CN116323593A - 一种嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

提供了嘧啶衍生物的晶型及其制备方法，该系列晶型表现为具有较好的成药性(如稳定性等)，为后续药品开发提供多种原料药选择。

Description

一种嘧啶衍生物的晶型及其制备方法 技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一系列嘧啶衍生物的晶型及其制备方法，及含有所述晶型的原料药、药物组合物及药物。
背景技术
流感是一个重大的公共卫生问题，据WHO估计，季节性流感每年约造成300万～500万例严重病例，29万～65万例与呼吸道疾病相关的死亡病例。流感给全球带来了沉重的死亡和住院负担。
流感病毒是负螺旋单链RNA病毒，其复制无RNA校正酶的参与，所以发生突变的频率远高于其他病毒，易于引起表面抗原的改变。流感病毒根据核蛋白(nucleoprotein,NP)和基质蛋白(matrixprotein,MP)可以分为甲、乙、丙三种，其中甲型流感变异性最强，曾多次引起大流行。流感是全球范围内严重的公共卫生安全事件，然而有效的治疗药物却一直缺乏。
M2离子通道抑制剂因广泛用于流感的治疗，诱导了流感耐药株的出现，自2009年爆发H1N1后，流感病毒对此类药物的耐药性已经不可忽视，已不推荐使用。目前的抗流感病毒药物以神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors,NAIS)为主，如奥司他韦(达菲)，对于甲型流感病毒效果明显，但是经过临床观察发现，对于该类神经氨酸酶抑制剂已经出现了耐药的病毒株。
在抗流感病毒领域，临床上亟需全新作用机制的抗流感病毒药物，能够支持单药使用治疗甲型流感，或者通过和已上市的其他作用机制的抗流感病毒药物联用，用于甲型流感的预防和治疗。
专利WO2018041263公开了一系列嘧啶衍生物。体外活性数据表明，部分化合物在抑制流感病毒复制试验中表现出积极效应，在进一步的动物试验中，部分化合物亦表现为对甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型显著的治疗效果，其中化合物WX-216(实施例4)的综合表现相对突出，被认为具有较好的成药前景。
Figure PCTCN2021124835-APPB-000001
专利WO2019170067公开了WX-216的一系列晶型、盐型及盐型的晶型，该系列盐型/晶型具有较好稳定性及生产/临床上的应用前景，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
专利WO2021012864公开了WX-216的钠盐，该系列化合物晶型表现为具有较好的成药性(如稳定性、流动性、可压性等)，为后续药品开发提供多种原料药选择。
盐型筛选和晶型筛选是药品开发的重要环节之一，对于特定的化合物，其游离态、各种盐型以及对应的晶型的理化性质的优劣均未可知，基于其成药性的进一步考虑，寻找合适的盐型及其对应的优势晶型，为后续药品开发提 供多种中间产物和/或原料药选择对药品开发意义重大。
发明内容
本发明的目的在于提供WX-216游离碱的水合物或溶剂合物，并首次公开了一系列WX-216游离碱的水合物或溶剂合物的晶型，该系列化合物晶型表现为具有较好的成药性(稳定性、流动性、可压性、溶解度、生物利用度等)，为后续药品开发提供多种原料药的选择。
Figure PCTCN2021124835-APPB-000002
具体的，WX-216为含有羧基的嘧啶衍生物，本领域的技术人员可以理解，WX-216可以存在水合物或溶剂合物，进一步实验研究表明，WX-216的水合物，其中水分子个数n可为0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5和4，即1分子WX-216与n个水分子以本领域公知的方式结合成水合物，为本领域公知的游离碱化合物成水合物的情形。
本发明还涉及WX-216的溶剂合物，所述溶剂合物中的“溶剂”为有机溶剂，所述有机溶剂包括但不限于本领域常见之甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等。
对于化合物晶型的表征，本领域的技术人员可以理解，对于特定化合物的特定晶型，由于在表征过程中受仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响，其X-射线粉末衍射图谱(XRPD)中各衍射峰的2θ角在重复实验中会存在一定波动，该波动范围(误差范围)通常在±0.2°；另外，本领域的技术人员也可以理解，综合X-射线粉末衍射图谱各衍射峰的2θ角、吸收强度(峰高)等因素，衍射峰的稳定性及可重复性会受其影响；具体的，吸收强度越强、分离越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的稳定性和可重复性，越可以用于表征该特定晶型；而对于2θ角较大和/或分离较差和/或相对强度较弱的衍射峰，其受到仪器设备、操作方法、样品纯度、人为因素等影响可能出现较大波动，也可能在重复实验中不能重复出现，因此对于本领域技术人员来说，此类吸收峰不是表征本晶型时必要的衍射峰；更具体的，本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，衍射峰的选择均综合考量了2θ角、吸收强度(峰高)等因素，并按照稳定性和可重复性进行分组。
本领域的技术人员同样可以理解，对于样品的差示扫描量热曲线(DSC)和热重分析曲线(TGA)，其同批次和/或批间样品同样会受到来自仪器设备、检测条件、检测人员等影响而出现检测结果的波动，因此本发明遵照本领域的对于晶型表征的共识，将DSC图谱中吸热峰、放热峰起始点的波动范围设定为±3℃，将TGA图谱中失重数值的波动范围设定为±1％。
如无特别说明，本发明中的“室温”指代25±5℃，本发明中的热重分析曲线(TGA)“未显示有明显失重”指代在检测终点温度前失重≤1％。
本发明的第一个目的在于提供了式(I)化合物的一系列晶型，该系列晶型表现为具有较好的成药性。
Figure PCTCN2021124835-APPB-000003
其中，n选自0～4中任意数值。
具体的，n选自0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5和4。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型I，其结构如(1)所示：
Figure PCTCN2021124835-APPB-000004
其XRPD图谱在2θ为6.9,11.0,11.8,17.1,17.9,18.4,18.7,19.8,22.2,22.6,23.8,26.3,26.7,27.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型I，其XRPD图谱还在2θ为8.4,13.9,15.0,20.3,23.4,25.3,25.7,28.1,29.4±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型I，其XRPD图谱的衍射峰如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 6.9 15.2 15 22.2 95.5
2 8.4 6.5 16 22.6 56.7
3 11.0 100.0 17 23.4 6.4
4 11.8 43.4 18 23.8 32.9
5 13.9 7.9 19 25.3 3.6
6 15.0 4.8 20 25.7 3.0
7 16.4 2.6 21 26.3 14.6
8 17.1 10.7 22 26.7 37.7
9 17.9 16.6 23 27.7 20.2
10 18.4 15.0 24 28.1 3.1
