TWI752553B - 嘧啶衍生物的優勢鹽型及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及嘧啶衍生物的鈉鹽及其一系列晶型，該系列晶型表現為具有較好的成藥性（如穩定性、流動性、可壓性等），為後續藥品開發提供多種原料藥選擇。

Description

嘧啶衍生物的優勢鹽型及其晶型
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及一系列嘧啶衍生物的優勢鹽型及其晶型，及所述優勢鹽型及其晶型的製備方法，及含有該優勢鹽型及其晶型的原料藥及藥物組合物。
流行性感冒病毒，即流感病毒（influenza virus, IFV），是一種能夠導致人和動物患流行感冒的分節狀單鏈反義RNA 病毒。流感大爆發導致成千上萬人死亡，引起巨大社會恐慌並增加社會不穩定因素。
流感會產生由於喪失生產力和相關醫療資源的直接成本以及預防措施的間接成本。在美國，流感累計每年大約造成100億美元的損失，據估計未來的流感大流行可引起數千億美元的直接和間接成本。流感的預防成本也非常高，全球各國政府已花費數十億美元為可能的H5N1禽流感大流行做準備和計劃，成本和購買藥物和疫苗，以及發展災難演練和提高邊境管制的策略相關。
目前的流感治療選擇包括接種疫苗和用抗病毒藥物進行化療和化學預防。抗病毒藥物也可以用於治療流感，其中神經胺酸酶抑制劑，如奧司他韋（達菲），對於A型流感病毒效果明顯，但是經過臨床觀察發現，對於該類神經胺酸酶抑制劑已經出現了耐藥的病毒株。在抗流感病毒領域，臨床上亟需全新作用機制的抗流感病毒藥物，能夠支持單藥使用治療A型流感，或者透過和已上市的其他作用機制的抗流感病毒藥物聯用，用於A型流感的預防和治療。
專利WO2018041263公開了一系列嘧啶衍生物。體外活性數據表明，部分化合物在抑制流感病毒複製試驗中表現出積極效應，在進一步的動物試驗中，部分化合物亦表現為對A型流感病毒H1N1小鼠感染模型顯著的治療效果，其中化合物WX-216（實施例4）的綜合表現相對突出，被認為具有較好的成藥前景。
Figure 02_image001
WX-216
專利WO2019170067公開了WX-216的一系列晶型、鹽型及鹽型的晶型，該系列鹽型/晶型具有較好穩定性及生產/臨床上的應用前景，為原料藥的規模化生產及製藥產品的下游工藝（如製劑工藝）提供了多種中間產物和/或原料藥的選擇。
鹽型篩選和晶型篩選是藥品開發的重要環節之一，對於特定的化合物，其游離態、各種鹽型以及對應的晶型的理化性質的優劣均未可知，基於其成藥性的進一步考慮，尋找合適的鹽型及其對應的優勢晶型，為後續藥品開發提供多種中間產物和/或原料藥選擇對藥品開發意義重大。
本發明首次公開了WX-216的鈉鹽（化合物1），並首次提供了一系列化合物1的晶型，該系列化合物1晶型表現為具有較好的成藥性（如穩定性、流動性、可壓性等），為後續藥品開發提供多種原料藥選擇。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
WX-216 化合物1
具體的，WX-216為含有羧基的嘧啶衍生物，本領域的通常知識者可以理解，WX-216可以形成鈉鹽，進一步實驗研究表明，化合物1為WX-216的一鈉鹽，即1分子WX-216與1分子Na+ 以本領域公知的成鹽方式結合成鈉鹽，為本領域公知的有機化合物成金屬鈉鹽的情形；本發明涉及化合物1的一系列晶型包括但不限於化合物1的無溶劑合物以及溶劑合物，所述“無溶劑合物以及溶劑合物”中的“溶劑”包括水和有機溶劑，所述有機溶劑包括但不限於本領域常見之甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等。
對於化合物1晶型的表徵，本領域的通常知識者可以理解，對於特定化合物的特定晶型，由於在表徵過程中受儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響，其X-射線粉末衍射圖譜（XRPD）中各衍射峰的2θ角在重複實驗中會存在一定波動，該波動範圍（誤差範圍）通常在±0.2°；另外，本領域的通常知識者也可以理解，綜合X-射線粉末衍射圖譜各衍射峰的2θ角、吸收強度（峰高）等因素，衍射峰的穩定性及可重複性會受其影響；具體的，吸收強度越強、分離越好、2θ角越小的衍射峰，其具有越好的穩定性和可重複性，越可以用於表徵該特定晶型；而對於2θ角較大和/或分離較差和/或相對強度較弱的衍射峰，其受到儀器設備、操作方法、樣品純度、人為因素等影響可能出現較大波動，也可能在重複實驗中不能重複出現，因此對於本領域通常知識者來說，此類吸收峰不是表徵本晶型時必要的衍射峰；更具體的，本發明遵照本領域的對於晶型表徵的共識，衍射峰的選擇均綜合考量了2θ角、吸收強度（峰高）等因素，並按照穩定性和可重複性進行分組。
本領域的通常知識者同樣可以理解，對於樣品的差示掃描量熱曲線（DSC）和熱重分析曲線（TGA），其同批次和/或批間樣品同樣會受到來自儀器設備、檢測條件、檢測人員等影響而出現檢測結果的波動，因此本發明遵照本領域的對於晶型表徵的共識，將DSC圖譜中吸熱峰、放熱峰起始點的波動範圍設定為±3℃，將TGA圖譜中失重數值的波動範圍設定為±1%。
如無特別說明，本發明中的“室溫”指代25±5℃，本發明中的熱重分析曲線（TGA）“未顯示有明顯失重”指代在檢測終點溫度前失重≤1%。
本發明的第一個目的在於提供了一種化合物1的晶型I及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型I，其XRPD圖譜在2θ為6.4，9.8，12.8，15.8，16.2，17.8，18.7，19.3，20.3，24.0，24.6，27.6，28.1±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型I，其XRPD圖譜還在2θ為9.0，15.3，17.4，23.1，28.4±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 6.4 100.0 15 22.1 2.7
