CN101585820B - 1,2,3-硒二唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
1,2,3-硒二唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代苯基乙酰胺类衍生物，结构通式如下：
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及1，2，3-硒二唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)是艾滋病(AIDS)的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然HAART的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1 RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向之一。参见《抗艾滋病药物研究》，刘新泳主编，人民卫生出版社，北京，2006，12。
三(四)唑及1，2，3-噻二唑巯乙酰胺类化合物是新一代广谱高效的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，其结构通式如下图所示。对该类结构骨架的抑制剂构效关系分析发现：三(四)唑及1，2，3-噻二唑杂环作为构象限制性基团，维持抑制剂在结合位点的活性构象，但五元芳杂环的种类对抑制剂的活性有一定的影响，参见①王等，新型HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂巯基三唑衍生物的合计及活性评价，生物有机及药物化学快报，2006，16(16)：4174-7.②莫瑞哥里拉等，四唑巯乙酰胺衍生物：具有抗野生型HIV逆转录酶及K103N突变株活性的非核苷类抑制剂，生物有机及药物化学快报，2006，16(10)：2748-52.③展等，1，2，3-噻二唑巯乙酰胺衍生物：新型的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，生物有机及药物化学快报，2008，18(20)：5368-71(①Wang Z，Wu B，Kuhen KL，Bursulaya B，Nguyen TN，NguyenDG，He Y.Synthesis and biological evaluations of sulfanyltriazoles as novel HIV-1 non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett.2006，16(16)：4174-7.②Muraglia E，Kinzel OD，Laufer R，Miller MD，Moyer G，Munshi V，Orvieto F，Palumbi MC，Pescatore G，Rowley M，WilliamsPD，Summa V.Tetrazole thioacetanilides：potent non-nucleoside inhibitors of WT HIV reversetranscriptase and its K103N mutant.Bioorg Med Chem Lett.2006，16(10)：2748-52.③Zhan P，Liu X，Cao Y，Wang Y，Pannecouque C，De Clercq E.1，2，3-Thiadiazole thioacetanilides as a novel classof potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett.2008，18(20)：5368-71)。
三唑巯乙酰胺 四唑巯乙酰胺 1，2，3-噻二唑巯乙酰胺
因此，以芳唑巯乙酰胺类骨架化合物为模板，利用先导化合物构效关系的有效信息，对中心五元芳杂环部分进行广泛的结构变换，对发现广谱高效且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用。
本发明的技术方案如下：
1.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物
本发明的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物，结构通式如下：
其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。
2.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线如下：
试剂：(i)Br2/AcOH；(ii)HSCH2CH2COOCH3，Na2CO3，EtOH；(iii)NH2NHCONH2·HCl，AcONa，EtOH；(iv)SeO2/AcOH；(v)CH3ONa/CH3OH；(vi)ClCH2CONHR，EtOH.
其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。
3.中间体4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6的制备方法
将18.9g(0.1mol)3，4-二氯苯乙酮1 80ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(0.1mol)溴水的冰醋酸溶液20ml；滴毕，室温反应6h，TLC检测反应完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥得α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2粗品，不必纯化，直接进行下步反应；
将巯基丙酸甲酯11.4ml(0.1mol)溶于100ml无水乙醇，加入Na2CO3 5.3g(0.05mol)，搅拌大约10min；然后加入α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2 0.1mol；继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物3；
将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入30g(0.1mol)中间体3，继续回流约10h，TLC检测反应完全；反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4，为灰白色固体，收率78.5％，M.p.158-160℃；
将3.6g(0.01mol)中间体4溶于50ml冰醋酸中，室温搅拌下，慢慢加入1.1g(0.01mol)SeO2，加毕，油浴65-70℃反应至中间体4基本消失；停止反应，将反应液抽滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得红色固体，为化合物4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯基丙酸甲酯5，收率42.7％.mp：97-99℃；
