CN111819177B - 一种吡啶并咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡啶并吡唑类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型在制备抗流感病毒药物中的应用。

Description

一种吡啶并咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201810180641.8，申请日2018-03-05。
技术领域
本发明涉及一种吡啶并咪唑类化合物晶型、盐型及其制备方法，还包括所述晶型在制备抗流感病毒相关疾病的药物中的应用。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus,IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒。流感大爆发导致成千上万人死亡，引起巨大社会恐慌并增加社会不稳定因素。
流感会产生由于丧失生产力和相关医疗资源的直接成本以及预防措施的间接成本。在美国，流感累计每年大约造成100亿美元的损失，据估计未来的流感大流行可引起数千亿美元的直接和间接成本。预防成本也非常高，全球各国政府已花费数十亿美元为可能的H5N1禽流感大流行做准备和计划，成本和购买药物和疫苗，以及发展灾难演练和提高边境管制的策略相关。
目前的流感治疗选择包括接种疫苗和用抗病毒药物进行化疗和化学预防。抗病毒药物也可以用于治疗流感，其中神经氨酸酶抑制剂，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。
发明内容
本发明从解决现有技术的不足出发，提供了一种吡啶并咪唑类化合物及其盐型，对应的晶型及其制备方法，为将该吡啶并咪唑类化合物及其盐型开发为临床用药提供了多个原料选择。
对于化合物晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度(峰高)等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，对于吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本发明对于峰的选择均综合考量了2θ角、吸收强度(峰高)等因素，并按照稳定性和可重复性进行分组。
本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物，其不同水合物、溶剂合物、无水合物之间在某些物理表征上可能存在的区别较小甚至没有区别；具体的，对于本发明的系列化合物，其同一盐型的不同水合物、溶剂合物、无水合物具有趋于相同的XRPD谱图，而其区别在于具有不同的DSC和/或TGA谱图。
本发明的第一个目的在于提供了式(I)化合物的一系列晶型，其中n选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
Figure BDA0002633368150000021
具体的，所述式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°；进一步的，前述式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°、16.69±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、21.85±0.2°、24.63±0.2°。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的A晶型的XRPD解析数据如表1所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表1：式(I)化合物的A晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000022
Figure BDA0002633368150000031
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线(DSC)在185.46℃±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步的，本发明的一些方案中，所述式(I)化合物的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线(TGA)在120.00℃±3℃时失重2.479％；进一步的，本发明的一些方案中，所述式(I)化合物的A晶型，其TGA图谱如图3所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的A晶型中，式(I)化合物的结构如化合物1所示：
Figure BDA0002633368150000032
具体的，所述式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、22.39±0.2°；进一步的，前述式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、12.00±0.2°、17.28±0.2°、18.84±0.2°、22.39±0.2°、26.90±0.2°、27.95±0.2°。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的B晶型的XRPD解析数据如表2所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表2：式(I)化合物的B晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000033
Figure BDA0002633368150000041
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的B晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的B晶型，其差示扫描量热曲线在101.04℃±3℃处具有吸热峰，在188.30℃±3℃处具有吸热峰的起点；进一步的，本发明的一些方案中，所述式(I)化合物的B晶型，其DSC图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的B晶型，其热重分析曲线在154.18℃±3℃时失重4.087％，在196.80℃±3℃时失重达4.610％；进一步的，本发明的一些方案中，所述式(I)化合物的B晶型，其TGA图谱如图6所示。
本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的B晶型中，式(I)化合物的结构如化合物2所示：
Figure BDA0002633368150000042
本发明的第二个目的在于提供了下式所示式(Ⅱ)化合物及其对应的一系列晶型，其中，n2选自1；m2选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
Figure BDA0002633368150000051
进一步的，本发明还提了式(Ⅱ)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.00±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°。进一步的，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.90±0.2°、6.52±0.2°、8.00±0.2°、12.28±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°、21.22±0.2°、26.82±0.2°。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型的XRPD解析数据如表3所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表3：式(Ⅱ)化合物的C晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000052
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型，其XRPD图谱如图7所示。
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型，其差示扫描量热曲线在193.754℃±3℃处具有吸热峰，在235.53℃±3℃处具有吸热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式Ⅱ化合物的C晶型，其DSC图谱如图8所示。
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型，其热重分析曲线在117.79℃±3℃时失重5.000％，在222.15℃±3℃时失重达12.377％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式Ⅱ化合物的C晶型，其TGA图谱如图9所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的C晶型，其式(Ⅱ)化合物为如下化合物Ⅱ-1
Figure BDA0002633368150000061
进一步的，本发明还提供了式(Ⅱ)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.96±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°；进一步的，前述式(Ⅱ)化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.96±0.2°、9.44±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°、17.38±0.2°、20.67±0.2°、21.89±0.2°、22.72±0.2°。本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的D晶型的XRPD解析数据如表4所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表4：式(Ⅱ)化合物的D晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000062
Figure BDA0002633368150000071
本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的D晶型，其XRPD图谱如图4所示。
本发明的一些方案中，前述式式Ⅱ化合物的D晶型，其差示扫描量热曲线在193.68℃±3℃处具有吸热峰；进一步的，本发明的一些方案中，所述式Ⅱ化合物的D晶型，其DSC图谱如图11所示。
本发明的一些方案中，前述式Ⅱ化合物的D晶型，其热重分析曲线在78.99℃±3℃时失重0.231％，在198.74℃±3℃时失重达5.826％；进一步的，本发明的一些方案中，所述式Ⅱ化合物的D晶型，其TGA图谱如图12所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅱ)化合物的D晶型，其中式(Ⅱ)化合物的结构为化合物Ⅱ-2。
Figure BDA0002633368150000072
本发明的第三个目的在于提供了化合物3化合物及其晶型。
Figure BDA0002633368150000073
进一步的，化合物3的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10±0.2°、9.60±0.2°、22.97±0.2°；进一步的，前述化合物3的E晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10±0.2°，9.60±0.2°，16.09±0.2°，17.61±0.2°，18.42±0.2°，22.97±0.2°，23.58±0.2°，25.14±0.2°。本发明的一些方案中，前述化合物3的E晶型的XRPD解析数据如表5所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表5：化合物3的E晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000074
Figure BDA0002633368150000081
Figure BDA0002633368150000091
本发明的一些方案中，上述化合物3的E晶型，其XRPD图谱如图13所示。
