CN103951663B - 含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了两类含取代1,3,4‑噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物及其制备方法和应用，其化合物结构由下列通式(I)、(Ⅱ)表示。I类以取代肼为起始原料，通过闭环、氯甲酰化、氧化、氯代四步得到取代吡唑酰氯，2‑氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑与取代苄氯反应得到2‑氨基‑5‑取代1,3,4‑噻二唑硫醚再与取代吡唑酰氯发生取代反应得到含取代1,3,4‑噻二唑硫醚的吡唑酰胺类化合物(I)；Ⅱ类以取代肼为起始原料，通过闭环、氯甲酰化得到取代吡唑醛，吡唑醛与2‑氨基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑在无水乙醇回流条件下发生加成消去反应，得到2‑取代吡唑亚胺基‑5‑巯基‑1,3,4‑噻二唑，再与取代的苄氯反应生成含2‑取代吡唑亚胺基‑5‑取代1,3,4‑噻二唑硫醚类化合物(Ⅱ)。本发明化合物对烟草花叶病毒具有良好的抑制作用，该类化合物可用于制备抗植物病毒药物。（I），

Description

含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物及 制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化工和农药，具体技术是含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
病毒病是发生于许多作物上的重要病害，据统计， 全世界每年因病毒病为害造成的直接经济损失达150亿美元以上。病毒为害植物与其它病原物有显著的差异，即病毒粒子借助其它因素，如昆虫 、人为或自然因素造成的植物的伤口等进入植物体内后，利用植物细胞的信息、能量和酶系统完成病毒自身的复制与增殖，植物病毒的这种增殖机制给病毒病的防治带来了极大的困难。
1999年，Chen等[Chen, H. S.; Li, Z. M.; Han, Y. F.; Chin. Chem. Lett.1999,10 (5) :365-366.]报道了5-吡唑甲酰肼与二硫化碳在乙醇氢氧化钾溶液中室温反应得到二硫甲酸钾盐化合物，经浓硫酸环化生成5-(4′-氯-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)1,3,4-噻二唑-2-硫醇，紧接着与烷基卤化物烷基化生成目标化合物a. 抑菌活性测定结果表明：a具有优良的杀菌活性。
2000年，Elbe等[Elbe, H.; Bielefeldt, D.; Tiemann, R.;et al. [P].US6054473,2000.]合成的化合物一系列新的吡唑酰胺类化合物，其中b在浓度为250 g/hm2时对大麦白粉病菌的抑制率为100%，在浓度为125 g/hm2时对大麦菌核防效达100%，在浓度为100 g/hm2时对苹果黑星病菌 的防效达91%；而c在浓度100 g/hm2时对黄瓜白粉菌 防效达100%。
2005年，Dunkel等[Dunkel, R.; Elbe, H.; Greul, J.; et al. [P].WO2005042480,2005.]合成了一系列目标化合物中，化合物e在浓度为100 g/hm2时对苹果粉霉菌、苹果黑星病防效均高于97%，而在浓度为500 g/hm2时对菜豆灰霉、梨锈病防效也高于97%；
2005年，戴红等[戴红，刘建兵，秦振芳，张欣，王婷婷，于海波，秦雪，方建新.有机化学. 2005，29 (1)：123-127.]合成了化合物f，研究表明此类化合物具有植物生长调节活性：当苯环的4-位被Cl，NO2取代时，活性相对较高，其促进率均在60％以上；在双取代物中，双卤素取代物的促进作用要比双烷氧基取代物或双烷基取代物高，其促进率分别为72.4％和83.3％．
2007年，邵玲等[邵玲，张青，周欣，金钟，刘建兵，方建新.高等化学学报. 2007，28(2)：270-273.]合成了化合物g，生物活性测试结果表明，在50 mg / L 浓度下化合物的离体杀菌活性均不明显，部分化合物对苹果轮纹菌具有一定抑菌活性，但最高抑菌活性仅为55%.
2008年，陈江等[陈江, 刘芳, 宋宝安等. 有机化学, 2008, 28 (5): 894-898.]以2-巯基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑为原料，经硫醚化、肼解、腙化反应合成了芳醛-[5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]-乙酰腙衍生物h， 初步生物活性测试表明：在药剂浓度为50 μg/mL时，对小麦赤霉病菌的抑制率与对照药剂相当。
2010年，杨超等[杨超，杨松，宋宝安， 胡德禹， 陈红军，薛伟，金林红，吴剑，徐维明，柏松.有机化学. 2010，30(9)：1327-1334.]合成了化合物 i，在500 μg/mL 浓度下当化合物R1为硝基、R为丙烯基时对小麦赤霉病菌、辣椒枯萎菌、苹果腐烂菌有较高的抑制活性,比对照药剂恶霉灵的抑制活性略高。
综上所述，吡唑酰胺及吡唑亚胺类化合物具有良好的抑菌等活性，1,3,4-噻二唑硫醚类化合物也具有良好的杀菌等活性，因而在吡唑酰胺及吡唑亚胺上引入含取代1,3,4-噻二唑硫醚键，进一步探究其生物活性，并对两类化合物的结构、活性进行对比；就现有的研究表明:并没有关于含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物类衍生物的制备及作为抗烟草花叶病毒活性测试及作为抗烟草花叶病毒的药物的报道。
发明内容
本发明以一系列高抑菌活性的含1,3-取代吡唑基的酰胺类衍生物为先导，进一步引入硫醚基团、1,3,4-噻二唑、亚胺等活性基团，合成了一系列的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物。此类衍生物具有良好的抗植物病毒活性。
本发明含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物，它具有如下的通式：
(I) (Ⅱ)
R1为甲基或对甲基苯基；
R2为邻氯、邻氟、对硝基、氢或3,5-二氯取代基；
R3为甲基或对氯苯基；
R4为邻氯、邻氟、对硝基、氢、2,4-二氯、对甲氧基取代基或5-氯吡啶基；
所述已合成的并经过确认的部分化合物为：
Ⅰ1: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ2: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ3: 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ4: 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ5: 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ6: 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ7: 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ8: 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ9: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ10: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅱ1: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ2: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ3: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ4: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ5: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ6: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ7: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ8: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ9: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ10: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ11: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ12: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ13: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ14: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ15: (E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇;
Ⅱ16: (E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类化合物(I)，合成路线如下：
R1为甲基或对甲基苯基；
R2为邻氯、邻氟、对硝基、氢或3,5-二氯取代基。
所述的含2-取代吡唑亚胺基-5-取代1,3,4-噻二唑硫醚类化合物()，合成路线如下：
R3为甲基或对氯苯基；
R4为邻氯、邻氟、对硝基、氢、2,4-二氯、对甲氧基取代基或5-氯吡啶基。
所述的(I)类化合物的合成步骤和工艺条件以I1为代表依次为：
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的取代肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 oC左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得红腙色固体；
