CN102659714B - 5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯基乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体公开了一类如通式I所示的5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐、酯或前药,其制备方法及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与制药用途。
背景技术
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来,艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法(HAART)的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破,但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用,新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶(RT)在病毒整个生命周期中起着关键作用,靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTI)具有高效、低毒的优点,成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变,导致耐药毒株的产生及蔓延,使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。(参见①《抗艾滋病药物研究》,刘新泳主编,人民卫生出版社,北京,2006。②De La Rosa M,et al.Bioorg Med Chem Lett.2006,16(17):4444-9.③Zhang Z,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007,51(2):429-37.④Rossotti R,et al.HIV Ther.2009,3(1),66-77.⑤Zhan P,et al.Bioorg Med Chem.2009,17(16):5920-7.)
芳唑巯乙酰胺类化合物是一类新型、高效抗耐药的HIV-1 NNRTI,对野生型及多种严重耐药株(K103N、Y181C、Y188L及K103N/Y181C双突变株等)均具有很强的抑制活性。其中1,2,4-三唑衍生物VRX-480773(Zhang Z,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007,51(2):429-37.和RDEA-806(Moyle G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2010,54(8):3170-8.)正分别处于临床前和临床IIa期研究,RDEA-806对许多耐药性病毒株(包括TMC125产生的耐药病毒株)的抑制活性均优于抗艾滋病上市药物依法韦仑(Efavirenz),具有良好的耐受性,无明显的毒副作用。有望成为新的抗HIV药物。本专利发明人曾设计合成了一类新型芳唑巯乙酰胺衍生物(4-芳基-1,2,3-噻二唑-5-巯乙酰胺类衍生物),在细胞水平的抗HIV-1活性实验中,其活性有的明显优于上市药物奈韦拉平(NVP)或地拉韦定(DLV),而且细胞毒性较低,代表性化合物为ZP7,具有较大的开发价值。
因此,以芳唑巯乙酰胺类化合物为模板,进行广泛的结构修饰,对发现高效广谱、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足,提供了一种5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物,本发明还提供5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下:
1、5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物
5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐、酯或前药,具有通式Ⅰ所示的结构:
通式Ⅰ
其中,
Ar1为:芳基或取代芳基;
Ar2为:2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2,3-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基或5-甲基-2-苯并[d]噻唑基及3-甲氧羰基-2-噻吩基。
优选的,Ar1为3,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、α-萘基或β-萘基;
Ar2为2-溴苯基、2-氯-3-吡啶基、2-氯苯基或2-硝基苯基。
更为优选的,上述通式Ⅰ的化合物是下列之一:
N-(2-溴苯基)-2-[(5-(萘-1-基)-1,2,3-噻二唑-4-巯基]乙酰胺(9A)或
N-(2-氯-吡啶基)-2-[(5-(萘-1-基)-1,2,3-噻二唑-4-巯基]乙酰胺(9B)。
本发明中所述的“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内,化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等,具有相当合理的收益/风险比例,通常是水或油可溶的或可分散的,并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐,在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
