CN101585819B

CN101585819B - 1,2,3-噻二唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN101585819B
Application number: CN2009100164142A
Authority: CN
Inventors: 刘新泳; 展鹏; 方增军
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2009-06-19
Filing date: 2009-06-19
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2029-06-19
Also published as: CN101585819A

Abstract

本发明提供了2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的新型制备方法，关键反应路线如下：

Description

1，2，3-噻二唑巯乙酰胺类衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，尤其涉及2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法。

背景技术

1，2，3-噻二唑巯乙酰胺类化合物(TTAs)是新一代非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂。TTAs衍生物的制备是以4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸乙酯为中间体，经水解反应得到4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸，最后经酰化反应，柱层析得到2-(4-取代苯基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代苯基乙酰胺类衍生物。参见展等，1，2，3-噻二唑巯乙酰胺衍生物：新型的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂，生物有机及药物化学快报，2008，18(20)：5368-71(Zhan P，Liu X，Cao Y，Wang Y，Pannecouque C，De Clercq E.1，2，3-Thiadiazolethioacetanilides as a novel class of potent HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem Lett.2008，18(20)：5368-71)。

反应路线如下：

a：KOH-EtOH-H₂O，50-70℃；b：PCl₅，aniline，DCM，rt，1-2h

此法第一步的水解反应，为了避免噻二唑环被破坏，需要在KOH水溶液中，50-70℃下温和条件下长时间搅拌，且产物收率低。第二步的酰化反应，需要试剂干燥无水，且反应产物需要柱层析分离，该路线操作步骤繁琐，总收率较低(后两步反应的总收率低于40％)。

为了进一步优化1，2，3-噻二唑巯乙酰胺化合物的结构，探明与酰胺直接相连的芳环部分对活性的影响，阐明该类化合物的构效关系，最终筛选出具有更高活性的先导化合物，需要引入结构多样性的取代基，合成一系列以TTAs为先导物的新型衍生物。因此，对原合成路线进行优化以找到操作简单、产率高的新的合成方法，十分必要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高的合成2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的方法。

本发明的技术方案如下：

1.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物

本发明涉及的2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)N-取代芳基乙酰胺类衍生物，其结构通式如下：

其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；

其中Ar为：各种取代芳基；优选的，Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基、β-萘基之一。

2.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线如下：

其中Ar为：3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一。

3.中间体4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6的制备方法

本发明2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备需要合成4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6，作为关键中间体，具体步骤如下：

以取代苯(萘)乙酮或取代苯为原料，分别经卤代反应或付克反应得到α-卤代取代苯(萘)乙酮2；将11.4ml(0.1mol)的巯基丙酸甲酯溶于100ml无水乙醇中，加入5.3g(0.05mol)的Na₂CO₃，搅拌大约10min；然后加入0.1mol的α-卤代苯(萘)乙酮2；继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得中间体3。

将12.2g(0.12mol)的盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)的乙酸钠在乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入30g(0.1mol)的中间体3，继续回流至TLC检测反应完全；反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4；

将3.6g(0.01mol)中间体4混悬于10ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加SOCl₂10ml，反应完全后，柱层析得4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5；

将3.5g(0.01mol)的化合物5混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入等当量的0.54g(0.01mol)甲醇钠，继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入一定量的二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6。

4.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物7的制备方法

利用上述中间体4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6，通过与各种取代芳胺的烃化反应，然后经重结晶纯化得到2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物，具体步骤如下：

取4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6 1.05mmol(0.3g)溶于30ml无水乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰芳胺(0.11g)，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7；

其中取代基2-氯乙酰芳胺为：2-氯乙酰-N-(2-氟苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2-氯-3-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-溴苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-溴-4-甲酮基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-硝基-4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-苯基、2-氯乙酰-N-(4-甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(4-氯苯基)、2-氯乙酰-N-(2，3-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2，6-二甲基苯基)、2-氯乙酰-N-(2-吡啶基)、2-氯乙酰-N-(2-噻唑基)、2-氯乙酰-N-(5-甲基-2-苯并[d]噻唑基)或2-氯乙酰-N-(3-甲氧羰基-2-噻吩基)。

其中4-取代芳基为：3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一。

目标化合物(7a1-7a18、7b1-7b18、7c1-7c18)的结构式如下表1所示：

表1：

与原路线相比，本路线在最后两步反应有所改进：新路线中以4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯为关键中间体，经消除、烃化反应得终产物，这两步反应耗时短，后处理简便，两步反应的总收率达到60％左右。而原路线中以4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基乙酸乙酯为关键中间体，经水解、酰化反应得终产物，水解反应耗时较长，且后处理需要反复萃取、酸碱中和等繁琐操作，酰化反应需要无水操作，反应条件苛刻，且后处理需要柱层析分离纯化，两步反应的总收率低于40％。

总之，与现有技术相比，本发明的优良效果为：提供了一条全新的2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的合成路线，其制备方法简便，收率高，有利于工业化生产，在医药技术领域有极好的应用前景。

具体实施方式：

下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。

实施例1：4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6a的制备

将18.9g(0.1mol)3，4-二氯苯乙酮1a、80ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(0.1mol)溴水的冰醋酸溶液20ml。滴毕，室温反应6h，TLC检测反应完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥得α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2a粗品，不必纯化，直接进行下步反应。