本发明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其差示扫描量热曲线在258.27℃±3℃处具有吸热峰的起点；进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其DSC图谱如图14所示。
本发明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其热重分析曲线在121.35℃±3℃时失重0.905％；进一步的，本发明的一些方案中，前述化合物3的E晶型，其TGA图谱如图15所示。
本发明的第四个目的在于提供了下式所示式(Ⅲ)化合物及其晶型，
Figure BDA0002633368150000092
其中，
n3选自1；
m3选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具体的，本发明还提供了式(Ⅲ)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°；进一步的，前述式(Ⅲ)化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°、15.85±0.2°、16.28±0.2°、19.40±0.2°、20.37±0.2°、24.10±0.2°。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅲ)化合物的F晶型的XRPD解析数据如表6所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表6：式(Ⅲ)化合物的F晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000093
Figure BDA0002633368150000101
本发明的一些方案中，前述式(Ⅲ)化合物的F晶型，其XRPD图谱如图16所示。
本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的F晶型，其差示扫描量热曲线在78.73℃±3℃处具有吸热峰，在222.37℃±3℃处具有吸热峰的起点，在245.01℃±3℃处具有放热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的F晶型，其DSC图谱如图17所示。
本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的F晶型，其热重分析曲线在39.57℃±3℃时失重1.192％，在81.27℃±3℃时失重达3.683％，在199.63℃±3℃时失重达6.023％；进一步的，本发明的一些方案中，前述的F晶型，其TGA图谱如图18所示。
具体的，本发明还提供了式(Ⅲ)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.23±0.2°、7.20±0.2°、14.30±0.2°。进一步的，前述式(Ⅲ)化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.23±0.2°，7.20±0.2°，7.81±0.2°，11.22±0.2°，12.38±0.2°，14.30±0.2°，15.90±0.2°，18.97±0.2°。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅲ)化合物的G晶型的XRPD解析数据如表7所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表7：式(Ⅲ)化合物的G晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000102
Figure BDA0002633368150000111
进一步的，本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的G晶型，其XRPD图谱如图19所示。
本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的G晶型，其差示扫描量热曲线在70.13℃±3℃处具有吸热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的G晶型，其DSC图谱如图20所示。
本发明的一些方案中，前述式Ⅲ化合物的G晶型，其热重分析曲线如图21所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅲ)化合物的F晶型和G晶型，其中式(Ⅲ)化合物的结构为化合物Ⅲ-1。
Figure BDA0002633368150000121
本发明的第四个目的在于还提供了下式所示式(Ⅳ)化合物
Figure BDA0002633368150000122
其中，
n4选自1；
m4选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具体的，本发明还提供了式(Ⅳ)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.71±0.2°、5.56±0.2°、18.16±0.2°进一步的，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.71±0.2°，5.56±0.2°，7.98±0.2°，8.97±0.2°，18.16±0.2°，22.42±0.2°，26.37±0.2°，27.10±0.2°。
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型的XRPD解析数据如表8所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表8：式(Ⅳ)化合物的H晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000123
Figure BDA0002633368150000131
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其XRPD图谱如图22所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其差示扫描量热曲线在141.17℃±3℃处具有吸热峰，在243.06℃±3℃处具有吸热峰，在257.74℃±3℃处具有放热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其DSC图谱如图23所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其热重分析曲线在73.74±3℃时失重1.328％，在207.43℃±3℃时失重达4.986％，在249.40℃±3℃时失重达5.627％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其TGA图谱如图24所示。
具体的，本发明还提供了式(Ⅳ)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°，进一步的，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°、16.23±0.2°、18.28±0.2°、18.95±0.2°、26.31±0.2°、27.04±0.2°。本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型的XRPD解析数据如表9所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表9：式(Ⅳ)化合物的I晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000132
Figure BDA0002633368150000141
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其XRPD图谱如图25所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其差示扫描量热曲线在86.86℃±3℃处具有吸热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其DSC图谱如图26所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其热重分析曲线在46.81℃±3℃时失重1.298％，在89.20℃±3℃时失重达3.607％，在169.65℃±3℃时失重达4.641％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其TGA图谱如图27所示。
具体的，本发明还提供了式(Ⅳ)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.97±0.2°、16.33±0.2°、23.92±0.2°；进一步的，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.97±0.2°，6.19±0.2°，16.33±0.2°，19.15±0.2°，19.84±0.2°，21.02±0.2°，22.68±0.2°，23.92±0.2°。进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型的XRPD解析数据如表10所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表10：式(Ⅳ)化合物的J晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000142
Figure BDA0002633368150000151
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其XRPD图谱如图28所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其差示扫描量热曲线在61.29℃±3℃处具有吸热峰，在86.40℃±3℃处具有吸热峰，在151.50℃±3℃处具有吸热峰；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其DSC图谱如图29所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其热重分析曲线在220。12℃±3℃时失重3.412％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其TGA图谱如图30所示。
具体的，本发明还提供了式(Ⅳ)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.83±0.2°、7.39±0.2°、14.80±0.2°；前述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.83±0.2°，7.39±0.2°，11.61±0.2°，14.81±0.2°，16.19±0.2°，18.50±0.2°，19.29±0.2°，20.86±0.2°。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的K晶型的XRPD解析数据如表11所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表11：式(Ⅳ)化合物的K晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000152
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其XRPD图谱如图31所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其差示扫描量热曲线如图32所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其热重分析曲线在83.69℃±3℃时失重3.442％，在183.76℃±3℃时失重达4.947％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其TGA图谱如图33所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的H晶型和K晶型，其中式(Ⅳ)化合物的结构式为化合物Ⅳ-1。
Figure BDA0002633368150000161
本发明的一些方案中，前述式(Ⅳ)化合物的I晶型和J晶型，其中式(Ⅳ)化合物的结构式为化合物Ⅳ-2。