11 18.7 30.5 25 29.4 6.7
12 19.8 18.3 26 29.8 2.0
13 20.3 3.7 27 30.7 3.5
14 21.0 2.0
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型I，其XRPD图谱基本如图1所示。
前述式(I)化合物的晶型I，其差示扫描量热曲线(DSC)在126.1±3℃和195.1±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型I，其DSC图谱基本如图2所示。
前述式(I)化合物的晶型I，其热重分析曲线(TGA)在160℃时失重4.14±1％，在210℃时失重0.46±1％。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型I，其TGA图谱基本如图3所示。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型II，其结构如(2)所示：
Figure PCTCN2021124835-APPB-000005
其XRPD图谱在2θ为6.5,9.2,12.9,14.5,16.5,19.6,20.5,21.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型II，其XRPD图谱还在2θ为10.2,16.1,17.4,18.5,23.4,24.5,26.2,26.9,27.8,30.0,31.0±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型II，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.5 1.6 12 20.5 10.0
2 6.5 100.0 13 21.7 14.9
3 9.2 38.2 14 22.9 5.8
4 10.2 6.2 15 23.4 9.0
5 12.9 1.3 16 24.5 8.2
6 14.5 31.2 17 25.4 2.6
7 16.1 6.3 18 26.2 7.0
8 16.5 13.4 19 26.9 4.2
9 17.4 6.1 20 27.8 2.8
10 18.5 9.2 21 30.0 3.7
11 19.6 21.5 22 31.0 3.6
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型II，其XRPD图谱基本如图5所示。
前述式(I)化合物的晶型II，其差示扫描量热曲线(DSC)在164.0±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型II，其DSC图谱基本如图6所示。
前述式(I)化合物的晶型II，其热重分析曲线(TGA)在150℃时失重7.41±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型II，其TGA图谱基本如图7所示。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型III，其结构式如前述(1)所示；
其XRPD图谱在2θ为3.7,6.4,8.2,9.5,9.8,11.1,14.8,18.5,22.1,23.6,25.8±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型III，其XRPD图谱还在2θ为4.8,7.4,16.5,29.5±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型III，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 3.7 26.0 9 12.9 3.8
2 4.8 4.4 10 14.8 100.0
3 6.4 17.5 11 16.5 8.0
4 7.4 4.5 12 18.5 24.7
5 8.2 23.2 13 22.1 14.4
6 9.5 13.1 14 23.6 22.0
7 9.8 15.4 15 25.8 20.7
8 11.1 49.1 16 29.5 7.3
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型III，其XRPD图谱基本如图9所示。
前述式(I)化合物的晶型III，其差示扫描量热曲线(DSC)在177.6±3℃处具有吸热峰的起始点，在209.77±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型III，其DSC图谱基本如图10所示。
前述式(I)化合物的晶型III，其热重分析曲线(TGA)在90℃时失重1.62±1％，在200℃时失重5.50±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型III，其TGA图谱基本如图11所示。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型IV，其XRPD图谱在2θ为8.2,8.7,10.2,16.9,20.4±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型IV，其XRPD图谱还在2θ为5.6,7.2,12.2,14.3,14.6,15.5,15.8,18.8,21.0,21.8,22.7±0.2°处具有衍射峰；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型IV，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.6 5.7 10 15.8 5.0
2 7.2 7.8 11 16.9 17.6
3 8.2 100.0 12 18.8 9.8
4 8.7 41.1 13 20.4 15.2
5 10.2 20.7 14 21.0 7.7
6 12.2 7.7 15 21.8 4.1
7 14.3 5.5 16 22.7 3.9
8 14.6 6.1 17 25.0 2.8
9 15.5 5.8 18 26.7 2.2
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型IV，其XRPD图谱基本如图13所示。
前述式(I)化合物的晶型IV，其差示扫描量热曲线(DSC)在125.0±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型IV，其DSC图谱基本如图14所示。
前述式(I)化合物的晶型IV，其热重分析曲线(TGA)在170℃时失重9.72±1％。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型IV，其TGA图谱基本如图15所示。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型V，其结构式如前述(1)所示；
其XRPD图谱在2θ为4.9,8.7,10.3,12.2,14.7,15.3,16.5,18.8,19.8,20.6,21.9,23.7,23.9,25.6,28.6,29.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型V，其XRPD图谱还在2θ为17.4,20.4,22.7,24.8,25.1,25.9,26.6,27.6,29.3,30.4±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型V，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 4.9 14.5 14 22.7 9.5