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮，升温至80～90 ℃反应5h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 取代吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 molKMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70～80 ℃反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，冰浴条件下向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应，用Ph试纸检测为中性为止，减压蒸出SOCl2溶剂；
(5) 2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的间氟苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；
(6) 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；
本步骤适用于所有含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物，只是苄氯的取代基为R2。
所述的(Ⅱ)类化合物的具体合成步骤和工艺条件以Ⅱ1为代表依次为：
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的取代肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 oC左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得红腙色固体；
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮，升温至80~90 ℃反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.01 moL的2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入50mL无水乙醇做溶剂，加入回流反应，直到2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑完全溶解，加入0.011moL的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑醛，继续回流反应，直到沉淀不再增多为止。减压抽滤，无水乙醇洗涤，烘干，得到黄色粉末。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(Ⅱ1)的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 2,4-二氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体。
本步骤适用于所有含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物，只是1,3,4-二甲基-5-氯-4-吡唑醛上1位上的甲基被R3取代。
含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物用于制备抗植物病毒的药物或药剂。
优选出具有高活性的化合物：
I5: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
I9: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
用于制备抗植物病毒的药物或药剂。
本发明合成路线合理，合成原料成本低，操作简易。
具体实施方式
实施例一：5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I1)的制备;
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的甲基肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：85.8%。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑酮，升温至80～90 ℃反应5h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：45.7%。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70～80 ℃反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：72.5%。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，冰浴条件下向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应，用Ph试纸检测为中性为止，减压蒸出SOCl2溶剂；收率：87.5%。
(5) 2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的间氟苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：86.8%。
(6) 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：56.8%。
实施例二：5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I2)的制备;
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的苯肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：83.8%。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑酮，升温至80～90 ℃反应5h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：48.7%。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化。滴毕，升温至70～80 ℃反应8 h。缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；收率：79.5%。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，冰浴条件下向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应，用Ph试纸检测为中性为止，减压蒸出SOCl2溶剂；收率：94.5%。
(5) 2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
如实施例一（5）方法和条件合成。
(6) 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：63.8%。
实施例三：5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I3)的制备;
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-(4-硝基)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的对硝基苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：93.8%。
(6) 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-(4-硝基)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：66.4%。
实施例四：5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I4)的制备;
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例二（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例二（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例二（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例二（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-(4-硝基)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
如实施例三（5）方法和条件合成。
(6) 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-(4-硝基)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：63.8%。
实施例五：5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I5)的制备;
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：93.4%。
(6) 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的吡唑酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：62.1%。
实施例六：5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I6)的制备;
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例二（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例二（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例二（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例二（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
如实施例五（5）方法和条件合成。
(6) 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的吡唑酰胺化合物的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：63.8%。
实施例七：5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I7)的制备;