Figure BDA0002633368150000162
本发明的第五个目的在于还提供了下式所示式(Ⅴ)化合物及其晶型，
Figure BDA0002633368150000163
其中，
n5选自0.5和1；
m5选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
具体的，本发明还提供了式(Ⅴ)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.39±0.2°、18.04±0.2°、20.31±0.2°；进一步的，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.91±0.2°，10.39±0.2°，14.18±0.2°，16.01±0.2°，16.47±0.2°，18.04±0.2°，20.31±0.2°，21.91±0.2°。进一步的，本发明的一些方案中，上述式(Ⅴ)化合物的L晶型的XRPD解析数据如表12所示，本领域的技术人员可以理解，相较于峰高的波动性较大，XRPD解析数据中2θ因其波动性较小更适合用于表征晶型。
表12：式(Ⅴ)化合物的L晶型的XRPD解析数据
Figure BDA0002633368150000171
本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其XRPD图谱如图34所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其差示扫描量热曲线在168.08℃±3℃处具有吸热峰，在204.17℃±3℃处具有吸热峰的起点；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其DSC图谱如图35所示。
本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其热重分析曲线在80.19℃±3℃时失重0.830％，在149.87℃±3℃时失重达3.058％，在201.25℃±3℃时失重达4.648％；进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其TGA图谱如图36所示。
进一步的，本发明的一些方案中，前述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其中式(Ⅴ)化合物为化合物Ⅴ-1。
Figure BDA0002633368150000181
本发明还提供了上述晶型在制备抗流感病毒药物中的应用。
技术效果
本发明提供的晶型性质稳定，吸湿性小，成药前景良好。
具体的，本发明提供了一种吡啶并吡唑类化合物游离态、钾盐、钠盐、钙盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐盐型，以及游离态、各盐型对应的晶型；进一步的实验表明，所得游离态、盐型的晶型均具有较高的稳定性，表现为在高温、高湿等条件下储存过程中杂质含量未发生显著变化，且晶型基本保持不变，可知其具有较好的成药性；此外，对于前述的部分晶型，其还可以作为中间体晶型用于制备其他稳定晶型。
另外本发明化合物在细胞水平抑制流感病毒复制试验中也展示出积极效应，其相应盐型及其晶型可被理解也具有与游离态化合物基本一致的积极效应。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：DMF代表二甲基甲酰胺；MsOH代表甲磺酸；EtOH代表乙醇；NaOH代表氢氧化钠。
化合物经手工或者
Figure BDA0002633368150000182
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure BDA0002633368150000183
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃到280℃。
本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到300℃。
高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
分析方法如下：
表13 A晶型的含量和有关物质测试分析方法
Figure BDA0002633368150000191
表14 B晶型的含量及有关物质测试分析方法
Figure BDA0002633368150000192
Figure BDA0002633368150000201
附图说明
图1：A晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图2：A晶型的DSC谱图；
图3：A晶型的TGA谱图；
图4：B晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图5：B晶型的DSC谱图；
图6：B晶型的TGA谱图；
图7：C晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图8：C晶型的DSC谱图；
图9：C晶型的TGA谱图；
图10：D晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图11：D晶型的DSC谱图；
图12：D晶型的TGA谱图；
图13：E晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图14：E晶型的DSC谱图；
图15：E晶型的TGA谱图；
图16：F晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图17：F晶型的DSC谱图；
图18：F晶型的TGA谱图；
图19：G晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图20：G晶型的DSC谱图；
图21：G晶型的TGA谱图；
图22：H晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图23：H晶型的DSC谱图；
图24：H晶型的TGA谱图；
图25：I晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图26：I晶型的DSC谱图；
图27：I晶型的TGA谱图；
图28：J晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图29：J晶型的DSC谱图；
图30：J晶型的TGA谱图；
图31：K晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图32：K晶型的DSC谱图；
图33：K晶型的TGA谱图；
图34：L晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图；
图35：L晶型的DSC谱图；
图36：L晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
参考例1：化合物BB-1的制备
Figure BDA0002633368150000211
步骤1：化合物BB-1-2的合成：
向化合物BB-1-1(300mg,1.97mmol)的溴仿(5mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(406mg,3.94mmol)。混合物在60℃搅拌1小时，然后在90℃搅拌1小时。反应液冷却到室温后，浓缩得到粗产品，用快速硅胶层析柱(5-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物BB-1-2(300.00mg,收率70.50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.25(br s,1H),8.54(dd,J＝1.88,2.64Hz,1H),7.69(dd,J＝2.51,7.28Hz,1H).MS(ESI)m/z:215.9(M+H+).
步骤2：化合物BB-1-3的合成：
向化合物BB-1-2(300mg,1.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入三苯基氯甲烷(426mg,1.53mmol)和碳酸钾(576mg,4.17mmol)，混合物在25℃搅拌12小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，再用饱和食盐水(15mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品。用快速硅胶层析柱(0～10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物BB-1-3(350mg,收率54.94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.16(dd,J＝1.25,2.76Hz,1H),7.53(dd,J＝3.01,7.53Hz,1H),7.25(s,15H).MS(ESI)m/z:458.2(M+H+).
步骤3：化合物BB-1的合成：
向化合物BB-1-3(350mg,763.66μmol)和双联频哪醇硼酸酯(291mg,1.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液中加入醋酸钾(225mg,2.29mmol)和1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(28mg,38.18umol)。混合物在100℃氮气保护下搅拌2小时。反应液冷却到室温然后过滤，滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，用快速硅胶层析柱(0～10％乙酸乙酯/石油醚)纯化得BB-1(300mg,收率77.73％)。MS(ESI)m/z:733.2(M+Na+).
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0002633368150000221
步骤1：化合物1-2的合成
在0℃下，将化合物1-1(25.00g,149.73mmol)溶于乙二醇二甲醚(80mL)中，滴加环丙基溴化镁(0.5M,500.10mL)，反应液室温搅拌过夜。然后将反应液冷却至0℃，分别加入三乙胺(15.15g,149.73mmol,20.75mL)的四氢呋喃(30mL)溶液和碘(38.00g,149.73mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，反应液室温搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(1L)，分别用水(300mL×3)和饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得得用硅胶柱(石油醚)纯化得化合物1-2(8g，收率25.8％)。
步骤2：化合物1-3的合成
将化合物(2S,3S)-乙基3-氨基二环[2.2.2]辛烷-2-羧酸(450mg,2.28mmol)和化合物1-2(450mg,2.17mmol)溶于四氢呋喃(5.00mL)中，加入二异丙基乙胺(841.35mg,6.51mmol)，将反应液在55℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至5:1)得到化合物1-3(460.00mg,收率57.6％)。
步骤3：化合物1-4的合成
在室温下，将化合物1-3(460.00mg,1.25mmol)和BB-1(1.05g,1.25mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(8.00mL)和水(2.00mL)中，分别加入磷酸钾(796.34mg,3.75mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(114.51mg,125.05umol)和2-双环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(119mg,250umol)，反应液80℃反应过夜.将反应液冷却至室温，加入水(30mL)，然后过滤。滤液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取.合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得得粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1至3:1)纯化得化合物1-4(600mg,收率61％)。MS(ESI)m/z:773.4(M+H+).