2 8.7 100.0 15 23.7 19.5
3 10.3 57.1 16 23.9 15.7
4 12.2 25.4 17 24.8 8.1
5 14.7 54.6 18 25.1 5.5
6 15.3 53.2 19 25.6 10.2
7 16.5 30.0 20 25.9 4.4
8 17.4 5.5 21 26.6 8.7
9 18.8 63.9 22 27.6 8.6
10 19.8 27.5 23 28.6 12.1
11 20.4 8.7 24 29.3 8.2
12 20.6 30.5 25 29.7 11.3
13 21.9 36.8 26 30.4 8.8
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型V，其XRPD图谱基本如图16所示。
前述式(I)化合物的晶型V，其差示扫描量热曲线(DSC)在229.5±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型V，其DSC图谱基本如图17所示。
前述式(I)化合物的晶型V，其热重分析曲线(TGA)在125℃时失重71.02±1％，在200℃时失重3.07±1％。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型V，其TGA图谱基本如图18所示。
具体的，根据本发明的一种优选的实施方式涉及前述式(I)化合物的晶型VI，其结构式如(3)所示：
Figure PCTCN2021124835-APPB-000006
其XRPD图谱在2θ为6.4,7.0,9.0,11.4,12.1,14.2,15.6,16.6,17.2,17.6,18.6,19.3,19.6,20.6,21.4,21.9,23.2, 24.9,26.4,29.6±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(I)化合物的晶型VI，其XRPD图谱还在2θ为13.5,25.4,27.2,30.3±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型VI，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 6.4 19.1 13 19.3 50.5
2 7.0 12.9 14 19.6 100.0
3 9.0 81.8 15 20.6 12.2
4 11.4 18.9 16 21.4 27.3
5 12.1 51.8 17 21.9 28.8
6 13.5 6.1 18 23.2 23.0
7 14.2 33.3 19 24.9 78.2
8 15.6 12.9 20 25.4 9.8
9 16.6 31.6 21 26.4 11.5
10 17.2 24.0 22 27.2 9.3
11 17.6 35.5 23 29.6 15.8
12 18.6 48.9 24 30.3 9.5
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型VI，其XRPD图谱基本如图20所示。
前述式(I)化合物的晶型VI，其差示扫描量热曲线(DSC)在78.5±3℃处具有吸热峰的起始点；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型VI，其DSC图谱基本如图21所示。
前述式(I)化合物的晶型VI，其热重分析曲线(TGA)在165℃时失重14.44±1％；
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(I)化合物的晶型VI，其TGA图谱基本如图22所示。
本发明的第二个目的在于提供了式(II)化合物的溶剂合物的晶型VII，该晶型表现为具有较好的成药性。
Figure PCTCN2021124835-APPB-000007
具体的，前述式(II)化合物的溶剂合物是式(II)化合物的甲基叔丁基醚溶剂合物。
具体的，前述晶型VII，其XRPD图谱在2θ为7.7,8.9,12.4,14.7,17.9,18.4,19.9,20.6,23.1,23.6,27.8,28.7±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述晶型VII，其XRPD图谱还在2θ为5.9,15.4,16.1,17.5,19.0,21.7,24.5,28.1,30.8±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 5.9 6.2 13 20.6 28.1
2 7.7 37.7 14 21.7 8.7
3 8.9 100.0 15 23.1 28.8
4 12.4 81.0 16 23.6 11.9
5 14.7 45.3 17 24.5 7.8
6 15.4 7.4 18 25.3 6.0
7 16.1 4.6 19 25.8 1.8
8 17.5 9.7 20 27.8 10.7
9 17.9 25.7 21 28.1 9.2
10 18.4 22.3 22 28.7 11.5
11 19.0 6.6 23 30.8 7.8
12 19.9 15.1
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VII，其XRPD图谱基本如图23所示。
前述晶型VII，其差示扫描量热曲线(DSC)在161.8±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VII，其DSC图谱基本如图24所示。
前述晶型VII，其热重分析曲线(TGA)在185℃时失重16.56±1％。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VII，其TGA图谱基本如图25所示。
本发明的第三个目的在于提供了式(II)化合物的溶剂合物的晶型VIII及其制备方法。
具体的，前述式(II)化合物的溶剂合物是式(II)化合物的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物。
具体的，前述晶型VIII，其XRPD图谱在2θ为7.8,8.4,16.2±0.2°处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述晶型VIII，其XRPD图谱还在2θ为9.9,13.7,15.0,16.9,18.2,21.8±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VIII，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 7.8 100.0 6 16.2 12.1
2 8.4 17.1 7 16.9 4.6
3 9.9 7.5 8 18.2 6.9
4 13.7 3.9 9 21.8 7.2
5 15.0 3.2
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VIII，其XRPD图谱基本如图27所示。
前述晶型VIII，其差示扫描量热曲线(DSC)在116.5±3℃处具有吸热峰的起始点，在171.6±3℃处具有吸热峰的起始点。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VIII，其DSC图谱基本如图28所示。
前述晶型VIII，其热重分析曲线(TGA)在165℃时失重13.50±1％。
进一步地，本发明的一些方案中，前述晶型VIII，其TGA图谱基本如图29所示。
本发明的第四个目的在于提供了一种式(II)化合物的亚稳态晶型及其制备方法。
具体的，前述式(II)化合物的亚稳态晶型IX，其XRPD图谱在2θ为9.0,10.5,16.5,19.6,21.1,22.8,24.2±0.2° 处具有稳定出现的衍射峰。
