JP2022540207A - ピリミジン誘導体の優位な塩形およびその結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
塩形と結晶形のスクリーニングは、医薬品開発の重要なリンクの1つであって、所定の化合物について、その遊離状態、各種の塩形および対応する結晶形の物理化学的特性の優劣がいずれも不明であり、その創薬可能性への更なる考えに基づいて、適当な塩形およびその対応する優位な結晶形を探し、その後の医薬品開発に多種類の中間体および/または原薬の選択肢を与えることが医薬品開発にとって重要である。
さらに、2θが9.0、15.3、17.4、23.1、28.4±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Iは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Iは、XRPDスペクトルが基本的に、図1のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Iは、DSCスペクトルが基本的に図2のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Iは、TGAスペクトルが基本的に図3のように示される。
さらに、2θが12.4、17.7、21.0、22.2、30.1±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIは、XRPDスペクトルが基本的に図5のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIは、DSCスペクトルが基本的に図6のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIは、TGAスペクトルが基本的に図7のように示される。
さらに、2θが13.6、14.1、20.1、21.3、24.3、26.1、26.5、28.4、30.0±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIIは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIIは、XRPDスペクトルが基本的に図9のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIIは、DSCスペクトルが基本的に図10のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IIIは、TGAスペクトルが基本的に図11のように示される。
さらに、2θが18.2、18.9、19.5、21.6、27.2、30.5±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IVは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IVは、XRPDスペクトルが基本的に図13のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IVは、DSCスペクトルが基本的に図14のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形IVは、TGAスペクトルが基本的に図15のように示される。
さらに、2θが12.8、16.0、16.3、16.5、20.0、21.4、22.2、22.5、23.3、24.7、25.7、26.5、31.2±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Vは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Vは、XRPDスペクトルが基本的に図16のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Vは、DSCスペクトルが基本的に図17のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形Vは、TGAスペクトルが基本的に図18のように示される。
さらに、2θが21.0、21.9、24.6、27.1±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIは、XRPDスペクトルが基本的に図20のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIは、DSCスペクトルが基本的に図21のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIは、TGAスペクトルが基本的に図22のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIは、XRPDスペクトルが基本的に図23のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIは、DSCスペクトルが基本的に図24のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIは、TGAスペクトルが基本的に図25のように示される。
さらに、2θが4.6、9.3、15.7、21.8、22.2、25.0、28.5±0.2°の箇所にも回折ピークを持ち、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIIは、XRPDスペクトルの回折ピークが下表のように示され、
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIIは、XRPDスペクトルが基本的に図27のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIIは、DSCスペクトルが基本的に図28のように示される。
さらに、本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物1の結晶形VIIIは、TGAスペクトルが基本的に図29のように示される。
1、WX-216のナトリウム塩であって、可溶性の点でWX-216に対する優位性が当業者の合理的予測を超えた化合物1を初めて開示した。
2、初めて化合物1の結晶形Iおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
3、初めて化合物1の結晶形IIおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
4、初めて化合物1の結晶形IIIおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
5、初めて化合物1の結晶形IVおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
6、初めて化合物1の結晶形Vおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
7、初めて化合物1の結晶形VIおよびその調製方法を開示し、それは原薬の大規模生産および医薬製品の下流プロセス(例えば、製剤プロセス)に多種類の中間体および/または原薬の選択肢を与える。
8、初めて化合物1の結晶形VIIおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
