TWI794433B - 吡啶并吡唑類化合物的晶型、鹽型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭露了一種吡啶並吡唑類化合物晶型、鹽型及其製備方法，還包括所述晶型在製備抗流感病毒藥物中的應用。

Description

吡啶并吡唑類化合物的晶型、鹽型及其製備方法
本申請主張如下優先權：CN201810180641.8，申請日2018-03-05。
本發明關於一種吡啶並吡唑類化合物晶型、鹽型及其製備方法，還包括所述晶型在製備抗流感病毒相關疾病的藥物中的應用。
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus,IFV)，是一種能夠導致人和動物患流行感冒的分段單股反義RNA病毒。流感大爆發導致成千上萬人死亡，引起巨大社會恐慌並增加社會不穩定因素。
流感會產生由於喪失生產力和相關醫療資源的直接成本以及預防措施的間接成本。在美國，流感累計每年大約造成100億美元的損失，據估計未來的流感大流行可引起數千億美元的直接和間接成本。預防成本也非常高，全球各國政府已花費數十億美元為可能的H5N1禽流感大流行做準備和計劃，成本和購買藥物和疫苗，以及發展災難演練和提高邊境管制的策略相關。
目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進行化療和化學預防。抗病毒藥物也可以用於治療流感，其中神經胺酸酶抑制劑，如奧司他韋(達菲)，對於H1N1新型流感病毒效果明顯，但是經過臨床觀察發現， 對於該類神經胺酸酶抑制劑已經出現了耐藥的病毒株。在抗流感病毒領域，臨床上極需全新作用機制的抗流感病毒藥物，能夠支持單一藥物使用治療H1N1新型流感，或者通過和已上市的其他作用機制的抗流感病毒藥物聯用，用於H1N1新型流感的預防和治療。
本發明從解決現有技術的不足出發，提供了一種吡啶並吡唑類化合物及其鹽型，對應的晶型及其製備方法，為將該吡啶並吡唑類化合物及其鹽型開發為臨床用藥提供了多個原料選擇。
對於化合物晶型的特性，本領域的技術人員可以理解，對於特定化合物的特定晶型，由於在特性過程中受儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響，其X光粉末繞射圖譜(XRPD)中各繞射峰的2θ角在重複實驗中會存在一定波動，該波動範圍(誤差範圍)通常在±0.2°；另外，本領域的技術人員也可以理解，綜合X光粉末繞射圖譜各繞射峰的2θ角、吸收強度(峰高)等因素，繞射峰的穩定性及可重複性會受其影響；具體的，對於吸收強度越強、分離越好、2θ角越小的繞射峰，其具有越好的穩定性和可重複性，越可以用於描繪該特定晶型的特性；而對於2θ角較大和/或分離較差和/或相對強度較弱的繞射峰，其受到儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響可能出現較大波動，也可能在重複實驗中不能重複出現，因此對於本領域技術人員來說，此類吸收峰不是描繪本晶型的特性時必要的繞射峰；更具體的，本發明對於峰的選擇均綜合考量了2θ角、吸收強度(峰高)等因素，並按照穩定性和可重複性進行分組。
本領域的技術人員可以理解，對於特定化合物，其不同水合物、溶劑合物、無水合物之間在某些物理特性上可能存在的區別較小甚至沒有 區別；具體的，對於本發明的系列化合物，其同一鹽型的不同水合物、溶劑合物、無水合物具有趨於相同的XRPD圖譜，而其區別在於具有不同的DSC和/或TGA圖譜。
本發明的第一個目的在於提供了化學式(I)化合物的一系列晶型，其中n選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
Figure 108107240-A0305-02-0004-3
具體的，所述化學式(I)化合物的A晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°；更進一步，前述化學式(I)化合物的A晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°、16.69±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、21.85±0.2°、24.63±0.2°。
本發明的一些方案中，上述化學式(I)化合物的A晶型的XRPD分析數據如表1所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0004-4
Figure 108107240-A0305-02-0005-5
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的A晶型，其示差掃描量熱曲線(DSC)在185.46℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(I)化合物的A晶型，其DSC圖譜如圖2所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的A晶型，其熱重分析曲線(TGA)在120.00℃±3℃時失重2.479%；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(I)化合物的A晶型，其TGA圖譜如圖3所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的A晶型中，化學式(I)化合物的結構如化合物1所示：
Figure 108107240-A0305-02-0006-6
具體的，所述化學式(I)化合物的B晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、22.39±0.2°；更進一步，前述化學式(I)化合物的B晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、12.00±0.2°、17.28±0.2°、18.84±0.2°、22.39±0.2°、26.90±0.2°、27.95±0.2°。
本發明的一些方案中，上述化學式(I)化合物的B晶型的XRPD分析數據如表2所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0006-7
Figure 108107240-A0305-02-0007-8
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的B晶型，其XRPD圖譜如圖4所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的B晶型，其示差掃描量熱曲線在101.04℃±3℃處具有吸熱峰，在188.30℃±3℃處具有吸熱峰的起點；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(I)化合物的B晶型，其DSC圖譜如圖5所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的B晶型，其熱重分析曲線在154.18℃±3℃時失重4.087%，在196.80℃±3℃時失重達4.610%；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(I)化合物的B晶型，其TGA圖譜如圖6所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(I)化合物的B晶型中，化學式(I)化合物的結構如化合物2所示：
Figure 108107240-A0305-02-0008-9
本發明的第二個目的在於提供了下式所示化學式(II)化合物及其對應的一系列晶型，其中，n2選自1；m2選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
Figure 108107240-A0305-02-0008-10
更進一步，本發明還提了化學式(II)化合物的C晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.00±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°。更進一步，前述化學式(II)化合物的C晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.90±0.2°、6.52±0.2°、8.00±0.2°、12.28±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°、21.22±0.2°、26.82±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型的XRPD分析數據如表3所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0008-11
Figure 108107240-A0305-02-0009-13
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其XRPD圖譜如圖7所示。
