웰 세포 배양 플레이트에 1웰당 2,000-3,000 세포의 밀도로 접종한 후 5%CO2 배양기에서 37℃에서 밤새 배양한다. 화합물을 Echo555 비접촉 나노 업그레이드 음파 피펫팅 시스템으로 희석하고 웰에 첨가한다 (3배 희석, 8개의 시험 농도점). 그 다음에 인플루엔자 바이러스 A/Weiss/43(H1N1) 균주(ATCC, 상품 번호VR-96)를 각 웰에 1-2 90% 조직 배양 감염 용량(TCID90)으로 세포 배양 웰에 첨가하고, 배지 중 DMSO의 최종 농도는 0.5 %이다. 바이러스 대조 웰(DMSO 및 바이러스 첨가, 화합물 없음) 및 세포 대조 웰(화합물 및 바이러스 없이 DMSO첨가)을 설치한다. 세포 플레이트를 37℃에서 5 % CO₂ 배양기에서 5일동안 배양한다. 5일 배양 후에 세포 활성 검출 키트 CCK8을 사용하여 세포 활성을 검출한다. 원시 데이터는 화합물의 항바이러스 활성 계산에 사용한다.

화합물의 항바이러스 활성은 화합물에 의한 바이러스에 의해 유발된 세포 바이러스 효과의 억제율(%)로 나타낸다. 계산식은 다음과 같다.

GraphPad Prism소프트웨어를 사용하여 화합물의 억제율에 대해 비선형 피팅 분석을 진행하여 화합물의 EC₅₀ 값을 획득한다. 실험 결과를 표 15에 나타낸다.

표 15 체외 선별 테스트 결과

결과 및 토론: 세포 수준에서 인플루엔자 바이러스 복제 억제 테스트에서 화합물1은 긍정적인 효과를 나타낸다.

생체 내 효능 연구

인플루엔자 바이러스 A형 H1N1 쥐 감염 모델에서 화합물의 효능 평가

마우스에게 인플루엔자 바이러스 A형 H1N1(Virapur회사, 상품 번호: F1003A)을 경비투여를 통해 감염시키고, 감염 후 36시간 후 화합물을 이용하여 처리시작하는 바 7일동안 연속적으로 하루 2 회 구강투여를 진행한다. 마우스의 체중 변화 및 생존율을 관찰함으로써 이 모델에서 화합물의 항인플루엔자 바이러스 A형 H1N1 효과를 평가한다.

실험을 위해 SPF 수준의 BALB/c 마우스(상하이 Lingchang 생물 기술 유한 회사)를 6-7 주, 암컷을 선택한다. 마우스는 BSL-2 동물 집에 적어도 3일간 적응시킨 후 실험을 시작한다. 감염된 날을 실험의 0일째로 정한다. 마우스를 펜토바르비탈 나트륨(75mg/kg, 10ml/kg)을 복강내 주사하는 것을 통해 마취시키고, 동물이 깊은 마취 상태에 들어간 후, H1N1 A/WSN/33 바이러스를 경비투여를 통해 감염시키고, 감염양은 50μl이다. 1일부터 7일까지, 시험 화합물10 mg/kg (투여량 10 ml / kg)을 1 일 2 회 경구 투여한다. 첫 번째 투여 시간은 감염 후 36 시간이다. 마우스 상태를 매일 관찰하고 .마우스 체중 및 생존율을 기록한다. 14일째에, 모든 살아남은 동물을 안락사시킨다.

동물 생존율 및 체중 감소율은 하기 표 16와 같이 측정된다.

표 16: 동물 생존율 및 체중 감소율

Claims

하기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A로서:

[상기 식에서, n은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.61±0.2°, 9.27±0.2°, 14.66±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 A.
제 1 항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.61±0.2°, 9.27±0.2°, 14.66±0.2°, 16.69±0.2°, 18.65±0.2°, 19.79±0.2°, 21.85±0.2°, 24.63±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 A.
제 1 항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(I)의 화합물의 결정 형태 A:

.
제 1 항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 185.46℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 갖고, 상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 A의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 120.00℃±3℃에서 2.479%의 중량 손실을 나타내는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 A.
제 1 항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 구조는 하기 화합물 1

로 표시된 바와 같은, 식(I)의 화합물의 결정 형태 A.
하기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B로서:

[상기 식에서, n은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.14±0.2°, 11.19±0.2°, 22.39±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 B.
제 6 항에 있어서,
상기 결정 형태 B의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.14±0.2°, 11.19±0.2°, 12.00±0.2°, 17.28±0.2°, 18.84±0.2°, 22.39±0.2°, 26.90±0.2°, 27.95±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 B.
제 6 항에 있어서,
상기 결정 형태 B의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(I)의 화합물의 결정 형태 B:

.
제 6 항에 있어서,
상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 101.04℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 188.30℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 갖고,
상기 식(I)의 화합물의 결정 형태 B의 열 중량 분석 곡선은 154.18℃±3℃에서 4.087%의 중량 손실을 나타내고, 196.80℃±3℃에서 4.610%의 중량 손실을 나타내는, 식(I)의 화합물의 결정 형태 B.
제 6 항에 있어서,
상기 식(I)의 구조는 하기 화합물 2

로 표시된 바와 같은, 식(I)의 화합물의 결정 형태 B.
하기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C로서:

[상기 식에서, n₂는 1이고; m₂는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.00±0.2°, 15.06±0.2°, 15.84±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C.
제 11 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 5.90±0.2°, 6.52±0.2°, 8.00±0.2°, 12.28±0.2°, 15.06±0.2°, 15.84±0.2°, 21.22±0.2°, 26.82±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C.
제 11 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C:
제 11 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 193.754℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 235.53℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 117.79℃±3℃에서 5.000%의 중량 손실을 나타내고, 222.15℃±3℃에서 12.377%의 중량 손실을 나타내는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C.
제 11 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 구조는 하기 화합물 Ⅱ-1

로 표시된 바와 같은, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 C.
하기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D로서:

[상기 식에서, n₂는 1이고; m₂는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.96±0.2°, 10.31±0.2°, 14.95±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D.
제 16 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.96±0.2°, 9.44±0.2°, 10.31±0.2°, 14.95±0.2°, 17.38±0.2°, 20.67±0.2°, 21.89±0.2°, 22.72±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D.
제 16 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D:

.
제 16 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 193.68℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 상기 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 78.99℃±3℃에서 0.231%의 중량 손실을 나타내고, 198.74℃±3℃에서 5.826%의 중량 손실을 나타내는, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D.
제 16 항에 있어서,
상기 식Ⅱ의 구조는 하기 화합물 Ⅱ-2

로 표시된 바와 같은, 식Ⅱ의 화합물의 결정 형태 D.
하기 화합물 3의 결정 형태 E로서:

,
상기 화합물 3의 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.10±0.2°, 9.60±0.2°, 22.97±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 화합물 3의 결정 형태 E.
제 21 항에 있어서,
상기 화합물 3의 결정 형태 E의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 8.10±0.2°, 9.60±0.2°, 16.09±0.2°, 17.61±0.2°, 18.42±0.2°, 22.97±0.2°, 23.58±0.2°, 25.14±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 화합물 3의 결정 형태 E.
제 21 항에 있어서,
상기 화합물 3의 결정 형태 E의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 화합물 3의 결정 형태 E:

.
제 21 항에 있어서,
상기 화합물 3의 결정 형태 E의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 258.27℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 갖고, 상기 화합물 3의 결정 형태 E의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 121.35℃±3℃에서 0.905%의 중량 손실을 나타내는, 화합물 3의 결정 형태 E.
하기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F로서:

[상기 식에서, n₃는 1이고; m₃는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다],
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.47±0.2°, 9.11±0.2°, 9.90±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F.
제 25 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.47±0.2°, 9.11±0.2°, 9.90±0.2°, 15.85±0.2°, 16.28±0.2°, 19.40±0.2°, 20.37±0.2°, 24.10±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F.
제 25 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F:

.
제 25 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 78.73℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 222.37℃±3℃에서 흡열 피크의 출발점을 갖고, 245.01℃±3℃에서 방열 피크를 갖고, 상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 39.57℃±3℃에서 1.192%의 중량 손실을 나타내고, 81.27℃±3℃에서 3.683%의 중량 손실을 나타내고, 199.63℃±3℃에서 6.023%의 중량 손실을 나타내는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F.
제 25 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 구조는 하기 화합물 Ⅲ-1

로 표시된 바와 같은,
식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 F.
하기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G로서:

[상기 식에서, n₃는 1이고; m₃는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.23±0.2°, 7.20±0.2°, 14.30±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G.
제 30 항에 있어서,
상기 결정 형태 G의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 6.23±0.2°, 7.20±0.2°, 7.81±0.2°, 11.22±0.2°, 12.38±0.2°, 14.30±0.2°, 15.90±0.2°, 18.97±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G.
제 30 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G:

.
제 30 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 70.13℃±3℃에서 흡열 피크를 갖는, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G.
제 30 항에 있어서,
상기 식Ⅲ의 구조는 하기 화합물 Ⅲ-1