将4.0g(0.01mol)化合物5混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(0.01mol)甲醇钠；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6，红色固体，收率：89.7％，M.p.145-147℃。
4.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物7的制备方法
利用上述中间体4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6，通过与各种取代芳胺的烃化反应，然后经重结晶纯化得到2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代苯基乙酰胺类衍生物7，具体步骤如下：
取1.05mmol(0.3g)4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6溶于30ml无水乙醇，加入1mmol 2-氯乙酰芳胺0.11g，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7a-7r；
其中取代基2-氯乙酰芳胺为：2-氯乙酰-N-(2-氟苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-苯基、2-氯乙酰-N-(4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(4-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2，3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2，6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-噻唑基)、2-氯乙酰-N-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-N-(3-甲氧羰基-2-噻吩基)。
目标化合物(7a-7r)的结构式如下所示：
5.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物药物组合物
一种抗HIV-1药物组合物，含有上述的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物与药用辅料，制成不同剂型的药物。
6.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物应用
本发明的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。
实施例1：中间体4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6的制备
将18.9g(0.1mol)3，4-二氯苯乙酮1、80ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(0.1mol)溴水的冰醋酸溶液20ml。滴毕，室温反应6h，TLC检测反应完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥得α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2粗品，不必纯化，直接进行下步反应。
将巯基丙酸甲酯11.4ml(0.1mol)溶于100ml无水乙醇，加入Na2CO3 5.3g(0.05mol)，搅拌大约10min。然后加入α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2 0.1mol。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物3。
将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入30g(0.1mol)中间体3，继续回流约10h，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4，为灰白色固体，收率78.5％，M.p.158-160℃。
将3.6g(0.01mol)中间体4溶于50ml冰醋酸中，室温搅拌下，慢慢加入1.1g(0.01mol)SeO2，加毕，油浴65-70℃反应至中间体4基本消失。停止反应，将反应液抽滤，减压浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得红色固体，为化合物4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯基丙酸甲酯5，收率42.7％.mp：97-99℃.
产物光谱分析数据
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：8.05(d，1H，J1＝2.4Hz，PhH)，7.82(m，2H，PhH)，3.62(s，3H，OCH3)，3.41(t，2H，S-CH2)，2.83(t，2H，CH2).
IR(KBr，cm-1)：2944，2906，2840，1739(υC＝O)，1485，1432(υN＝N)，1244，1174，798，667.
将4.0g(0.01mol)5混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(0.01mol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6，红色固体，收率：89.7％，M.p.145-147℃。
实施例2：2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺7a的制备
取4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐6 1.05mmol(0.3g)，溶于30ml乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰-N-2-氟芳胺(0.11g)，室温搅拌直到有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7a。灰白色片状晶体，产率80.3％。mp：141-143℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.08(s，1H，NH)，8.14(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.88(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝4.2Hz，PhH)，7.86(m，1H，Ph’H)，7.83(d，1H，J2＝4.2Hz，PhH)，7.26(m，1H，Ph’H)，7.15(m，2H，Ph’H)，4.18(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3275(υNH)，1663(υC＝O)，1647，1542，1487，1457(υN＝N)，755(υC-Se).MS(ESI)：m/z 462.0(M+1)，464.1(M+3).C16H10Cl2FN3OSSe(460.91).