2 9.0 7.1 16 23.1 7.2
3 9.8 18.4 17 23.6 3.3
4 12.8 13.7 18 24.0 13.6
5 14.4 4.7 19 24.2 11.4
6 15.3 6.4 20 24.6 11.8
7 15.8 35.4 21 26.3 3.8
8 16.2 13.9 22 26.5 4.5
9 17.4 6.6 23 27.6 10.8
10 17.8 11.0 24 28.1 10.1
11 18.7 16.4 25 28.4 7.5
12 19.3 21.6 26 28.8 3.6
13 20.3 13.9 27 29.8 2.8
14 21.4 4.5 28 35.2 2.9
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其XRPD圖譜基本如圖1所示。
前述化合物1的晶型I，其差示掃描量熱曲線（DSC）在51.6，158.2，335.9±3℃處具有吸熱峰的起始點，在230.4處±3℃處具有放熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其DSC圖譜基本如圖2所示。
前述化合物1的晶型I，其熱重分析曲線（TGA）在200℃時失重12.06±1%，具體的，其熱重分析曲線（TGA）在100℃時失重5.85±1%，之後在200℃時進一步失重6.21±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型I，其TGA圖譜基本如圖3所示。
本發明的第二個目的在於提供了一種化合物1的晶型II及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型II，其XRPD圖譜在2θ為5.8，9.3，10.0，11.6，13.7，17.0，18.9，22.8，24.2±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型II，其XRPD圖譜還在2θ為12.4，17.7，21.0，22.2，30.1±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 5.8 100.0 11 21.0 2.8
2 9.3 18.7 12 21.2 2.4
3 10.0 18.8 13 22.2 3.7
4 11.6 8.3 14 22.8 5.7
5 12.4 3.0 15 24.2 7.2
6 13.7 5.2 16 24.9 2.8
7 15.3 1.9 17 25.4 2.3
8 17.0 17.8 18 26.5 2.0
9 17.7 3.4 19 30.1 4.0
10 18.9 7.9      
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其XRPD圖譜基本如圖5所示。
前述化合物1的晶型II，其差示掃描量熱曲線（DSC）在335.9±3℃處具有吸熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其DSC圖譜基本如圖6所示。
前述化合物1的晶型II，其熱重分析曲線（TGA）在300℃前未顯示有明顯失重； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型II，其TGA圖譜基本如圖7所示。
本發明的第三個目的在於提供了一種化合物1的晶型III及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型III，其XRPD圖譜在2θ為4.6，5.4，7.1，9.7，10.8，12.4，15.1，17.0，17.8，18.9，19.6，20.7，21.8，23.7，25.0±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型III，其XRPD圖譜還在2θ為13.6，14.1，20.1，21.3，24.3，26.1，26.5，28.4，30.0±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 4.6 10.5 16 20.7 10.5
2 5.4 45.2 17 21.3 8.5
3 7.1 17.9 18 21.8 15.5
4 9.7 100.0 19 22.3 5.0
5 10.8 13.6 20 23.7 24.2
6 12.4 26.8 21 24.3 9.1
7 13.6 9.1 22 25.0 11.9
8 14.1 7.8 23 25.6 6.5
9 15.1 18.1 24 26.1 8.8
10 16.3 5.7 25 26.5 8.4
11 17.0 12.9 26 27.4 6.7
12 17.8 24.1 27 28.2 7.9
13 18.9 12.0 28 28.4 7.8
14 19.6 11.2 29 30.0 5.9
15 20.1 7.4      
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其XRPD圖譜基本如圖9所示。
前述化合物1的晶型III，其差示掃描量熱曲線（DSC）在33.5，329.0±3℃處具有吸熱峰的起始點，在272.1±3℃處具有放熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其DSC圖譜基本如圖10所示。
前述化合物1的晶型III，其熱重分析曲線（TGA）在200℃時失重11.40±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型III，其TGA圖譜基本如圖11所示。