进一步地，前述式(II)化合物的晶型IX，其XRPD图谱还在2θ为11.8,17.5,26.4,27.5±0.2°处具有衍射峰。
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(II)化合物的晶型IX，其XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
编号 2θ(±0.2°) 峰高％ 编号 2θ(±0.2°) 峰高％
1 9.0 15.1 7 21.1 25.7
2 10.5 19.4 8 22.8 37.3
3 11.8 8.5 9 24.2 36.7
4 16.5 33.8 10 26.4 14.2
5 17.5 27.8 11 27.5 15.2
6 19.6 100.0
进一步地，本发明的一些方案中，前述式(II)化合物的晶型IX，其XRPD图谱基本如图30所示。
本发明的第五个目的在于提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物中的至少一种。
基于前述本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX和所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物的有益效果，含有所述晶型的原料药亦体现为与晶型基本一致的有益效果(如稳定性、水溶性等)，具体的，所述原料药可以是化合物WX-216，也可以是化合物WX-216和/或化合物WX-216的水合物；更具体的，所述原料药中含有化合物WX-216晶型I和/或化合物WX-216晶型II和/或化合物WX-216晶型III和/或化合物WX-216晶型IV和/或化合物WX-216晶型V和/或化合物WX-216晶型VI和/或化合物WX-216晶型VII和/或化合物WX-216晶型VIII和/或化合物WX-216晶型IX的质量百分数为0.01～99.99％的任意数值。进一步地，所述原料药中含有化合物WX-216晶型I和/或化合物WX-216晶型II和/或化合物WX-216晶型III和/或化合物WX-216晶型IV和/或化合物WX-216晶型V和/或化合物WX-216晶型VI和/或化合物WX-216晶型VII和/或化合物WX-216晶型VIII和/或化合物WX-216晶型IX的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值。
本发明的第六个目的在于提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的辅料和前述原料药。具体的，所述药学上可接受的辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。具体的，基于前述本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX和所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物的有益效果，其有益效果最终体现在药物组合物中；更具体的，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为1.00～99.00％的任意数值，进一步地，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为5.00～95.00％的任意数值，更进一步地，所述药物组合物中含有前述原料药的质量百分数为10.00～90.00％的任意数值。
本发明的第七个目的在于提供了一种药物，所述药物包括上述化合物WX-216晶型I～晶型IX或上述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物或上述原料药或上述药物组合物中的至少一种。
本发明的第八个目的在于提供了上述化合物WX-216晶型I～晶型IX或上述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物或上述原料药或上述药物组合物在制备治疗流感药物中的应用。
综上可知，本发明化合物WX-216晶型I～晶型IX和所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物具有一定的成药前景，因此，如果通过检测手段证明化合物WX-216的晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物在前述原料药和/或药物组合物中存在，则应被视为使用了本发明提供的化合物WX-216的晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物。所述检测手段除了前述提及的X-射线粉末衍射外，还可以进一步包括差示扫描量热法(DSC)，红外光谱法(IR)，拉曼光谱法(Raman)，固体核磁共振法(SSNMR)等方法及其他一切单 独或综合可以佐证使用了本发明所述化合物WX-216的晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物型的检测方法，并可以采用本领域技术人员常用方法去除诸如药物辅料等所带来的影响，如差减图谱法等。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、首次公开了一种式(I)化合物的晶型I及其制备方法，其为WX-216的水合物，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
2、首次公开了一种式(I)化合物的晶型II及其制备方法，其为WX-216的水合物，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
3、首次公开了一种式(I)化合物的晶型III及其制备方法，其为WX-216的水合物，该晶型具有稳定性高的特点，尤其在非水体系中，具有相当的成药前景；
4、首次公开了一种式(I)化合物的晶型IV及其制备方法，其为WX-216的水合物，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择；
5、首次公开了一种式(I)化合物的晶型V及其制备方法，其为WX-216的水合物，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择；
6、首次公开了一种式(I)化合物的晶型VI及其制备方法，其为WX-216的水合物，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择；
7、首次公开了一种式(II)化合物甲基叔丁基醚溶剂合物的晶型VII及其制备方法，该晶型具有稳定性高的特点，具有相当的成药前景；
8、首次公开了一种式(II)化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型VIII及其制备方法，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择；
9、首次公开了一种式(II)化合物的晶型IX及其制备方法，其为WX-216的亚稳态，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
10、提供了一种原料药，该原料药含有本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物中的至少一种，所述原料药体现为与本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216的其他水合物、溶剂合物基本一致的有益效果；