将巯基丙酸甲酯11.4ml(0.1mol)溶于100ml无水乙醇，加入Na₂CO₃ 5.3g(0.05mol)，搅拌大约10min。然后加入α-溴代-3，4-二氯苯乙酮2a 0.1mol。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物3a。

将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入30g(0.1mol)中间体3a，继续回流约10h，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4a，为灰白色固体，收率78.5％，M.p.158-160℃。

将3.6g(0.01mol)中间体4a混悬于10ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4a基本反应完全。减压浓缩，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得白色固体，为化合物4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5a，收率71.5％。C₁₂H₁₀Cl₂N₂O₂S₂(347.96).mp：94-96℃.¹H-NMR(DMSO-d₆，ppm)δ：8.10(s，1H，PhH)，7.87(m，2H，PhH)，3.61(s，3H，OCH₃)，3.42(t，2H，S-CH₂)，2.83(t，2H，CH₂).IR(KBr，cm^-1)：2959，2929，2850，1738(υ_C＝O)，1436(υ_N＝N)，1249，1198，742(υ_C-S).

将3.5g(0.01mol)5a混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(0.01mol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6a。收率：90.4％，M.p.181-183℃。

实施例2.2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺7a1的制备

取4-(3，4-二氯苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6a 1.05 mmol(0.3g)，溶于30ml乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰-N-2-氟芳胺(0.11g)，室温搅拌直到有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7a-1，浅黄色针晶，收率68.7％。mp：167-169℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：11.01(s，1H，NH)，8.18(t，1H，Ph’H)，8.09(d，1H，J₁＝2.4Hz，PhH)，7.88(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝7.8Hz，PhH)，7.59(d，1H，J₂＝7.8Hz，PhH)，7.86(m，3H，Ph’H)，3.90(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3254(υ_NH)，1656(υ_C＝O)，1539，1490，1458(υ_N＝N)，760(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 414.3(M+1)，416.2(M+3).C₁₆H₁₀Cl₂FN₃OS₂(412.96).