本發明的第四個目的在於提供了一種化合物1的晶型IV及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型IV，其XRPD圖譜在2θ為5.7，6.9，9.3，12.3，14.3，16.7，17.8，18.7，19.3，20.6，23.8，28.4±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型IV，其XRPD圖譜還在2θ為18.2，18.9，19.5，21.6，27.2，30.5±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 5.7 9.4 16 19.5 11.9
2 6.9 100.0 17 20.6 28.7
3 9.3 41.8 18 20.9 5.4
4 9.9 1.9 19 21.6 12.8
5 12.3 14.1 20 22.4 5.2
6 13.9 7.6 21 23.5 8.9
7 14.3 39.4 22 23.8 42.7
8 15.5 14.4 23 24.2 7.2
9 16.2 5.3 24 25.0 2.6
10 16.7 10.8 25 25.9 7.8
11 17.8 14.2 26 27.2 7.6
12 18.2 14.4 27 27.7 3.3
13 18.7 12.6 28 28.4 18.8
14 18.9 5.4 29 29.4 4.7
15 19.3 26.3 30 30.5 5.4
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其XRPD圖譜基本如圖13所示。
前述化合物1的晶型IV，其差示掃描量熱曲線（DSC）在326.3±3℃處具有吸熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其DSC圖譜基本如圖14所示。
前述化合物1的晶型IV，其熱重分析曲線（TGA）在300℃之前未發現明顯的失重； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型IV，其TGA圖譜基本如圖15所示。
本發明的第五個目的在於提供了一種化合物1的晶型V及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型V，其XRPD圖譜在2θ為7.1，9.4，12.3，15.5，18.8，19.8，20.9，25.5，27.1±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型V，其XRPD圖譜還在2θ為12.8，16.0，16.3，16.5，20.0，21.4，22.2，22.5，23.3，24.7，25.7，26.5，31.2±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 7.1 73.4 16 21.4 8.1
2 9.4 100.0 17 22.2 9.5
3 12.3 43.6 18 22.5 8.9
4 12.8 5.5 19 23.3 5.2
5 14.2 3.1 20 24.7 10.5
6 15.5 48.2 21 25.0 4.3
7 16.0 7.4 22 25.5 10.2
8 16.3 9.5 23 25.7 8.8
9 16.5 12.2 24 26.5 6.2
10 16.8 4.2 25 27.1 14.2
11 17.9 6.4 26 28.3 6.3
12 18.8 26.6 27 30.5 4.2
13 19.8 19.4 28 31.2 7.2
14 20.0 6.1 29 32.9 6.3
15 20.9 11.8      
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其XRPD圖譜基本如圖16所示。
前述化合物1的晶型V，其差示掃描量熱曲線（DSC）在339.1±3℃處具有吸熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其DSC圖譜基本如圖17所示。
前述化合物1的晶型V，其熱重分析曲線（TGA）在75℃之前失重1.26±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型V，其TGA圖譜基本如圖18所示。
本發明的第六個目的在於提供了一種化合物1的晶型VI及其製備方法。
具體的，前述化合物1的晶型VI，其XRPD圖譜在2θ為6.9，9.2，12.0，15.2，16.0，18.5，19.5，25.4，26.6，28.2，32.4±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型VI，其XRPD圖譜還在2θ為21.0，21.9，24.6，27.1±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 6.9 61.4 13 22.3 3.0
2 9.2 100.0 14 24.0 2.6
3 12.0 45.4 15 24.6 7.8
4 12.6 4.2 16 25.1 6.1
5 15.2 33.7 17 25.4 17.4
6 16.0 13.9 18 26.6 11.0
7 16.6 2.7 19 27.1 4.5
8 18.5 27.4 20 28.2 10.5
9 19.5 18.1 21 28.5 2.9
10 19.8 4.2 22 30.7 4.1
11 21.0 5.8 23 32.4 8.4
12 21.9 4.8      
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其XRPD圖譜基本如圖20所示。
前述化合物1的晶型VI，其差示掃描量熱曲線（DSC）在25.6，330.9±3℃處具有吸熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其DSC圖譜基本如圖21所示。
前述化合物1的晶型VI，其熱重分析曲線（TGA）在200℃時失重3.45±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VI，其TGA圖譜基本如圖22所示。