11、提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受的辅料和本发明所述原料药，其具有与本发明所述化合物WX-216晶型I～晶型IX或所述化合物WX-216或其水合物、溶剂合物基本一致的有益效果。
附图说明
图1：式(I)化合物晶型I的XRPD谱图；
图2：式(I)化合物晶型I的DSC谱图；
图3：式(I)化合物晶型I的TGA谱图；
图4：式(I)化合物晶型I的XRPD比较图；
图5：式(I)化合物晶型II的XRPD谱图；
图6：式(I)化合物晶型II的DSC谱图；
图7：式(I)化合物晶型II的TGA谱图；
图8：式(I)化合物晶型II的XRPD比较图；
图9：式(I)化合物晶型III的XRPD谱图；
图10：式(I)化合物晶型III的DSC谱图；
图11：式(I)化合物晶型III的TGA谱图；
图12：式(I)化合物晶型III的XRPD比较图；
图13：式(I)化合物晶型IV的XRPD谱图；
图14：式(I)化合物晶型IV的DSC谱图；
图15：式(I)化合物晶型IV的TGA谱图；
图16：式(I)化合物晶型V的XRPD谱图；
图17：式(I)化合物晶型V的DSC谱图；
图18：式(I)化合物晶型V的TGA谱图；
图19：式(I)化合物晶型V的XRPD比较图；
图20：式(I)化合物晶型VI的XRPD谱图；
图21：式(I)化合物晶型VI的DSC谱图；
图22：式(I)化合物晶型VI的TGA谱图；
图23：式(II)化合物晶型VII的XRPD谱图；
图24：式(II)化合物晶型VII的DSC谱图；
图25：式(II)化合物晶型VII的TGA谱图；
图26：式(II)化合物晶型VII的XRPD比较图；
图27：式(II)化合物晶型VIII的XRPD谱图；
图28：式(II)化合物晶型VIII的DSC谱图；
图29：式(II)化合物晶型VIII的TGA谱图；
图30：式(II)化合物晶型IX的XRPD谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
检测条件
X-射线粉末衍射
X-射线粉末衍射仪：Bruker D8 Advance；
2θ扫描角度：从3°到45°；
扫描步长：0.02°；
曝光时间：0.2秒；
光管电压和电流：40KV、40mA。
差示扫描量热分析
差示扫描量热分析仪：TA Discovery 2500(TA，US)；
加热速率：10℃/min；
检测方法：样品经精确称重后置于DSC Tzero样品盘中，加热至350℃，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
热重分析
热重分析仪：TA Discovery 55(TA，US)；
检测方法：将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至400℃，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
实施例1 化合物WX-216的制备方法
参考专利WO2018041263A1实施例4公开的方法制备得到WX-216。
实施例2 式(I)化合物晶型I的制备方法
称取202.3mg采用实施例1方法制备得到的WX-216，加入2.5mL正庚烷中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型I，所得晶型I的XRPD谱图如图1所示，DSC谱图如图2所示，TGA谱图如图3所示。
实施例3 式(I)化合物晶型I的制备方法
称取201.2mg采用实施例1方法制备得到的WX-216，加入2.5mL乙酰乙酸乙酯中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型I。
所得晶型I的XRPD谱图的比较如图4所示。
实施例4 式(I)化合物晶型II的制备方法
称取202.1mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入1.0mL 1,4-二氧六环中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型II，所得晶型II的XRPD谱图如图5所示，DSC谱图如图6所示，TGA谱图如图7所示。
实施例5 式(I)化合物晶型II的制备方法
称取101.0mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入10.0mL甲苯则升温至90℃，无法完全溶解，降温至60℃进行悬浮打浆19h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型II。
所得晶型II的XRPD谱图的比较如图8所示。
实施例6 式(I)化合物晶型III的制备方法
称取203.1mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入2.5mL异丙醇中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型III，所得晶型III的XRPD谱图如图9所示，DSC谱图如图10所示，TGA谱图如图11所示。
实施例7 式(I)化合物晶型III的制备方法
称取102.5mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入1.0mL正丙醇升温至60℃，完全溶解，将澄清溶液置于5℃下静置12h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型III。
所得晶型III的XRPD谱图的比较如图12所示。
实施例8 式(I)化合物晶型IV的制备方法
称取202.9mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入2.5mL乙酰丙酮中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型IV，所得 晶型IV的XRPD谱图如图13所示，DSC谱图如图14所示，TGA谱图如图15所示。
实施例9 式(I)化合物晶型V的制备方法
称取202.6mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，悬浮于2mL水中，于60℃下滴加6mL NMP至固体完全溶解，随后冷却至室温搅拌，直至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到白色固体，为晶型V，所得晶型V的XRPD谱图如图16所示，DSC谱图如图17所示，TGA谱图如图18所示。
实施例10 式(I)化合物晶型V的制备方法
称取103.1mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入0.5mL NMP升温至60℃，完全溶解，将澄清溶液置于5℃下静置20h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到白色固体，为晶型V。
所得晶型V的XRPD谱图的比较如图19所示。
实施例11 式(I)化合物晶型VI的制备方法
称取1.0g采用实施例2方法制备得到的晶型I，配制饱和溶液(四氢呋喃/水)，于室温(～25℃)下将2.2mL的饱和溶液滴加至搅拌状态下的1.5mL水中，直至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到类白色固体，为晶型VI，所得晶型VI的XRPD谱图如图20所示，DSC谱图如图21所示，TGA谱图如图22所示。
实施例12 式(II)化合物甲基叔丁基醚溶剂合物的晶型VII的制备方法
称取202.0mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，加入2.5mL甲基叔丁基醚中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温(～25℃)条件下混悬搅拌70h，将悬浮液离心分离，并在室温真空干燥，得到类白色固体，为晶型VII，所得晶型VII的XRPD谱图如图23所示，DSC谱图如图24所示，TGA谱图如图25所示。