同法制得：

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺7a-2，白色晶体，收率83.4％。mp：163-165℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.47(s，1H，NH)，8.25(d，1H，J₁＝8.4Hz，PhH)，8.09(d，1H，J₂＝1.8Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.8Hz，PhH)，7.59(d，1H，J＝2.4Hz，Ph’H)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.28(t，1H，Ph’H)，7.10(t，1H，Ph’H)，3.93(s，2H，S-CH₂).¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)δ：163.3，156.5，145.6，133.8，133.4，130.9，130.5，130.1，129.2，127.9，127.8，125.8，123.2，121.5，42.0.IR(KBr，cm^-1)：3252(υ_NH)，1648(υ_C＝O)，1588，1540，1445(υ_N＝N)，1186，751(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 430.3(M+1)，432.2(M+3).C₁₆H₁₀Cl₃N₃OS₂(428.93).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7a-3，白色针晶，67.5％。mp：161-163℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.62(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，8.46(s，1H，NH)，8.17(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝4.2Hz，pyridine-H)，8.10(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.61(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.28(m，1H，pyridine-H)，4.93(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3233(υ_NH)，1662(υ_C＝O)，1532，1400(υ_N＝N)，1077，818，752(υ_C-S).MS(ESI)：m/z431.2(M+1)，433.2(M+3)，435.1(M+5).C₁₅H₉Cl₃N₄OS₂(429.93).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴苯基)乙酰胺7a-4，白色粉末，收率75.4％。mp：159-161℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.52(s，1H，NH)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，8.10(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.83(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝7.8Hz，PhH)，7.60(d，1H，J₂＝7.8Hz，PhH)，7.52(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.33(dd，1H，Ph’H)，7.03(dt，1H，Ph’H)，3.93(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3219(υ_NH)，1651(υ_C＝O)，1533，1436(υ_N＝N)，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 474.2(M+1)，476.2(M+3)，478.2(M+5).C₁₆H₁₀BrCl₂N₃OS₂(472.88).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7a-5，白色针晶，收率68.9％。mp：163-165℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.57(s，1H，NH)，8.41(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，8.08(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.82(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.34(s，1H，Ph’H)，7.12(dd，1H，Ph’H)，3.91(s，2H，S-CH₂)，2.31(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3224(υ_NH)，3030，2977，2916，1646(υ_C＝O)，1535，1488(υ_N＝N)，830，817，743(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 488.2(M+1)，490.2(M+3).C₁₇H₁₂BrCl₂N₃OS₂(486.9).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7a-6，浅黄色针晶，收率71.5％。mp：165-167℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.69(s，1H，NH)，8.40(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.14(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，8.08(d，1H，J＝2.4Hz，Ph’H)，7.89(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.81(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.59(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，3.94(s，2H，S-CH₂)，2.58(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3194(υ_NH)，1674(υ_C＝O)，1672(υ_C＝O)，1531，1392(υ_N＝N)，1261，816，743(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 516.1(M+1)，518.1(M+3)，520.2(M+5).C₁₈H₁₂BrCl₂N₃O₂S₂(514.89).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺7a-7，浅黄色针晶，收率75.8％。mp：157-159℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：11.12(s，1H，NH)，8.67(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.23(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.10(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.88(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.70(t，3H，Ph’H)，7.59(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.26(m，2H，Ph’H)，3.83(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3339(υ_NH)，1690(υ_C＝O)，1500(υ_asNO2)，1438(υ_N＝N)，1349(υ_sNO2)，1278，742(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 441.3(M+1)，443.2(M+3).C₁₆H₁₀Cl₂N₄O₃S₂(439.96).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7a-8，浅黄色针晶，69.8％。mp：148-150℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.99(s，1H，NH)，7.52(m，1H，Ph’H)，8.11(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，8.03(s，H，Ph’H)，7.83(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.58(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.48(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.90(s，2H，S-CH₂)，2.41(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3342(υ_NH)，2973，2926，1690(υ_C＝O)，1517(υ_asNO2)，1453(υ_N＝N)，1346(υ_sNO2)，761(υ_C-S).MS(ESI)：m/z455.3(M+1)，457.2(M+3).C₁₇H₁₂Cl₂N₄O₃S₂(453.97).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺7a-9，白色固体，收率78.5％。mp：192-195℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：9.69(s，1H，NH)，8.10(s，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.61(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.22(t，1H，Ph’H)，7.18(t，1H，Ph’H)，7.12(t，1H，Ph’H)，3.94(s，2H，S-CH₂)，2.11(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3258(υ_NH)，3050，2968，2922，2852，1644(υ_C＝O)，1539，1459(υ_N＝N)，1252，1224，751(υ_C-Se).MS(ESI)：m/z 410.3(M+1)，412.3(M+3).C₁₇H₁₃Cl₂N₃OS₂(408.99).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-苯基乙酰胺7a-10，白色针晶，收率78.6％。mp：143-145℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.37(s，1H，NH)，8.09(d，1H，J₁＝1.gHz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.59(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.40(d，2H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.34(dt，2H，Ph’H)，7.17(dt，1H，Ph’H)，3.87(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3272(υ_NH)，1663(υ_C＝O)，1539，1442(υ_N＝N)，742(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 396.3(M+1)，398.3(M+3).C₁₆H₁₁Cl₂N₃OS₂(394.97).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺7a-11，白色针晶，收率88.5％。mp：175-177℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.31(s，1H，NH)，8.08(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.81(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.59(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.27(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.85(s，2H，S-CH₂)，2.32(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3270(υ_NH)，3053，2961，2920，1646(υ_C＝O)，1539，1432(υ_N＝N)，816，741(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 410.3(M+1)，412.3(M+3).C₁₇H₁₃Cl₂N₃OS₂(408.99).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺7a-12，白色针晶，54.2％。mp：171-173℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.39(s，1H，NH)，8.08(d，1H，J₁＝2.4Hz，PhH)，7.81(dd，1H，J₁＝2.4Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.60(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.35(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，7.30(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，3.86(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3261(υ_NH)，1669(υ_C＝O)，1531，1491(υ_N＝N)，825，744(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 430.3(M+1)，432.3(M+3).C₁₆H₁₀Cl₃N₃OS₂(428.93).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，3-二甲基苯基)乙酰胺7a-13，白色粉末，收率71.8％。mp：197-199℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：9.74(s，1H，NH)，8.09(s，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.61(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.11(t，1H，Ph’H)，7.05(t，1H，Ph’H)，3.84(s，2H，S-CH₂)，2.28(s，3H，CH₃)，2.00(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3252(υ_NH)，3032，2977，2917，2853，1642(υ_C＝O)，1536，1426(υ_N＝N)，755(υ_C-S).MS(ESI)：m/z424.3(M+1)，426.2(M+3).C₁₈H₁₅Cl₂N₃OS₂(423).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺7a-14，浅黄色固体，收率75.6％。mp：211-213℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.02(s，1H，NH)，8.10(s，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.83(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.61(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.12(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，3.97(s，2H，S-CH₂)，2.10(s，6H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3227(υ_NH)，3021，2957，2919，2852，1653(υ_C＝O)，1533，1484，1431(υ_N＝N)，1222，766，744(υ_C-S).MS(ESI)：m/z424.3(M+1)，426.3(M+3).C₁₈H₁₅Cl₂N₃OS₂(423).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺7a-15，浅黄色针晶，74.5％。mp：171-173℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.80(s，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝4.2Hz，pyridine-H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，8.09(d，1H，J₁＝2.4Hz，PhH)，7.82(dd，1H，J₁＝2.4Hz，J₂＝9.0Hz，PhH)，7.75(m，1H，pyridine-H)，7.58(d，1H，J₂＝9.0Hz，PhH)，7.11(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz，pyridine-H)，3.88(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3218(υ_NH)，1689(υ_C＝O)，1586，1542，1446(υ_N＝N)，1436(υ_N＝N)，1318，1163，785，743(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 397.2(M+1)，399.2(M+3).C₁₅H₁₀Cl₂N₄OS₂(395.97).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7a-16，浅黄色粉末，收率65.4％。mp：221-223℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.51(s，1H，NH)，8.13(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.89(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.85(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.50(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，7.28(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，4.29(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3435(υ_NH)，1686(υ_C＝O)，1590，1432(υ_N＝N)，1327，1162，817，713(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 403.1(M+1)，405.2(M+3).C₁₃H₈Cl₂N₄OS₃(401.92).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7a-17，浅黄色片晶，78.4％。mp：198-200℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.68(s，1H，NH)，8.14(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.90(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.84(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.77(s，H，Ph’H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，4.33(s，2H，S-CH₂)，2.50(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3319(υ_NH)，2971，2924，2853，1698(υ_C＝O)，1607，1554，1464(υ_N＝N)，1159，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z467.3(M+1)，469.2(M+3).C₁₈H₁₂Cl₂N₄OS₃(465.96).