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-(2,4-二氯)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的2,4-二氯苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：93.2%。
(6) 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：65.3%。
实施例八5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I8)的制备;
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例二（1）方法和条件合成
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例二（2）方法和条件合成
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例二（3）方法和条件合成
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例二（4）方法和条件合成
(5) 2-氨基-5-(2,4-二氯)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
如实施例七（5）方法和条件合成。
(6) 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-(2,4-二氯)苄基-1,3,4-噻二唑硫醚，加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：63.8%。
实施例九：5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I9)的制备;
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例一（2）方法和条件合成。
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例一（3）方法和条件合成。
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例一（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-间氯苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的3-氯苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：89.2%。
(6) 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氯苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：63.4%。
实施例十：5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I10)的制备;
(1) 1-苯基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例二（1）方法和条件合成。
(2) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例二（2）方法和条件合成。
(3) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
如实施例二（3）方法和条件合成。
(4) 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
如实施例二（4）方法和条件合成。
(5) 2-氨基-5-间氯苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
如实施例九（5）方法和条件合成。
(6) 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物的制备
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氯苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-苯基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体；收率：58.9%。
实施例十一：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 1)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的甲基肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 0C左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得黄色固体；收率：87.8%。
(2) 1-甲基-3甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1,3-二甲基-5-吡唑酮，升温至80～90 ℃反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；收率：45.7%。(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.01 moL的2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入50mL无水乙醇做溶剂，加入回流反应，直到2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑完全溶解，加入0.011moL的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑醛，继续回流反应，直到沉淀不再增多为止。减压抽滤，无水乙醇洗涤，烘干，得到黄色粉末；收率：75.8 %。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 2,4-二氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：56.8 %。
实施例十二：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 2)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：57.5 %。。
实施例十三：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 3)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol对甲氧基苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：62.2 %。。
实施例十四：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 4)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol间氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：61.0 %。。
实施例十五：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 5)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol间氟苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：56.0 %。。
实施例十六：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 6)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol对硝基苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：58.3 %。。
实施例十七：(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 7)的制备;
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十一（1）方法和条件合成。
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十一（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十一（3）方法和条件合成。
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 5-氯-3-氯甲基-吡啶，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：57.4 %。。
实施例十八：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 8)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的对氯苯肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 oC左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得腙色固体；收率：78.2 %。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮，升温至80～90 ℃反应5h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干，得灰色固体；收率：50.4 %。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.01 moL的2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入50mL无水乙醇做溶剂，加入回流反应，直到2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑完全溶解，加入0.011moL的3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛，继续回流反应，直到沉淀不再增多为止。减压抽滤，无水乙醇洗涤，烘干，得到黄色粉末；收率：80.0 %。。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 2,4-二氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：58.9 %。。