与上述同法制得：
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺7b，白色固体，产率75.2％。mp：119-121℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.84(s，1H，NH)，8.13(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.84(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.66(d，1H，J1＝7.8Hz，Ph’H)，7.50(d，1H，J1＝7.8Hz，Ph’H)，7.32(t，1H，Ph’H)，7.20(t，1H，Ph’H)，4.09(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3261(υNH)，1642(υC＝O)，1590，1530，1441(υN＝N)，1311，752(υC-Se).MS(ESI)：m/z 478.0(M+1)，479.9(M+3).C16H10Cl3N3OSSe(476.88).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)N-(2-氟吡啶-3-基)乙酰胺7c，白色晶体，产率84.7％。mp：129-131℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.00(s，1H，NH)，8.20(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝2.1Hz，pyridine-H)，8.13(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝3.0Hz，pyridine-H)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.88(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.83(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.42(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝8.4Hz，pyridine-H)，4.09(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3283(υNH)，1674(υC＝O)，1526，1431(υN＝N)，1394，752(υC-Se).MS(ESI)：m/z 477.1(M+)，479.1(M+2).C15H9Cl3N4OSSe(477.87).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-溴苯基)乙酰胺7d，白色固体，产率74.5％。mp：135-137℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.80(s，1H，NH)，8.14(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.88(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz，PhH)，7.85(d，1H，J2＝7.8Hz，PhH)，7.65(dd，1H，Ph’H)，7.55(dd，1H，Ph’H)，7.36(dt，1H，Ph’H)，7.14(dt，1H，Ph’H)，4.10(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3231(υNH)，1647(υC＝O)，1530，1436(υN＝N)，750(υC-Se).MS(ESI)：m/z 521.9(M+1)，523.9(M+3).C16H10BrCl2N3OSSe(520.83).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7e，浅黄色固体，产率84.5％。mp：142-144℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.73(s，1H，NH)，8.13(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.55(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.85(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.48(s，1H，Ph’H)，7.40(d，1H，J＝9.0Hz，Ph’H)，7.16(dd，1H，Ph’H)，4.07(s，2H，S-CH2)，2.28(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3231(υNH)，3026，2982，2918，1647(υC＝O)，1530，1488(υN＝N)，746(υC-Se).MS(ESI)：m/z 535.9(M+1)，538.0(M+3).C17H12BrCl2N3OSSe(534.84).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7f，白色固体，产率85.7％。mp：165-167℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.82(s，1H，NH)，8.15(d，1H，J3＝1.8Hz，Ph’H)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.92(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.86(dd，1H，J3＝1.8Hz，J4＝9.0Hz，Ph’H)，7.84(d，1H，J4＝9.0Hz，Ph’H)，7.82(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，4.10(s，2H，S-CH2)，2.50(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3223(υNH)，1680(υC＝O)，1664(υC＝O)，1520，1388(υN＝N)，1261，741(υC-Se).MS(ESI)：m/z 562.1(M+)，564.1(M+2).C18H12BrCl2N3O2SSe(562.84).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺7g，浅黄色固体，产率84.0％。mp：129-131℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.60(s，1H，NH)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝9.0Hz，PhH)，7.83(d，1H，J2＝9.0Hz，PhH)，7.71(t，1H，Ph’H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.40(t，1H，Ph’H)，4.07(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3336(υNH)，1696(υC＝O)，1500(υasNO2)，1435(υN＝N)，1340(υsNO2)，1275，741(υC-Se).MS(ESI)：m/z 489.1(M+1)，491.0(M+3).C16H10Cl2N4O3SSe(487.9).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7h，黄色晶体，产率71.6％。mp：138-140℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.50(s，1H，NH)，8.11(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz，PhH)，7.83(d，1H，J2＝7.8Hz，PhH)，7.80(s，H，Ph’H)，7.51(m，2H，Ph’H)，4.05(s，2H，S-CH2)，2.50(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3352(υNH)，1689(υC＝O)，1514(υasNO2)，1453(υN＝N)，1350(υsNO2)，1292，755(υC-Se).MS(ESI)：m/z 501.3(M+)，503.2(M+2).C17H12Cl2N4O3SSe(501.92).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺7i，白色粉末，产率84.7％。mp：165-167℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.63(s，1H，NH)，8.14(d，1H，PhH)，7.87(m，2H，PhH)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.20(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.16(t，1H，Ph’H)，7.10(t，1H，Ph’H)，4.11(s，2H，S-CH2)，2.15(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3266(υNH)，3049，2986，1638(υC＝O)，1538，1459(υN＝N)，756(υC-Se).MS(ESI)：m/z 458.1(M+1)，460.1(M+3).C17H13Cl2N3OSSe(456.93).