2-(4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7a-18，白色针晶，收率78.7％。mp：181-183℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.93(s，1H，NH)，8.14(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，8.03(d，1H，J＝6.0Hz，thiophene-H)，7.84(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.58(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.50(d，1H，J＝6.0Hz，thiophene-H)，3.90(s，2H，S-CH₂)，3.87(s，3H，OCH₃).IR(KBr，cm^-1)：3300(υ_NH)，1671(υ_C＝O)，1575(υ_C＝O)，1447(υ_N＝N)，1294，779，741(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 460.2(M+1)，462.2(M+3).C₁₆H₁₁Cl₂N₃O₃S₃(458.93).

实施例3.4-(2，4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6b的制备

将23.6g(0.1mol)间二溴苯1b、14.6g(0.11mol)无水三氯化铝于室温搅拌下，慢慢滴加13g(0.1mol)氯乙酰氯。滴毕，于60-65℃继续搅拌10h后，缓慢加入二氯甲烷40ml，冷却至室温，分出有机层，水洗至pH7，静置，分出有机层，减压回收尽溶剂。得淡黄色油状物26.7g(85.4％)，为α-氯代-2，4-二溴苯乙酮2b粗品。

将巯基丙酸甲酯11.4ml(0.1mol)溶于100ml无水乙醇，加入Na₂CO₃ 5.3g(0.05mol)，搅拌大约10min。然后加入α-氯代-2，4-二溴苯乙酮2b 0.1mol。继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入100ml二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物3b。

将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)乙酸钠在80ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入中间体3b 39.6g(0.1mol)，继续回流约10h，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4b，白色粉末，收率74.7％，M.p.186-188℃。

将4.5g(0.01mol)中间体4b混悬于10ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4b基本反应完全。减压浓缩，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得亮黄色油状物，为化合物4-(2，4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5b，收率80.7％。

将4.4g(0.01mol)5a混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(0.01mol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(2，4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6b。收率：90.4％，M.p.181-183℃。

实施例4.2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺7b1的制备

取4-(2，4-二溴苯)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6b 1.05mmol(0.4g)，溶于30ml乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰-N-2-氟芳胺(0.11g)，室温搅拌直到有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7b-1。白色针晶，收率49.8％。mp：121-123℃。

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.21(t，1H，Ph’H)，8.10(brs，1H，NH)，7.92(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.57(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.32(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.15(m，3H，Ph’H)，3.81(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3271(υ_NH)，1684(υ_C＝O)，1624，1548，1489，1456(υ_N＝N)，744(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 502.1(M+1)，504.1(M+3)，506.1(M+5).C₁₆H₁₀Br₂FN₃OS₂(500.86).

同法制得：

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺7b-2，浅黄色方晶，79.4％。mp：161-163℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.52(s，1H，NH)，8.28(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.90(d，1H，J＝1.2Hz，Ph’H)，7.54(dd，1H，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.2Hz，PhH)，7.37(d，1H，J＝1.2Hz，PhH)，7.29(m，2H，Ph’H)，7.10(t，1H，Ph’H)，3.83(s，2H，S-CH₂).¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)δ：163.7，158.4，147.9，135.8，133.5，133.0，131.0，129.9，129.2，127.9，125.7，124.8，124.7，123.2，121.5，41.6.IR(KBr，cm^-1)：3365(υ_NH)，1699(υ_C＝O)，1592，1528，1440(υ_N＝N)，1306，1217，750(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 518.1(M+1)，520.1(M+3)，522.1(M+5).C₁₆H₁₀Br₂ClN₃OS₂(516.83).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7b-3，白色针晶，75.8％。mp：161-163℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.65(d，1H，J＝7.8Hz，pyridine-H)，8.52(brs，1H，NH)，8.17(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz，pyridine-H)，7.92(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.58(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.32(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.28(m，1H，pyridine-H)，3.84(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3305(υ_NH)，1680(υ_C＝O)，1523，1454(υ_N＝N)，1392，1212，741(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 519.1(M+1)，521.1(M+3).C₁₅H₉Br₂ClN₄OS₂(517.83).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴苯基)乙酰胺7b-4，白色方晶，75.8％。mp：147-149℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.54(s，1H，NH)，8.25(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.91(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.55(m，1H，PhH)，7.54(m，1H，Ph’H)，7.36(m，1H，Ph’H)，7.30(m，1H，PhH)，7.03(t，1H，Ph’H)，3.83(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3351(υ_NH)，1690(υ_C＝O)，1527，1436(υ_N＝N)，1303，1217，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 562.1(M+1)，564.0(M+3)，566.0(M+5).C₁₆H₁₀Br₃N₃OS₂(560.78).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7b-5，白色固体，84.5％。mp：169-171℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.45(s，1H，NH)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.91(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.54(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.36(s，1H，Ph’H)，7.32(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.14(s，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.5 1(s，2H，S-CH₂)，2.32(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3275(υ_NH)，3039，2951，2910，1681(υ_C＝O)，1529，1488(υ_N＝N)，1226，1184，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 576.1(M+1)，578.1(M+3).C₁₇H₁₂Br₃N₃OS₂(574.8).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7b-6，白色针晶，74.1％。mp：175-177℃(分解).

