CN104086508B - 含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物及制备和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗水稻白叶枯病菌或烟草青枯病菌的化合物——含氮杂环的1,3,4‑噻二唑酰胺类衍生物及制备方法和生物活性，是由下列通式(I)、(II)表示的化合物，制备方法是以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯（溴）卞、氯乙酰氯、无水哌嗪、N‑甲基哌嗪、吗啉为原料，经过合环、取代等反应合成一系列含N杂环的1,3,4‑噻二唑酰胺类化合物。本发明所合成的化合物对水稻白叶枯病菌有好的活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗植物病菌活性的含N杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物制备方法及其应用。
背景技术
杂环酰胺类化合物因为具有广谱的生物活性而引起农药研究者的广泛关注，近年来报道了很多将含1,3,4-噻二唑酰胺基团结构的化合物，这些化合物具有广谱的生物活性如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、促进植物生长、消炎、抗癌等。
1、具有抗植物病菌的1,3,4-噻二唑酰胺类化合物
2008 年，苏桂发等(苏桂发，霍丽妮，覃江克，潘成学，关一富. 1-脱氢松香酰基-3-芳酰胺基硫脲及其1, 3, 4-噻二唑类衍生物的合成及抑菌活性[J]. 应用化学, 2008,25, 803-809.)报道的1-脱氢松香酰基-3-芳酰胺基硫脲及其1, 3, 4-噻二唑杂环类衍生物，经初步生物活性测试表明：测试化合物在质量浓度为100 mg/L 时，对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌有一定的抑制效果。同年，Mudasir 等(Mudasir, R. B.; Abdul R. Synthesisand evaluation of in vitro antibacterial activity of novel 2,5-disubstituted-1, 3, 4-thiadiazoles from fatty acids [J]. Chin. Chem. Lett., 2008, 19, 1427-1431.)报道的1, 3, 4-噻二唑杂环类化合物在浓度为50 μg/mL对大肠杆菌、伤寒沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌抑制活性分别为20%,22%.23%,23%。
2009 年，Padmavathi 等(Padmavathi, V. A.; Sudhakar, G. R.; Padmaja,A.; Kondaiah, P. ; Ali,S. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activitiesof 1, 3, 4-oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1, 2, 4-triazoles[J]. Euro. JMed. Chem., 2009, 2106-2112.)合成了一系列新型2 -(卞磺酰基-甲基)-5-芳基-1, 3,4-噻二唑衍生物，并进行抗菌活性测试，通过对金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性菌和肺炎克雷伯菌等革兰氏阴性菌的体外实验得出，大多数合成的化合物都具有稳定、可观的活性。其中个别化合物对金黄色葡萄球菌和伤寒沙门氏菌最小抑菌浓度分别为25 μg/mL、25 μg/mL。
2012 年，Bansode 等(Bansode, S.; Kamble, R. Synthesis of novel 2 -(30-aryl-sydnon-40-ylidene)-50 -substituted-1, 3, 4-thiadiazolylamines and 1, 3,4-thiadiazol-20-yl-3-oxo-1, 2, 4-triazoles as antimicrobial agents [J]. Med.Chem. Res., 2012, 21, 867-873.)合成的多种连有像Schiff 碱和1, 2, 4-三唑等不稳定基团的1, 3, 4-噻二唑衍生物，浓度为l00μg/mL以内，都呈现出稳定且显著的抗菌活性。在同系列中,连有对氯苯基的化合物显示其能提高抗菌活性(15.6μg/mL )，此时对照药物的IC50 值12.5μg/mL。
2013 年，Sunil Kumar(Sunil, K.; Sharma, S. K.; Sandeep J. Synthesisand antibacterial studies of some N-(p-substituted benzylidene)-5-methyl-1,3, 4-thiadiazole-2-amines[J]. Der. Pharm. Lett. , 2013, 5, 60-64.)等合成一系列N-取代卞氯的1, 3, 4-噻二唑衍生物，并对所合成的化合物进行体外抗菌的活性测试，结果表明，化合物对于供试的两种革兰氏阳性菌和两种革兰氏阴性菌具有不同的活性，对于枯草杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.95-0.50 μg/mL，而对于大肠杆菌和氯脓杆菌，最小抑菌浓度为0.90-0.50 μg/mL。
2013 年，王应红等(Wang, Y. L., Yang, L.L Zhi, C. Synthesis andAntibacterial Activity of 5-(2-Hydroxyphenyl)-1, 3, 4- thiadiazol-2-yl-sulfanyl Acetyl Hydrazones[J]. Chin. J. Org. Chem., 2013, 33, 154-158.)合成一系列1, 3, 4-噻二唑硫醚化合物，抑菌试验结果表明: 在药物浓度为10-4 mol/L 时，与参照药物三氯生的抑菌活性进行对比, 发现大多数合成的化合物对枯草杆菌、金色葡萄球菌、大肠杆菌、青霉、黑曲霉五种菌体具有比三氯生有更强的抑制作用。
、具有其他生物活性的1,3,4-噻二唑酰胺类化合物