步骤4：化合物1-5的合成
在室温下，将化合物1-4(600.00mg,844.11umol)溶于二氯甲烷(6.00mL)中，加入三氟乙酸(962.45mg,8.44mmol)和三乙基氢硅烷(981.53mg,8.44mmol)，反应液室温反应4小时。将反应液减压浓缩，所得得粗品用快速硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化得化合物1-5(350.00mg,收率87.6％)。MS(ESI)m/z:469.2(M+H+).
步骤5：化合物1的合成
在室温下，将化合物1-5(160.00mg,341.52μmol)溶于二氧六环(3.00mL)和水(500.00uL)中，加入氢氧化钠(136.61mg,3.42mmol).反应液80℃反应1小时。将反应液减压浓缩，然后加入1M HCl调节至pH＝5,固体析出，过滤，滤饼用水(10mL)洗涤，干燥得1(55.4mg,收率36.5％)。1H NMR(400MHz,d4-MeOH)δ8.49-8.58(m,2H),4.92(br s,1H),2.78(br d,J＝6.78Hz,1H),2.22-2.31(m,1H),2.11(br s,1H),1.80-2.02(m,4H),1.61-1.77(m,3H),1.44-1.59(m,2H),1.25-1.34(m,3H),1.03-1.11(m,2H)。MS m/z:441.1[M+1]+.
实施例2：A晶型的制备
取100mg化合物1加入到璃瓶中，加入0.8mL乙醇使其成悬浊液。将上述悬浊液样品置于恒温混匀仪(40℃)进行试验(避光)。悬浊液样品在40℃下振摇60小时后离心，然后将残留样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，得到A晶型，所得A晶型的XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
实施例3：A晶型的制备
取100mg化合物1加入到璃瓶中，加入1.2mL乙酸乙酯使其成悬浊液。将上述悬浊液样品置于恒温混匀仪(40℃)进行试验(避光)。悬浊液样品在40℃下振摇60小时后离心，然后将残留样品置于真空干燥箱中(40℃)干燥过夜，得到与实施例2基本一致的A晶型。
实施例4：B晶型的制备
取66g化合物1加入600mL的乙醇和水的混合溶液(乙醇：水＝1:1)中使其成悬浊液。置于搅拌器上，在40℃下搅拌48小时后过滤，滤饼烘干，得到B晶型，所得B晶型的XRPD谱图如图4所示，DSC谱图如图5所示，TGA谱图如图6所示。
实施例5：B晶型的制备
取66g化合物1加入600mL的乙醇和水的混合溶液(乙醇：水＝3:1)中使其成悬浊液。置于搅拌器上，在40℃下搅拌48小时后过滤，滤饼烘干，得到与实施例4基本一致的B晶型。
实施例6：C晶型的制备
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入盐酸(0.98mL,溶于9mLTHF)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到C晶型(4.29g)，所得C晶型的XRPD谱图如图7所示，DSC谱图如图8所示，TGA谱图如图9所示。
实施例7：D晶型的制备
将C晶型(0.201g)溶于乙腈(3mL)中打浆，在30℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到D晶型，所得D晶型的XRPD谱图如图10所示，DSC谱图如图11所示，TGA谱图如图12所示。
实施例8：E晶型的制备
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(2.26g，溶于10mL THF)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得固体(0.425g)。将此固体(0.101g)加入到丙酮(2mL)中打浆12h，得到E晶型，所得E晶型的XRPD谱图如图13所示，DSC谱图如图14所示，TGA谱图如图15所示。
实施例9：F晶型的制备
取5g化合物1加入250mL茄形瓶中，加入THF(100mL)，加入NaOH水溶液(0.477g，溶于1mL水)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到F晶型，所得F晶型的XRPD谱图如图16所示，DSC谱图如图17所示，TGA谱图如图18所示。
实施例9-1：F晶型的制备
取202mg实施例9得到的F晶型，加入EtOH:H2O＝3:1(4mL)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到F晶型，所得F晶型与实施例9基本一致的F晶型。
实施例10：G晶型的制备
将F晶型(0.206g)溶于乙腈(3mL)中打浆，在30℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到G晶型，所得G晶型的XRPD谱图如图19所示，DSC谱图如图20所示，TGA谱图如图21所示。
实施例11：H晶型的制备
大约称取2g化合物1加入100mL茄形瓶中，加入THF(35mL)，加入KOH水溶液(0.255g，溶于0.5mL和5mL THF)，30℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到H晶型，所得H晶型的XRPD谱图如图22所示，DSC谱图如图23所示，TGA谱图如图24所示。
实施例12：I晶型的制备
将H晶型(0.201g)溶于乙腈(3mL)中打浆，在25℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到I晶型，所得I晶型的XRPD谱图如图25所示，DSC谱图如图26所示，TGA谱图如图27所示。
实施例13：J晶型的制备
将H晶型(0.202g)溶于丙酮(3mL)中打浆，在25℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到J晶型，所得J晶型的XRPD谱图如图28所示，DSC谱图如图29所示，TGA谱图如图30所示。
实施例14：K晶型的制备
将H晶型(0.201g)溶于乙醇和水的混合溶剂(乙醇:水＝3:1)(4mL)中打浆，在25℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到K晶型，所得K晶型的XRPD谱图如图31所示，DSC谱图如图32所示，TGA谱图如图33所示。
实施例15：L晶型的制备
取2g化合物1加入100mL茄形瓶中，加入THF(35mL)，加入氢氧化钙水溶液(0.168g，溶于0.5mL和5mL THF)，25℃搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得固体(1.440g)，将此固体(0.204g)溶于乙醇和水的混合溶剂(乙醇:水＝3:1)(4mL)中打浆，在25℃下搅拌12小时，固体过滤，滤饼在40℃真空干燥，得到L晶型，所得L晶型的XRPD谱图如图34所示，DSC谱图如图35所示，TGA谱图如图36所示。
实验例1：A晶型的固体稳定性试验
取A晶型样品置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温、高湿及加速条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；光照条件下放置的样品为室温敞口竖放，将样品暴露在光源下，照射足够的能量后取样检测。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、含量及杂质，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000241
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的A晶型表现为在高温、高湿和加速实验中具有总杂含量变化相对较小，XRPD检测法发现A晶型没有发生改变，具有相对较高的稳定性。
实验例2：B晶型的固体稳定性试验
取B晶型样品置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温、高湿及加速条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触；光照条件下放置的样品为室温敞口竖放，将样品暴露在光源下，照射足够的能量后取样检测。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、含量及杂质，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000242