本发明中所述的“前药”是指药学上可接受的衍生物,以便这些衍生物所得的生物转换产物是如式I化合物所定义的活性药物。
2、5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物的制备方法
本发明的5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯乙酰胺类衍生物的合成以氯和硝基取代的六元杂环Ar的乙酸或奈乙酸为起始原料,以1,2,3-噻二唑-4-巯钠盐为关键的中间体,经酯化、肼解、硫代、酰化、烃化、环合、消除、取代反应得到如通式Ⅰ的目标化合物;
合成路线如下:
其中,Ar1、Ar2的定义同上通式Ⅰ所述;
试剂和条件如下:
a.Ar1-COOH,SOCl2,CH3CH2OH回流6小时;b.CH3CH2OH,N2H4·H2O回流12小时;c.P2S5,Pyridine,ClCOOC2H5回流12小时;d.ClCOOC2H5,CH2Cl2回流12小时;e.K2CO3,Acetone,3-BrCH2CH2COOC2H5回流12小时;f.CH2Cl2 SOCl2回流6小时;g.CH3OH CH3ONa回流2小时;h.CH3OH,2-氯-N-取代芳基(Ar2)-乙酰胺。
具体操作步骤如下:
(1)在冰浴下向0.1mol的苯乙酸、取代苯乙酸或萘乙酸的400mL乙醇溶液中用分液漏斗缓慢加入0.12mol SOCl2,30min加完后升温回流6h,80°C减压浓缩,除去SOCl2,溶于CH2Cl2中,用1mol的NaOH洗,再用水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得中间体2,为黄色油状物;
(2)将0.1mol的化合物2溶于乙醇,加入两倍量的N2H4·H2O,回流12小时,重结晶两次得到中间体化合物3;
(3)将0.1mol的3置于250mL烧瓶中,加入22g P2S5,加入150mL吡啶,油浴110°C搅拌回流12小时后,在90°C真空减压浓缩除去吡啶,用适量CH2Cl2加少量DMF溶解,抽滤,滤液90°C真空浓缩;再用适量CH2Cl2溶解,用石油谜:乙酸乙脂=4:1做洗脱液快速柱层析得到中间体化合物4;
(4)称取化合物0.05mol的4溶于100mL CH2Cl2,加入0.05mol ClCOOC2H5,加热回流12小时,减压浓缩,用体积比为6:1的环己烷:乙酸乙脂作洗脱液过柱,再用环己烷和二氯甲烷重结晶得到中间体化合物5;
(5)称取化合物0.01mol的5溶于100mL丙酮,加入的0.02mol的K2CO3,室温下搅拌1小时,加入0.011mol的3-BrCH2CH2COOC2H5,回流6小时,浓缩蒸去一半溶剂,混合物用CH2Cl2萃取两次,合并,水洗,5%NaCl洗,浓缩,得油状物;体积比为6:1的环己烷-乙酸乙脂为洗脱液柱层析得到一对顺反异构体6;
(6)顺反异构混合物6不做进一步分离;顺反异构混合物0.01mol的6溶于100MlCH2Cl2,冰浴下滴加0.02mol的SOCl2,搅拌半小时后,加热回流6小时,80°C减压浓缩除去SOCl2,CH2Cl2溶解上柱,用体积比为6:1的环己烷-乙酸乙脂作为洗脱液柱层析得化合物7;
(7)将0.01mol的甲醇钠溶于15mL甲醇溶液,加入到0.01mol 7的100mL甲醇溶液中,反应1h后,将反应液减压浓缩至约10mL;加入50ml无水二氯甲烷,析出沉淀,过滤,二氯甲烷洗涤,得到产物8;
(8)向1.05mmol 8的30mL乙醇溶液中加入2-氯-N-芳基乙酰胺1.0mmol,室温下搅拌过夜;反应完毕后,减压浓缩,向残留物中加入30mL CH2Cl2,用水洗涤三次,每次30mL;有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶得到如通式Ⅰ的目标化合物。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种药物组合物,包含本发明所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
4、应用
本发明所述的化合物作为抗HIV药物的应用。具体地,作为HIV-1蛋白酶抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
下面结合实验例对本发明做进一步说明,但不限于此。
实验例、抗HIV活性实验(MT-4细胞模型)
术语解释:
MT-4细胞:人急性淋巴母细胞白血病细胞。
MTT分析法:MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝。
Nevirapine(NVP):抗艾滋病上市药物奈韦拉平。
Delavirdine(DLV)甲磺酸盐:抗艾滋病上市药物地拉韦啶甲磺酸盐。
DMSO:二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内(5-7天)会发生病变,因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液,经过一段时间(5-7天)的培养后,用MTT分析法测定MT-4细胞活力,得到保护50%细胞免于细胞病变的药物浓度(EC50)即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50%未感染HIV的细胞发生病变的浓度(CC50),计算出选择系数(selectivity index,SI=CC50/EC50)。
MTT分析法原理:MTT即溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合,而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快速、简洁反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法:
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株、HIV-1双突变(K103N/Y181C)耐药株RES056:由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞:由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT:购自美国Sigma公司。
(4)样品处理:样品临用前溶于DMSO配成适当浓度,并用双蒸水作5倍稀释,各5个稀释度。
(5)阳性对照药:Nevirapine、Delavirdine。
(6)测试方法:样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中,经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力,于酶标仪中,在590nm下记录吸光度(A)值,计算出EC50,CC50以 及SI。
(7)MTT染色法:加入样品培养一段时间后,再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μl,继续培养若干小时,弃染色液,并向每孔加入150μl DMSO,充分混合,于酶标仪中,在590nm下记录吸光度。
具体操作如下:将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释,将3×105MT-4细胞与100μl不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μl适当浓度的病毒稀释液,将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后,将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5%CO2环境中,于37℃下再孵育7天,并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲,本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50%抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(EC50)表示。值得强调的是,当化合物水溶性较差,需要用DMSO才能溶解时,DMSO体积比浓度相对于水来讲,一般会低于10%(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2%)。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性,对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外,DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)及HIV-1双突变RES056耐药株活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供,所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得。
表1化合物的抗HIV的活性和毒性(MT-4细胞)
上述实验结果表明:具有本发明通式I的化合物是一类具有新型骨架结构的抗HIV活性化合物,尤其是化合物9B的活性与目前临床上广泛应用的抗艾滋病药物奈韦拉平(NVP)相当,具有进一步研发的前景。此外,由于该骨架的化合物具有多个修饰位点,可作为先导化合物做广泛的化学修饰。因此,本发明涉及的化合物极有可能对HIV耐药性病毒株产生强的抑制活性,具有发展成为一类全新结构抗HIV新药的潜力。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但不限于此。
合成路线:
其中,Ar1为1-萘基;Ar2为2-氯-3-吡啶基或2-溴苯基;
试剂和条件如下:
a.Ar1-COOH,SOCl2,CH3CH2OH回流6小时;b.CH3CH2OH,N2H4·H2O回流12小时;c.P2S5,Pyridine,ClCOOC2H5回流12小时;e.K2CO3,Acetone,3-BrCH2CH2COOC2H5回流12小时;d.ClCOOC2H5,CH2Cl2回流12小时;f.CH2Cl2 SOCl2回流6小时;g.CH3OH CH3ONa回流2小时;h.CH3OH,2-氯-N-取代芳基(Ar2)-乙酰胺。
实施例1.N-(2-溴苯基)-2-[(5-(萘-1-基)-1,2,3-噻二唑-4-巯基]乙酰胺(9A)的合成
(1)在冰浴下向0.1mol 1-萘乙酸的400mL乙醇(溶液中用分液漏斗缓慢加入0.12mol的SOCl2,30min加完后升温回流6h,80°C减压浓缩,除去SOCl2,溶于CH2Cl2中,用1mol的NaOH洗,再用水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得1-萘乙酸乙脂,中间体2,为黄色油状物。
(2)将0.1mol的化合物2溶于乙醇,加入两倍量的N2H4·H2O,回流12小时,重结晶两次得到1-萘乙酰肼,中间体化合物3,白色晶体。
(3)将干燥好的化合物3(9.35g,0.05mol)置于250mL烧瓶中,加入11g P2S5,加入100mL吡啶,油浴110°C搅拌反应12小时后,在90°C真空减压蒸除吡啶,用适量CH2Cl2溶解,反复水洗,浓缩。再用适量CH2Cl2溶解,快速柱层析(石油谜:乙酸乙脂=4:1)得到中间体化合物(4),白色粉末。产率20%。1H-NMR(CDCl3,ppm),δ8.22(brs,1H,NH),δ7.25-7.85(m,7H,naphthalene-H),δ4.56(s,2H,NH2),δ4.51(s,2H,-CH2-).MS(ESI):m/z 217.3(M+1).