2010 年，Hamad等(Hamad, N. S.; Al-Haidery, N. H.; Al-Masoudi, I. A.;Sabri, M.; Sabri, L.; Al-Masoudi, N. A. Amino Acid Derivatives, Part 4:Synthesis and Anti-HIV Activity of New Naphthalene Derivatives [J]. ArchPharm. Chem. Life Sci., 2010, 343, 397- 403.)合成了一系列萘苯衍生物其中，其中，对 5-(4 -氯苯基)-1, 3, 4-噻二唑酰胺类化合物进行抗烟草花叶病毒 (TMV) 活性的实验。结果发现浓度为500μg/mL 时，化合物在低细胞毒性的同时，有较好的(TMV) 抑制活性，抑制活性约为 42%。
2008 年，卞王东等(卞王东, 柴安, 吁松瑞, 薛思佳. 5 -氟代苯基糠酰胺的1,3, 4-噻二唑衍生物的合成与除草活性测定[J]. 有机化学, 2008, 28, 1475-1478.)报道的 N-(5-芳基-1, 3, 4-噻二唑)-5-氟代苯基糠酰胺类化合物有优良的除草活性， 在100μg/mL 药液浓度下对单子叶植物(稗草)、双子叶植物(油菜)根、茎的抑制率均超过 90%。
2013 年，Li 等(Li, Z.S.; Wang, W. M.; Lu, W. ; Niu, C. W.; Li Y. H.;Li, Z. M.; Wang, J. G.,Synthesis and biological evaluation of nonsymmetricalaromatic[J]. Bioo. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3723–3727.)成了一系列含 1, 3,4-噻二唑的芳香二硫化物，并对这些化合物进行体外抗植物 AHAS (乙酰羟基酸合成酶)活性测试，发现能够很好的抑制该种酶的合成，温室实验中，当浓度为 1500 克/公顷 时，表现出 80-100%的萌发后除草活性。
2002年，车超等(车超, 毛淑芬, 慕长炜, 徐彦军, 覃兆海. 吡啶衍生物研究(VII)：含 1, 3, 4-噻二唑环的吡啶衍生物的合成及生物活性[J]. 农药学学报, 2002,4, 75-78.)研究发现吡啶取代的1, 3, 4-噻二唑衍生物杀虫活性较高，在2000 μg/L 浓度下施药 3 天后对棉铃虫的杀死率达 90%。
2003 年，李兴海等(李兴海, 凌云, 杨新玲. 含噻二唑环苯甲酰脲化合物的合成及杀虫活性[J]. 化学通报, 2003, 5,333-336.)报道的含噻二唑环苯甲酰脲，在质量浓度为 10 mg/L 时，对淡色库蚊具有良好的诛杀活性。
发明内容
含1,3,4-噻二唑结构的化合物以及含有酰胺的杂环结构都具有较好的抗植物病菌活性，未见有报道在1,3,4-噻二唑酰胺中乙酰胺二位含氮杂环类的衍生物及在抗水稻白叶枯病菌或烟草青枯病菌方面的应用，本发明的目的在于设计合成一系列化合物，其化合物通式如下(I)、(II)，并公开合成方法，是以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯(溴)卞、氯乙酰氯、无水哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉为原料，经过合环、取代等反应合成一系列含N杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类化合物。这类化合物具有较好的抗植物病菌活性，可用于制备农用杀菌剂。
一种具有抗植物病菌活性的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物，其特征是具有1,3,4-噻二唑酰胺的基本骨架和氮杂环结构，并由下列通式表示化合物：
所述化合物结构中，含氮杂环分别是哌嗪环，吗啉环，R1基为苯环上不同位置取代的苄基，单取代时取代位置可以为1, 2, 3, 4, 5位，取代基可以为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基等，双取代时可以为1,2位、1,3位，1,4位取代，取代基为氟、氯、溴等，R2基为H，甲基，乙基，丙基，叔丁氧羰基等。
本发明所述具体化合物如下所示：
I 1：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 2：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 3：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 4：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 5：N-(5-(3-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 6：N-(5-(2-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I 7：N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 8：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 9：N-(5-（苄基）硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 10：N-(5-（2-甲基苄基）硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 11：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-4-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 12：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 13：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 14：N-(5-(3-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
I 15：N-(5-(4-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-4-甲基哌嗪）-乙酰胺