Figure BDA0002633368150000251
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的B晶型表现为在高温、高湿中总杂含量几乎无变化，加速实验中总杂含量变化较小，XRPD检测法发现B晶型没有发生改变，具有较高的稳定性。
实验例3
采用与实验例1相同的方法对D晶型的稳定性进行考察。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、杂质及晶型，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000252
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的D晶型表现为在高温、高湿、光照和加速实验中总杂含量几乎没有变化，XRPD检测法发现D晶型没有发生改变，具有相对较高的稳定性。
实验例4
采用与实验例1相同的方法对F晶型的稳定性进行考察。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、杂质及晶型，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000253
Figure BDA0002633368150000261
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的F晶型表现为在高温、高湿和加速实验中具有总杂含量几乎没有变化，XRPD检测法发现F晶型没有发生改变，具有相对较高的稳定性。
实验例5
采用与实验例1相同的方法对G晶型的稳定性进行考察。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、杂质及晶型，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000262
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的G晶型表现为在高湿和加速实验中总杂含量几乎没有变化，在高温条件实验中总杂含量变化相对较小，XRPD检测法发现G晶型没有发生改变，可知晶型具有相对较高的稳定性。
实验例6
采用与实验例1相同的方法对H晶型的稳定性进行考察。于各时间点取样分析，检测结果与0天的初始检测结果进行比较，考察项目包括外观、杂质及晶型，试验结果见下表。
Figure BDA0002633368150000263
通过以上试验结果可知，前述实施例制备得到的H晶型表现为在高温、高湿、光照和加速实验中总杂含量几乎没有变化，XRPD检测法发现H晶型没有发生改变，可知晶型具有相对较高的稳定性。
本领域的技术人员可以理解，实施例中的晶型经过长时间搅拌打浆/析晶所得，其趋于形成稳定性态，进而具有较高的稳定性，具有相当的药用前景，亦可在生产中作为制备药用产品的中间体使用。
生物部分
流感病毒细胞病变(CPE)实验
通过测定化合物的半数有效浓度(EC50)值来评价化合物对流感病毒(Influenzavirus,IFV)的抗病毒活性。细胞病变实验被广泛用于测定化合物对病毒感染细胞的保护作用来反映化合物的抗病毒活性。
流感病毒CPE实验
将MDCK细胞(ATCC,货号CCL-34)以2,000-3,000细胞每孔的密度种入黑色384孔细胞培养板中，随后置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。化合物由Echo555非接触式纳升级声波移液系统进行稀释并加入到细胞孔内(3倍倍比稀释，8个测试浓度点)。流感病毒A/Weiss/43(H1N1)株(ATCC,货号VR-96)随后以每孔1-2 90％组织培养感染剂量(TCID90)加入细胞培养孔中，培养基中DMSO终浓度为0.5％。设置病毒对照孔(加入DMSO和病毒，不加化合物)，和细胞对照孔(加入DMSO，不加化合物和病毒)。细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。培养5天后使用细胞活力检测试剂盒CCK8检测细胞活性。原始数据用于化合物抗病毒活性计算。
化合物的抗病毒活性由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)表示。。计算公式如下：
Figure BDA0002633368150000271
使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率进行非线性拟合分析，得到化合物的EC50值。实验结果见表15。
表15体外筛选试验结果
化合物 EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 0.013
结果与讨论：化合物1在细胞水平抑制流感病毒复制试验中展示出积极效应。
实验例2：体内药效研究
评价化合物在甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型中的药效
小鼠经滴鼻感染甲型流感病毒H1N1(Virapur公司，货号：F1003A)，感染后36小时开始用化合物处理，口服给药，连续7天，每天两次。通过观察小鼠体重变化及存活率，来评价化合物在该模型中的抗甲型流感病毒H1N1作用。
实验选用SPF级别的BALB/c小鼠(上海灵畅生物科技有限公司)，6-7周，雌性。小鼠到达BSL-2动物房后适应至少3天后开始实验。将感染当天设为实验第0天。小鼠经戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(75mg/kg,10ml/kg)，待动物进入深麻状态后，经滴鼻感染H1N1 A/WSN/33病毒，感染体积为50ul。从第1天至第7天，每天口服给予10mg/kg(给药体积10ml/kg)待测化合物，每天两次。首次给药时间为感染后36小时。每天观察小鼠状态，并记录小鼠体重及存活率。在第14天时，将所有存活动物进行安乐死。
检测动物存活率及体重下降率如表16。
表16：检测动物存活率及体重下降率
化合物 体重下降率(第9天) 存活率(百分比)
化合物1 4.8％ 100％

Claims (96)

1.式(I)化合物的A晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.61±0.2°、9.27±0.2°、14.66±0.2°、16.69±0.2°、18.65±0.2°、19.79±0.2°、21.85±0.2°、24.63±0.2°；其中，n选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4
Figure FDA0003345396760000011
2.根据权利要求1所述式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.693 9 17.502 17 23.642 25 30.236 2 6.606 10 18.648 18 24.631 26 31.204 3 7.371 11 19.099 19 24.964 27 31.675 4 9.272 12 19.793 20 25.516 28 33.02 5 10.396 13 20.683 21 26.385 29 33.65 6 14.66 14 21.846 22 27.138 30 35.623 7 16.219 15 22.814 23 27.946 31 36.259 8 16.693 16 23.188 24 29.426 32 38.665
。
3.根据权利要求1所述式(I)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱如图1所示。
4.根据权利要求1-3任意一项所述式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线在185.46℃±3℃处具有吸热峰的起始点。
5.根据权利要求1-3任意一项所述式(I)化合物的A晶型，其差示扫描量热曲线如图2所示。
6.根据权利要求1-3任意一项所述式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线在120.00℃±3℃时失重2.479％。
7.根据权利要求1-3任意一项所述式(I)化合物的A晶型，其热重分析曲线如图3所示。
8.根据权利要求1-3任意一项所述式(I)化合物的A晶型，其特征在于，所述式(I)化合物的结构如化合物1所示：