实施例13 式(II)化合物甲基叔丁基醚溶剂合物的晶型VII的制备方法
称取102.1mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，悬浮于2mL乙醇中，于60℃下滴加0.2mL甲基叔丁基醚至固体完全溶解，随后冷却至室温搅拌，直至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到类白色固体，为晶型VII。
所得晶型VII的XRPD谱图的比较如图26所示。
实施例14 式(II)化合物N-甲基吡咯烷酮溶剂合物的晶型VIII的制备方法
称取202.6mg采用实施例2方法制备得到的晶型I，悬浮于2mL乙腈中，于60℃下滴加6mL NMP至固体完全溶解，随后冷却至室温搅拌，直至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到类白色固体，为晶型VIII，所得晶型VIII的XRPD谱图如图27所示，DSC谱图如图28所示，TGA谱图如图29所示。
实施例15 式(II)化合物晶型IX的制备方法
称取1.0g采用实施例2方法制备得到的晶型I，溶解于四氢呋喃配制饱和溶液，于室温(～25℃)下将0.6mL的饱和溶液滴加至搅拌状态下的1.5mL环己烷中，直至有固体析出，离心分离后室温真空干燥，得到类白色固体，为晶型IX，所得晶型IX的XRPD谱图如图30所示。
实施例16 稳定性研究
称取一定量待测样品置于表面皿中，分别放置在高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下，于14天取样进行XRPD表征。
分别对晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV进行高温(60℃)、高湿(25℃，92.5％RH)、光照(25℃，4500Lux)、加速条件(40℃，75％RH)下的稳定性研究，结果如表1所示：
表1 稳定性研究结果(晶型)
Figure PCTCN2021124835-APPB-000008
表2 稳定性研究结果
Figure PCTCN2021124835-APPB-000009
Figure PCTCN2021124835-APPB-000010
*N.D.为未测
结果显示晶型I、II、III、VII在稳定性研究的条件下不发生转晶；有关物质的检测结果显示晶型II和III在光照条件下不稳定，杂质增加明显。稳定性研究结果显示晶型I、II和晶型III在晶型和有关物质方面都相对稳定。
实施例17 竞争性悬浮实验
分别称取一定量晶型I、晶型II、晶型III和晶型VII加入到无水乙醇中，分别在室温(～25℃)、40℃、60℃下配制饱和溶液，于不同温度下搅拌，适时取固体样品进行表征。
表3 竞争性悬浮实验结果
Figure PCTCN2021124835-APPB-000011
结果显示在室温(～25℃)至60℃范围内，晶型I和晶型II实验后都生成晶型III，晶型VII在60℃时生成晶型I，可知，晶型III在无水体系中比其它晶型具有更好的稳定性。
晶型I、晶型II的作用还在于可以作为中间体晶型，进一步制备部分本发明所述的其他稳定晶型；
此外，发明人在实验过程中及进一步研究中还发现：
晶型IV可通过在晶型I中加入乙酰丙酮中长时间搅拌、析晶后得到，本领域技术人员可以理解，晶型IV具有较高稳定性；
晶型V可通过在晶型I中加入水悬浮，后加入NMP升温至60℃，完全溶解，将澄清溶液置于5℃下静置20h析晶后得到，本领域技术人员可以理解，晶型V具有较高稳定性；
晶型VI可通过将晶型I，配制饱和溶液(四氢呋喃/水)，于室温下将饱和溶液滴加至搅拌状态下的水中，析晶后得到，本领域技术人员可以理解，晶型VI具有较高稳定性；
晶型VII可通过在晶型I中加入甲基叔丁基醚中制备得到混悬液，将所得混悬液置于室温条件下，混悬搅拌70h，析晶所得，本领域技术人员可以理解，晶型VII具有较高稳定性；
晶型VIII可通过将晶型I，悬浮于乙腈中，于60℃下滴加NMP，冷却至室温搅拌析晶所得，本领域技术人员可以理解，晶型VIII具有较高稳定性；
晶型IX为中间态亚稳晶型，实验过程中发现，晶型IX仅能在湿品状态下存在，抽滤时间过长或干燥均会发生转晶，转为晶型I，可知晶型I具有较高的稳定性。
综上可知，本发明所述的化合物WX-216的晶型具有稳定性等效果中的至少一种，为原料药的规模化生产及制药产品的下游工艺(如制剂工艺)提供了多种中间产物和/或原料药的选择。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

  1. 一种式(I)的化合物：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100001
    其中，n选自0～4中任意数值；具体的，n选自0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5或4。
  2. 根据权利要求1所述式(I)化合物的晶型I，其结构式如(1)所示：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100002
    其特征在于，所述式(I)化合物的晶型I的XRPD图谱在2θ为6.9,11.0,11.8,17.1,17.9,18.4,18.7,19.8,22.2,22.6,23.8,26.3,26.7,27.7±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型I的XRPD图谱还在2θ为8.4,13.9,15.0,20.3,23.4,25.3,25.7,28.1,29.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型I的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 6.9 15 22.2 2 8.4 16 22.6 3 11.0 17 23.4 4 11.8 18 23.8 5 13.9 19 25.3 6 15.0 20 25.7 7 16.4 21 26.3 8 17.1 22 26.7 9 17.9 23 27.7 10 18.4 24 28.1 11 18.7 25 29.4
    12 19.8 26 29.8 13 20.3 27 30.7 14 21.0
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型I，其XRPD图谱基本如图1所示。
  3. 根据权利要求2所述式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型I的DSC图谱在126.1±3℃处具有吸热峰的起始点，在195.1±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型I的DSC图谱基本如图2所示。
  4. 根据权利要求2所述式(I)化合物的晶型I，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型I的TGA图谱在160℃时失重4.14±1％，在210℃时失重0.46±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型I的TGA图谱基本如图3所示。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型II，其结构式如(2)所示：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100003