实施例十九：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 9)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十八（1）方法和条件合成。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十八（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十八（3）方法和条件合成。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：67.4%。。
实施例二十：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 10)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十八（1）方法和条件合成。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十八（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十八（3）方法和条件合成。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 对甲氧基苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：56.5 %。。
实施例二十一：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 11)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十八（1）方法和条件合成。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十八（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十八（3）方法和条件合成。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 间氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：64.5 %。。
实施例二十二：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 12)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十八（1）方法和条件合成。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十八（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十八（3）方法和条件合成。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 间氟苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：58.6%。。
实施例二十三：(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 13)的制备;
(1) 3-甲基-1-对氯苯基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
如实施例十八（1）方法和条件合成。
(2) 3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑醛中间体的制备：
如实施例十八（2）方法和条件合成。
(3)(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
如实施例十八（3）方法和条件合成。
(4)(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(3-甲基-5-氯-1-对氯苯基-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol对硝基苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体；收率：70.1%。
其余化合物Ⅱ的制备与上述方法类似。
所合成的化合物理化数据如下：
表1 化合物的结构
编号 结构 编号 结构
I1 Ⅱ4
I2 Ⅱ5
I3 Ⅱ6
I4 Ⅱ7
I5 Ⅱ8
I6 Ⅱ9
I7 Ⅱ10
I8 Ⅱ11
I9 Ⅱ12
I10 Ⅱ13
Ⅱ1 Ⅱ14
Ⅱ12 Ⅱ15
Ⅱ3 Ⅱ16
5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I1), 白色粉末, 产率56.8%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ:7.31(dd,1H, CH-CH=CH), 7.18(d,1H,CH-CH=C), 7.16 (d, 1H, CF-CH=CH), 7.04 (d,1H, CF-CH=C), 4.33 (s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:170.9,164.4,161.5,151.8,141.4,130.7,128.9,125.5,125.2,119.4,115.9,114.4,37.5,37.0;IR(KBr)ν:3055,2947,1620,1587,1537,1398,1253, 1166,1114,1083,1056,948,881,786,734,696,651,518; Anal. calcd for C15H10ClF4N5OS2 : C,39.87;H,2.23;Cl,7.85;F,16.82;N,15.50;O,3.54;S,14.19;FoundC,40.27;H,2.43;Cl,7.35;F,16.52;N,15.54;O,3.74;S,14.39
5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I2), 白色粉末, 产率63.8%, m.p.>250℃.1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ:7.58～7.56(d,5H,Ph),7.31(dd,1H, CH-CH=CH),7.18(d,1H,CH-CH=C), 7.16 (d, 1H,CF-CH=CH), 7.04 (d, 1H, CF-CH=C), 4.33 (s, 2H, CH2); 13CNMR (DMSO-d6, 125 MHz)δ: 170.7,164.2,158.0,152.0,141.4,138.2,137.6,130.8,130.7,129.1,126.6,125.5,116.2,116.0,114.6,114.4,37.3;IR(KBr)ν:3055,2947, 1600, 1539, 1519,1462,1253,1172,1116,1085,881,715,655; Anal.calcdforC20H12ClF4N5OS2:C,47.74;H,2.35;Cl,6.90;F,14.79;N,13.63;O,3.11;S,12.48;FoundC,48.44;H,2.45;Cl,6.98;F,14.59;N,13.83;O,3.31;S,12.58;
5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I3), 白色粉末, 66.4%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ:8.20(d,2H, CNO2-CH=CH), 7.69(d,1H,CH-CH=C), 4.63 (s, 2H, CH2), 3.93(s, 3H,CH3); 13CNMR (DMSO-d6,125MHz)δ:166.7,165.7,155.2,152.9,147.3,145.4,144.9,133.3,130.6,130.0,126.8,124.2,36.1,31.1;IR(KBr)ν:3076,2976,2889,1595,1504,1454,1346,1242,1141,991,891,767,700,596;Anal.calcdforC15H10ClF3N6O3S2: C,37.62; H,2.10; Cl,7.40;F,11.90;N,17.55;O,10.02;S,13.39; Found C,38.32; H,2.23; Cl,7.20;F,11.80;N,17.58;O,10.42;S,13.49;
5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I4), 白色固体, 产率63.8%, m.p.>250℃.1HNMR(DMSO-d6,500 MHz)δ:9.86(s,1HCO-NH),8.20(d,2H,CNO2-CH=CH),7.69(d,1H,CH-CH=C),7.67～7.61(d,5H,Ph),4.63(s,2H,CH2);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:184.7,171.0,151.6,148.5,135.9,134.7,134.5,133.6,133.4,133.2,130.0,129.5,128.0,127.7,117.5,36.6;IR(KBr)ν:2951,1600,1539,1519,1462,1253,1172,1116,1085,881,715,655;Anal.calcdforC20H12ClF3N6O3S2:C,44.41;H,2.24;Cl,6.55;F,10.54;N,15.54;O,8.87;S,11.86;FoundC,44.63;H,2.54;Cl,6.45;F,10.34;N,15.74;O,9.07;S,11.96;
5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I5), 白色粉末,产率62.1%。, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ: 7.34～7.20(d,5H,S-CH2-Ph), 4.30(s,2H,CH2),3.84(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:170.7,164.3,152.2,138.7,138.5,138.3,129.4,128.9,127.7,122.6,119.4,38.1,37.5;IR(KBr)ν:3063,1734,1587,1454,1255,1141,991,875,788,696,646;Anal.calcdforC15H11ClF3N5OS2:C,41.53;H,2.56;Cl,8.17;F,13.14;N,16.14;O,3.69;S,14.78;FoundC,41.87;H,2.79;Cl,8.07;F,13.04;N,16.44;O,3.89;S,14.96;