Figure FDA0003345396760000021
9.式(I)化合物的B晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.14±0.2°、11.19±0.2°、12.00±0.2°、17.28±0.2°、18.84±0.2°、22.39±0.2°、26.90±0.2°、27.95±0.2°；其中，n选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4，
Figure FDA0003345396760000022
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 7.143 11 18.088 21 25.037 31 32.294 2 8.662 12 18.837 22 25.497 32 32.687 3 11.192 13 19.55 23 25.871 33 33.4 4 12.003 14 19.964 24 26.562 34 34.246 5 14.076 15 20.536 25 26.898 35 34.721 6 14.512 16 21.166 26 27.946 36 36.225 7 15.222 17 22.393 27 29.566 37 38 8 15.912 18 22.808 28 30.181 9 16.546 19 23.658 29 30.889 10 17.276 20 24.032 30 31.759
。
11.根据权利要求9所述式(I)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱如图4所示。
12.根据权利要求9-11任意一项所述式(I)化合物的B晶型，其差示扫描量热曲线在101.04℃±3℃处具有吸热峰，在188.30℃±3℃处具有吸热峰的起点。
13.根据权利要求9-11任意一项所述式(I)化合物的B晶型，其差示扫描量热曲线如图5所示。
14.根据权利要求9-11任意一项所述式(I)化合物的B晶型，其热重分析曲线在154.18℃±3℃时失重4.087％，在196.80℃±3℃时失重达4.610％。
15.根据权利要求9-11任意一项所述式(I)化合物的B晶型，其热重分析曲线如图6所示。
16.根据权利要求9-11任意一项所述式(I)化合物的B晶型，其特征在于所述式(I)化合物的结构如化合物2所示：
Figure FDA0003345396760000031
17.下式所示式Ⅱ化合物
Figure FDA0003345396760000032
其中，
n2选自1；
m2选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
18.根据权利要求17所述式Ⅱ化合物的C晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：5.90±0.2°、6.52±0.2°、8.00±0.2°、12.28±0.2°、15.06±0.2°、15.84±0.2°、21.22±0.2°、26.82±0.2°。
19.根据权利要求18所述式Ⅱ化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.896 7 12.285 13 17.888 19 26.031 2 6.525 8 12.834 14 19.762 20 26.822 3 7.65 9 13.977 15 21.218 21 31.148 4 8.004 10 15.064 16 21.871 22 32.943 5 10.647 11 15.837 17 24.566 23 37.924 6 11.615 12 17.036 18 25.44 24 38.066
。
20.根据权利要求18所述式Ⅱ化合物的C晶型，其X射线粉末衍射图谱如图7所示。
21.根据权利要求18-20任意一项所述式Ⅱ化合物的C晶型，其差示扫描量热曲线在193.754℃±3℃处具有吸热峰，在235.53℃±3℃处具有吸热峰。
22.根据权利要求18-20任意一项所述式Ⅱ化合物的C晶型，其差示扫描量热曲线如图8所示。
23.根据权利要求18-20任意一项所述式Ⅱ化合物的C晶型，其热重分析曲线在117.79℃±3℃时失重5.000％，在222.15℃±3℃时失重达12.377％。
24.根据权利要求18-20任意一项所述式Ⅱ化合物的C晶型，其热重分析曲线如图9所示。
25.根据权利要求17所述式Ⅱ化合物或权利要求18-20任意一项所述式Ⅱ化合物的C晶型，其特征在于，所述式Ⅱ化合物的结构如化合物Ⅱ-1所示：
Figure FDA0003345396760000041
26.根据权利要求9所述式Ⅱ化合物的D晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.96±0.2°、9.44±0.2°、10.31±0.2°、14.95±0.2°、17.38±0.2°、20.67±0.2°、21.89±0.2°、22.72±0.2°。
27.根据权利要求26所述式Ⅱ化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 6.958 10 17.376 19 25.792 28 32.584 2 9.444 11 18.698 20 26.704 29 34.359 3 10.311 12 19.72 21 27.452 30 35.168 4 12.128 13 20.666 22 28.202 31 35.816 5 12.819 14 21.89 23 28.595 32 37.196 6 14.946 15 22.717 24 28.966 33 37.569 7 15.322 16 23.806 25 30.843 8 15.892 17 24.63 26 31.198 9 16.268 18 24.907 27 31.75
。
28.根据权利要求26所述式Ⅱ化合物的D晶型，其X射线粉末衍射图谱如图10所示。
29.根据权利要求26-28任意一项所述式Ⅱ化合物的D晶型，其差示扫描量热曲线在193.68℃±3℃处具有吸热峰。
30.根据权利要求26-28任意一项所述式Ⅱ化合物的D晶型，其差示扫描量热曲线如图11所示。
31.根据权利要求26-28任意一项所述式Ⅱ化合物的D晶型，其热重分析曲线在78.99℃±3℃时失重0.231％，在198.74℃±3℃时失重达5.826％。
32.根据权利要求26-28任意一项所述式Ⅱ化合物的D晶型，其热重分析曲线如图12所示。
33.根据权利要求17所述式Ⅱ化合物或权利要求26-28任意一项所述式Ⅱ化合物的D晶型，其特征在于，所述式Ⅱ化合物如化合物Ⅱ-2所示：
Figure FDA0003345396760000051
34.下式所示化合物3
Figure FDA0003345396760000052
35.化合物3的E晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.10±0.2°，9.60±0.2°，16.09±0.2°，17.61±0.2°，18.42±0.2°，22.97±0.2°，23.58±0.2°，25.14±0.2°。
36.根据权利要求35所述化合物3的E晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 8.104 14 18.415 27 25.143 40 32.263 2 9.599 15 19.227 28 25.595 41 32.539 3 9.833 16 19.542 29 26.073 42 33.116 4 11.066 17 20.077 30 26.765 43 34.414 5 11.712 18 20.351 31 27.252 44 35.364 6 12.487 19 21.513 32 27.507 45 35.634 7 12.978 20 22.204 33 27.885 46 35.735 8 13.707 21 22.595 34 28.417 47 37.236 9 15.753 22 22.974 35 28.932 48 37.851 10 16.093 23 23.254 36 29.564 49 38.124 11 16.722 24 23.585 37 30.076 50 38.953 12 16.996 25 24.199 38 31.055 13 17.612 26 24.907 39 31.673
。
37.根据权利要求35所述化合物3的E晶型，其X射线粉末衍射图谱如图13所示。