本發明的第七個目的在於提供了一種化合物1的晶型VII及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型VII，其XRPD圖譜在2θ為4.6，5.8，7.3，7.8，11.3，14.6，18.4±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 4.6 4.7
2 5.8 6.7
3 7.3 100.0
4 7.8 5.0
5 11.3 8.4
6 14.6 13.2
7 18.4 11.3
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其XRPD圖譜基本如圖23所示。
前述化合物1的晶型VII，其差示掃描量熱曲線（DSC）在71.8±3℃，327.4±3℃處具有吸熱峰的起始點，在252.0±3℃處具有放熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其DSC圖譜基本如圖24所示。
前述化合物1的晶型VII，其熱重分析曲線（TGA）在200℃時失重9.18±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VII，其TGA圖譜基本如圖25所示。
本發明的第八個目的在於提供了一種化合物1的晶型VIII及其製備方法，該晶型表現為具有較好的成藥性。
具體的，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD圖譜在2θ為6.0，7.0，7.6，11.0，12.2，14.1，14.4，15.4，18.7，20.0，27.8±0.2°處具有穩定出現的衍射峰； 進一步地，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD圖譜還在2θ為4.6，9.3，15.7，21.8，22.2，25.0，28.5±0.2°處具有衍射峰； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
編號 2θ（±0.2°） 峰高% 編號 2θ（±0.2°） 峰高%
1 4.6 3.4 14 18.0 2.9
2 6.0 29.3 15 18.7 30.5
3 7.0 100.0 16 20.0 10.2
4 7.6 35.3 17 20.9 2.4
5 9.3 6.2 18 21.8 5.3
6 11.0 22.8 19 22.2 4.7
7 11.5 3.5 20 22.6 3.3
8 12.2 12.6 21 23.3 3.1
9 14.1 54.0 22 25.0 7.2
10 14.4 21.4 23 25.7 3.4
11 15.4 12.4 24 27.8 8.6
12 15.7 9.7 25 28.5 8.6
13 16.9 2.4 26 30.1 2.9
進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其XRPD圖譜基本如圖27所示。
前述化合物1的晶型VIII，其差示掃描量熱曲線（DSC）在44.8±3℃，132.8±3℃，323.6±3℃處具有吸熱峰的起始點，在255.7±3℃處具有放熱峰的起始點； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其DSC圖譜基本如圖28所示。
前述化合物1的晶型VIII，其熱重分析曲線（TGA）在200℃時失重12.15±1%； 進一步地，本發明的一些方案中，前述化合物1的晶型VIII，其TGA圖譜基本如圖29所示。
本發明的第九個目的在於提供了一種原料藥，該原料藥含有本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII中的至少一種。基於前述本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII的有益效果，含有所述晶型的原料藥亦體現為與晶型基本一致的有益效果（如穩定性、水溶性等），具體的，所述原料藥可以是化合物1，也可以是WX-216和/或WX-216的其他鹽型，所述WX-216的其他鹽型為本領域常見的藥用鹽，包括但不限於與鹼形成的鹽，諸如：鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、三乙胺鹽等，以及與酸形成的鹽，諸如：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；更具體的，所述原料藥中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII的質量百分數為0.01~99.99%的任意數值，進一步地，所述原料藥中含有化合物I和/或化合物II和/或化合物III和/或化合物IV和/或化合物V和/或化合物VI和/或化合物VII和/或化合物VIII的質量百分數為1.00~99.00%的任意數值。
本發明的第十個目的在於提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物由前述原料藥和藥學上可接受的輔料組成，所述藥學上可接受的輔料包括但不限於填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等中的至少一種；具體的，基於前述本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII的有益效果，其有益效果最終體現在藥物組合物中；更具體的，所述藥物組合物中含有前述原料藥的質量百分數為1.00~99.00%的任意數值，進一步地，所述藥物組合物中含有前述原料藥的質量百分數為5.00~95.00%的任意數值，更進一步地，所述藥物組合物中含有前述原料藥的質量百分數為10.00~90.00%的任意數值。