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其示差掃描量熱曲線在193.754℃±3℃處具有吸熱峰，在235.53℃±3℃處具有吸熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其DSC圖譜如圖8所示。
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其熱重分析曲線在117.79℃±3℃時失重5.000%，在222.15℃±3℃時失重達12.377%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其TGA圖譜如圖9所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的C晶型，其化學式(II)化合物為如下化合物Ⅱ-1：
Figure 108107240-A0305-02-0010-14
更進一步，本發明還提供了化學式(II)化合物的D晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.96±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°；更進一步，前述化學式(II)化合物的D晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.96±0.2°、9.44±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°、17.38±0.2°、20.67±0.2°、21.89±0.2°、22.72±0.2°。本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的D晶型的XRPD分析數據如表4所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0010-15
Figure 108107240-A0305-02-0011-16
本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的D晶型，其XRPD圖譜如圖10所示。
本發明的一些方案中，前述式化學式(II)化合物的D晶型，其示差掃描量熱曲線在193.68℃±3℃處具有吸熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(II)化合物的D晶型，其DSC圖譜如圖11所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的D晶型，其熱重分析曲線在78.99℃±3℃時失重0.231%，在198.74℃±3℃時失重達5.826%；更進一步，本發明的一些方案中，所述化學式(II)化合物的D晶型，其TGA圖譜如圖12所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(II)化合物的D晶型，其中化學式(II)化合物的結構為化合物Ⅱ-2。
Figure 108107240-A0305-02-0012-18
本發明的第三個目的在於提供了化合物3化合物及其晶型。
Figure 108107240-A0305-02-0012-78
更進一步，化合物3的E晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.10±0.2°、9.60±0.2°、22.97±0.2°；更進一步，前述化合物3的E晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.10±0.2°、9.60±0.2°、16.09±0.2°、17.61±0.2°、18.42±0.2°、22.97±0.2°、23.58±0.2°、25.14±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化合物3的E晶型的XRPD分析數據如表5所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0012-20
Figure 108107240-A0305-02-0013-22
本發明的一些方案中，上述化合物3的E晶型，其XRPD圖譜如圖13所示。
本發明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其示差掃描量熱曲線在258.27℃±3℃處具有吸熱峰的起點；更進一步，本發明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其DSC圖譜如圖14所示。
本發明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其熱重分析曲線在121.35℃±3℃時失重0.905%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其TGA圖譜如圖15所示。
本發明的第四個目的在於提供了下式所示化學式(III)化合物及其晶型，
Figure 108107240-A0305-02-0014-117
 其中，n3選自1；m3選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具體的，本發明還提供了化學式(III)化合物的F晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°；更進一步，前述化學式(III)化合物的F晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°、15.85±0.2°、16.28±0.2°、19.40±0.2°、20.37±0.2°、24.10±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型的XRPD分析數據如表6所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0015-26
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型，其XRPD圖譜如圖16所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型，其示差掃描量熱曲線在78.73℃±3℃處具有吸熱峰，在222.37℃±3℃處具有吸熱峰的起點，在245.01℃±3℃處具有放熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型，其DSC圖譜如圖17所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型，其熱重分析曲線在39.57℃±3℃時失重1.192%，在81.27℃±3℃時失重達3.683%，在199.63℃±3℃時失重達6.023%；更進一步，本發明的一些方案中，前述的F晶型，其TGA圖譜如圖18所示。
具體的，本發明還提供了化學式(III)化合物的G晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.23±0.2°、7.20±0.2°、14.30±0.2°。更進一步，前述化學式(III)化合物的G晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.23±0.2°、7.20±0.2°、7.81±0.2°、11.22±0.2°、12.38±0.2°、14.30±0.2°、15.90±0.2°、18.97±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的G晶型的XRPD分析數據如表7所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0016-27
Figure 108107240-A0305-02-0017-28
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的G晶型，其XRPD圖譜如圖19所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的G晶型，其示差掃描量熱曲線在70.13℃±3℃處具有吸熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的G晶型，其DSC圖譜如圖20所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的G晶型，其熱重分析曲線如圖21所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(III)化合物的F晶型和G晶型，其中化學式(III)化合物的結構為化合物Ⅲ-1。
Figure 108107240-A0305-02-0018-79
本發明的第四個目的在於還提供了下式所示化學式(IV)化合物：
Figure 108107240-A0305-02-0018-80