    其特征在于，所述式(I)化合物的晶型II的XRPD图谱在2θ为6.5,9.2,12.9,14.5,16.5,19.6,20.5,21.7±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型II的XRPD图谱还在2θ为10.2,16.1,17.4,18.5,23.4,24.5,26.2,26.9,27.8,30.0,31.0±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型II的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.5 12 20.5 2 6.5 13 21.7 3 9.2 14 22.9 4 10.2 15 23.4 5 12.9 16 24.5 6 14.5 17 25.4 7 16.1 18 26.2 8 16.5 19 26.9 9 17.4 20 27.8 10 18.5 21 30.0 11 19.6 22 31.0
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型II，其XRPD图谱基本如图5所示。
  6. 根据权利要求5所述式(I)化合物的晶型II，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型II的DSC图谱在164.0±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型I的DSC图谱基本如图6所示。
  7. 根据权利要求5所述式(I)化合物的晶型II，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型II的TGA图谱在150℃时失重7.41±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型II的TGA图谱基本如图7所示。
  8. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型III，其结构式如(1)所示：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100004
    其特征在于，所述式(I)化合物的晶型III的XRPD图谱在2θ为3.7,6.4,8.2,9.5,9.8,11.1,14.8,18.5,22.1,23.6,25.8±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型III的XRPD图谱还在2θ为4.8,7.4,16.5,29.5±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型III的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 3.7 9 12.9 2 4.8 10 14.8 3 6.4 11 16.5 4 7.4 12 18.5 5 8.2 13 22.1 6 9.5 14 23.6 7 9.8 15 25.8 8 11.1 16 29.5
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型III，其XRPD图谱基本如图9所示。
  9. 根据权利要求8所述式(I)化合物的晶型III，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型III的DSC图谱在177.6±3℃处具有吸热峰的起始点，在209.77±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型III的DSC图谱基本如图10所示。
  10. 根据权利要求8所述式(I)化合物的晶型III，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型III的TGA图谱在90℃时失重1.62±1％，在200℃时失重5.50±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型III的TGA图谱基本如图11所示。
  11. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型IV，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型IV的XRPD图谱在2θ为8.2,8.7,10.2,16.9,20.4±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型IV的XRPD图谱还在2θ为5.6,7.2,12.2,14.3,14.6,15.5,15.8,18.8,21.0,21.8,22.7±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型IV的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.6 10 15.8 2 7.2 11 16.9 3 8.2 12 18.8
    4 8.7 13 20.4 5 10.2 14 21.0 6 12.2 15 21.8 7 14.3 16 22.7 8 14.6 17 25.0 9 15.5 18 26.7
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型IV，其XRPD图谱基本如图13所示。
  12. 根据权利要求11所述式(I)化合物的晶型IV，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型IV的DSC图谱在125.0±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型IV的DSC图谱基本如图14所示。
  13. 根据权利要求11所述式(I)化合物的晶型IV，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型IV的TGA图谱在170℃时失重9.72±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型IV的TGA图谱基本如图15所示。
  14. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型V，其结构式如(1)所示：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100005
    其特征在于，所述式(I)化合物的晶型V的XRPD图谱在2θ为4.9,8.7,10.3,12.2,14.7,15.3,16.5,18.8,19.8,20.6,21.9,23.7,23.9,25.6,28.6,29.7±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型V的XRPD图谱还在2θ为17.4,20.4,22.7,24.8,25.1,25.9,26.6,27.6,29.3,30.4±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型V的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 4.9 14 22.7 2 8.7 15 23.7 3 10.3 16 23.9 4 12.2 17 24.8 5 14.7 18 25.1 6 15.3 19 25.6 7 16.5 20 25.9 8 17.4 21 26.6 9 18.8 22 27.6 10 19.8 23 28.6 11 20.4 24 29.3 12 20.6 25 29.7