綜上可知，本發明化合物1晶型I~晶型VIII具有一定的成藥前景，因此，如果透過檢測手段證明化合物1的晶型I~晶型VIII在前述原料藥和/或藥物組合物中存在，則應被視為使用了本發明提供的化合物1的晶型I~晶型VIII。所述檢測手段除了前述提及的X-射線粉末衍射外，還可以進一步包括差示掃描量熱法(DSC)，紅外光譜法(IR)，拉曼光譜法(Raman)，固體核磁共振法(SSNMR)等方法及其他一切單獨或綜合可以佐證使用了本發明所述化合物1的晶型I~晶型VIII的檢測方法，並可以採用本領域通常知識者常用方法去除諸如藥物輔料等所帶來的影響，如差減圖譜法等。
本發明相對於現有技術具有如下的優點及有益效果： 1、             首次公開了一種化合物1，其為WX-216的鈉鹽，其在溶解性能上相對於WX-216的優勢超出了本領域通常知識者的合理預測。 2、             首次公開了一種化合物1的晶型I及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 3、             首次公開了一種化合物1的晶型II及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 4、             首次公開了一種化合物1的晶型III及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 5、             首次公開了一種化合物1的晶型IV及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 6、             首次公開了一種化合物1的晶型V及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 7、             首次公開了一種化合物1的晶型VI及其製備方法，為原料藥的規模化生產及製藥產品的下游工藝（如製劑工藝）提供了多種中間產物和/或原料藥的選擇； 8、             首次公開了一種化合物1的晶型VII及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 9、             首次公開了一種化合物1的晶型VIII及其製備方法，該晶型具有穩定性高等特點，具有相當的成藥前景； 10、        提供了一種原料藥，該原料藥含有本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII中的至少一種，所述原料藥體現為與本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII基本一致的有益效果； 11、        提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物由本發明所述原料藥和藥學上可接受的輔料組成，其具有與本發明所述化合物1晶型I~晶型VIII基本一致的有益效果。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
下面結合實施例和附圖對本發明作進一步詳細的描述，但發明的實施方式不限於此。
檢測條件
X-射線粉末衍射 X-射線粉末衍射儀： Bruker D8 Advance； 2θ掃描角度：從3 º到45 º； 掃描步長：0.02 º； 曝光時間：0.2秒； 光管電壓和電流：40 KV、40 mA。
差示掃描量熱分析 差示掃描量熱分析儀：TA Discovery 2500（TA，US）； 加熱速率：10 ℃/min； 檢測方法：樣品經精確稱重後置於DSC Tzero樣品盤中，加熱至350 ℃，爐內氮氣吹掃速度為50 mL/min。
熱重分析 熱重分析儀：TA Discovery 55（TA，US）； 檢測方法：將樣品置於已平衡的開口鋁製樣品盤中，在加熱爐內自動稱量。樣品以10 ℃/min的速率加熱至400 ℃，樣品處氮氣吹掃速度為60 mL/min，天平處氮氣吹掃速度為40 mL/min。
實施例1  化合物1的製備方法 參考專利WO2018041263實施例4公開的方法製備得到WX-216。
取5g WX-216加入250 mL茄形瓶中，加入THF（100 mL），加入NaOH水溶液（0.477 g，溶於1 mL水），30℃攪拌12小時，固體過濾，濾餅在40℃真空乾燥，得到化合物1。
實施例2  化合物1晶型I的製備方法 秤取10 mg採用實施例1方法製備得到的化合物1懸浮於1 mL丙酮中，於60 ℃下滴加150 μL溶劑至固體完全溶解，隨後冷卻至室溫攪拌3小時後離心進行固液分離，固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型I，所得晶型I的XRPD譜圖如圖1所示，DSC譜圖如圖2所示，TGA譜圖如圖3所示。
實施例3  化合物1晶型I的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1配製成乙二醇甲醚飽和溶液，於室溫下將150 μL飽和溶液置於擴散溶劑丙酮的氣氛中，靜置3天後有固體析出，離心進行固液分離，固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型I。
所得晶型I的XRPD譜圖的比較如圖4所示。
實施例4  化合物1晶型II的製備方法 秤取10 mg用實施例2方法製備得到的化合物1晶型I於鉑坩堝中，以10 ℃/min的速率加熱至300 ℃，並恆溫0.5分鐘，待自然降溫冷卻至室溫，得到化合物1晶型II，所得晶型II的XRPD譜圖如圖5所示，DSC譜圖如圖6所示，TGA譜圖如圖7所示。
實施例5  化合物1晶型II的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1配製成二甲基甲醯胺飽和溶液，於室溫下將150 μL飽和溶液置於擴散溶劑丙酮的氣氛中，靜置3天後有固體析出，離心進行固液分離，固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型II。
所得晶型II的XRPD譜圖的比較如圖8所示。