 其中，n4選自1；m4選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具體的，本發明還提供了化學式(IV)化合物的H晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.71±0.2°、5.56±0.2°、18.16±0.2°；更進一步，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.71±0.2°、5.56±0.2°、7.98±0.2°、8.97±0.2°、18.16±0.2°、22.42±0.2°、26.37±0.2°、27.10±0.2°。
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型的XRPD分析數據如表8所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0019-31
Figure 108107240-A0305-02-0020-32
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其XRPD圖譜如圖22所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其示差掃描量熱曲線在141.17℃±3℃處具有吸熱峰，在243.06℃±3℃處具有吸熱峰，在257.74℃±3℃處具有放熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其DSC圖譜如圖23所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其熱重分析曲線在73.74±3℃時失重1.328%，在207.43℃±3℃時失重達4.986%，在249.40℃±3℃時失重達5.627%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型，其TGA圖譜如圖24所示。
具體的，本發明還提供了化學式(IV)化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°，更進一步，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°、16.23±0.2°、18.28±0.2°、18.95±0.2°、26.31±0.2°、27.04±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型的XRPD分析數據如表9所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0020-118
Figure 108107240-A0305-02-0021-35
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其XRPD圖譜如圖25所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其示差掃描量熱曲線在86.86℃±3℃處具有吸熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其DSC圖譜如圖26所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其熱重分析曲線在46.81℃±3℃時失重1.298%，在89.20℃±3℃時失重達3.607%，在169.65℃±3℃時失重達4.641%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型，其TGA圖譜如圖27所示。
具體的，本發明還提供了化學式(IV)化合物的J晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.97±0.2°、16.33±0.2°、23.92±0.2°；更進一步，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.97±0.2°、6.19±0.2°、16.33±0.2°、19.15±0.2°、19.84±0.2°、21.02±0.2°、22.68±0.2°、23.92±0.2°。
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型的XRPD分析數據如表10所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0022-37
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其XRPD圖譜如圖28所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其示差掃描量熱曲線在61.29℃±3℃處具有吸熱峰，在86.40℃±3℃處具有吸熱峰， 在151.50℃±3℃處具有吸熱峰；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其DSC圖譜如圖29所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其熱重分析曲線在220.12℃±3℃時失重3.412%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的J晶型，其TGA圖譜如圖30所示。
具體的，本發明還提供了化學式(IV)化合物的K晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.83±0.2°、7.39±0.2°、14.80±0.2°；前述化學式(IV)化合物的K晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.83±0.2°、7.39±0.2°、11.61±0.2°、14.81±0.2°、16.19±0.2°、18.50±0.2°、19.29±0.2°、20.86±0.2°。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的K晶型的XRPD分析數據如表11所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0023-38
Figure 108107240-A0305-02-0024-39
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的K晶型，其XRPD圖譜如圖31所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的K晶型，其示差掃描量熱曲線如圖32所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的K晶型，其熱重分析曲線在83.69℃±3℃時失重3.442%，在183.76℃±3℃時失重達4.947%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的K晶型，其TGA圖譜如圖33所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的H晶型和K晶型，其中化學式(IV)化合物的結構為化合物Ⅳ-1。
Figure 108107240-A0305-02-0024-81
本發明的一些方案中，前述化學式(IV)化合物的I晶型和J晶型，其中化學式(IV)化合物的結構為化合物Ⅳ-2。
Figure 108107240-A0305-02-0025-41
本發明的第五個目的在於還提供了下式所示化學式(V)化合物及其晶型，
Figure 108107240-A0305-02-0025-82
 其中，n5選自0.5和1；m5選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具體的，本發明還提供了化學式(V)化合物的L晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：10.39±0.2°、18.04±0.2°、20.31±0.2°；更進一步，前述化學式(V)化合物的L晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.91±0.2°、10.39±0.2°、14.18±0.2°、16.01±0.2°、16.47±0.2°、18.04±0.2°、20.31±0.2°、21.91±0.2°。
更進一步，本發明的一些方案中，上述化學式(V)化合物的L晶型的XRPD分析數據如表12所示，本領域的技術人員可以理解，相較於峰高的波動性較大，XRPD分析數據中2θ因其波動性較小更適合用於描繪晶型特徵。
Figure 108107240-A0305-02-0026-43
本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其XRPD圖譜如圖34所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其示差掃描量熱曲線在168.08℃±3℃處具有吸熱峰，在204.17℃±3℃處具有吸熱峰 的起點；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其DSC圖譜如圖35所示。