5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I6), 白色粉末, 产率63.8%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 7.61～7.53(d,5H,Ph), 7.34～7.20(d,5H,S-CH2-Ph),4.30(s,2H,CH2);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:171.1,164.3,151.2,137.6,135.0,134.6,133.3,132.9,130.2,129.9,129.5,127.9,126.6,122.5,120.4,35.6;IR(KBr)ν:1537,1487,1454,1396,1253,1118,1085,1033,881,786,725,694,651;Anal.calcdforC20H13ClF3N5OS2:C,48.44;H,2.64;Cl,7.15;F,11.49;N,14.12;O,3.23;S,112.93;FoundC,49.32;H,2.84;Cl,7.05;F,11.32;N,14.82;O,3.53;S,112.97;
5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I7), 白色粉末,产率65.3%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ:7.61(s,1H, CCl-CH =CCl), 7.41(d,1H,CCl-CH=CH), 7.34(d,1H,C-CH=CH),4.35(s, 2H, CH2), 3.89(s, 3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:171.2,164.5,150.9,135.1,134.6,133.3,133.2,132.9,129.4,129.0,128.0,120.4,119.3,37.5,35.6;IR(KBr)ν:3462,3059,1942,1876,1596,1400,1255,1166,1091,1028,873,761,650;Anal.calcdforC15H9Cl3F3N5OS2:C,35.84;H,1.80;Cl,21.16;F,11.34;N,13.93;O,3.18;S,12.76; Found C,36.64; H,2.01; Cl,21.05;F,11.23;N,13.97;O,3.32;S,12.88;
5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I8), 白色粉末, 产率63.8%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6,500 MHz)δ: 7.61(s,1H, CCl-CH=CCl), 7.59～7.56(d,5H,Ph), ,7.41(d,1H,CCl-CH=CH), 7.34(d,1H,C-CH=CH),4.35 (s, 2H,CH2);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:170.6,164.1,152.5,140.6,138.3,137.5,137.4,130.2,129.9,129.4,129.0,128.9,128.8,127.7,126.6,121.1,119.3,38.0;IR(KBr)ν:1556,1487,1454,1252,1166,1122,879,848,725,644,555;Anal.calcdforC20H11Cl3F3N5OS2:C,42.53;H,1.96;C,18.83;F,10.09;N,12.40;O,2.83;S,11.35; Found C,43.47; H,2.06; Cl,18.69;F,10.07;N,12.60;O,2.93;S,11.65;
5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I9), 白色粉末, 产率63.4%, m.p.>250℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ:7.43(s,1H, CCl-CH=C), 7.30 (d,1H,CCl-CH=CH), 7.28(d,1H,C-CH=CH), 7.27(d,1H,CH-CH=CH),4.35 (s,2H,CH2),3.89(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:170.6,164.1,152.0,141.2,137.5,133.4,130.7,129.9 ,128.1,127.6,126.8,126.6,120.4,37.1,36.2;IR(KBr)ν:3462,3315,2945,1597,1458,1350,1251,1166,1076,881,786,713,688;Anal.calcdforC15H10Cl2F3N5OS2:C,38.47;H,2.15;Cl,15.14;F,12.17;N,14.95;O,3.42;S,13.69;FoundC,39.37;H,2.25;Cl,15.04;F,12.07;N,15.15;O,3.52;S,13.78;
5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(I10), 白色粉末, 产率58.9%, m.p.>250℃, 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ: 7.61～7.53(d,5H,Ph),7.43(s,1H, CCl-CH=C),7.30(d,1H,CCl-CH=CH), 7.28(d,1H,C-CH=CH), 7.27(d,1H,CH-CH=CH),4.35(s,2H,CH2);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:170.8,164.2,152.0,141.2,140.9,140.6,137.6,133.4,130.7,129.9,129.2,129.0,128.1,127.6,126.6,120.5,119.8,37.2;IR(KBr)ν:2359,1597,1539,1496,1359,1172,1092,831,706;Anal.calcdforC20H12Cl2F3N5OS2:C,45.29;H,2.28;Cl,13.37;F,10.75;N,13.20;O,3.02;S,12.09;FoundC,46.49;H,2.50;Cl,13.28;F,10.56;N,13.48;O,3.23;S,12.12;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 1), 黄色粉末, 产率：56.8%, m.p. 124～125℃. 1H NMR (DMSO-d6,500 MHz)δ:8.56(s,1H,N=CH),7.61(s,1H,CCl-CH=CCl),7.41(d,1H,CCl-CH=CH),7.34(d,1H,C-CH=CH),4.56(s,2H,CH2),3.81(s,3H,N-CH3),2.41(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.3,162.2,159.9,150.2,139.9,133.5,132.7,130.9,129.4,128.3,128.1,113.2,36.8,36.7,14.5;IR(KBr)ν:1614,1541,1471,1427,1371,1192,1049,1020,860,823,669,636;Anal.calcd for C15H12Cl3N5S2 : C,41.63; H,2.79; Cl,24.58; N,16.18;S,14.82; Found C,41.89; H,2.82; Cl,24.53; N,16.24; S,14.87;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 2), 黄色粉末, 产率57.5%, m.p. 107～108℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz)δ:8.56(s,1H,N=CH), 7.45～7.27d,5H,Ph),4.56(s,2H,CH2),3.81(s,3H,N-CH3),2.41(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.1,162.7,159.7,150.1,137.0,132.7,129.6,129.1128.2,113.2,37.7,36.7,14.5;IR(KBr)ν:1610,1541,1431,1373,1186,823,705;Anal. calcd for C15H14ClN5S2 : C,49.51; H,3.88; Cl,9.74; N,19.25; S,17.62;Found C,49.78; H,3.97; Cl,9.89; N,19.34; S,17.67;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 3), 黄色粉末, 产率：62.2%, m.p. 150～152℃. 