9、初めて化合物1の結晶形VIIIおよびその調製方法を開示し、当該結晶形は高安定性などの特徴を持ち、創薬にかなりの見込みがある。
10、本発明に記載の化合物1の結晶形I~結晶形VIIIのうちの少なくとも1種類を含み、本発明に記載の化合物1の結晶形I~結晶形VIIIに基本的に一致する有益な効果を示す原薬を提供した。
11、本発明に記載の原薬と薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成され、本発明に記載の化合物1の結晶形I~結晶形VIIIに基本的に一致する有益な効果を持つ医薬組成物を提供した。
X線粉末回折
X線粉末回折計: Bruker D8 Advance、
2θスキャン角度:3°から45°、
スキャンステップ:0.02°、
露光時間:0.2秒、
ライトチューブの電圧と電流:40KV、40mA。
示差走査熱量分析計:TA Discovery 2500(TA、US)、
加熱速度:10℃/min、
検出方法:試料を、正確に計量後DSC Tzero試料パンに入れ、350℃に加熱して、炉内窒素パージ速度を50mL/minとした。
熱重量分析計:TA Discovery 55(TA、US)、
検出方法:試料を、バランスの取れた開口したアルミニウム製試料パンに入れて、加熱炉で自動に計量した。試料を、10℃/minの速度で400℃に加熱して、試料における窒素パージ速度が60mL/minであって、天秤における窒素パージ速度が40mL/minであった。
特許WO2018041263における実施例4に記載の方法を参照してWX-216を調製した。
実施例1の方法で調製された化合物1を10mg量り取って1mLアセトンの中で懸濁し、固体が完全に溶解するまで60℃で溶媒150μLを滴下し、次に、室温に冷却して3時間攪拌後、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形Iが得られ、その結晶形Iは、XRPDスペクトルが図1のように示され、DSCスペクトルが図2のように示され、TGAスペクトルが図3のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取ってエチレングリコールモノメチルエーテル飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液150μLを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて3日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形Iが得られた。
得られた結晶形Iは、XRPDスペクトルの比較が図4のように示された。
実施例2の方法で調製された化合物1の結晶形Iを白金るつぼに10mg量り取って、10℃/minの速度で300℃に加熱して、0.5分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物1の結晶形IIが得られ、そのXRPDスペクトルが図5のように示され、DSCスペクトルが図6のように示され、TGAスペクトルが図7のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取ってジメチルホルムアミド飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液150μLを拡散溶媒アセトンの雰囲気に入れて3日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形IIが得られた。
得られた結晶形IIは、XRPDスペクトルの比較が図8のように示された。
実施例2の方法で調製された化合物1の結晶形Iを80mg量り取って3.5mL純水に入れ、60℃で懸濁物を19時間攪拌後ろ過して、ろ過ケークを室温で真空乾燥することによって、化合物1の結晶形IIIが得られ、そのXRPDスペクトルが図9のように示され、DSCスペクトルが図10のように示され、TGAスペクトルが図11のように示された。
実施例2の方法で調製された化合物1の結晶形Iを500mg量り取ってエタノール1.5mLと水7.5mLとから調製された混合溶液に入れて、60℃で4時間懸濁してパルプ化すると、室温に冷却後ろ過して、室温で真空乾燥することによって、化合物1の結晶形IIIが得られた。
得られた結晶形IIIは、XRPDスペクトルの比較が図12のように示された。
実施例6の方法で調製された化合物1の結晶形IIIを白金るつぼに10mg量り取って、10℃/minの速度で280℃に加熱して、0.5分間恒温し、自然冷却で室温に冷却すると、化合物1の結晶形IVが得られ、そのXRPDスペクトルが図13のように示され、DSCスペクトルが図14のように示され、TGAスペクトルが図15のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で、得られた化合物1のメタノール飽和溶液200 μLを攪拌状態にある酢酸イソプロピル1.5mLに滴下して、室温で19時間攪拌後、遠心によって固液分離して、室温で真空乾燥することによって、化合物1の結晶形Vが得られ、そのXRPDスペクトルが図16のように示され、DSCスペクトルが図17のように示され、TGAスペクトルが図18のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取ってメタノールに溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液150μLを拡散溶媒アセトニトリルの雰囲気に入れて5日間静置後、固体が析出して、遠心によって固液分離し、固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形Vが得られた。
得られた結晶形Vは、XRPDスペクトルの比較が図19のように示された。
実施例2の方法で調製された化合物1の結晶形Iを50mg量り取ってメタノール1mLに入れて、室温で70時間懸濁してパルプ化すると、化合物1の結晶形VIがろ過によって得られ、そのXRPDスペクトルが図20のように示され、DSCスペクトルが図21のように示され、TGAスペクトルが図22のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液200μLを攪拌状態にあるアセトニトリル1.5mLに滴下して、室温で19時間攪拌後、遠心によって固液分離して、得られた固体を検出したところ、該固体のXRPDが新たな結晶形IXであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形VIIが得られ、そのXRPDスペクトルが図23のように示され、DSCスペクトルが図24のように示され、TGAスペクトルが図25のように示された。
実施例2の方法で調製された化合物1の結晶形Iを10mg量り取ってアセトニトリル1mLに懸濁し、固体が完全に溶解するまで60℃で水を200μL滴下し、次に、室温に冷却して3時間攪拌後、遠心によって固液分離し、得られた固体を検出したところ、該固体のXRPDが新たな結晶形IXであることを示し、そして、得られた固体が室温で真空乾燥されることによって、化合物1の結晶形VIIが得られた。
得られた結晶形VIIは、XRPDスペクトルの比較が図26のように示された。