實施例6  化合物1晶型III的製備方法 秤取80 mg採用實施例2方法製備得到的化合物1晶型I置於3.5 mL純水中，於60 ℃下將混懸物攪拌19小時後過濾，濾餅在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型III，所得晶型III的XRPD譜圖如圖9所示，DSC譜圖如圖10所示，TGA譜圖如圖11所示。
實施例7  化合物1晶型III的製備方法 秤取500 mg採用實施例2方法製備得到的化合物1晶型I置於1.5 mL乙醇與7.5 mL水配製得到的混合溶液中，於60 ℃懸浮打漿4小時，冷卻至室溫後過濾，室溫真空乾燥，得到化合物1晶型III。
所得晶型III的XRPD譜圖的比較如圖12所示。
實施例8  化合物1晶型IV的製備方法 秤取10 mg用實施例6方法製備得到的化合物1晶型III於鉑坩堝中，以10 ℃/min的速率加熱至280 ℃，並恆溫0.5分鐘，待自然降溫冷卻至室溫，得到化合物1晶型IV，所得晶型IV的XRPD譜圖如圖13所示，DSC譜圖如圖14所示，TGA譜圖如圖15所示。
實施例9  化合物1晶型V的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1溶於甲醇中配製成飽和溶液，於室溫下將200 μL所得化合物1的甲醇飽和溶液滴加至攪拌狀態下的1.5 mL乙酸異丙酯中，室溫攪拌19小時後離心進行固液分離，固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型V，所得晶型V的XRPD譜圖如圖16所示，DSC譜圖如圖17所示，TGA譜圖如圖18所示。
實施例10  化合物1晶型V的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1配製溶於甲醇中配製成飽和溶液，於室溫下將150 μL飽和溶液置於擴散溶劑乙腈的氣氛中，靜置5天後有固體析出，離心進行固液分離，固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型V。
所得晶型V的XRPD譜圖的比較如圖19所示。
實施例11  化合物1晶型VI的製備方法 秤取50 mg採用實施例2方法製備得到的化合物1晶型I置於1mL甲醇中，於室溫懸浮打漿70小時，過濾得到化合物1晶型VI，所得晶型VI的XRPD譜圖如圖20所示，DSC譜圖如圖21所示，TGA譜圖如圖22所示。
實施例12  化合物1晶型VII的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1溶於水中配製飽和溶液，於室溫下將200 μL飽和溶液滴加至攪拌狀態下的1.5 mL乙腈中，室溫攪拌19小時後離心進行固液分離，檢測得到的固體，該固體XRPD顯示其為新晶型IX，將所得固體在室溫真空乾燥，得到化合物1晶型VII，所得晶型VII的XRPD譜圖如圖23所示，DSC譜圖如圖24所示，TGA譜圖如圖25所示。
實施例13  化合物1晶型VII的製備方法 秤取10 mg採用實施例2方法製備得到的化合物1晶型I懸浮於1 mL乙腈中，於60 ℃下滴加200 μL水至固體完全溶解，隨後冷卻至室溫攪拌3小時後離心進行固液分離，檢測得到的固體，該固體XRPD顯示其為新晶型IX，將所得固體在室溫下真空乾燥，得到化合物1晶型VII。
所得晶型VII的XRPD譜圖的比較如圖26所示。
實施例14  化合物1晶型VIII的製備方法 秤取適量採用實施例1方法製備得到的化合物1溶於水中配製飽和溶液，於室溫下將1 mL飽和溶液滴加至攪拌狀態下的1.5 mL乙腈中，室溫攪拌19小時後常壓過濾，檢測得到的濾餅濕品，XRPD結果顯示其為新晶型IX，濾餅在室溫下空氣鼓風乾燥，得到化合物1晶型VIII，所得晶型VIII的XRPD譜圖如圖27所示，DSC譜圖如圖28所示，TGA譜圖如圖29所示。
晶型VII、晶型VIII、晶型IX的XRPD譜圖對比如圖30所示。
實施例15  化合物1溶解性 測定了化合物1在室溫下19種溶劑中的溶解度，具體的使用實施例1所得化合物1作為樣品測試其在甲醇、乙醇、水、乙腈、二氧六環等溶劑中的溶解度，結果如表1所示： 表1 溶解度測試結果
溶劑 用量(μL) 現象 溶解度(mg/mL)
甲醇 500 溶清 20＜S＜50
乙醇 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
正丙醇 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
異丙醇 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
丙酮 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
甲基異丁基酮 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
乙酸乙酯 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
甲酸乙酯 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
四氫呋喃 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
乙腈 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
二氧六環 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
二氯甲烷 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
正己烷 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
甲基第三丁基醚 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
乙二醇甲醚 200 溶清 S＞50
乙二醇二甲醚 3000 50 ℃未溶清 S＜3.3
二甲基甲醯胺 200 溶清 S＞50
二甲基亞碸 200 溶清 S＞50