II 1：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 2：N-(5-((3-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 3：N-(5-(苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 4：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 5：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 6：N-(5-(3-甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 7：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 8：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II 9：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
本发明所述化合物可用于作为制备抗水稻白叶枯病菌或烟草青枯病菌的药物。
本发明所述的I 4、I 5、I 6、I 7、I 8作为制备抗水稻白叶枯病菌或烟草青枯病菌的药物。
本发明所述的合成路线，通式(I)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯（溴）卞、氯乙酰氯、无水哌嗪，N-甲基哌嗪为原料，以吡啶，无水乙醇，1,4-二氧六环为溶剂，盐酸，三乙胺，碳酸钾为催化剂，经过四步反应得到，通式(II)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯（溴）卞、氯乙酰氯、吗啉为原料，以吡啶，无水乙醇，1,4-二氧六环为溶剂，盐酸，三乙胺，碳酸钾为催化剂，经过四步反应得到，其反应路线为：
本发明所述的化合物经三步反应合成得到中间体C，再分别与无水哌嗪，N-甲基哌嗪，吗啉等含氮杂环反应得到，(I)、(II)合成方法的工艺步骤和条件以、I 8 、Ⅱ4为代表说明如下：
第一步：2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑（A）的合成的制备
将少量氨基硫脲与无水碳酸钾溶于无水乙醇中，加热回流，将少量二硫化碳溶于无水乙醇后缓慢滴加到反应中，继续回流4h，蒸去溶剂，在残渣中加入大量水，搅拌，再用浓盐酸酸化，抽滤，水洗，得白色粉末，摩尔比 氨基硫脲∶无水碳酸钠∶二硫化碳=2∶1∶2.4；
第二步：5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺（B）的制备
将少量2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑溶于吡啶中，加入少量三乙胺，再将少量2,4-二氯氯卞溶于吡啶中，缓慢滴加到反应中，常温搅拌，加入大量水，静置，抽滤，水洗，得淡黄色粉末，摩尔比 化合物A∶三乙胺∶2,4-二氯氯卞溶于吡啶二硫化碳=2∶1∶1.02-1.03；
第三步：N-(5-(((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺（C）的制备
将少量5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺溶于1,4-二氧六环中，加入无水碳酸钾，再将氯乙酰氯溶1,4-二氧六环中，用恒压滴液漏斗缓慢加入反应体系，常温搅拌，往体系中缓慢加入水，搅拌至无气体益处，抽滤，得白色粉末，摩尔比 化合物B∶无水碳酸钾∶氯乙酰氯=2∶5∶3；
第四步：
针对通式(I)合成方法为
I 8：N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺的制备
将少量N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺（C）溶于1,4-二氧六环中，加入少量三乙胺，加热回流至完全溶解，取少量N-甲基哌嗪直接加入反应体系，继续反应2h，撤去加热，静置过夜，有白色固体析出，抽滤，少量乙醇洗，摩尔比 化合物C∶三乙胺∶哌嗪=1∶2∶1.0-1.2；
针对通式(II)合成方法为
Ⅱ4：N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺的制备
将少量N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺溶于无水乙醇中，加入少量三乙胺，加热回流至完全溶解，取少量吗啉直接滴加入反应体系，继续反应，撤去加热，静置过夜，抽滤，得无色针状晶体，摩尔比 化合物C∶三乙胺∶吗啉=1∶2∶1.0-1.2；
其余(I)、(II)化合物仅步骤2取代氯苄不同和步骤3、步骤4取代氯苄反应得到的化合物（B）、（C）不同，从而得到(I)、(II)各化合物。
本步骤适用于所有上述目标化合物(I)含哌嗪环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物的合成。
效果：本发明合成了具有抗水稻白叶枯病菌或烟草青枯病菌的药物的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物， 在1,3,4-噻二唑酰胺中乙酰胺二位含氧杂环类的衍生物目前未见报道，更无此类化合物用在防治水稻白叶枯病和烟草青枯病方面的报道，本发明化合物I 4、I 5、I 6、I 7、I 8、I 10、I 11、I 12对水稻白叶枯病的抑制活性较好，特别是I 4、I 5、I 11的抑制率在相同浓度下高于叶枯唑，I 6、I 7、I 11对烟草青枯病菌有一定的抑制活性，本发明合成路线合理、合成方法简单。
具体实施方式
根据发明路线和制备方法已合成的部分具有抑菌作用的化合物具体合成方法如下：
实例一：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺(I 1)的合成
(1)2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
将0.92g(10mmol)氨基硫脲与0.48g(5mmol)无水碳酸钠溶于15mL无水乙醇中，加热回流，将0.92g(12mmol)二硫化碳溶于6 mL无水乙醇后缓慢滴加到反应中，继续回流4h，蒸去溶剂，在残渣中加入30 mL水，搅拌，再用浓盐酸酸化，抽滤，水洗，得白色粉末0.82g，收率61.1%。
(2)5-((3- 氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
将 0.54 g (4mmol) 2-氨基-5-巯基-1, 3, 4-噻二唑溶于6mL吡啶中，加入0.80g (8mmol) 三乙胺，再将0.64 g (4.1mmol) 3- 氯卞溶于4mL吡啶，缓慢滴加到反应中，常温搅拌 4h ，停止搅拌，加入 30 mL 水，静置，抽滤，得淡黄色粉末 0.85 g ，收率81.2%。
(3)N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