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-苯基乙酰胺7j，浅黄色晶体，产率69.8％。mp：138-140℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.29(s，1H，NH)，8.13(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.87(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.84(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.50(d，2H，J＝4.8Hz，Ph’H)，7.31(dt，2H，Ph’H)，7.07(dt，1H，Ph’H)，4.06(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3269(υNH)，1658(υC＝O)，1541，1441(υN＝N)，741(υC-Se).MS(ESI)：m/z 444.2(M+)，446.1(M+3).C16H11Cl2N3OSSe(442.92)
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺7k，白色固体，产率87.2％。mp：144-146℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.21(s，1H，NH)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.83(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，4.05(s，2H，S-CH2)，2.25(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3273(υNH)，3035，2979，2919，1639(υC＝O)，1537，1431(υN＝N)，816，737(υC-Se).MS(ESI)：m/z 458.1(M+1)，460.1(M+3).C17H13Cl2N3OSSe(456.93).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺7l，黄色固体，产率81.9％。mp：142-144℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.41(s，1H，NH)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.82(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.52(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，7.36(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，4.02(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3248(υNH)，1665(υC＝O)，1545，1490(υN＝N)，75 1(υC-Se).MS(ESI)：m/z 478.0(M+1)，479.9(M+3).C16H10Cl3N3OSSe(476.88).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2，3-二甲基苯基)乙酰胺7m，白色固体，产率74.7％。mp：161-163℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.70(s，1H，NH)，8.14(s，1H，PhH)，7.87(d，1H，PhH)，7.86(s，1H，PhH)，7.10(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.02(t，1H，Ph’H)，4.10(s，2H，S-CH2)，2.23(s，3H，CH3)，2.02(s，3H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3250(υNH)，3053，2983，2918，1645(υC＝O)，1540，1431(υN＝N)，750(υC-Se).MS(ESI)：m/z 472.1(M+1)，474.0(M+3).C18H15Cl2N3OSSe(470.95).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺7n，白色固体，产率80.2％。mp：136-138℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：9.63(s，1H，NH)，8.14(s，1H，PhH)，7.88(m，2H，PhH)，7.06(m，3H，Ph’H)，4.13(s，2H，S-CH2)，2.07(s，6H，CH3).IR(KBr，cm-1)：3234(υNH)，3023，2979，2922，1648(υC＝O)，1530，1471，1434(υN＝N)，1215，769，740(υC-Se).MS(ESI)：m/z 472.1(M+1)，474.0(M+3).C18H15Cl2N3OSSe(470.95).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺7o，白色固体，产率85.4％。mp：139-141℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.74(s，1H，NH)，8.31(m，1H，pyridine-H)，8.12(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.94(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，7.86(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz，PhH)，7.80(d，1H，J2＝7.8Hz，PhH)，7.76(m，1H，pyridine-H)，7.12(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝9.6Hz，pyridine-H)，4.02(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3248(υNH)，1655(υC＝O)，1577，1552，1436(υN＝N)，1314，777，752(υC-Se).MS(ESI)：m/z 443.2(M+)，445.2(M+2).C15H10Cl2N4OSSe(443.91).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7p，黄色固体，产率64.7％。mp：191-193℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：12.3(s，1H，NH)，8.11(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.85(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.4Hz，PhH)，7.79(d，1H，J2＝8.4Hz，PhH)，7.47(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，7.25(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，4.00(s，2H，S-CH2).IR(KBr，cm-1)：3436(υNH)，1678(υC＝O)，1554，1434(υN＝N)，1320，1301，1164，1153，741(υC-Se).MS(ESI)：m/z 423.0(M-28)，451.1(M+)，453.0(M+3).C13H8Cl2N4OS2Se(449.87).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7q，产率白色晶体，57.8％。mp：162-164℃.
产物光谱分析数据：
IR(KBr，cm-1)：3414(υNH)，2969，2921，2853，1684(υC＝O)，1607，1552，1430(υN＝N)，736(υC-Se).MS(ESI)：m/z 513.2(M+)，515.2(M+2).C18H12Cl2N4OS2Se(513.9).
2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基)-N-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7r，白色固体，产率75.6％。mp：122-124℃.