38.根据权利要求35-37任意一项所述化合物3的E晶型，其差示扫描量热曲线在258.27℃±3℃处具有吸热峰的起点。
39.根据权利要求35-37任意一项所述的E晶型，其差示扫描量热曲线如图14所示。
40.根据权利要求35-37任意一项所述化合物3的E晶型，其热重分析曲线在121.35℃±3℃时失重0.905％。
41.根据权利要求35-37任意一项所述的E晶型，其热重分析曲线如图15所示。
42.下式所示式Ⅲ化合物
Figure FDA0003345396760000061
其中，
n3选自1；
m3选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
43.根据权利要求42所述式Ⅲ化合物的F晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.47±0.2°、9.11±0.2°、9.90±0.2°、15.85±0.2°、16.28±0.2°、19.40±0.2°、20.37±0.2°、24.10±0.2°。
44.根据权利要求43所述式Ⅲ化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.477 9 15.34 17 21.377 25 28.159 2 6.467 10 15.854 18 22.221 26 29.862 3 9.109 11 16.285 19 23.235 27 31.77 4 9.895 12 17.416 20 23.59 28 32.327 5 11.189 13 17.885 21 24.099 29 35.334 6 11.779 14 18.693 22 24.707 30 37.497 7 12.899 15 19.402 23 26.368 8 14.473 16 20.374 24 27.608
。
45.根据权利要求43所述式Ⅲ化合物的F晶型，其X射线粉末衍射图谱如图16所示。
46.根据权利要求43-45任意一项所述式Ⅲ化合物的F晶型，其差示扫描量热曲线在78.73℃±3℃处具有吸热峰，在222.37℃±3℃处具有吸热峰的起点，在245.01℃±3℃处具有放热峰。
47.根据权利要求43-45任意一项所述式Ⅲ化合物的F晶型，其差示扫描量热曲线如图17所示。
48.根据权利要求43-45任意一项所述式Ⅲ化合物的F晶型，其热重分析曲线在39.57℃±3℃时失重1.192％，在81.27℃±3℃时失重达3.683％，在199.63℃±3℃时失重达6.023％。
49.根据权利要求43-45任意一项所述的F晶型，其热重分析曲线如图18所示。
50.根据权利要求42所述式Ⅲ化合物的G晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.23±0.2°，7.20±0.2°，7.81±0.2°，11.22±0.2°，12.38±0.2°，14.30±0.2°，15.90±0.2°，18.97±0.2°。
51.根据权利要求50所述式Ⅲ化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.806 14 13.327 27 19.921 40 30.273 2 5.933 15 13.918 28 20.173 41 30.905 3 6.23 16 14.298 29 21.065 42 31.454 4 6.527 17 14.634 30 21.984 43 33.08 5 7.197 18 15.617 31 22.401 44 33.43 6 7.809 19 15.895 32 22.679 45 35.019 7 9.5 20 16.439 33 22.816 46 35.402 8 9.9 21 16.737 34 23.528 47 36.172 9 10.182 22 17.071 35 25.319 48 36.721 10 11.217 23 17.555 36 26.107 49 37.749 11 11.785 24 17.931 37 27.315 50 38.508 12 12.383 25 18.177 38 28.063 13 12.915 26 18.969 39 28.753
。
52.根据权利要求50所述式Ⅲ化合物的G晶型，其X射线粉末衍射图谱如图19所示。
53.根据权利要求50-52任意一项所述式Ⅲ化合物的G晶型，其差示扫描量热曲线在70.13℃±3℃处具有吸热峰。
54.根据权利要求50-52任意一项所述式Ⅲ化合物的G晶型，其差示扫描量热如图20所示。
55.根据权利要求50-52任意一项所述式Ⅲ化合物的G晶型，其热重分析曲线如图21所示。
56.根据权利要求42所述式Ⅲ化合物或权利要求43-45任意一项所述式Ⅲ化合物的F晶型或权利要求50-52任意一项所述式Ⅲ化合物的G晶型，其特征在于，所述式Ⅲ化合物如化合物Ⅲ-1所示
Figure FDA0003345396760000071
57.下式所示式(Ⅳ)化合物
Figure FDA0003345396760000081
其中，
n4选自1；
m4选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
58.根据权利要求30所示式(Ⅳ)化合物的H晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.71±0.2°，5.56±0.2°，7.98±0.2°，8.97±0.2°，18.16±0.2°，22.42±0.2°，26.37±0.2°，27.10±0.2°。
59.根据权利要求58所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.71 7 14.352 13 19.151 19 27.097 2 5.559 8 15.186 14 19.659 20 27.574 3 7.984 9 16.125 15 19.921 21 28.355 4 8.971 10 16.743 16 22.42 22 29.319 5 12.543 11 18.163 17 23.268 23 30.035 6 13.361 12 18.518 18 26.367 24 32.92
。
60.根据权利要求58所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其X射线粉末衍射图谱如图22所示。
61.根据权利要求58-60任意一项所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其差示扫描量热曲线在141.17℃±3℃处具有吸热峰，在243.06℃±3℃处具有吸热峰，在257.74℃±3℃处具有放热峰。
62.根据权利要求58-60任意一项所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其差示扫描量热曲线如图23所示。
63.根据权利要求58-60任意一项所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其热重分析曲线在73.74±3℃时失重1.328％，在207.43℃±3℃时失重达4.986％，在249.40℃±3℃时失重达5.627％。
64.根据权利要求58-60任意一项所述式(Ⅳ)化合物的H晶型，其热重分析曲线如图24所示。
65.根据权利要求57所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.83±0.2°，7.39±0.2°，11.61±0.2°，14.81±0.2°，16.19±0.2°，18.50±0.2°，19.29±0.2°，20.86±0.2°。
66.根据权利要求65所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.827 7 14.204 13 18.933 19 26.245 2 5.989 8 14.473 14 19.287 20 26.504 3 7.393 9 14.807 15 19.66 21 27.841 4 9.814 10 15.042 16 20.863 22 28.477 5 11.14 11 16.187 17 22.48 23 34.215 6 11.612 12 18.499 18 23.292
。
67.根据权利要求65所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其X射线粉末衍射图谱如图31所示。