将 0.48g(2mmol )5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺溶于 6mL 1,4-二氧六环中，加入 0.65g(5mmol) 无水碳酸钾，将 0.38 g (3mmol) 氯乙酰氯溶于4mL1,4-二氧六环中于恒压滴液漏斗缓慢加入反应体系，常温搅拌30min，往体系中缓慢加入水，搅拌至无气体益处，抽滤，得白色分末0.47g，收率75.3%。
(4)N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
将0.33g(1mmol)N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
溶于6mL1,4-二氧六环中，加入 0.2 g (2mmol) 三乙胺，加热回流至完全溶解，取0.1g(1.1mmol)无水哌嗪直接加入反应体系，继续反应2h，撤去加热，静置过夜，有白色固体析出，抽滤，少量乙醇洗，得白色固体0.22g，收率57.2%。
实例二：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺（I4）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((4-三氟甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入(4.1mmol) 4-三氟甲基苄氯。
（3）N-(5-((4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((4-三氟甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-((4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺。
实例三： N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺（I 5）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1, 3, 4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol) 4-三氟甲氧基苄氯。
（3）N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((4-三氟氧甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺。
实例四：N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺（I 7）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((3-氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol) 3-氯苄氯。
（3）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((3-氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-((3-氯苄基)硫醚)-1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺。
实例五：N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2 -（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺（I 8）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol) 2,4-二氯苄氯。
（3）N-(5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-((3-氯苄基)硫醚)-1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.1mmol) N-甲基哌嗪。
实例六： N-(5-苄基硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺（I 9）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-苄基硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol)卞氯。
（3）N-(5-苄基硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-苄基硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-苄基硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-苄基硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.1mmol) N-甲基哌嗪。
实例七： N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺（I 10）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((2-甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol) 2-甲基苄氯。
（3）N-(5-((2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((2-甲基苄基)硫醚)-1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol) N-(5-((2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.1mmol) N-甲基哌嗪。
实例八： N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺（I 11）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，别在于加入(4.1mmol) 4-三氟甲氧基苄氯。
（3）N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺。
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol N-(5-((4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.1mmol) N-甲基哌嗪。