本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其熱重分析曲線在80.19℃±3℃時失重0.830%，在149.87℃±3℃時失重達3.058%，在201.25℃±3℃時失重達4.648%；更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其TGA圖譜如圖36所示。
更進一步，本發明的一些方案中，前述化學式(V)化合物的L晶型，其中化學式(V)化合物為化合物V-1。
Figure 108107240-A0305-02-0027-84
本發明還提供了上述晶型在製備抗流感病毒藥物中的應用。
本發明提供的晶型性質穩定，吸濕性小，成藥前景良好。
具體的，本發明提供了一種吡啶並吡唑類化合物游離態、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽鹽型，以及游離態、各鹽型對應的晶型；進一步的實驗表明，所得游離態、鹽型的晶型均具有較高的穩定性，表現為在高溫、高濕等條件下儲存過程中雜質含量未發生顯著變化，且晶型基本保持不變，可知其具有較好的成藥性；此外，對於前述的部分晶型，其還可以作為中間體晶型用於製備其他穩定晶型。
另外本發明化合物在細胞層級抑制流感病毒複製試驗中也展示出積極效應，其相應鹽型及其晶型可被理解也具有與游離態化合物基本一致的積極效應。
圖1：A晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖2：A晶型的DSC圖譜；圖3：A晶型的TGA圖譜；圖4：B晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖5：B晶型的DSC圖譜；圖6：B晶型的TGA圖譜；圖7：C晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖8：C晶型的DSC圖譜；圖9：C晶型的TGA圖譜；圖10：D晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖11：D晶型的DSC圖譜；圖12：D晶型的TGA圖譜；圖13：E晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖14：E晶型的DSC圖譜；圖15：E晶型的TGA圖譜；圖16：F晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖17：F晶型的DSC圖譜；圖18：F晶型的TGA圖譜； 圖19：G晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖20：G晶型的DSC圖譜；圖21：G晶型的TGA圖譜；圖22：H晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖23：H晶型的DSC圖譜；圖24：H晶型的TGA圖譜；圖25：I晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖26：I晶型的DSC圖譜；圖27：I晶型的TGA圖譜；圖28：J晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖29：J晶型的DSC圖譜；圖30：J晶型的TGA圖譜；圖31：K晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖32：K晶型的DSC圖譜；圖33：K晶型的TGA圖譜；圖34：L晶型的Cu-Kα輻射的XRPD圖譜；圖35：L晶型的DSC圖譜；圖36：L晶型的TGA圖譜。
〔定義和說明〕
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在含有下列含義。一個特定的短語或術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚 的，而應該按照普通的含義去理解。當本文出現商品名時，旨在指代其對應的商品或其活性成分。
本發明的中間化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合於本發明的化學變化及其所需的試劑和原料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
下面會通過實施例具體描述本發明，這些實施例並不意味著對本發明的任何限制。
本發明所使用的所有溶劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
本發明採用下述縮略詞：DMF代表二甲基甲醯胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氫氧化鈉。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
〔本發明粉末X光繞射(X-ray Powder Diffractometer,XRPD)方法〕
儀器型號：布魯克D8 advance X光繞射儀
測試方法：大約10~20mg樣品用於XRPD檢測
詳細的XRPD參數如下： 光管：Cu,kα,(λ=1.54056Å)
光管電壓：40kV，光管電流：40mA
發散狹縫：0.60mm
探測器狹縫：10.50mm
防散射狹縫：7.10mm
掃描範圍：4-40deg
步徑：0.02deg
步長：0.12秒
樣品盤轉速：15rpm
〔本發明示差掃描量熱(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法〕
儀器型號：TA Q2000示差掃描量熱儀
測試方法：取樣品(~1mg)置於DSC鋁鍋內進行測試，在50mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從30℃到280℃。
〔本發明熱重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法〕
儀器型號：TA Q5000IR熱重分析儀
測試方法：取樣品(2~5mg)置於TGA鉑金鍋內進行測試，在25mL/min N2條件下，以10℃/min的升溫速率，加熱樣品從室溫到300℃。
〔高效液相層析(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)分析方法如下：〕
Figure 108107240-A0305-02-0031-119
Figure 108107240-A0305-02-0032-46
Figure 108107240-A0305-02-0032-47
為了更好的理解本發明的內容，下面結合具體實施例來做更進一步說明，但具體的實施方式並不是對本發明的內容所做的限制。
參考例1：化合物BB-1的製備
Figure 108107240-A0305-02-0033-48
步驟1：化合物BB-1-2的合成：
向化合物BB-1-1(300mg,1.97mmol)的溴仿(5mL)溶液中加入亞硝酸三級丁酯(406mg,3.94mmol)。混合物在60℃攪拌1小時，然後在90℃攪拌1小時。反應液冷卻到室溫後，濃縮得到粗產品，用快速矽膠層析柱(5-20%乙酸乙酯/石油醚)純化得到化合物BB-1-2(300.00mg，收率70.50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：11.25(br s,1H),8.54(dd,J=1.88,2.64Hz,1H),7.69(dd,J=2.51,7.28Hz,1H).MS(ESI)m/z：215.9(M+H+)。
步驟2：化合物BB-1-3的合成：
向化合物BB-1-2(300mg,1.39mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中加入三苯基氯甲烷(426mg,1.53mmol)和碳酸鉀(576mg,4.17mmol)，混合物在25℃攪拌12小時。反應液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，再用飽和食鹽水(15mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產品。用快速矽膠層析柱(0~10%乙酸乙酯/石油醚)純化得到化合物BB-1-3(350mg，收率54.94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.16(dd,J=1.25,2.76Hz,1H),7.53(dd,J=3.01,7.53Hz,1H),7.25(s,15H).MS(ESI)m/z：458.2(M+H+)。
步驟3：化合物BB-1的合成：
向化合物BB-1-3(350mg,763.66μmol)和雙聯頻哪醇硼酸酯(291mg,1.15mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(7mL)溶液中加入醋酸鉀(225mg,2.29mmol)和 1'-雙(二三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(28mg,38.18umol)。混合物在100℃氮氣保護下攪拌2小時。反應液冷卻到室溫然後過濾，濾液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，飽和食鹽水(20mL×3)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到粗產品，用快速矽膠層析柱(0~10%乙酸乙酯/石油醚)純化得BB-1(300mg，收率77.73%)。MS(ESI)m/z：733.2(M+Na+)。