1H NMR (DMSO-d6,500 MHz)δ:8.56(s,1H,N=CH), 7.38 (d,2H,C-CH=CH),6.90(d.2H,OCH3-C=CH-CH),4.56(s, 2H, CH2),3.81 (s,3H,N- CH3) ,3.74 (s,3H,OCH3)2.42(s,3H,CH3); 13CNMR(DMSO-d6, 125MHz)δ:175.0,162.9,159.7,150.1,136.7,132.1,130.9,128.6,124.4,114.5,55.6,37.5,36.8,14.5;IR(KBr)ν:2831,1606,1514,1421,1367,1244,1182,1024,829,675,518;Anal.calcdforC16H16ClN5OS2 : C,48.79; H,4.09; Cl,9.00; N,17.78;O,4.06; S,16.28; Found C,49.45; H,4.21; Cl,8.87; N,17.86;O,4.34; S,16.46;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 4), 黄色粉末, 产率61.0%,m.p.112～113℃.1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:8.56(s,1H,N=CH), 7.55(s,1H,CCl-CH=C),7.43(d,1H,CCl-CH=CH),7.39(d,1H,C-CH=CH),7.36(d,1H,CH-CH=CH),4.57(s,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.3,162.3,159.8,150.1,140.1,132.7,131.0,125.8,116.5,115.1,114.9,113.2,37.0,36.7,14.5;IR(KBr)ν:1608,1541,1421,1369,1186,1089,1020,821,725,665; Anal. calcd for C15H13Cl2N5S2 : C,45.23; H,3.29; Cl,17.80; N,17.58; S,16.10; Found C,46.13; H,3.56; Cl,17.36; N,17.70; S,16.23;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 5), 黄色粉末, 产率：56.0%, m.p. 138～140℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ: 8.56(s,1H,N=CH),7.40(s,1H,CF-CH=C),7.31(d,1H,CF-CH=CH),7.31(d,1H,C-CH=CH),7.14(d,1H,CH-CH=CH),4.57(s,2H,CH2),3.81(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.3,162.3,159.8,150.1,140.1,132.7,131.0,125.8,116.5,115.1,114.9,113.2,37.0,36.7,14.5;IR(KBr)ν:3051,2943,2833,1608,1541,1489,1431,1371,1263,1188,1149,1020,945,821,798,729; Anal. calcd for C15H13ClFN5S2 : C,47.18; H,3.43; Cl,9.28;F,4.97; N,18.34; S,16.79; Found C,47.68; H,3.71; Cl,9.15;F,4.89; N,18.56; S,16.89;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 6), 黄色粉末, 产率58.3%, m.p. 168～169℃.1H NMR (DMSO-d6,500 MHz)δ: 8.56(s,1H,N=CH), 8.21(d,2H, C NO2-CH=CH),7.75(d,1H,CH-CH=C), 4.57(s, 2H, CH2), 3.81(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.4,161.8,159.8,150.1,147.2,145.6,132.7,130.9,124.2,113.1,36.9,36.6,14.4;IR(KBr)ν:1614,1514,1429,1377,1344,1188,1051,831,721,673; Anal. calcd forC15H13ClN6O2S2 : C,44.06; H,3.20; Cl,8.67; N,20.55;O,7.83 S,15.68; Found C,44.36; H,3.28; Cl,8.58; N,20.87;O,7.97 S,15.72;
(E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 7), 黄色粉末, 产率：57.4%, m.p. 128～130℃. 1H NMR (DMSO-d6, 500MHz)δ: 8.56(s,1H,N=CH), 8.48 (d,1H,CCl=CH-N),7.96(d,1H,C-CH=N), 4.57 (s, 2H,CH2), 3.81(s, 3H,CH3),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.5,161.7,159.9,150.7,150.2,149.8,140,8,133.3,132.7,124.7,113.1,36.7,33.8,14.5;IR(KBr)ν:2368,1653,1616,1558,1456,1375,1188,1101,829,669; Anal. calcd for C14H12Cl2N6S2 : C,42.11; H,3.03; Cl,17.76; N,21.05; S,16.06; Found C,42.11; H,3.03; Cl,17.76;N,21.05; S,16.06;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 8), 黄色粉末, 产率58.9%, m.p. 132～134℃. 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ:8.66(s,1H,N=CH),7.68(d,4H,o-ClpH),7.61(s,1H,CCl-CH=CCl),7.41(d,1H,CCl-CH=CH),7.34(d,1H,C-CH=CH),4.52(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.7,163.4,159.6,159.3,151.6,136.1,134.3,132.7,130.9,130.0,128.5,127.4,115.0,114.5,55.6,37.5,14.7; IR (KBr) ν: 1614,1541,1471,1427,1371,1192,1049,1020,860,823,669,636; Anal. calcd for C20H13Cl4N5S2 : C,45.38; H,2.48; Cl,26.79; N,13.23; S,12.12; Found C,46.05; H,2.56; Cl,26.58;N,13.43; S,12.34;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 9), 黄色粉末, 产率：67.4%, m.p. 146～148℃. 1H NMR (DMSO-d6,500 MHz)δ:8.66(s,1H,N=CH),7.68(d,4H,o-ClpH),7.45～7.27(d,5H,Ph),4.56(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.8,163.2,159.8,151.7,136.9,136.1,134.3,132.8,130.0,129.6,129.1,128.2,127.5,115.0,37.8,14.7;IR(KBr)ν:1560,1498,1431,1411,1359,1263,1174,1091,829,705,518; Anal. calcd forC20H15Cl2N5S2 : C,52.17; H,3.28; Cl,15.40; N,15.21; S,13.93; Found C,52.87; H,3.56; Cl,15.21; N,15.34; S,13.97;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 10), 黄色粉末, 产率56.5%, m.p. 232～234℃. 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ:8.66(s,1H,N=CH),7.68(d,4H,o-ClpH),7.38(d,2H,C-CH=CH),6.90(d.2H,OCH3-C=CH-CH),4.56(s,2H,CH2),3.74(s,3H,OCH3),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.7,163.4,159.6,159.3,151.6,139.1,134.3,132.7,132.9,130.0,128.5,127.4,115.0,114.5,55.6,38.5,14.7;IR(KBr)ν:1614,1521,1506,1436,1375,1344,1099,831,725,526;Anal.calcdforC21H17Cl2N5OS2 : C,51.43; H,3.49; Cl,14.46;N,14.28;O,3.26; S,13.08; Found C,51.87; H,3.64; Cl,14.37; N,14.35;O,3.45; S,13.12;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 11), 黄色粉末, 产率：64.5%, m.p. 101～102℃.1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ: 8.66(s,1H,N=CH), 7.68 (d,4H, o-ClpH), 7.55(s,1H, CCl-CH=C),7.43(d,1H,CCl-CH=CH), 7.39(d,1H,C-CH=CH),7.36(d,1H,CH-CH=CH),4.52(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.9,163.3,162.8,161.6,159.8,151.7,140.0,136.1,134.3,132.8,131.0,130.0,127.4,125.7,116.4,115.1,36.9,14.7;IR (KBr) ν:1560,1498,1431,1411,1363,1093,829,707,518; Anal. calcd forC20H14Cl3N5S2 : C,48.54; H,2.85; Cl,21.49; N,14.15; S,12.96; Found C,48.86; H,2.93; Cl,21.21; N,14.30; S,13.10;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 12),黄色粉末,产率58.6%, m.p.163～165℃.1H NMR (DMSO-d6,500MHz)δ: 8.66(s,1H,N=CH), 7.68 (d,4H, o-ClpH), 7.40(s,1H, CF-CH=C),7.31(d,1H,CF-CH=CH), 7.31(d,1H,C-CH=CH),7.14(d,1H,CH-CH=CH),4.52(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:174.9,162.8,159.8,151.7,139.8,136.0,134.3,133.5,132.8,130.9,129.9,129.4,128.3,128.1,127.6,115.0,36.8,14.7; IR (KBr) ν:1597,1539,1496,1359,831,709; Anal. calcd for C20H14Cl2FN5S2 : C,50.21; H,2.95;Cl,14.82; F,3.97;N,14.64; S,13.41; Found C,50.73; H,3.08; Cl,14.62; F,3.82;N,14.73; S,13.62;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二