实例九： N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺（I 12）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例一(1)条件和方法合成。
（2）5-((3-甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例一(2)条件和方法合成，区别在于加入(4.1mmol) 3-甲基苄氯。
（3）N-(5-((3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例一(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol) 5-((3-甲基苄基)硫醚)-1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-N-甲基哌嗪）-乙酰胺
如实施例一(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol)N-(5-((3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.1mmol) N-甲基哌嗪。
2、本发明通式(II) 含吗啉环的1,3,4-噻二唑酰胺衍生物合成方法为：
第一步：2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
将少量）氨基硫脲与无水碳酸钠溶于无水乙醇中，加热回流，将少量二硫化碳溶于无水乙醇后缓慢滴加到反应中，继续回流，蒸去溶剂，在残渣中加入大量水，搅拌，再用浓盐酸酸化，抽滤，水洗，得白色粉末。
第二步：5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺
将少量2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑溶于吡啶中，加入少量三乙胺，再将少量2,4-二氯氯卞溶于吡啶中，缓慢滴加到反应中，常温搅拌，加入大量水，静置，抽滤，水洗，得淡黄色粉末。
第三步：N-(5-(((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
将少量5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺溶于1,4-二氧六环中，加入无水碳酸钾，再将氯乙酰氯溶1,4-二氧六环中，用恒压滴液漏斗缓慢加入反应体系，常温搅拌，往体系中缓慢加入水，搅拌至无气体益处，抽滤，得白色分末。
第四步：N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
将少量N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺溶于无水乙醇中，加入少量三乙胺，加热回流至完全溶解，取少量吗啉直接滴加入反应体系，继续反应，撤去加热，静置过夜，抽滤，得无色针状晶体。
本步骤适用于所有上述目标化合物(II)含吗啉环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物的合成。
根据发明路线和制备方法已合成的部分具有抑菌作用的化合物具体合成方法如下：
实例十：N-(5-((2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2 -（2-吗啉）-乙酰胺（II4）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
将0.92g（10mmol）氨基硫脲与0.48g(5mmol)无水碳酸钠溶于15ml无水乙醇中，加热回流，将0.92g（12mmol）二硫化碳溶于6ml无水乙醇后缓慢滴加到反应中，继续回流4h，蒸去溶剂，在残渣中加入30ml水，搅拌，再用浓盐酸酸化，抽滤，水洗，得白色粉末0.82g，收率61.1%。
（2）5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
将 0.54 g （4mmol） 2-氨基-5-巯基-1, 3, 4-噻二唑溶于6ml吡啶中，加入0.80g （8mmol） 三乙胺，再将0.80 g （4.1mmol） 2,4-二氯氯卞溶于4ml吡啶，缓慢滴加到反应中，常温搅拌 4h ，停止搅拌，加入 30 ml 水，静置，抽滤，得淡黄色粉末 0.91 g ，收率82.3 %。
（3）N-(5-((2, 4- 二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
将 0.55g（2mmol ）5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺溶于 6ml 1,4-二氧六环中，加入 0.65g(5mmol) 无水碳酸钾，将 0.38 g (3mmol) 氯乙酰氯溶于4ml1,4-二氧六环中于恒压滴液漏斗缓慢加入反应体系，常温搅拌30min，往体系中缓慢加入水，搅拌至无气体益处，抽滤，得白色分末0.51g，收率74.0 %。
（4）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
将0.37g（1mmol）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
溶于6ml无水乙醇中，加入 0.2 g （2mmol） 三乙胺，加热回流至完全溶解，取0.13g（1.5mmol）吗啉滴入反应体系中，继续反应2h，撤去加热，静置过夜，有无水针状晶体析出，抽滤，得无色针状晶体0.27 g ,收率64.3 %。
实例十一： N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺（II1）的合成
（1）2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑的合成
如实施例十(1)条件和方法合成。
（2）5-((3-甲基苄基)硫醚) -1, 3, 4-噻二唑-2-胺
如实施例十(2)条件和方法合成，区别在于加入(4.1mmol)3-氯苄氯。
（3）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺
如实施例十(3)条件和方法合成，区别在于加入(2mmol )5-((3-甲基苄基)硫醚)-1, 3, 4-噻二唑-2-胺。
（4）N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2吗啉）-乙酰胺
如实施例十(4)条件和方法合成，区别在于加入(1mmol)N-(5-((3-氯苄基)硫醚)-1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺，(1.5mmol)吗啉。