實施例1：化合物1的製備
Figure 108107240-A0305-02-0034-49
步驟1：化合物1-2的合成
在0℃下，將化合物1-1(25.00g,149.73mmol)溶於乙二醇二甲醚(80mL)中，滴加環丙基溴化鎂(0.5M,500.10mL)，反應液室溫攪拌過夜。然後將反應液冷卻至0℃，分別加入三乙胺(15.15g,149.73mmol,20.75mL)的四氫呋喃(30mL)溶液和碘(38.00g,149.73mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，反應液室溫攪拌3小時。向反應液中加入乙酸乙酯(1L)，分別用水(300mL×3)和飽和食鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得用矽膠柱(石油醚)純化得化合物1-2(8g，收率25.8%)。
步驟2：化合物1-3的合成
將化合物(2S,3S)-乙基3-胺基二環[2.2.2]辛烷-2-羧酸(450mg,2.28mmol)和化合物1-2(450mg,2.17mmol)溶於四氫呋喃(5.00mL)中，加入二異丙基乙胺(841.35mg,6.51mmol)，將反應液在55℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮， 所得粗品用快速矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1至5：1)得到化合物1-3(460.00mg，收率57.6%)。
步驟3：化合物1-4的合成
在室溫下，將化合物1-3(460.00mg,1.25mmol)和BB-1(1.05g,1.25mmol)溶於2-甲基四氫呋喃(8.00mL)和水(2.00mL)中，分別加入磷酸鉀(796.34mg,3.75mmol)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(114.51mg,125.05umol)和2-雙環己基膦-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(119mg,250umol)，反應液80℃反應過夜。將反應液冷卻至室溫，加入水(30mL)，然後過濾。濾液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=20：1至3：1)純化得化合物1-4(600mg，收率61%)。MS(ESI)m/z：773.4(M+H+)。
步驟4：化合物1-5的合成
在室溫下，將化合物1-4(600.00mg,844.11umol)溶於二氯甲烷(6.00mL)中，加入三氟乙酸(962.45mg,8.44mmol)和三乙基氫矽烷(981.53mg,8.44mmol)，反應液室溫反應4小時。將反應液減壓濃縮，所得粗品用快速矽膠柱(石油醚：乙酸乙酯=10：1至2：1)純化得化合物1-5(350.00mg，收率87.6%)。MS(ESI)m/z：469.2(M+H+)。
步驟5：化合物1的合成
在室溫下，將化合物1-5(160.00mg,341.52μmol)溶於二氧六環(3.00mL)和水(500.00uL)中，加入氫氧化鈉(136.61mg,3.42mmol)，反應液80℃反應1小時。將反應液減壓濃縮，然後加入1M HCl調節至pH=5，固體析出，過濾，濾餅用水(10mL)洗滌，乾燥得1(55.4mg，收率36.5%)。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ 8.49-8.58(m,2H),4.92(br s,1H),2.78(br d,J=6.78Hz,1H),2.22-2.31(m,1H),2.11(br s,1H),1.80-2.02(m,4H),1.61-1.77(m,3H), 1.44-1.59(m,2H),1.25-1.34(m,3H),1.03-1.11(m,2H)。MS m/z：441.1[M+1]+。
實施例2：A晶型的製備
取100mg化合物1加入到璃瓶中，加入0.8mL乙醇使其成懸浮液。將上述懸浮液樣品置於恆溫震盪混合器(40℃)進行試驗(避光)。懸浮液樣品在40℃下震搖60小時後離心，然後將殘留樣品置於真空乾燥箱中(40℃)乾燥過夜，得到A晶型，所得A晶型的XRPD圖譜如圖1所示，DSC圖譜如圖2所示，TGA圖譜如圖3所示。
實施例3：A晶型的製備
取100mg化合物1加入到璃瓶中，加入1.2mL乙酸乙酯使其成懸浮液。將上述懸浮液樣品置於恆溫震盪混合器(40℃)進行試驗(避光)。懸浮液樣品在40℃下震搖60小時後離心，然後將殘留樣品置於真空乾燥箱中(40℃)乾燥過夜，得到與實施例2基本一致的A晶型。
實施例4：B晶型的製備
取66g化合物1加入600mL的乙醇和水的混合溶液(乙醇：水=1：1)中使其成懸浮液。置於攪拌器上，在40℃下攪拌48小時後過濾，濾餅烘乾，得到B晶型，所得B晶型的XRPD圖譜如圖4所示，DSC圖譜如圖5所示，TGA圖譜如圖6所示。
實施例5：B晶型的製備
取66g化合物1加入600mL的乙醇和水的混合溶液(乙醇：水=3：1)中使其成懸浮液。置於攪拌器上，在40℃下攪拌48小時後過濾，濾餅烘乾，得到與實施例4基本一致的B晶型。
實施例6：C晶型的製備
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入鹽酸(0.98mL，溶於9mL THF)，30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到C晶型(4.29g)，所得C晶型的XRPD圖譜如圖7所示，DSC圖譜如圖8所示，TGA圖譜如圖9所示。
實施例7：D晶型的製備
將C晶型(0.201g)溶於乙腈(3mL)中打漿，在30℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到D晶型，所得D晶型的XRPD圖譜如圖10所示，DSC圖譜如圖11所示，TGA圖譜如圖12所示。
實施例8：E晶型的製備
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入對甲苯磺酸一水合物(2.26g，溶於10mL THF)，30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得固體(0.425g)。將此固體(0.101g)加入到丙酮(2mL)中打漿12h，得到E晶型，所得E晶型的XRPD圖譜如圖13所示，DSC圖譜如圖14所示，TGA圖譜如圖15所示。
實施例9：F晶型的製備
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入NaOH水溶液(0.477g，溶於1mL水)，30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到F晶型，所得F晶型的XRPD圖譜如圖16所示，DSC圖譜如圖17所示，TGA圖譜如圖18所示。
實施例9-1：F晶型的製備
取202mg實施例9得到的F晶型，加入EtOH：H2O=3：1(4mL)，30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到F晶型，所得F晶型與實施例9基本一致的F晶型。
實施例10：G晶型的製備
將F晶型(0.206g)溶於乙腈(3mL)中打漿，在30℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到G晶型，所得G晶型的XRPD圖譜如圖19所示，DSC圖譜如圖20所示，TGA圖譜如圖21所示。
實施例11：H晶型的製備
大約稱取2g化合物1加入100mL茄形瓶中，加入THF(35mL)，加入KOH水溶液(0.255g，溶於0.5mL和5mL THF)，30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到H晶型，所得H晶型的XRPD圖譜如圖22所示，DSC圖譜如圖23所示，TGA圖譜如圖24所示。
實施例12：I晶型的製備
將H晶型(0.201g)溶於乙腈(3mL)中打漿，在25℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到I晶型，所得I晶型的XRPD圖譜如圖25所示，DSC圖譜如圖26所示，TGA圖譜如圖27所示。
實施例13：J晶型的製備
將H晶型(0.202g)溶於丙酮(3mL)中打漿，在25℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到J晶型，所得J晶型的XRPD圖譜如圖28所示，DSC圖譜如圖29所示，TGA圖譜如圖30所示。
實施例14：K晶型的製備
將H晶型(0.201g)溶於乙醇和水的混合溶劑(乙醇：水=3：1)(4mL)中打漿，在25℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到K晶型，所得K晶型的XRPD圖譜如圖31所示，DSC圖譜如圖32所示，TGA圖譜如圖33所示。
實施例15：L晶型的製備