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.74(s，1H，NH)，8.44(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.17(s，1H，Ph’H)，7.92(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.54(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.31(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，3.84(s，2H，S-CH₂)，2.59(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3237(υ_NH)，1681(υ_C＝O)，1668(υ_C＝O)，1527，1391(υ_N＝N)，1260，1229，736(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 604.0(M+1)，606.0(M+3)，608.0(M+5).C₁₈H₁₂Br₃N₃O₂S₂(602.79).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺7b-7，.黄色针晶，74.1％。mp：156-158℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：11.10(s，1H，NH)，8.71(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.24(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.89(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.70(t，3H，Ph’H)，7.54(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.34(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.27(m，2H，Ph’H)，3.85(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3298(υ_NH)，1691(υ_C＝O)，1500(υ_asNO2)，1431(υ_N＝N)，1338(υ_sNO2)，1277，1221，742(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 529.2(M+1)，531.1(M+3)，533.1(M+5).C₁₆H₁₀Br₂N₄O₃S₂(527.86).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7b-8，浅黄色针晶，84.7％。mp：186-188℃(分解).

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.99(s，1H，NH)，8.56(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.04(m，1H，J＝1.8Hz，Ph’H)，7.89(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.55(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.49(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.34(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，3.83(s，2H，S-CH₂)，2.42(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3304(υ_NH)，2914，1690(υ_C＝O)，1514(υ_asNO2)，1445(υ_N＝N)，1336(υ_sNO2)，1277，1220，739(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 543.2(M+1)，545.1(M+3).C₁₇H₁₂Br₂N₄O₃S₂(541.87).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺7b-9，白色片晶，70.8％。mp：121-123℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.92(s，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.87(brs，1H，NH)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.56(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.31(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.23(t，1H，Ph’H)，7.19(m，1H，Ph’H)，7.12(t，1H，Ph’H)，3.84(s，2H，S-CH₂)，2.13(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3242(υ_NH)，3026，2980，2936，2851，1640(υ_C＝O)，1532，1490(υ_N＝N)，1216，751(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 498.1(M+1)，500.1(M+3).C₁₇H₁₃Br₂N₃OS₂(496.89).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-苯基乙酰胺7b-10，白色固体，78.4％。mp：119-121℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.92(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，10.37(brs，1H，NH)，7.57(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.41(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.32(m，4H，Ph’H)，7.17(dt，1H，Ph’H)，3.78(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3274(υ_NH)，1676(υ_C＝O)，1605，1557，1444(υ_N＝N)，1220，746(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 484.2(M+1)，486.1(M+3).C₁₆H₁₁Br₂N₃OS₂(482.87).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺7b-11，白色晶体，80.7％。mp：155-157℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.92(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.86(brs，1H，NH)，7.57(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.32(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.77(s，2H，S-CH₂)，2.33(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3249(υ_NH)，3033，2921，2854，1646(υ_C＝O)，1541，1421(υ_N＝N)，1374，1232，815，738(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 498.1(M+1)，500.1(M+3).C₁₇H₁₃Br₂N₃OS₂(496.89).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺7b-12，浅黄色固体，88.7％。mp：122-124℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.92(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.91(brs，1H，NH)，7.58(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.36(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，7.33(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.30(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，3.77(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3307(υ_NH)，1672(υ_C＝O)，1541，1492(υ_N＝N)，1400，1217，823，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 518.1(M+1)，520.1(M+3).C₁₆H₁₀Br₂ClN₃OS₂(516.83).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，3-二甲基苯基)乙酰胺7b-13，白色针晶，80.7％。mp：120-122℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.93(s，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.86(s，1H，NH)，7.56(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.31(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.11(t，1H，Ph’H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，3.84(s，2H，S-CH₂)，2.29(s，3H，CH₃)，2.00(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3292(υ_NH)，3058，2961，2920，2854，1680(υ_C＝O)，1542，1469(υ_N＝N)，1216，773，741(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 512.2(M+1)，514.2(M+3).C₁₈H₁₅Br₂N₃OS₂(510.9).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺7b-14，白色片晶，84.5％。mp：156-158℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：7.94(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.60(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.55(brs，1H，NH)，7.33(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.13(q，1H，Ph’H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，3.86(s，2H，S-CH₂)，2.10(s，6H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3273(υ_NH)，3020，2962，2924，2851，1645(υ_C＝O)，1518，1473，1437(υ_N＝N)，1214，765，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 512.2(M+1)，514.1(M+3).C₁₈H₁₅Br₂N₃OS₂(510.9).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺7b-15，白色针晶，58.7％。mp：128-130℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.82(brs，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝4.8Hz，pyridine-H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，7.91(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.76(m，1H，pyridine-H)，7.56(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.33(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.11(m，1H，pyridine-H)，3.81(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3195(υ_NH)，1686(υ_C＝O)，1586，1535，1438(υ_N＝N)，1318，789，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 585.1(M+1)，587.1(M+3).C₁₅H₁₀Br₂N₄OS₂(483.87).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7b-16，黄色方晶，54.2％。mp：217-219℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.48(s，1H，NH)，8.15(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.77(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.52(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.51(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，7.28(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，4.19(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3436(υ_NH)，1684(υ_C＝O)，1585，1429(υ_N＝N)，1330，1227，1176，1163，817，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 491.1(M+1)，493.1(M+3).C₁₃H₈Br₂N₄OS₃(489.82).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7b-17，浅黄色固体，74.5％。mp：125-127℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.65(s，1H，NH)，8.15(d，1H，J₁＝1.8Hz，PhH)，7.78(s，H，Ph’H)，7.76(m，1H，PhH)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.52(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，4.24(s，2H，S-CH₂)，2.50(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3435(υ_NH)，2991，2920，2854，1655(υ_C＝O)，1608，1550，1435(υ_N＝N)，815，738(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 555.0(M+1)，557.1(M+3).C₁₈H₁₂Br₂N₄OS₃(553.85).