3、所合成的目标化合物(I)、(II)结构如下：
表一 含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物结构
4、合成的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物(I)、(II)的波谱数据如下：
I 1：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A white solid, yield 57.2 % , m.p.183-184℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3444,2922, 2822, 2493, 1689, 1543, 1473, 1319, 966, 794, 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ： 2.59- 2.60 (m, 4H), 2.96- 2.98 (t, 4H), 3.25 (s, 2H),4.44(s, 2H) 7.24-7.25 (m, 2H), 7.28- 7.30 (m, 1H), 7.40(s, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ:168.62, 159.65, 157.51, 138.15, 134.45, 129.92, 129.19, 128.04, 127.31,61.38, 54.81, 46.00, 37.64. MS (ESI, m/z): 384.2 (M+H)+.
I 2：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A pink powder, yield 54.6 %, m. p. 161-163℃, IR (KBr, cm-1): νmax3444, 2821, 2720, 2476, 1679, 1533, 1442, 1394, 1328, 966, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ：3.31- 3.34 (t, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.96- 2.98 (t, 4H), 3.23- 3.25(t, 2H), 4.42- 4.45 (t, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.24- 7.25 (t,1H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.68, 160.57, 158.10, 138.57, 135.82,129.92, 128.76, 128.70, 126.28, 61.49, 54.87, 46.06, 38.62, 21.44. MS (ESI,m/z): 364.3 (M+H)+.
I 3：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A pink powder, yield 59.0%, m. p. 13-184℃, IR (KBr, cm-1): νmax 3444,2818, 2717, 2493, 1678, 1550, 1456, 1396, 1328, 964, 792, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ: 2.42 (s, 3H), 2.58 (s, 4H), 2.95-2.97 (t, 4H), 3.24 (s, 2H), 4.50(s, 2H), 7.13-7,15 (m, 1H), 7.13-7.20 (t, 2H), 7.30- 7.32 (d, 1H), 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ: 168.71, 160.57, 158.15, 137.21, 133.60, 130.80, 130.30,128.38, 126.37, 61.51, 54.89, 46.07, 36.91, 19.34. MS (ESI, m/z): 364.3 (M+H)+.
I 4：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A white solid, yield 50.3%, m.p.139-140℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3383,2943, 2823, 2478, 1624, 1539, 1436, 1323, 1159, 968, 752, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ: 2.58- 2.59 (d, 4H), 2.94- 2.96 (t, 4H), 3.24 (s, 2H),4.51(s,2H)7.51- 7.53 (d, 2H), 7.55- 7.57 (d, 2H), 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 168.74,159.47, 158.30, 140.52, 129.56, 125.73, 125.70, 61.45, 54.90, 46.10, 37.58.MS (ESI, m/z): 418.3 (M+H)+.
I 5：N-(5-(3-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A white solid, yield 55.2%, m.p.141-142℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3444,2941,2823, 2463, 1627, 1541, 1444, 1330, 1155, 962, 794, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ 2.57 (s, 4H), 2.94- 2.96 (t, 4H), 3.24 (s, 2H),4.46(s,2H) 7.13-7.15 (d, 2H), 7.41- 7.43 (d, 2H), 7.40(s, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:168.73, 159.71, 158.30, 148.78, 135.07, 130.68, 121.21, 61.47, 54.89, 46.08,37.45. MS (ESI, m/z): 434.3 (M+H)+.