実施例1の方法で調製された化合物1を適量に量り取って水に溶解することにより飽和溶液に調製し、室温で飽和溶液1mLを攪拌状態にあるアセトニトリル1.5mLに滴下して、室温で19時間攪拌後常圧でろ過して、得られた濡れろ過ケークを検出したところ、結果として、XRPDが新たな結晶形IXであることを示し、ろ過ケークを室温でエアブラストで乾燥させることによって、化合物1の結晶形VIIIが得られ、そのXRPDスペクトルが図27のように示され、DSCスペクトルが図28のように示され、TGAスペクトルが図29のように示された。
結晶形VII、結晶形VIII、結晶形IXのXRPDスペクトル比較は、図30のように示された。
室温下での19種類の溶媒における化合物1の溶解度を測定し、具体的に、実施例1で得られた化合物1を試料とし、そのメタノール、エタノール、水、アセトニトリル、ジオキサンなどの溶媒における溶解度を測定して、結果が表1のように示された。
測定される試料を、特定量量り取って時計皿に入れ、それぞれ高温(60℃)、高湿度(25℃、92.5%RH)、照明(25℃、4500Lux)、加速条件(40℃、75%RH)において14日間置くと、サンプリングしてXRPDを特性評価した。
Form I、Form II、Form IIIに対して、それぞれ高温(60℃)、高湿度(25℃、92.5%RH)、照明(25℃、4500Lux)、加速条件(40℃、75%RH)における安定性検討を行い、結果が表2のように示された。
また、結晶形I、結晶形IIIの作用は、中間体結晶形として、さらに、一部の本発明に記載の他の安定結晶形を調製することができることであり、
なお、発明者は、実験過程や更なる検討にさらに以下のことに気づいた。
Claims (30)
- 前記化合物1の結晶形Iは、DSCスペクトルにおいて、51.6、158.2、335.9±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、230.4±3℃に発熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図2のように示されることを特徴とする、
請求項1または2に記載の化合物1の結晶形I。 - 前記化合物1の結晶形Iは、TGAスペクトルにおいて、200℃に12.06±1%減量し、さらに、100℃に5.85±1%減量し、そして、200℃にさらに6.21±1%減量し、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図3のように示されることを特徴とする、
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形I。 - 前記化合物1の結晶形IIは、DSCスペクトルにおいて335.9±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図6のように示されることを特徴とする、
請求項5または6に記載の化合物1の結晶形II。 - 前記化合物1の結晶形IIは、TGAスペクトルにおいて300℃になる前に有意に減量していなく、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図7のように示されることを特徴とする、
請求項5~7のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形II。 - 前記化合物1の結晶形IIIは、DSCスペクトルにおいて33.5、329.0±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、272.1±3℃に発熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図10のように示されることを特徴とする、
請求項9または10に記載の化合物1の結晶形III。 - 前記化合物1の結晶形IIIは、TGAスペクトルにおいて200℃に11.40±1%減量し、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図11のように示されることを特徴とする、
請求項9~11のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形III。 - 前記化合物1の結晶形IVは、DSCスペクトルにおいて326.3±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図14のように示されることを特徴とする、
請求項13または14に記載の化合物1の結晶形IV。 - 前記化合物1の結晶形IVは、TGAスペクトルにおいて300℃になる前に有意に減量していなく、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図15のように示されることを特徴とする、
請求項13~15のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形IV。 - 前記化合物1の結晶形Vは、DSCスペクトルにおいて339.1±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図17のように示されることを特徴とする、
請求項17または18に記載の化合物1の結晶形V。 - 前記化合物1の結晶形Vは、TGAスペクトルにおいて75℃になる前に1.26±1%減量し、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図18のように示されることを特徴とする、
請求項17~19のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形V。 - 前記化合物1の結晶形VIIは、DSCスペクトルにおいて71.8±3℃、327.4±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、252.0±3℃に発熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図24のように示されることを特徴とする、
請求項21または22に記載の化合物1の結晶形VII。 - 前記化合物1の結晶形VIIは、TGAにおいて200℃に9.18±1%減量し、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図25のように示されることを特徴とする、
請求項21~23のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形VII。 - 前記化合物1の結晶形VIIIは、DSCスペクトルにおいて44.8±3℃、132.8±3℃、323.6±3℃に吸熱ピークの開始点を持ち、255.7±3℃に発熱ピークの開始点を持ち、さらに、そのDSCスペクトルが基本的に図28のように示されることを特徴とする、
請求項25または26に記載の化合物1の結晶形VIII。 - 前記化合物1の結晶形VIIIは、TGAスペクトルにおいて200℃に12.15±1%減量し、さらに、そのTGAスペクトルが基本的に図29のように示されることを特徴とする、
請求項25~27のいずれか1項に記載の化合物1の結晶形VIII。 - 請求項29に記載の原薬と、充填剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤のうちの少なくとも1種類を含む薬学的に許容される医薬品添加剤とより構成されることを特徴とする、
医薬組成物。
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