2-(4-(2，4-二溴苯基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7b-18，浅黄色针晶，68.7％。mp：148-150℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.86(s，1H，NH)，8.05(d，1H，J＝5.4Hz，thiophene-H)，7.90(d，1H，J₁＝1.2Hz，PhH)，7.55(dd，1H，J₁＝1.2Hz，J₂＝8.4Hz，PhH)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz，thiophene-H)，7.35(d，1H，J₂＝8.4Hz，PhH)，3.88(s，2H，S-CH₂)，3.81(s，3H，OCH₃).IR(KBr，cm^-1)：3275(υ_NH)，1674(υ_C＝O)，1571(υ_C＝O)，1444(υ_N＝N)，1282，783，736(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 548.2(M+1)，550.0(M+3).C₁₆H₁₁Br₂N₃O₃S₃(546.83).

实施例5.4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6c的制备

将17.0g(0.1mol)β-萘乙酮1c、200ml冰醋酸于室温搅拌下，慢慢滴加16.0g(0.1mol)溴水的冰醋酸溶液20ml。滴毕，室温反应6h，TLC检测反应基本完全，然后在搅拌下向反应液中慢慢倒入100g冰水，3×100ml二氯甲烷提取，合并有机相，3×150ml水洗，3×50mlNaHCO₃(10％)溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，得到2-溴-1-(2-萘基)乙酮2c(粗品)的二氯甲烷溶液。

将上步中间体2c的二氯甲烷溶液在冰浴搅拌下，慢慢滴加0.1mol巯基丙酸甲酯(11.4ml)，搅拌约10min，然后向反应液中慢慢滴加0.1mol三乙胺的二氯甲烷溶液20ml。滴毕，撤去冰浴，继续室温搅拌，TLC检测反应完全，反应液水洗，干燥，浓缩得浅黄色油状物3c。不必纯化，直接进行下步反应。

将12.2g(0.12mol)盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)乙酸钠在50ml乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入28.8g(0.1mol)中间体3c，继续回流，TLC检测反应完全。反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体4c，为白色固体，收率75.1％，M.p.162-164℃。MS(ESI)：m/z 346.3(M+1).

将3.5g(0.01mol)中间体4c混悬于10ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜10ml，室温搅拌至中间体4c基本反应完全。减压浓缩，加入50ml乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得红色油状物，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/4)得亮黄色油状物，为化合物4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯5c，收率71.5％。MS(ESI)：m/z 331.3(M+1).

将3.3g(0.01mol)5c混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入0.54g(0.01mol)甲醇钠。TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入50ml二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6c。收率：92.4％，M.p.174-176℃。

实施例6.2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氟苯基)乙酰胺7c1的制备

取4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐6c、1.05mmol(0.28g)，溶于30ml乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰-N-2-氟芳胺(0.11g)，室温搅拌5h-20h，直到有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物7c-1。浅黄色针晶，58.9％。mp：163-165℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：11.07(brs，1H，NH)，8.41-7.55(m，7H，naphthalene-H)，8.19(t，1H，Ph’H)，7.20(m，3H，Ph’H)，3.91(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3247(υ_NH)，1658(υ_C＝O)，1541，1492，1457(υ_N＝N)，1256，1199，756(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 396.2(M+1).C₂₀H₁₄FN₃OS₂(395.06)