取2g化合物1加入100mL茄形瓶中，加入THF(35mL)，加入氫氧化鈣水溶液(0.168g，溶於0.5mL和5mL THF)，25℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅 在40℃真空乾燥，得固體(1.440g)，將此固體(0.204g)溶於乙醇和水的混合溶劑(乙醇：水=3：1)(4mL)中打漿，在25℃下攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到L晶型，所得L晶型的XRPD圖譜如圖34所示，DSC圖譜如圖35所示，TGA圖譜如圖36所示。
實驗例1：A晶型的固體穩定性試驗
取A晶型樣品置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕及加速條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、含量及雜質，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0039-120
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的A晶型表現為在高溫、高濕和加速實驗中具有總雜含量變化相對較小，XRPD檢測法發現A晶型沒有發生改變，具有相對較高的穩定性。
實驗例2：B晶型的固體穩定性試驗
取B晶型樣品置於玻璃樣品瓶的底部，攤成薄薄一層。高溫、高濕條件下放置的樣品用鋁箔紙封瓶口，並在鋁箔紙上扎些小孔，保證樣品能與環境空氣充分接觸；光照條件下放置的樣品為室溫敞口豎放，將樣品暴露在光源下，照射足夠的能量後取樣檢測。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、含量及雜質，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0040-121
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的B晶型表現為在高溫、高濕中總雜含量幾乎無變化，XRPD檢測法發現B晶型沒有發生改變，具有較高的穩定性。
實驗例3
採用與實驗例1相同的方法對D晶型的穩定性進行考察。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、雜質及晶型，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0041-122
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的D晶型表現為在高溫、高濕、光照和加速實驗中總雜含量幾乎沒有變化，XRPD檢測法發現D晶型沒有發生改變，具有相對較高的穩定性。
實驗例4
採用與實驗例1相同的方法對F晶型的穩定性進行考察。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、雜質及晶型，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0041-123
Figure 108107240-A0305-02-0042-51
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的F晶型表現為在高溫、高濕和加速實驗中具有總雜含量幾乎沒有變化，XRPD檢測法發現F晶型沒有發生改變，具有相對較高的穩定性。
實驗例5
採用與實驗例1相同的方法對G晶型的穩定性進行考察。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、雜質及晶型，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0042-87
Figure 108107240-A0305-02-0043-52
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的G晶型表現為在高濕和加速實驗中總雜含量幾乎沒有變化，在高溫條件實驗中總雜含量變化相對較小，XRPD檢測法發現G晶型沒有發生改變，可知晶型具有相對較高的穩定性。
實驗例6
採用與實驗例1相同的方法對H晶型的穩定性進行考察。於各時間點取樣分析，檢測結果與0天的初始檢測結果進行比較，考察項目包括外觀、雜質及晶型，試驗結果見下表。
Figure 108107240-A0305-02-0043-88
Figure 108107240-A0305-02-0044-53
通過以上試驗結果可知，前述實施例製備得到的H晶型表現為在高溫、高濕、光照和加速實驗中總雜含量幾乎沒有變化，XRPD檢測法發現H晶型沒有發生改變，可知晶型具有相對較高的穩定性。
本領域的技術人員可以理解，實施例中的晶型經過長時間攪拌打漿/結晶所得，其趨於形成穩定性態，進而具有較高的穩定性，具有相當的藥用前景，亦可在生產中作為製備藥用產品的中間體使用。
〔生物部分〕
流感病毒細胞病變(CPE)實驗
通過測定化合物的半效應濃度(EC50)值來評價化合物對流感病毒(Influenza virus,IFV)的抗病毒活性。細胞病變實驗被廣泛用於測定化合物對病毒感染細胞的保護作用來反映化合物的抗病毒活性。
流感病毒CPE實驗
將MDCK細胞(ATCC，貨號CCL-34)以2,000-3,000細胞每孔的密度種入黑色384孔細胞培養盤中，隨後置於37℃，5% CO2培養箱中培養過夜。化合物由Echo555超微量聲波液體分注儀進行稀釋並加入到細胞孔內(3倍連續稀釋，8個測試濃度點)。流感病毒A/Weiss/43(H1N1)株(ATCC，貨號VR-96)隨後以每孔1-2 90%組織培養感染劑量(TCID90)加入細胞培養孔中，培養基中DMSO最終濃度為0.5%。設置病毒對照孔(加入DMSO和病毒，不加化合物)，和細胞對照孔(加入DMSO，不加化合物和病毒)。細胞盤置於37℃，5% CO2培養箱中培養5天。培養5天後使用細胞活力檢測試劑盒CCK8檢測細胞活性。原始數據用於化合物抗病毒活性計算。
化合物的抗病毒活性由化合物對病毒引起的細胞病毒效應的抑制率(%)表示。計算公式如下：
Figure 108107240-A0305-02-0045-90
 使用GraphPad Prism軟體對化合物的抑制率進行非線性回歸分析，得到化合物的EC50值。實驗結果見表15。
Figure 108107240-A0305-02-0045-55
結果與討論：化合物1在細胞層級抑制流感病毒複製試驗中展示出積極效應。
實驗例2：體內藥效研究
評價化合物在H1N1新型流感病毒H1N1小鼠感染模型中的藥效
小鼠經滴鼻感染H1N1新型流感病毒H1N1(Virapur公司，貨號：F1003A)，感染後36小時開始用化合物處理，口服給藥，連續7天，每天兩次。通過觀察小鼠體重變化及存活率，來評價化合物在該模型中的抗H1N1新型流感病毒H1N1作用。
實驗選用SPF級別的BALB/c小鼠(上海靈暢生物科技有限公司)，6-7周，雌性。小鼠到達BSL-2動物房後適應至少3天後開始實驗。將感染當天設為實驗第0天。小鼠經戊巴比妥鈉腹腔注射麻醉(75mg/kg,10ml/kg)，待動物進入深層麻醉狀態後，經滴鼻感染H1N1 A/WSN/33病毒，感染體積為50ul。從第1天至第7天，每天口服給予10mg/kg(給藥體積10ml/kg)待測化合物，每天兩次。首次給藥時間為感染後36小時。每天觀察小鼠狀態，並記錄小鼠體重及存活率。在第14天時，將所有存活動物進行安樂死。檢測動物存活率及體重下降率如表16。
Figure 108107240-A0305-02-0046-56
Figure 108107240-A0305-02-0001-116

Claims (74)

  1. 一種化學式(I)化合物的A晶型，其中X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°、16.69±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、21.85±0.2°、24.63±0.2°；其中n選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4
    Figure 108107240-A0305-02-0047-57
  2. 根據請求項1所述化學式(I)化合物的A晶型，所述化學式(I)化合物的A晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0047-92
     。
  3. 根據請求項1所述化學式(I)化合物的A晶型，所述化學式(I)化合物的A晶型，所述化學式(I)化合物的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。
  4. 根據請求項1所述化學式(I)化合物的A晶型，其示差掃描量熱曲線在185.46℃±3℃處具有吸熱峰的起始點；或，其熱重分析曲線在120.00℃±3℃時失重2.479%。
  5. 根據請求項1所述化學式(I)化合物的A晶型，所述化學式(I)化合物的A晶型，其DSC圖譜如圖2所示；或，所述化學式(I)化合物的A晶型，其TGA圖譜如圖3所示。
  6. 根據請求項1~5中任意一項所述化學式(I)化合物的A晶型，其中所述化學式(I)化合物的結構如化合物1所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0048-93