I 6：N-(5-(2-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-哌嗪)-乙酰胺
A white solid, yield 49.3%, m.p.172-174℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3444,3244, 2818, 2706, 2459, 1653, 1544, 1438, 1394, 1328, 958, 790, 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ: 2.58- 2,59 (d, 4H), 2.94- 2.96 (t, 4H), 3.24 (s, 2H),4.50(s,2H) 7.03- 7.05 (m, 2H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.40-7.43 (t, 2H), 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 168.72, 162.04, 159.95, 158.39, 131.36, 131.34, 129.91,129.84, 124.34, 124.31, 123.67, 123.56, 115.80, 115.63, 61.48, 54.89, 46.08,31.78. MS (ESI, m/z): 368.3 (M+H)+.
I 7：N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A colorless powdery crystals， yield 61.7 %, m. p. 127-129℃. IR (KBr,cm-1): νmax3440, 2947, 2789, 1696, 1558,1396, 1301,1174, 1053,839, 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ： 2.33 (s ,3H), 2.52 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 4.44(s, 2H),7.24 (s,1H), 7.27 (s,1 H), 7.28- 7.30 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 13C NMR(125 MHz, CDCl3): δ： 168.66, 159.69, 158.27, 138.30, 134.54, 130.02, 129.29,128.14, 127.41, 60.75, 54.97, 53.73, 46.05, 37.74. MS (ESI, m/z): 398.2 (M+H)+.
I 8：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A colorless powdery crystals, yield 54.3 %, m. p. 94-95℃, IR (KBr,cm-1): νmax3446, 2935, 2798, 1695, 1541, 1394, 1301, 1168, 1051, 839 ,1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ： 2.33 (S, 3H), 2.53- 2.66 (d, 8H), 3.27 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.16- 7.18 ( dd, 1H), 7.41- 7.41 (d, 1H), 7.44- 7.46( d, 1H), 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ： 168.64, 159.68, 158.37, 135.15, 134.50, 133.00, 132.19,129.70, 127.33, 60.72, 54.98, 53.72, 46.04, 35.37. MS (ESI, m/z): 433.3 (M+H)+ .
I 9：N-(5-(苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A colorless acicular crystals, yield 57.6 %, m. p. 122-123 ℃, IR(KBr, cm-1): νmax 3442, 2933, 2792, 1695, 1558, 1396, 1301, 1174, 1053, 839, 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ： 2.32 (s, 3H), 2.51- 2.64 (d, 8H), 3.26 (s, 2H), 4.46(s, 2H), 7.26- 7.28 (m, 1H), 7.29- 7.32 (m, 2H), 7.38- 7.39(d, 2H), 10.45 (s,1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.63, 160.35, 158.17, 136.06, 129.24,128.82, 127.96, 60.78, 54.97, 53.74, 46.06, 38.63. MS (ESI, m/z): 364.3(M+H)+.
I 10：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A white solid, yield 45.2 %, m. p.90-91 ℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3444,2931, 2789, 2366, 1699, 1558, 1396, 1292, 1166, 835, 729, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ: 2.27 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47- 2.60 (d, 8H), 3.21(s, 2H), 4.44(s, 2H), 7.07- 7.17 (m, 3H), 7.24- 7.25 (d, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:168.64, 158.19, 137.20, 130.80, 130.29, 128.38, 126.36, 120.42, 113.99,60.76, 54.91, 53.63, 45.98, 42.25, 36.93, 19.33. MS (ESI, m/z): 378.3 (M+H)+.
I 11：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-4-甲基哌嗪)-乙酰胺
A colorless acicular crystals, yield 57.3 %, m. p. 150-151 ℃，IR(KBr, cm-1): νmax3444, 3126, 3032, 2939, 2800, 2366, 1701, 1558, 1396, 1301,1168, 837, 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.32(s, 3H),2.52- 2.65 (d, 8H), 3.26 (s,2H), 4.47 (s, 2H), 7.14- 7.15 (d, 2H), 7.42- 7.43 (d, 2H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 168.64, 159.75, 158.25, 148.79, 135.07, 130.69, 121.22, 60.73,54.96, 53.71, 46.03, 37.46. MS (ESI, m/z): 448.3 (M+H) + .