同法制得：

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺7c-2，白色针晶，84.7％。mp：179-180℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.58(brs，1H，NH)，8.51-7.57(m，7H，naphthalene-H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz，Ph’H)，7.31(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.25(t，1H，Ph’H)，7.07(t，1 H，Ph’H)，3.92(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3296(υ_NH)，1685(υ_C＝O)，1594，1525，1438(υ_N＝N)，1233，744(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 412.3(M+1)，414.3(M+3).C₂₀H₁₄ClN₃OS₂(411.03).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-氯吡啶-3-基)乙酰胺7c-3，浅黄色针晶，81.7％。mp：161-163℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.60(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，8.53(s，1H，NH)，8.43-7.56(m，7H，naphthalene-H)，8.18(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝4.2Hz，pyridine-H)，7.27(m，1H，pyridine-H)，3.93(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3439(υ_NH)，1683(υ_C＝O)，1520，1453(υ_N＝N)，1394，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 413.4(M+1)，415.3(M+3).C₁₉H₁₃ClN₄OS₂(412.02).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴苯基)乙酰胺7c-4，白色针晶，69.8％。mp：164-166℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.62(brs，1H，NH)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，8.41-7.55(m，7H，naphthalene-H)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.32(dd，1H，Ph’H)，7.00(dt，1H，Ph’H)，3.95(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3214(υ_NH)，1653(υ_C＝O)，1533，1435(υ_N＝N)，1227，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 456.3(M+1).C₂₀H₁₄BrN₃OS₂(454.98).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-溴-4-甲基苯基)乙酰胺7c-5，白色针晶，70.8％。mp：143-145℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.52(brs，1H，NH)，8.44-7.55(m，7H，naphthalene-H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.28(s，1H，Ph’H)，7.10(dd，1H，Ph’H)，3.92(s，2H，S-CH₂)，2.28(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3234(υ_NH)，3042，2967，2916，1659(υ_C＝O)，1526，1444(υ_N＝N)，814，747(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 470.2(M+1)，472.2(M+3).C₂₁H₁₆BrN₃OS₂(468.99).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-乙酰基-2-溴苯基)乙酰胺7c-6，白色晶体，85.7％。mp：172-174℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.77(s，1H，NH)，8.54-7.55(m，7H，naphthalene-H)，8.40(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.07(d，1H，J＝2.4Hz，Ph’H)，7.83(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.89(s，2H，S-CH₂)，2.55(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3233(υ_NH)，1675(υ_C＝O)，1595(υ_C＝O)，1527，1386(υ_N＝N)，1266，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 498.2(M+1).C₂₂H₁₆BrN₃O₂S₂(496.99).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺7c-7，浅黄色针晶，67.4％。mp：151-153℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：11.12(brs，1H，NH)，8.65(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.44-7.53(m，7H，naphthalene-H)，8.32(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.19(m，2H，Ph’H)，3.89(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3339(υ_NH)，1699(υ_C＝O)，1588(υ_asNO2)，1437(υ_N＝N)，1339(υ_sNO2)，1271，1148，740(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 423.3(M+1).C₂₀H₁₄N₄O₃S₂(422.05).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-硝基-4-甲基苯基)乙酰胺7c-8，浅黄色针晶，84.3％。mp：159-161℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.96(brs，1H，NH)，8.48(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，8.43-7.52(m，7H，naphthalene-H)，8.07(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.38(m，1H，Ph’H)，3.90(s，2H，S-CH₂)，2.36(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3313(υ_NH)，1696(υ_C＝O)，1516(υ_as NO2)，1446(υ_N＝N)，1340(υ_s _NO2)，1278，825，751(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 437.3(M+1).C₂₁H₁₆N₄O₃S₂(436.07).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2-甲基苯基)乙酰胺7c-9，白色针晶，80.7％。mp：138-140℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：9.72(brs，1H，NH)，8.40-7.56(m，7H，naphthalene-H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.21(t，1H，Ph’H)，7.18(m，2H，Ph’H)，3.94(s，2H，S-CH₂)，2.01(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3213(υ_NH)，3051，2969，2912，2855，1649(υ_C＝O)，1539，1457(υ_N＝N)，1228，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 392.2(M+1).C₂₁H₁₇N₃OS₂(391.08).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-苯基乙酰胺7c-10，白色针晶，76.1％。mp：171-173℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.24(brs，1H，NH)，8.41-7.56(m，7H，naphthalene-H)，7.43(d，2H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.30(dt，2H，Ph’H)，7.11(dt，1H，Ph’H)，3.86(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3285(υ_NH)，1653(υ_C＝O)，1530，1445(υ_N＝N)，756，749(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 378.3(M+1).C₂₀H₁₅N₃OS₂(377.07).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-甲基苯基)乙酰胺7c-11，白色针晶，78.4％。mp：163-165℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.27(s，1H，NH)，8.37(s，1H，naphthalene-1′-H)，8.17(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，naphthalene-4′-H)，8.01(dd，1H，J＝8.4Hz，naphthalene-3′-H)，7.91-7.86(m，2H，naphthalene-5′，8′-H)，7.57(m，2H，naphthalene-6′，7′-H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz，Ph’H)，3.86(s，2H，S-CH₂)，2.29(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3244(υ_NH)，3052，2915，1651(υ_C＝O)，1541，1405(υ_N＝N)，1227，813，751(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 391.9(M+1).C₂₁H₁₇N₃OS₂(391.08).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺7c-12，白色晶体，69.0％。mp：147-149℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.33(s，1H，NH)，8.39(s，1H，naphthalene-1′-H)，8.16(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，naphthalene-4′-H)，8.05(dd，1H，J＝8.4Hz，naphthalene-3′-H)，7.94-7.81(m，2H，naphthalene-5′，8′-H)，7.59(m，2H，naphthalene-6′，7′-H)，7.20(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，7.15(d，2H，J＝9Hz，Ph’H)，3.86(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3241(υ_NH)，1652(υ_C＝O)，1595，1539，1491(υ_N＝N)，827，746(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 412.3(M+1)，414.3(M+3).C₂₀H₁₄ClN₃OS₂(411.03).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，3-二甲基苯基)乙酰胺7c-13，白色针晶，68.7％。mp：171-173℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：9.69(brs，1H，NH)，8.39-7.55(m，7H，naphthalene-H)，7.35(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，7.07(t，1H，Ph’H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz，Ph’H)，3.92(s，2H，S-CH₂)，2.22(s，3H，CH₃)，1.93(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3246(υ_NH)，3050，2966，2915，2852，1652(υ_C＝O)，1538，1472(υ_N＝N)，777，745(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 406.4(M+1).C₂₂H₁₉N₃OS₂(405.1).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺7c-14，白色针晶，74.2％。mp：188-190℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.38(s，1H，naphthalene-1′-H)，8.17(dd，1H，J₁＝1.8Hz，J₂＝8.4Hz，naphthalene-4′-H)，8.07(dd，1H，J＝8.4Hz，naphthalene-3′-H)，7.95-7.90(m，2H，naphthalene-5′，8′-H)，7.57(m，2H，naphthalene-6′，7′-H)，7.50(brs，1H，NH)，7.09(t，1H，Ph’H)，7.03(m，2H，Ph’H)，3.97(s，2H，S-CH₂)，2.06(s，6H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3235(υ_NH)，3034，2960，2922，2852，1655(υ_C＝O)，1533，1474，1440(υ_N＝N)，1224，760，747(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 406.4(M+1).C₂₂H₁₉N₃OS₂(405.1).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺7c-15，灰白色固体，79.7％。mp：186-188℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：8.76(s，1H，NH)，8.42-7.54(m，7H，naphthalene-H)，8.20(d，1H，J＝4.2Hz，pyridine-H)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz，pyridine-H)，7.73(m，1H，pyridine-H)，7.06(dd，1H，J＝4.8Hz，J＝7.2Hz，pyridine-H)，3.87(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3215(υ_NH)，1683(υ_C＝O)，1585，1539，1445(υ_N＝N)，1314，1163，785，747(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 351.3(M-N₂+1)，379.3(M+1)，401.3(M+Na).C₁₉H₁₄N₄OS₂(378.06).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(噻唑-2-基)乙酰胺7c-16，白色粉末，85.8％。mp：219-221℃