唑-2-胺( 13), 黄色粉末,产率70.1%,m.p.164166℃.1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:8.66(s,1H,N=CH),8.21(d,2H,CNO2-CH=CH),7.75(d,1H,CH-CH=C),7.68(d,4H,o-ClpH),4.52(s,2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.7,163.4,159.6,159.3,151.6,140.1,135.3,132.7,130.9,130.0,128.5,127.4,115.0,114.5,55.6,36.5,14.7;IR(KBr)ν:1610,1496,1350,1163,1095,1047,1008,825,522; Anal. calcd forC20H14Cl2N6O2S2 : C,47.53; H,2.79; Cl,14.03; N,16.63;O,6.33; S,12.69; Found C,47.87; H,2.86; Cl,13.98; N,16.72;O,6.63; S,12.82;
(E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺( 14), 黄色粉末, 产率67.0%, m.p. 209～210℃. 1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ: 8.66(s,1H,N=CH), 8.48(d,1H, CCl=CH-N),7.96(d,1H,C-CH=N),7.68(d,4H, o-ClpH),4.52 (s, 2H,CH2),2.42(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:175.2,162.2,160.1,151.7,150.7,149.8,140.9,136.1,134.4,133.3,132.9,130.0,127.5,124.8,115.0,33.8,14.7;IR(KBr)ν:1612,1506,1458,1095,817,594; Anal. calcdfor C19H13Cl3N6S2 : C,46.02; H,2.64; Cl,21.45; N,16.95; S,12.93; Found C,46.52;H,2.73; Cl,21.35; N,17.05; S,12.98;
(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇( 15),黄色粉末,产率:75.8%,m.p.243～245℃.1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ:13.08(s,1H,SH)8.66(s,1H,N=CH)
3.81(s,3H,N-CH3),2.41(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:186.9,165.8,159.6,150.2,132.7, 113.0 ,36.8,14.4; IR (KBr) ν:3051,2943, 1541, 1431, 1263 ,1020,821, 729; Anal. calcd for C8H8ClN5S2 : C,35.10; H,2.95; Cl,12.95; N,25.58; S,23.43; Found C,35.21; H,3.00; Cl,12.87; N,25.61; S,23.48;
(E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇( 16), 黄色粉末, 产率80.0%, m.p.247～249℃.1HNMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ: 13.08(s,1H,SH),8.66 (s,1H,N=CH),7.68(d,4H,o-ClpH),3.81(s,3H,N-CH3),2.41(s,3H,CH3);13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ:187.0,165.4,159.5,151.7,136.0,134.3,132.8,130.0,127.4,114.9,14.7;IR(KBr)ν:3051,2943,1614,1521, ,1436,1375, ,1099,831,725;Anal. calcd for C13H9Cl2N5S2 : C,42.17; H,2.45; Cl,19.15; N,18.91; S,17.32 ;Found C,42.43; H,2.62; Cl,19.34; N,18.97; S,17.45 ;
实施例二十七：化合物的抗烟草花叶病毒(TMV)活性实验
实验方法：
(1) 烟草花叶病毒的提纯:
将带TMV的烟叶剪碎， 放入研钵中加入1倍体积的0.2 mol/L含1%巯基乙醇的磷酸缓冲液，少量石英砂，冰浴研磨；双层纱布过滤， 测量溶液体积，即初提汁液； 在磁力搅拌器上, 边搅拌边加入8%正丁醇，继续搅拌15 min，15 min后转移至离心管中离心(4 ℃， 20min)，倒出上清液至量筒中，称量4% NaCl和聚乙二醇，搅拌1 h，10000 g 离心(4 ℃，20min)，倒掉上清，留沉淀，向离心管中加入1/5初提液的0.01 mol/L磷酸缓冲液，用Tip将沉淀搅起，打匀，转移至小烧杯中，搅拌1 h；转入离心管中， 离心15 min (4 ℃, 10000 g)；称量4%的NaCl和聚乙二醇，取上清液，搅拌1 h；10000 g 离心，4 ℃，20 min，留沉淀，倒掉上清；加入0.01 mol/L磷酸缓冲液1/10倍初提液体积，用Tip搅起沉淀，打匀，转移至小烧杯中，搅拌1 h；10000 g 离心，4 ℃，5 min， 取上清液，转移至小离心管中，4 ℃ 保存。
(2)药剂对TMV的活体治疗作用初筛试验方法:
选长势一致的心叶烟，先用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒，接种30min后用清水冲洗。90min后，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux，3～4 d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
(3)药剂对TMV的活体保护作用初筛试验方法:
选长势一致的心叶烟，在左半叶涂施药剂，右半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1 ℃，光照10000 Lux，12小时后用毛笔蘸取病毒汁液，全叶接种病毒3～4 d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
(4)药剂对TMV的活体钝化作用初筛试验方法:
选长势一致的心叶烟，先将病毒与药剂等体积混合30min后，在左半叶涂施病毒与药剂的混合液，右半叶涂施病毒作对照。随后在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000 Lux， 3～4 d后观察并记录产生枯斑的数目。每药剂处理设3株，每株3～4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
(5)结果调查与分析:
当空白对照的半叶上呈现明显枯斑，约在实验3～4 d后就可调查，分别记录每片叶的左右半叶的枯斑数，按下列计算出供试化合物对烟草花叶病毒的抑制率，即相对效果。
表示方法: Y=(C-A) ∕ C ×100 %
其中：Y 为化合物对对烟草花叶病毒的抑制率；C为对照组 (右半叶) 枯斑数，单位：个；A为对照组 (左半叶) 枯斑数，单位：个。
每个处理都是用另一半作为对照，再设置一组宁南霉素的处理作参照。
表2 部分化合物化合物在500 μg/mL浓度下抗TMV活性数据
药名 抗TMV(治疗)活性/% 抗TMV(保护)活性/% 抗TMV(钝化)活性/%
I1 43.4 92.0 92.5
I2 37.8 63.1 90.2
I3 36.5 85.4 96.8
I4 43.3 84.4 91.3
I5 60.1 80.2 95.5
I6 20.9 52.6 87.9
I7 52.1 79.4 89.6
I8 5.7 76.9 84.7
I9 58.8 87.5 98.2
I10 54.5 86.8 98.0
宁南霉素 65.9 86.4 97.8
从表2生物活性测试结果可以看出：含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物化合物在浓度为500 μg/mL时对烟草花叶病毒均有活性，I5、I9、I10的活性与宁南霉素相当。然而含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑亚胺类衍生物化合物在浓度为500 μg/mL时对烟草花叶病毒活性均不明显，原因可能含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑亚胺类化合物的水溶性较差。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。

Claims (8)

1.含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物，其特征在于：它们是结构式(I)、(Ⅱ)的化合物：
(Ⅰ) (Ⅱ)
R1为甲基或对甲基苯基；
R2为邻氯、邻氟、对硝基、氢或3,5-二氯取代基；
R3为甲基或对氯苯基；
R4为邻氯、邻氟、对硝基、氢、2,4-二氯、对甲氧基取代基或5-氯吡啶基。
2.根据权利要求1所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物，其特征是
化合物包括：