68.根据权利要求65-67任意一项所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其差示扫描量热曲线如图32所示。
69.根据权利要求65-67任意一项所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其热重分析曲线在83.69℃±3℃时失重3.442％，在183.76℃±3℃时失重达4.947％。
70.根据权利要求65-67任意一项所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其热重分析曲线如图33所示。
71.根据权利要求57所述式(Ⅳ)化合物或权利要求58-60任意一项所述式(Ⅳ)化合物的H晶型或权利要求65-67任意一项所述式(Ⅳ)化合物的K晶型，其特征在于，所述式(Ⅳ)化合物如化合物(Ⅳ-1)所示
Figure FDA0003345396760000091
72.根据权利要求57所示式(Ⅳ)化合物的I晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.89±0.2°、6.19±0.2°、7.45±0.2°、16.23±0.2°、18.28±0.2°、18.95±0.2°、26.31±0.2°、27.04±0.2°。
73.根据权利要求72所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.889 7 14.529 13 19.822 19 27.035 2 6.188 8 15.022 14 20.923 20 28.12 3 7.452 9 15.814 15 21.821 21 29.98 4 9.717 10 16.226 16 22.575 22 35.366 5 9.968 11 18.28 17 23.384 23 38.437 6 12.225 12 18.954 18 26.307
。
74.根据权利要求72所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其X射线粉末衍射图谱如图25所示。
75.根据权利要求72-74任意一项所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其差示扫描量热曲线在86.86℃±3℃处具有吸热峰。
76.根据权利要求72-74任意一项所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其差示扫描量热曲线如图26所示。
77.根据权利要求72-74任意一项所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其热重分析曲线在46.81℃±3℃时失重1.298％，在89.20℃±3℃时失重达3.607％，在169.65℃±3℃时失重达4.641％。
78.根据权利要求72-74任意一项所述式(Ⅳ)化合物的I晶型，其热重分析曲线如图27所示。
79.根据权利要求57所示式(Ⅳ)化合物的J晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.97±0.2°，6.19±0.2°，16.33±0.2°，19.15±0.2°，19.84±0.2°，21.02±0.2°，22.68±0.2°，23.92±0.2°。
80.根据权利要求79所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.967 7 15.739 13 21.728 19 28.043 2 6.191 8 16.326 14 22.679 20 28.682 3 9.94 9 18.378 15 23.448 21 29.895 4 11.773 10 19.148 16 23.922 22 30.996 5 14.569 11 19.839 17 26.328 23 34.409 6 15.043 12 21.021 18 27.037 24 39.37
。
81.根据权利要求79所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其X射线粉末衍射图谱如图28所示。
82.根据权利要求79-81任意一项所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其差示扫描量热曲线在61.29℃±3℃处具有吸热峰，在86.40℃±3℃处具有吸热峰，在151.50℃±3℃处具有吸热峰。
83.根据权利要求79-81任意一项所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其差示扫描量热曲线如图29所示。
84.根据权利要求79-81任意一项所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其热重分析曲线在220.12℃±3℃时失重3.412％。
85.根据权利要求79-81任意一项所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其重分析曲线如图30所示。
86.根据权利要求57所述式(Ⅳ)化合物或权利要求72-74任意一项所述式(Ⅳ)化合物的I晶型或权利要求79-81任意一项所述式(Ⅳ)化合物的J晶型，其特征在于，所述式(Ⅳ)化合物如化合物(Ⅳ-2)所示：
Figure FDA0003345396760000111
87.下式所示式(Ⅴ)化合物
Figure FDA0003345396760000112
其中，
n5选自0.5和1；
m5选自0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4。
88.根据权利要求87所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.91±0.2°，10.39±0.2°，14.18±0.2°，16.01±0.2°，16.47±0.2°，18.04±0.2°，20.31±0.2°，21.91±0.2°。
89.根据权利要求88所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱解析数据如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 7.906 9 16.466 17 23.194 25 29.821 2 10.393 10 17.164 18 24.59 26 31.395 3 11.788 11 18.044 19 25.124 27 32.48 4 13.626 12 19.86 20 25.417 28 34.257 5 14.18 13 20.311 21 25.894 29 35.399 6 15.049 14 20.829 22 26.35 30 39.383 7 15.774 15 21.91 23 28.104 8 16.012 16 22.538 24 28.632
。
90.根据权利要求88所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其X射线粉末衍射图谱如图34所示。
91.根据权利要求88-90任意一项所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其差示扫描量热曲线在168.08℃±3℃处具有吸热峰，在204.17℃±3℃处具有吸热峰。
92.根据权利要求88-90任意一项所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其差示扫描量热曲线如图35所示。
93.根据权利要求88-90任意一项所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其热重分析曲线在80.19℃±3℃时失重0.830％，在149.87℃±3℃时失重达3.058％，在201.25℃±3℃时失重达4.648％。
94.根据权利要求88-90任意一项所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其热重分析曲线图谱如图36所示。
95.根据权利要求87所述式(Ⅴ)化合物或权利要求88-90任意一项所述式(Ⅴ)化合物的L晶型，其特征在于所述式(Ⅴ)化合物如化合物Ⅴ-1所示：
Figure FDA0003345396760000121
96.根据权利要求1～95任意一项所述晶型在制备抗流感病毒药物中的应用。
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