(4)称取化合物4(10.8g,0.05mol)溶于100mL CH2Cl2,加入ClCOOC2H5,加热回流12小时,浓缩,以环己烷:乙酸乙脂=6:1为洗脱液柱层析,再用环己烷:二氯甲烷(1:1)混合溶剂重结晶得黄白色结晶5。mp:128-130°C。1H-NMR(CDCl3,ppm),δ8.59(brs,1H,NH),δ8.99(brs,1H,NH)δ7.25-7.96(m,7H,naphthalene-H),δ4.56(s,2H,CH2CS),δ4.07(q,2H,-CH2-),δ1.26(t,2H,-CH3)。MS(ESI):m/z 289.2(M+1)。
(5)称取化合物5(2.88g,0.01mol)溶于100mL丙酮,加入两倍量的K2CO3,室温下搅拌1个小时,加入(0.011mol,2.02g)的3-BrCH2CH2COOC2H5,回流6个小时,浓缩蒸去一半溶剂,混合物用CH2Cl2萃取两次,合并有机相,水洗,5%NaCl洗,浓缩,得油状物。环己烷:乙酸乙脂=6:1为洗脱液柱层析得到一对顺反异构体6。MS(ESI):m/z389.1(M+1)。
(6)顺反异构体混合物6(3.89g,0.01mol)溶于100mL CH2Cl2,冰浴下滴加0.02mol 的SOCl2。搅拌半小时后,加热回流6小时,80°C减压浓缩除去SOCl2,CH2Cl2溶解上柱,环己烷:乙酸乙脂=6:1为洗脱液过柱得化合物1-萘-1,2,3-噻二唑-4-巯基-丙酸乙酯,化合物7。1H-NMR(CDCl3,ppm)δ7.55-7.99(m,7H,naphthalene-H),4.08(q,2H,-CH2CH3,J=7.2Hz)3.08(t,2H,-CH2-S,J=7.2Hz),2.78(t,2H,-CH2-,J=7.2Hz),1.09(t,2H,-CH2-,J=7.2Hz).MS(ESI):m/z 345.05(M+1)。
(7)将甲醇钠(0.54g,0.01mol)的甲醇溶液15mL,加入到中间体7(4.4g,0.01mol)的100mL甲醇溶液中。反应1h后,将反应液真空浓缩至约10mL左右。加入50mL无水二氯甲烷,析出白色沉淀,过滤,二氯甲烷洗涤,得到产物8,为白色粉末。
(8)向1-萘-1,2,3-噻二唑-4-硫醇钠(1.05mmol,0.3g)的乙醇(30mL)溶液中加入2-溴-N-苯基乙酰胺1.0mmol,室温下搅拌过夜。反应完毕后,减压浓缩除去溶剂,向残留物中加入30mL CH2Cl2,水洗三次,每次30mL。有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶得到如通式目标化合物9A。
Mp:99-101°C.1H-NMR(CDCl3,ppm),δ9.05(s,1H,-NH-),δ7.47-7.99(m,7H,naphthalene-H),8.2(d,1H,J=7.8Hz,PhH),7.46(d,1H,J=7.2Hz,PhH),7.27(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=8.4Hz PhH),6.95(dd,1H,J1=1.8Hz,J2=6.6Hz,PhH),4.11(s,2H,-CH2CS);13C-NMR(CDCl3,ppm):166.1(C=O),153.2(thiadiazole),150.1,148.4(thiadiazole)135.50,133.57,132.24,130.97,130.95,128.93,128.73,128.15,127.49,126.78,125.38,125.06,124.52,123.13,121.96,113.71,38.15(CH2-S).MS(ESI):m/z 456.2(M+1),458.2(M+3).
实施例2.N-(2-氯-吡啶基)-2-[(5-(萘-1-基)-1,2,3-噻二唑-4-巯基]乙酰胺(9B)的合成
合成中间体8的操作步骤同实施例1,所不同的是最后一步向1-萘-1,2,3-噻二唑-4-硫醇钠(1.05mmol,0.3g)的乙醇(30mL)溶液中加入2-氯-N-(2-氯-吡啶基)乙酰胺,最终得到化合物9B.