  7. 一種化學式(I)化合物的B晶型，其中其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、12.00±0.2°、17.28±0.2°、18.84±0.2°、22.39±0.2°、26.90±0.2°、27.95±0.2°；其中n選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4，
    Figure 108107240-A0305-02-0048-94
  8. 根據請求項7所述化學式(I)化合物的B晶型，所述化學式(I)化合物的B晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0048-95
    Figure 108107240-A0305-02-0049-60
     。
  9. 根據請求項7所述化學式(I)化合物的B晶型，所述化學式(I)化合物的B晶型，其XRPD圖譜如圖4所示。
  10. 根據請求項7所述化學式(I)化合物的B晶型，其示差掃描量熱曲線在101.04℃±3℃處具有吸熱峰，在188.30℃±3℃處具有吸熱峰的起點；或，其熱重分析曲線在154.18℃±3℃時失重4.087%，在196.80℃±3℃時失重達4.610%。
  11. 根據請求項7所述化學式(I)化合物的B晶型，所述化學式(I)化合物的B晶型，其DSC圖譜如圖5所示；或，所述化學式(I)化合物的B晶型，其TGA圖譜如圖6所示。
  12. 根據請求項7~11中任意一項所述化學式(I)化合物的B晶型，其中所述化學式(I)化合物的結構如化合物2所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0049-96
  13. 一種下式所示化學式(II)化合物：
    Figure 108107240-A0305-02-0049-97
     其中，n2選自1；m2選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
  14. 根據請求項13所述化學式(II)化合物，其中所述化學式(II)化合物的結構如化合物Ⅱ-1所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0050-63
  15. 根據請求項13所述化學式(II)化合物，其中所述化學式(II)化合物的結構如化合物Ⅱ-2所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0050-98
  16. 一種化學式(II)化合物的C晶型，其中化學式(II)化合物如請求項13或14所定義，所述化學式(II)化合物的C晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：5.90±0.2°、6.52±0.2°、8.00±0.2°、12.28±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°、21.22±0.2°、26.82±0.2°。
  17. 根據請求項16所述化學式(II)化合物的C晶型，所述化學式(II)化合物的C晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0051-99
     。
  18. 根據請求項16所述化學式(II)化合物的C晶型，所述化學式(II)化合物的C晶型，其XRPD圖譜如圖7所示。
  19. 根據請求項16所述化學式(II)化合物的C晶型，其示差掃描量熱曲線在193.754℃±3℃處具有吸熱峰，在235.53℃±3℃處具有吸熱峰；或，其熱重分析曲線在117.79℃±3℃時失重5.000%，在222.15℃±3℃時失重達12.377%。
  20. 根據請求項16~19任意一項所述化學式(II)化合物的C晶型，所述化學式(II)化合物的C晶型，其DSC圖譜如圖8所示；或，所述化學式(II)化合物的C晶型，其TGA圖譜如圖9所示。
  21. 一種化學式(II)化合物的D晶型，其中化學式(II)化合物如請求項13或15所定義，所述化學式(II)化合物的D晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.96±0.2°、9.44±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°、17.38±0.2°、20.67±0.2°、21.89±0.2°、22.72±0.2°。
  22. 根據請求項21所述化學式(II)化合物的D晶型，所述化學式(II)化合物的D晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0051-100
    Figure 108107240-A0305-02-0052-65
     。
  23. 根據請求項21所述化學式(II)化合物的D晶型，所述化學式(II)化合物的D晶型，其XRPD圖譜如圖10所示。
  24. 根據請求項21所述化學式(II)化合物的D晶型，其示差掃描量熱曲線在193.68℃±3℃處具有吸熱峰；或，其熱重分析曲線在78.99℃±3℃時失重0.231%，在198.74℃±3℃時失重達5.826%。
  25. 根據請求項21~24任意一項所述化學式(II)化合物的D晶型，所述化學式(II)化合物的D晶型，其DSC圖譜如圖11所示；或，所述化學式(II)化合物的D晶型，其TGA圖譜如圖12所示。
  26. 一種下式所示化合物3：
    Figure 108107240-A0305-02-0052-102
  27. 一種化合物3的E晶型，其中，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：8.10±0.2°、9.60±0.2°、16.09±0.2°、17.61±0.2°、18.42±0.2°、22.97±0.2°、23.58±0.2°、25.14±0.2°；
    Figure 108107240-A0305-02-0053-67
  28. 根據請求項27所述化合物3的E晶型，所述化合物3的E晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0053-103
     。
  29. 根據請求項27所述化合物3的E晶型，所述化合物3的E晶型，其XRPD圖譜如圖13所示。
  30. 根據請求項27所述化合物3的E晶型，其示差掃描量熱曲線在258.27℃±3℃處具有吸熱峰的起點；或，其熱重分析曲線在121.35℃±3℃時失重0.905%。
  31. 根據請求項27~30任意一項所述化合物3的E晶型，所述的E晶型，其DSC圖譜如圖14所示；或，所述的E晶型，其TGA圖譜如圖15所示。
  32. 一種下式所示化學式(III)化合物：
    Figure 108107240-A0305-02-0054-68
     其中，n3選自1；m3選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
  33. 根據請求項32所述化學式(III)化合物，其中所述化學式(III)化合物如化合物Ⅲ-1所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0054-69
  34. 一種化學式(III)化合物的F晶型，其中化學式(III)化合物如請求項32或33所定義，所述化學式(III)化合物的F晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°、15.85±0.2°、16.28±0.2°、19.40±0.2°、20.37±0.2°、24.10±0.2°。
  35. 根據請求項34所述化學式(III)化合物的F晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0054-104
    Figure 108107240-A0305-02-0055-70
     。
  36. 根據請求項34所述化學式(III)化合物的F晶型，其XRPD圖譜如圖16所示。
  37. 根據請求項34所述化學式(III)化合物的F晶型，其示差掃描量熱曲線在78.73℃±3℃處具有吸熱峰，在222.37℃±3℃處具有吸熱峰的起點，在245.01℃±3℃處具有放熱峰；或，其熱重分析曲線在39.57℃±3℃時失重1.192%，在81.27℃±3℃時失重達3.683%，在199.63℃±3℃時失重達6.023%。
  38. 根據請求項34~37任意一項所述化學式(III)化合物的F晶型，所述化學式(III)化合物的F晶型，其DSC圖譜如圖17所示；或，所述的F晶型，其TGA圖譜如圖18所示。
  39. 一種化學式(III)化合物的G晶型，其中化學式(III)化合物如請求項32或33所定義，所述化學式(III)化合物的F晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：6.23±0.2°，7.20±0.2°，7.81±0.2°，11.22±0.2°，12.38±0.2°，14.30±0.2°，15.90±0.2°，18.97±0.2°。