产物光谱分析数据：
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：10.28(s，1H，NH)，8.10(d，1H，J1＝1.8Hz，PhH)，7.86(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene-H)，7.82(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝7.8Hz，PhH)，7.78(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene-H)，7.75(d，1H，J2＝7.8Hz，PhH)，4.07(s，2H，S-CH2)，3.83(s，3H，OCH3).IR(KBr，cm-1)：3288(υNH)，1668(υC＝O)，1574(υC＝O)，1447(υN＝N)，1287，779，742(υC-Se).MS(ESI)：m/z508.0(M+1)，510.0(M+3).C16H11Cl2N3O3S2Se(506.88).
实施例3：抗HIV细胞活性筛选试验
化合物抗HIV活性试验(MTT法)：在96孔细胞培养板上，加入50uL含1×104MT-4细胞培养液，再分别加入20uL感染HIV-1(IIIB)或HIV-2(ROD)的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)，然后加入不同浓度的待测化合物溶液，每个浓度3个孔，经过在37℃一定时间(5天)的培养后，向每个孔中加入20uL(5mg/ml)MTT溶液，继续培养2小时，然后加入溶解液(DMSO)，与酶标仪上，在540nm测定吸收度，计算化合物不同浓度下的细胞增值率P％。同时设空白组，由此计算化合物保护50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需浓度(EC50)。
化合物毒性测定：在未感染的MT-4细胞中，与化合物抗HIV活性试验平行操作，用MTT法测定化合物使50％未感染细胞发生细胞病变的浓度，即毒性浓度(CC50)。
选择指数的计算：SI＝CC50/EC50。
对上述合成的18个化合物7a-7r进行了抗HIV-1(IIIB)及HIV-2(ROD)活性筛选，它们的活性和毒性数据列于表1中，可以看出，该类化合物对HIV-2(ROD)无抑制作用，但对HIV-1(IIIB)表现出了一定的抑制活性，其中，以化合物7f、7h、7i、7k及7l的活性最好，EC50值为2～7μM，可作为抗HIV的先导化合物加以利用。
表1化合物7a-r的抗HIV-1(IIIB)及HIV-2(ROD)的活性和毒性(MT-4细胞)
aEC50：保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；bCC50：使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；c选择性系数：CC50/EC50的比值。
Claims (5)
1.2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物，其结构通式如下：
其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基。
2.权利要求1所述的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法，步骤如下：
取1.05mmol 4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐(6)溶于30ml无水乙醇，加入1mmol 2-氯乙酰芳胺，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物；
其中2-氯乙酰芳胺为：2-氯乙酰-N-(2-氟苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-苯基、2-氯乙酰-N-(4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(4-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2，3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2，6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-噻唑基)、2-氯乙酰-N-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-N-(3-甲氧羰基-2-噻吩基)。
3.权利要求2所述的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法，其中，中间体4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐(6)的制备步骤如下：
将18.9g3，4-二氯苯乙酮(1)、80ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g溴水的冰醋酸溶液20ml；滴毕，室温反应6h，TLC检测反应完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥得α-溴代-3，4-二氯苯乙酮(2)粗品，不必纯化，直接进行下步反应；
将3-巯基丙酸甲酯11.4ml溶于100ml无水乙醇，加入Na2CO35.3g，搅拌10min；然后加入α-溴代-3，4-二氯苯乙酮(2)0.1mol；继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物(3)；
将12.2g盐酸氨基脲、8.2g乙酸钠在50ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入30g中间体(3)，继续回流约10h，TLC检测反应完全；反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体(4)，为灰白色固体，收率78.5％，M.p.158-160℃；
将3.6g中间体(4)溶于50ml冰醋酸中，室温搅拌下，慢慢加入1.1gSeO2，加毕，油浴65-70℃反应至中间体(4)基本消失；停止反应，将反应液抽滤，减压浓缩，柱层析，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/4，得红色固体，为化合物4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯基丙酸甲酯(5)，收率42.7％.mp：97-99℃；
将4.0g化合物(5)混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g甲醇钠；TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-硒二唑-5-巯钠盐(6)，红色固体，收率：89.7％，M.p.145-147℃。
4.权利要求1所述的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物在制备HIV-1抑制剂的药物中的应用。
5.一种抗HIV药物组合物，其特征在于用权利要求1所述的2-[4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-硒二唑-5-巯基]-N-取代芳基乙酰胺类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物制剂。
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