Ⅰ1: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ2: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ3: 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ4: 5-氯-N-(5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ5: 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ6: 5-氯-N-(5-苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ7: 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ8: 5-氯-N-(5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ9: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅰ10: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
Ⅱ1: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ2: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ3: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ4: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ5: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ6: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ7: (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ8: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ9: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-(苄基硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ10: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-甲氧基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ11: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ12: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ13: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((4-硝基苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ14: (E)-N-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((5-氯吡啶)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺;
Ⅱ15: (E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇;
Ⅱ16: (E)-5-((5-氯-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇。
3.如权利要求1或2所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物(I)的制备方法，其特征在于取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类化合物(I)，合成路线如下：
R1为甲基或对甲基苯基；
R2为邻氯、邻氟、对硝基、氢或3,5-二氯取代基。
4.根据权利要求3所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物(I)的制备方法，其特征是(I)类化合物的合成步骤和工艺条件以I1为代表依次为：
(1) 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的取代肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 oC左右时，逐滴滴加0.1moL三氟乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得红腙色固体；
(2) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡唑啉酮，升温至80～90 ℃反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；
(3) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸中间体的制备：
在500 mL三口瓶中，加入0.05 mol 取代吡唑醛和100 mL水，缓慢滴加0.075 mol KMnO4的200 mL水溶液进行氧化；
滴毕，升温至70～80 ℃反应8 h；
缓慢冷却后用10 %的KOH溶液调节反应液的pH为碱性，过滤除去不溶物，滤液用浓盐酸酸化，析出白色固体，抽滤、水洗、烘干,得白色固体；
(4) 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯中间体的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.1 moL的1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酸，冰浴条件下向反应体系中缓慢滴加入10mL重蒸的SOCl2，回流反应，用Ph试纸检测为中性为止，减压蒸出SOCl2溶剂；
(5) 2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚中间体的制备：
向100mL的单口瓶中加入20mmoL2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入10mL的吡啶做溶剂，2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,加入2mmoL的间氟苄氯，室温搅拌3小时，倒入40mL水中，有沉淀析出，抽滤，烘干，得到白色固体；
(6) 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备:
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-氨基-5-间氟苄基-1,3,4-噻二唑硫醚， 加入10mL四氢呋喃溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min，在冰浴条件下加入1mmol 1-甲基-3-三氟甲基-5-氯-4-吡唑酰氯，常温搅拌5小时，向体系中加入10mL的10%的NaOH，再用3ⅹ20mL的乙酸乙酯萃取，得有机层减压浓缩，无水乙醇重结晶，抽滤，烘干，得到白色固体。
5.如权利要求1或2所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑亚胺类衍生物() 的制备方法，其特征在于含2-取代吡唑亚胺基-5-取代1,3,4-噻二唑硫醚类化合物()，合成路线如下：
R3为甲基或对氯苯基；
R4为邻氯、邻氟、对硝基、氢、2,4-二氯、对甲氧基取代基或5-氯吡啶基。
6.根据权利要求5所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺类衍生物(Ⅱ)的制备方法，其特征是(Ⅱ)类化合物的具体合成步骤和工艺条件以Ⅱ1为代表依次为：
(1) 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮中间体的制备：
投0.1 moL的取代肼与250 mL三口瓶中，加入10 mL无水乙醇，搅拌加热至50 oC左右时，逐滴滴加0.1moL乙酰乙酸乙酯，加热回流5 h,冷却结晶，减压抽滤，烘干,得红腙色固体；
(2) 1-甲基-3-甲基-5-氯-4-吡唑醛中间体的制备：
在250 mL三口瓶中加入0.35mol DMF，在0 ℃下，缓慢滴加0.83 mol POCl3，滴毕，搅拌20 min，缓慢加入0.10 mol 1-甲基-3-甲基-5-吡唑啉酮，升温至80~90 ℃反应5 h，冷却后缓慢倒入200 mL冰水中，静置2 h，抽滤、水洗、烘干,得黄色固体；
(3)(E)-5-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚胺基)-1,3,4-噻二唑-2-硫醇的制备：
向150 mL的三口瓶中加入0.01 moL的2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑，加入50mL无水乙醇做溶剂，加入回流反应，直到2-氨基-5-巯基-1,3,4噻二唑完全溶解，加入0.011moL的1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑醛，继续回流反应，直到沉淀不再增多为止；
减压抽滤，无水乙醇洗涤，烘干，得到黄色粉末；
(4) (E)-N-((5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-5-((2,4-二氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺(Ⅱ1)的制备：
向50mL的单口瓶中加入1mmol的2-(1,3-二甲基-5-氯-4-吡唑)亚胺基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，加入10mL吡啶溶解，加入2滴的三乙胺作缚酸剂，搅拌10min,在冰浴条件下加入1.1mmol 2,4-二氯苄氯，常温搅拌1小时，向体系中加入40mL的水，有沉淀析出，抽滤，无水乙醇重结晶，烘干，得到黄色固体。
7.如权利要求1或2所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物的应用，其特征是用于制备抗植物病毒的药物或药剂。
8.如权利要求1或2所述的含取代1,3,4-噻二唑硫醚的吡唑酰胺及吡唑亚胺类衍生物的应用，其特征是优选出具有高活性的化合物：
I5: 5-氯-N-(5-((3-氟苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
I9: 5-氯-N-(5-((3-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺;
用于制备抗植物病毒的药物或药剂。
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