  40. 根據請求項39所述化學式(III)化合物的G晶型，所述化學式(III)化合物的G晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0055-105
    Figure 108107240-A0305-02-0056-71
     。
  41. 根據請求項39所述化學式(III)化合物的G晶型，所述化學式(III)化合物的G晶型，其XRPD圖譜如圖19所示。
  42. 根據請求項39所述化學式(III)化合物的G晶型，其示差掃描量熱曲線在70.13℃±3℃處具有吸熱峰。
  43. 根據請求項39~42任意一項所述化學式(III)化合物的G晶型，其熱重分析曲線如圖21所示；或，所述化學式(III)化合物的G晶型，其DSC圖譜如圖20所示。
  44. 一種下式所示化學式(IV)化合物：
    Figure 108107240-A0305-02-0056-106
     其中，n4選自1；m4選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
  45. 根據請求項44所述化學式(IV)化合物，其中所述化學式(IV)化合物如化合物IV-1所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0057-73
  46. 根據請求項44所述化學式(IV)化合物，其中所述化學式(IV)化合物如化合物IV-2所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0057-107
  47. 一種化學式(IV)化合物的H晶型，其中化學式(IV)化合物如請求項44或45所定義，所述化學式(IV)化合物的H晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.71±0.2°、5.56±0.2°、7.98±0.2°、8.97±0.2°、18.16±0.2°、22.42±0.2°、26.37±0.2°、27.10±0.2°。
  48. 根據請求項47所述化學式(IV)化合物的H晶型，所述化學式(IV)化合物的H晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0057-108
     。
  49. 根據請求項47所述化學式(IV)化合物的H晶型，所述化學式(IV)化合物的H晶型，其XRPD圖譜如圖22所示。
  50. 根據請求項47所述化學式(IV)化合物的H晶型，其示差掃描量熱曲線在141.17℃±3℃處具有吸熱峰，在243.06℃±3℃處具有吸熱峰，在257.74℃±3℃處具有放熱峰；或，其熱重分析曲線在73.74±3℃時失重1.328%，在207.43℃±3℃時失重達4.986%，在249.40℃±3℃時失重達5.627%。
  51. 根據請求項47~50任意一項所述化學式(IV)化合物的H晶型，所述化學式(IV)化合物的H晶型，其DSC圖譜如圖23所示；或，所述化學式(IV)化合物的H晶型，其TGA圖譜如圖24所示。
  52. 一種化學式(IV)化合物的K晶型，其中化學式(IV)化合物如請求項44或45所定義，所述化學式(IV)化合物的K晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.83±0.2°、7.39±0.2°、11.61±0.2°、14.81±0.2°、16.19±0.2°、18.50±0.2°、19.29±0.2°、20.86±0.2°。
  53. 根據請求項52述化學式(IV)化合物的K晶型，所述化學式(IV)化合物的K晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0058-109
     。
  54. 根據請求項52述化學式(IV)化合物的K晶型，所述化學式(IV)化合物的K晶型，其XRPD圖譜如圖31所示。
  55. 根據請求項52述化學式(IV)化合物的K晶型，其示差掃描量熱曲線如圖32所示，或，所述化學式(IV)化合物的K晶型，其TGA圖譜如圖33所示。
  56. 根據請求項52~54任意一項所述化學式(IV)化合物的K晶型，其熱重分析曲線在83.69℃±3℃時失重3.442%，在183.76℃±3℃時失重達4.947%。
  57. 一種化學式(IV)化合物的I晶型，其中化學式(IV)化合物如請求項44或46所定義，所述化學式(IV)化合物的I晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°、16.23±0.2°、18.28±0.2°、18.95±0.2°、26.31±0.2°、27.04±0.2°。
  58. 根據請求項57所述化學式(IV)化合物的I晶型，所述化學式(IV)化合物的I晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0059-110
     。
  59. 根據請求項57所述化學式(IV)化合物的I晶型，所述化學式(IV)化合物的I晶型，其XRPD圖譜如圖25所示。
  60. 根據請求項57所述化學式(IV)化合物的I晶型，其示差掃描量熱曲線在86.86℃±3℃處具有吸熱峰；或，其熱重分析曲線在46.81℃±3℃時失重1.298%，在89.20℃±3℃時失重達3.607%，在169.65℃±3℃時失重達4.641%。
  61. 根據請求項57~60任意一項所述化學式(IV)化合物的I晶型，所述化學式(IV)化合物的I晶型，其DSC圖譜如圖26所示； 或，所述化學式(IV)化合物的I晶型，其TGA圖譜如圖27所示。
  62. 一種化學式(IV)化合物的J晶型，其中化學式(IV)化合物如請求項44或46所定義，所述化學式(IV)化合物的J晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：4.97±0.2°、6.19±0.2°、16.33±0.2°、19.15±0.2°、19.84±0.2°、21.02±0.2°、22.68±0.2°、23.92±0.2°。
  63. 根據請求項62所述化學式(IV)化合物的J晶型，所述化學式(IV)化合物的J晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0060-112
     。
  64. 根據請求項62所述化學式(IV)化合物的J晶型，所述化學式(IV)化合物的J晶型，其XRPD圖譜如圖28所示。
  65. 根據請求項62所述化學式(IV)化合物的J晶型，其示差掃描量熱曲線在61.29℃±3℃處具有吸熱峰，在86.40℃±3℃處具有吸熱峰，在151.50℃±3℃處具有吸熱峰；或，其熱重分析曲線在220.12℃±3℃時失重3.412%。
  66. 根據請求項62~65任意一項所述化學式(IV)化合物的J晶型，所述化學式(IV)化合物的J晶型，其DSC圖譜如圖29所示；或，所述化學式(IV)化合物的J晶型，其TGA圖譜如圖30所示。
  67. 一種下式所示化學式(V)化合物：
    Figure 108107240-A0305-02-0061-75
     其中，n5選自0.5和1；m5選自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
  68. 一種化學式(V)化合物的L晶型，其中化學式(V)化合物如請求項67所定義，所述化學式(V)化合物的L晶型，其X光粉末繞射圖譜在下列2θ角處具有特徵繞射峰：7.91±0.2°、10.39±0.2°、14.18±0.2°、16.01±0.2°、16.47±0.2°、18.04±0.2°、20.31±0.2°、21.91±0.2°。
  69. 根據請求項68所述化學式(V)化合物的L晶型，所述化學式(V)化合物的L晶型，其XRPD圖譜分析數據如下表所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0061-114
     。
  70. 根據請求項68所述化學式(V)化合物的L晶型，所述化學式(V)化合物的L晶型，其XRPD圖譜如圖34所示。
  71. 根據請求項68所述化學式(V)化合物的L晶型，其示差掃描量熱曲線在168.08℃±3℃處具有吸熱峰，在204.17℃±3℃處具有吸熱峰； 或，其熱重分析曲線在80.19℃±3℃時失重0.830%，在149.87℃±3℃時失重達3.058%。
  72. 根據請求項68~71任意一項所述化學式(V)化合物的L晶型，所述化學式(V)化合物的L晶型，其DSC圖譜如圖35所示；或，所述化學式(V)化合物的L晶型，其TGA圖譜如圖36所示。
  73. 根據請求項68~71中任意一項所述化學式(V)化合物的L晶型，其中所述化學式(V)化合物如化合物V-1所示：
    Figure 108107240-A0305-02-0062-115
  74. 一種根據請求項1~12、14~25、27~31、33~43、45~66和68~73中任意一項所述晶型，或根據請求項13、26、32、44和67中任意一項所述的化合物在製備抗流感病毒藥物中的用途。
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