Mp:129-131°C.1H-NMR(DMSO,ppm),9.83(s,1H,-NH-),7.52-8.12(m,7H,naphthalene-H),8.19(s,1H,pyridine-H),8.06(d,1H,J=7.8Hz,pyridine-H),7.41(s,1H,pyridine-H),4.52(s,2H,-SCH2).MS(ESI)m/z 413.4(M+1),415.3(M+3).。
Claims (5)
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
以1-萘乙酸为起始原料,以1,2,3-噻二唑-4-巯钠盐为关键的中间体,经酯化、肼解、硫代、酰化、烃化、环合、消除、取代反应得到如通式Ⅰ的目标化合物;
合成路线如下:
其中,Ar1、Ar2的定义同权利要求1通式Ⅰ所述;
试剂和条件如下:
a.Ar1-COOH,SOCl2,CH3CH2OH回流6小时;b.CH3CH2OH,N2H4·H2O回流12小时;c.P2S5,Pyridine,回流12小时;d.ClCOOC2H5,CH2Cl2,回流12小时;e.K2CO3,Acetone,3-BrCH2CH2COOC2H5,回流12小时;f.CH2Cl2SOCl2回流6小时;g.CH3OH/CH3ONa,回流2小时;h.CH3OH,2-氯-N-取代芳基Ar2-乙酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于包括步骤如下:
(1)在冰浴下向0.1mol的1-萘乙酸的400mL乙醇溶液中用分液漏斗缓慢加入0.12molSOCl2,30min加完后升温回流6h,80℃减压浓缩,除去SOCl2,溶于CH2Cl2中,用1mol的NaOH洗,再用水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得中间体2,为黄色油状物;
(2)将0.1mol的化合物2溶于乙醇,加入两倍量的N2H4·H2O,回流12小时,重结晶两次 得到中间体化合物3;
(3)将0.1mol的3置于250mL烧瓶中,加入22g P2S5,加入150mL吡啶,油浴110℃搅拌回流12小时后,在90℃真空减压浓缩除去吡啶,用适量CH2Cl2加少量DMF溶解,抽滤,滤液90℃真空浓缩;再用适量CH2Cl2溶解,用石油谜:乙酸乙酯=4:1做洗脱液快速柱层析得到中间体化合物4;
(4)称取化合物0.05mol的4溶于100mL CH2Cl2,加入0.05mol ClCOOC2H5,加热回流12小时,减压浓缩,用环己烷:乙酸乙酯=6:1的洗脱液过柱,再用环己烷和二氯甲烷重结晶得到中间体化合物5;
(5)称取化合物0.01mol的5溶于100mL丙酮,加入的0.02mol的K2CO3,室温下搅拌1小时,加入0.011mol的3-BrCH2CH2COOC2H5,回流6小时,浓缩蒸去一半溶剂,混合物用CH2Cl2萃取两次,合并,水洗,5%NaCl洗,浓缩,得油状物;体积比为6:1的环己烷-乙酸乙酯为洗脱液柱层析得到一对顺反异构体6;
(6)顺反异构混合物6不做进一步分离;顺反异构混合物0.01mol的6溶于100mLCH2Cl2,冰浴下滴加0.02mol的SOCl2,搅拌半小时后,加热回流6小时,80℃减压浓缩除去SOCl2,CH2Cl2溶解上柱,用体积比为6:1的环己烷-乙酸乙酯作为洗脱液柱层析得化合物7;
(7)将0.01mol的甲醇钠溶于15mL甲醇溶液,加入到0.01mol7的100mL甲醇溶液中,反应2h后,将反应液减压浓缩至约10mL;加入50ml无水二氯甲烷,析出沉淀,过滤,二氯甲烷洗涤,得到产物8;
(8)向1.05mmol8的30mL乙醇溶液中加入2-氯-N-芳基乙酰胺1.0mmol,室温下搅拌过夜;反应完毕后,减压浓缩,向残留物中加入30mL CH2Cl2,用水洗涤三次,每次30mL;有机相用无水Na2SO4干燥,过滤,减压浓缩,乙醇重结晶得到如通式Ⅰ的目标化合物。
4.权利要求1所述的化合物在制备抗HIV药物中的应用。
5.一种抗HIV药物组合物,包括权利要求1所述的化合物,和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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