水 200 溶清 S＞50
以上結果表明，化合物1的溶解性能整體上顯著優於WX-216。具體的，化合物1表現為在水、甲醇、乙二醇甲醚、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸中有良好的溶解度，在其它溶劑中溶解性相對較差，其溶解性能的優勢超出了本領域通常知識者的合理預測。
實施例16  穩定性研究 秤取一定量待測樣品置於表面皿中，分別放置在高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃，92.5 % RH）、光照（25 ℃，4500 Lux）、加速條件（40 ℃，75 % RH）下，於14天取樣進行XRPD表徵。
分別對Form I、Form II、Form III進行高溫（60 ℃）、高濕（25 ℃，92.5 % RH）、光照（25 ℃，4500 Lux）、加速條件（40 ℃，75 % RH）下的穩定性研究，結果如表2所示： 表2 穩定性研究結果
晶型 條件 14天結果
晶型I 高溫 無變化
高濕 無變化
光照 無變化
加速條件 無變化
晶型II 高溫 無變化
高濕 無變化
光照 無變化
加速條件 無變化
晶型III 高溫 無變化
高濕 無變化
光照 無變化
加速條件 無變化
結果表明，晶型I~III在高溫、高濕、光照以及加速條件下均具有較高的穩定性； 晶型I、晶型III的作用還在於可以作為中間體晶型，進一步製備部分本發明所述的其他穩定晶型； 此外，發明人在實驗過程及進一步研究中還發現： 晶型IV為晶型III經過加熱失去部分結晶水後冷卻後得到，XRD結果顯示晶型IV經過DVS測試後並未發生晶型改變，認為晶型IV具有較高穩定性； 晶型V可透過在甲醇/乙酸異丙酯體系中室溫下長時間攪拌、析晶後得到，本領域的通常知識者可以理解，晶型V具有較高穩定性； 晶型VI為不穩定晶型，其在後處理過程中（常溫真空乾燥）即發生轉晶，變為晶型V；可知晶型V為從中間態亞穩晶型（晶型VI）過渡最終得到，具有較高的穩定性。
晶型VII和晶型VIII可透過相似的方法，透過不同的後處理手段獲得，實驗過程中捕捉到了其形成過程中的中間態亞穩晶型（晶型IX），可知晶型VII和晶型VIII均為從中間態亞穩晶型（晶型IX）過渡最終得到，具有較高的穩定性。
綜上可知，本發明所述的化合物1的晶型具有穩定性、溶解性等效果中的至少一種，為原料藥的規模化生產及製藥產品的下游工藝（如製劑工藝）提供了多種中間產物和/或原料藥的選擇。
上述實施例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式並不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發明的精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應為等效的置換方式，都包含在本發明的保護範圍之內。
無
圖1：化合物1晶型I的XRPD譜圖； 圖2：化合物1晶型I的DSC譜圖； 圖3：化合物1晶型I的TGA譜圖； 圖4：化合物1晶型I的XRPD比較圖； 圖5：化合物1晶型II的XRPD譜圖； 圖6：化合物1晶型II的DSC譜圖； 圖7：化合物1晶型II的TGA譜圖； 圖8：化合物1晶型II的XRPD比較圖； 圖9：化合物1晶型III的XRPD譜圖； 圖10：化合物1晶型III的DSC譜圖； 圖11：化合物1晶型III的TGA譜圖； 圖12：化合物1晶型III的XRPD比較圖； 圖13：化合物1晶型IV的XRPD譜圖； 圖14：化合物1晶型IV的DSC譜圖； 圖15：化合物1晶型IV的TGA譜圖； 圖16：化合物1晶型V的XRPD譜圖； 圖17：化合物1晶型V的DSC譜圖； 圖18：化合物1晶型V的TGA譜圖； 圖19：化合物1晶型V的XRPD比較圖； 圖20：化合物1晶型VI的XRPD譜圖； 圖21：化合物1晶型VI的DSC譜圖； 圖22：化合物1晶型VI的TGA譜圖； 圖23：化合物1晶型VII的XRPD譜圖； 圖24：化合物1晶型VII的DSC譜圖； 圖25：化合物1晶型VII的TGA譜圖； 圖26：化合物1晶型VII的XRPD比較圖； 圖27：化合物1晶型VIII的XRPD譜圖； 圖28：化合物1晶型VIII的DSC譜圖； 圖29：化合物1晶型VIII的TGA譜圖。 圖30：化合物1晶型IX、晶型VII和晶型VIII的XRPD譜圖比較。

Claims (10)

  1. 化合物1的晶型，包括晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VII、晶型VIII，
    Figure 109123897-A0305-02-0026-1
     其特徵在於，所述晶型I的XRPD圖譜在2θ為6.4，9.8，12.8，15.8，16.2，17.8，18.7，19.3，20.3，24.0，24.6，27.6，28.1±0.2°處具有衍射峰；所述晶型II的XRPD圖譜在2θ為5.8，9.3，10.0，11.6，13.7，17.0，18.9，22.8，24.2±0.2°處具有衍射峰；所述晶型III的XRPD圖譜在2θ為4.6，5.4，7.1，9.7，10.8，12.4，15.1，17.0，17.8，18.9，19.6，20.7，21.8，23.7，25.0±0.2°處具有衍射峰；所述晶型IV的XRPD圖譜在2θ為5.7，6.9，9.3，12.3，14.3，16.7，17.8，18.7，19.3，20.6，23.8，28.4±0.2°處具有衍射峰；所述晶型V的XRPD圖譜在2θ為7.1，9.4，12.3，15.5，18.8，19.8，20.9，25.5，27.1±0.2°處具有衍射峰；所述晶型VII的XRPD圖譜在2θ為4.6，5.8，7.3，7.8，11.3，14.6，18.4±0.2°處具有衍射峰； 所述晶型VIII的XRPD圖譜在2θ為6.0，7.0，7.6，11.0，12.2，14.1，14.4，15.4，18.7，20.0，27.8±0.2°處具有衍射峰。