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.56(brs，1H，NH)，8.41-7.61(m，7H，naphthalene-H)，7.51(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，7.27(d，1H，J＝3.6Hz，thiazole-H)，4.33(s，2H，S-CH₂).IR(KBr，cm^-1)：3193(υ_NH)，1687(υ_C＝O)，1589，1403(υ_N＝N)，1325，1229，1172，1162，969，750(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 385.2(M+1)，407.3(M+Na).C₁₇H₁₂N₄OS₃(384.02).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺7c-17，白色针晶，58.7％。mp：196-198℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：12.71(brs，1H，NH)，8.42-7.59(m，7H，naphthalene-H)，7.77(s，1H，Ph’H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz，Ph’H)，4.36(s，2H，S-CH₂)，2.50(s，3H，CH₃).IR(KBr，cm^-1)：3207(υ_NH)，2997，2919，2854，1698(υ_C＝O)，1608，1553，1463(υ_N＝N)，816，748(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 449.3(M+1).C₂₂H₁₆N₄OS₃(448.05).

2-(4-(2-萘基)-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-(3-甲氧羰基噻吩-2-基)乙酰胺7c-18，白色固体，74.5％。mp：109-111℃.

产物谱图数据如下：

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)δ：10.94(brs，1H，NH)，8.46-7.54(m，7H，naphthalene-H)，8.02(d，1H，J＝6.0Hz，thiophene-H)，7.46(d，1H，J＝6.0Hz，thiophene-H)，3.87(s，2H，S-CH₂)，3.80(s，3H，OCH₃).IR(KBr，cm^-1)：3291(υ_NH)，1673(υ_C＝O)，1576(υ_C＝O)，1445(υ_N＝N)，1281，1249，779，749(υ_C-S).MS(ESI)：m/z 442.3(M+1).C₂₀H₁₅N₃O₃S₃(441.03).

Claims

1.2-(4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基)-N-取代芳基乙酰胺类衍生物的制备方法，其关键合成路线如下：

其中R为：2-氟苯基、2-氯苯基、2-氯-3-吡啶基、2-溴苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-甲酮基苯基、2-硝基苯基、2-硝基-4-甲基苯基、2-甲基苯基、苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、2，3-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-吡啶基、2-噻唑基、5-甲基-2-苯并[d]噻唑基或3-甲氧羰基-2-噻吩基；Ar为3，4-二氯苯基、2，4-二溴苯基或β-萘基之一；

该合成路线的操作步骤如下：

以取代苯乙酮或萘乙酮或取代苯为原料，分别经卤代反应或付克反应得到α-卤代取代苯乙酮或萘乙酮(2)；将11.4ml(0.1mol)的巯基丙酸甲酯溶于100ml无水乙醇中，加入5.3g(0.05mol)的Na₂CO₃，搅拌大约10min；然后加入0.1mol的α-卤代取代苯乙酮或萘乙酮(2)；继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷，水洗，干燥，浓缩得中间体(3)；

将12.2g(0.12mol)的盐酸氨基脲、8.2g(0.1mol)的乙酸钠在乙醇中加热回流1h，趁热抽滤，滤液中加入0.1mol的中间体(3)，继续回流至TLC检测反应完全；反应液冷却，抽滤，滤饼水洗，乙醚洗，干燥得中间体(4)；

将0.01mol中间体(4)混悬于10ml二氯甲烷中，冰浴搅拌下，缓慢滴加SOCl₂10ml，反应完全后，柱层析得4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯基丙酸甲酯(5)；

将0.01mol的化合物(5)混悬于100ml无水甲醇中，室温搅拌下，慢慢加入等当量的0.54g(0.01mol)甲醇钠，继续室温搅拌，TLC检测反应完全，减压蒸除溶剂，得褐色油状物，加入一定量的二氯甲烷，用钢勺搅动油状物，有固体析出，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，干燥得4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐(6)；

取4-取代芳基-1，2，3-噻二唑-5-巯钠盐(6)1.05mmol溶于30ml无水乙醇，加入1mmol的2-氯乙酰芳胺，室温搅拌至有大量固体析出，减压浓缩，加入30ml二氯甲烷，3×30ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，乙醇重结晶得目标化合物(7)。