    13 21.9 26 30.4
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型V，其XRPD图谱基本如图16所示。
  15. 根据权利要求14所述式(I)化合物的晶型V，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型V的DSC图谱在229.5±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型V的DSC图谱基本如图17所示。
  16. 根据权利要求14所述式(I)化合物的晶型V，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型V的TGA图谱在125℃时失重71.02±1％，在200℃时失重3.07±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型V的TGA图谱基本如图18所示。
  17. 根据权利要求1所述的式(I)化合物的晶型VI，其结构式如(3)所示：
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100006
    其特征在于，所述式(I)化合物的晶型VI的XRPD图谱在2θ为6.4,7.0,9.0,11.4,12.1,14.2,15.6,16.6,17.2,17.6,18.6,19.3,19.6,20.6,21.4,21.9,23.2,24.9,26.4,29.6±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述式(I)化合物的晶型VI的XRPD图谱还在2θ为13.5,25.4,27.2,30.3±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述式(I)化合物的晶型VI的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 6.4 13 19.3 2 7.0 14 19.6 3 9.0 15 20.6 4 11.4 16 21.4 5 12.1 17 21.9 6 13.5 18 23.2 7 14.2 19 24.9 8 15.6 20 25.4 9 16.6 21 26.4 10 17.2 22 27.2 11 17.6 23 29.6 12 18.6 24 30.3
    更进一步地，所述式(I)化合物的晶型VI，其XRPD图谱基本如图20所示。
  18. 根据权利要求17所述式(I)化合物的晶型VI，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型VI的DSC图谱在78.5±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(I)化合物的晶型VI的DSC图谱基本如图21所示。
  19. 根据权利要求17所述式(I)化合物的晶型VI，其特征在于，所述式(I)化合物的晶型VI的TGA图谱在165℃ 时失重14.44±1％；进一步地，所述式(I)化合物的晶型VI的TGA图谱基本如图22所示。
  20. 一种式(II)化合物的溶剂合物的晶型VII，
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100007
    具体的，前述式(II)化合物的溶剂合物是式(II)化合物的甲基叔丁基醚溶剂合物，
    其特征在于，所述晶型VII的XRPD图谱在2θ为7.7,8.9,12.4,14.7,17.9,18.4,19.9,20.6,23.1,23.6,27.8,28.7±0.2°处具有衍射峰；进一步地，所述晶型VII的XRPD图谱还在2θ为5.9,15.4,16.1,17.5,19.0,21.7,24.5,28.1,30.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述晶型VII的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 5.9 13 20.6 2 7.7 14 21.7 3 8.9 15 23.1 4 12.4 16 23.6 5 14.7 17 24.5 6 15.4 18 25.3 7 16.1 19 25.8 8 17.5 20 27.8 9 17.9 21 28.1 10 18.4 22 28.7 11 19.0 23 30.8 12 19.9
    更进一步地，所述晶型VII，其XRPD图谱基本如图23所示。
  21. 根据权利要求20所述的晶型VII，其特征在于，所述式(II)化合物的溶剂合物的晶型VII的DSC图谱在161.8±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述式(II)化合物的溶剂合物的晶型VII的DSC图谱基本如图24所示。
  22. 根据权利要求20所述的晶型VII，其特征在于，所述晶型VII的TGA图谱在185℃时失重16.56±1％；进一步地，所述晶型VII的TGA图谱基本如图25所示。
  23. 一种式(II)化合物的溶剂合物的晶型VIII，
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100008
    具体的，前述式(II)化合物的溶剂合物是式(II)化合物的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物，
    其特征在于，所述晶型VIII的XRPD图谱在2θ为7.8,8.4,16.2±0.2°处具有稳定出现的衍射峰；进一步地，所述晶型VIII的XRPD图谱还在2θ为9.9,13.7,15.0,16.9,18.2,21.8±0.2°处具有衍射峰；更进一步地，所述晶型VIII的XRPD图谱的衍射峰情况如下表所示：
    编号 2θ(±0.2°) 编号 2θ(±0.2°) 1 7.8 6 16.2 2 8.4 7 16.9 3 9.9 8 18.2 4 13.7 9 21.8 5 15.0
    更进一步地，所述晶型VIII，其XRPD图谱基本如图27所示。
  24. 根据权利要求23所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的DSC图谱在116.5±3℃处具有吸热峰的起始点，在171.6±3℃处具有吸热峰的起始点；进一步地，所述晶型VIII的DSC图谱基本如图28所示。
  25. 根据权利要求23所述的晶型VIII，其特征在于，所述晶型VIII的TGA图谱在165℃时失重13.50±1％；进一步地，所述晶型VIII的TGA图谱基本如图29所示。
  26. 一种包括WX-216和/或其水合物、溶剂合物的原料药，其特征在于，所述原料药包括如权利要求1-25任意一项所述晶型中的至少一种；
    Figure PCTCN2021124835-APPB-100009
  27. 一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物包括药学上可接受的辅料和如权利要求26所述的原料药。
  28. 根据权利要求27所述的一种药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
  29. 一种药物，其特征在于，所述药物包括如权利要求1-25中任一项所述的晶型或如权利要求26所述的原料药或如权利要求27-28任一项所述的药物组合物中的至少一种。
  30. 权利要求1-25中任一项所述的晶型或如权利要求26所述的原料药或如权利要求27-28任一项所述的药物组合物在制备治疗流感药物中的应用。
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