  2. 如請求項1所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的XRPD圖譜還在2θ為9.0，15.3，17.4，23.1，28.4±0.2°處具有衍射峰；所述晶型II的XRPD圖譜還在2θ為12.4，17.7，21.0，22.2，30.1±0.2°處具有衍射峰；所述晶型III的XRPD圖譜還在2θ為13.6，14.1，20.1，21.3，24.3，26.1，26.5，28.4，30.0±0.2°處具有衍射峰；所述晶型IV的XRPD圖譜還在2θ為18.2，18.9，19.5，21.6，27.2，30.5±0.2°處具有衍射峰；所述晶型V的XRPD圖譜還在2θ為12.8，16.0，16.3，16.5，20.0，21.4，22.2，22.5，23.3，24.7，25.7，26.5，31.2±0.2°處具有衍射峰；所述晶型VIII的XRPD圖譜還在2θ為4.6，9.3，15.7，21.8，22.2，25.0，28.5±0.2°處具有衍射峰。
  3. 如請求項1或2所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的XRPD圖譜的衍射峰如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0027-2
    Figure 109123897-A0305-02-0028-4
     所述晶型II的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0028-5
     所述晶型III的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0028-6
     ；所述晶型IV的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0029-7
     所述晶型V的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0029-8
     所述晶型VII的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0030-11
     所述晶型VIII的XRPD圖譜的衍射峰情況如下表所示：
    Figure 109123897-A0305-02-0030-14
  4. 如請求項1或2所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的XRPD圖譜基本如圖1所示；所述晶型II的XRPD圖譜基本如圖5所示；所述晶型III的XRPD圖譜基本如圖9所示；所述晶型IV的XRPD圖譜基本如圖13所示；所述晶型V的XRPD圖譜基本如圖16所示；所述晶型VII的XRPD圖譜基本如圖23所示；所述晶型VIII的XRPD圖譜基本如圖27所示。
  5. 如請求項1或2所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的DSC圖譜在51.6，158.2，335.9±3℃處具有吸熱峰的起始點，在230.4處±3℃處具有放熱峰的起始點；所述晶型II的DSC圖譜在335.9±3℃處具有吸熱峰的起始點；所述晶型III的DSC圖譜在33.5，329.0±3℃處具有吸熱峰的起始點，在272.1±3℃處具有放熱峰的起始點；所述晶型IV的DSC圖譜在326.3±3℃處具有吸熱峰的起始點；所述晶型V的DSC圖譜在339.1±3℃處具有吸熱峰的起始點；所述晶型VII的DSC圖譜在71.8±3℃，327.4±3℃處具有吸熱峰的起始點，在252.0±3℃處具有放熱峰的起始點；所述晶型VIII的DSC圖譜在44.8±3℃，132.8±3℃，323.6±3℃處具有吸熱峰的起始點，在255.7±3℃處具有放熱峰的起始點。
  6. 如請求項5所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的DSC圖譜基本如圖2所示；所述晶型II的DSC圖譜基本如圖6所示；所述晶型III的DSC圖譜基本如圖10所示；所述晶型IV的DSC圖譜基本如圖14所示；所述晶型V的DSC圖譜基本如圖17所示；所述晶型VII的DSC圖譜基本如圖24所示；所述晶型VIII的DSC圖譜基本如圖28所示。
  7. 如請求項1或2所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的TGA圖譜在200℃時失重12.06±1%；所述晶型II的TGA圖譜在300℃前無明顯失重； 所述晶型III的TGA圖譜在200℃時失重11.40±1%；所述晶型IV的TGA圖譜在300℃之前無明顯的失重；所述晶型V的TGA圖譜在75℃之前失重1.26±1%；所述晶型VII的TGA在200℃時失重9.18±1%；所述晶型VIII的TGA圖譜在200℃時失重12.15±1%。
  8. 如請求項7所述的化合物1的晶型，其特徵在於，所述晶型I的TGA圖譜基本如圖3所示；所述晶型II的TGA圖譜基本如圖7所示；所述晶型III的TGA圖譜基本如圖11所示；所述晶型IV的TGA圖譜基本如圖15所示；所述晶型V的TGA圖譜基本如圖18所示；所述晶型VII的TGA圖譜基本如圖25所示；所述晶型VIII的TGA圖譜基本如圖29所示。
  9. 一種包括化合物1和/或WX-216和/或WX-216的其他鹽型的原料藥，其特徵在於，所述原料藥包括至少一種請求項1-8中任意一項所述的化合物1的晶型；
    Figure 109123897-A0305-02-0032-13
  10. 一種藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物由請求項9所述的原料藥和藥學上可接受的輔料組成，所述藥學上可接受的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑中的至少一種。
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