로 표시된 바와 같은, 식Ⅲ의 화합물의 결정 형태 G.
하기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H로서:

[상기 식에서, n₄는 1이고; m₄는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다],
상기 식（Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.71±0.2°, 5.56±0.2°, 18.16±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H.
제 35 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.71±0.2°, 5.56±0.2°, 7.98±0.2°, 8.97±0.2°, 18.16±0.2°, 22.42±0.2°, 26.37±0.2°, 27.10±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H.
제 35 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H:

.
제 35 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 141.17℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 243.06℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 257.74℃±3℃에서 방열 피크를 갖고, 상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H의 열 중량 분석 곡선은 73.74±3℃에서 1.328%의 중량 손실을 나타내고, 207.43℃±3℃에서 4.986%의 중량 손실을 나타내고, 249.40℃±3℃에서 5.627%의 중량 손실을 나타내는, 식 (Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H.
제 35 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 구조는 하기 화합물 Ⅳ-1

로 표시된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 H.
하기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I로서:

[상기 식에서, n₄는 1이고; m₄는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.89±0.2°, 6.19±0.2°, 7.45±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I.
제 40 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.89±0.2°, 6.19±0.2°, 7.45±0.2°, 16.23±0.2°, 18.28±0.2°, 18.95±0.2°, 26.31±0.2°, 27.04±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I.
제 40 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I:

.
제 40 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 86.86℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 46.81℃±3℃에서 1.298%의 중량 손실을 나타내고, 89.20℃±3℃에서 3.607%의 중량 손실을 나타내고, 169.65℃±3℃에서 4.641%의 중량 손실을 나타내는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I.
제 40 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 구조는 하기 화합물 Ⅳ-2

로 표시된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 I.
하기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J로서:

[상기 식에서, n₄는 1이고; m₄는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.97±0.2°, 16.33±0.2°, 23.92±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J.
제 45 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.97±0.2°, 6.19±0.2°, 16.33±0.2°, 19.15±0.2°, 19.84±0.2, 21.02±0.2°, 22.68±0.2°, 23.92±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J.
제 45 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J:

.
제 45 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 61.29℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 86.40℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 151.50℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 220.12℃±3℃서 3.412%의 중량 손실을 나타내는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J.
제 45 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 구조는 하기 화합물 Ⅳ-2

로 표시된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 J.
하기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K로서:

[상기 식에서, n₄는 1이고; m₄는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다],
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.83±0.2°, 7.39±0.2°, 14.80±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K.
제 50 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 4.83±0.2°, 7.39±0.2°, 11.61±0.2°, 14.81±0.2°, 16.19±0.2°, 18.50±0.2°, 19.29±0.2°, 20.86±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K.
제 50 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K:

.
제 50 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 83.69℃±3℃에서 3.442%의 중량 손실을 나타내고, 183.76℃±3℃에서 4.947%의 중량 손실을 나타내는, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K.
제 50 항에 있어서,
상기 식(Ⅳ)의 구조는 하기 화합물 Ⅳ-1

로 표시된 바와 같은, 식(Ⅳ)의 화합물의 결정 형태 K.
하기 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L로서:

[상기 식에서, n₅는 0.5 및 1 중에서 선택되고, m₅는 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 및 4 중에서 선택된다]
상기 식（Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 10.39±0.2°, 18.04±0.2°, 20.31±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L.
제 55 항에 있어서,
상기 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 7.91±0.2°, 10.39±0.2°, 14.18±0.2°, 16.01±0.2°, 16.47±0.2°, 18.04±0.2°, 20.31±0.2°, 21.91±0.2°인 2θ 각도에서 특징 회절 피크를 갖는, 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L.
제 55 항에 있어서,
상기 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L의 XRPD 스펙트럼 해석 데이터는 하기 표에 기재된 바와 같은, 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L:

.
제 55 항에 있어서,
상기 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L의 시차 주사 열량(DSC) 곡선은 168.08℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 204.17℃±3℃에서 흡열 피크를 갖고, 상기 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L의 열 중량 분석(TGA) 곡선은 80.19℃±3℃에서 0.830%의 중량 손실을 나타내고, 149.87℃±3℃에서 3.058%의 중량 손실을 나타내고, 201.25℃±3℃에서 4.648%의 중량 손실을 나타내는, 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L.
제 55 항에 있어서,
상기 식(Ⅴ)의 구조는 하기 화합물 Ⅴ-1

로 표시된 바와 같은, 식(Ⅴ)의 화합물의 결정 형태 L.
제 1 항 내지 제 59 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 결정 형태를 포함하는 항인플루엔자 바이러스 약물.