I 12：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A write powder, yield 48.9 %， m. p 117-119 ℃，IR (KBr, cm-1): νmax3444, 3145, 3023, 2926, 2798, 1695, 1558, 1396, 1300, 1174, 1051, 837, 798, 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ: 2.32(s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.51- 2.46 (d, 8H), 3.26(s, 2H), 4.43 (s, 2H), 7.07- 7.08 (d, 1H), 7.18- 7.20 (t, 2H), 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 168.63, 160.56, 158.11, 138.56, 135.83, 129.93, 128.76,128.70, 126.28, 60.79, 54.96, 53.74, 46.05, 38.63, 21.44. MS (ESI, m/z):378.3 (M+H)+ .
I 13：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A write powder, yield 55.8 %, m.p152-154℃. IR (KBr, cm-1): νmax 3444,3244, 3003, 2818, 2706, 1701, 1544, 1394, 1328, 1168, 1051, 958, 765, 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ: 2.32 (s, 3H), 2.51- 2.65 (d, 8H), 3.26 (s, 2H), 4.51 (s,2H), 7.51- 7.53 (d, 2H), 7.55- 7.57 (d, 2H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ:168.67, 159.47, 158.29, 140.53, 129.56, 125.70, 60.72, 54.98, 53.74, 46.05,37.58. MS (ESI, m/z): 432.2(M+H) + .
I 14：N-(5-(3-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-N-甲基哌嗪)-乙酰胺
A colorless powdery crystals, yield 51.1 %, m.p.110-111℃, IR (KBr,cm-1): νmax 3446, 2935, 2791, 1695, 1558, 1452, 1396, 1301, 1174, 1053, 839, 1HNMR (500 MHz, CDCl3): 2.32 (s, 3H), δ2.51- 2.65 (d, 8H), 3.26 (s, 2H) ,4.45(s, 2H), 6.94- 6.97 (m, 1H), 7.10- 7.12 (m, 1H),7.15- 7.17 (d, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.66, 163.85, 161.89, 159.75,158.28, 138.76, 138.70, 130.31, 130.24, 124.88, 116.24, 116.06, 115.02,114.86, 60.75, 54.97, 53.74, 46.05, 37.89. MS (ESI, m/z): 382.2(M+H)+ .
I 15：N-(5-(4-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-4-甲基哌嗪)-乙酰胺
A pink powder, yield 62.5 %, m. p 159- 160 ℃, IR (KBr, cm-1): νmax3462, 3157, 2846, 2806, 1699, 1558, 1519, 1342, 1170, 1053, 943, 852, 704, 1HNMR (500 MHz, CDCl3): δ: 2.31 (s, 3H), 2.50- 2.64 ( d, 8H), 3.26 (s, 2H) ,4.53 (s, 2H) ,7.57- 7.59 (d, 2H), 8.14- 8.16 (d, 2H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ: 168.72, 158.81, 158.44, 147.56, 144.20, 130.13, 123.95, 60.69, 54.98,53.73, 46.05, 37.18. MS (ESI, m/z): 409.3 (M+H) +.
II 1：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A pink powder, yield 61.3 %, m. p. 119- 120 ℃, IR (KBr, cm-1): νmax 3446, 3047, 2914, 2880, 1707, 1568, 1558, 1112, 867, 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ: 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.76- 3.78 (t, 4H), 4.43 (s, 2H), 7.23-7.24 (m, 2H), 7.27- 7.28 (m, 1H),7.39 (s, 1H), 10.48 (s, 1H). 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ: 163.52, 155.04, 153.51, 133.49, 129.79, 125.26, 124.51,123.39, 122.62, 62.06, 56.56, 49.20, 32.96. MS (ESI, m/z): 385.3 (M+H)+.
II 2：N-(5-((3-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A pink powder, yield 66.4%, m. p. 161- 163 ℃, IR (KBr, cm-1): νmax3445, 3047, 2887, 2850, 1697, 1558, 1519, 1116, 860, 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ: 2.62- 2.63(t, 3H),3.28 (s, 2H), 3.77- 3.79 (t, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 8.16 -8.17 (d, 2H), 10.46 (s, 1H), 13C NMR (125MHz, CDCl3) δ:168.31, 158.94, 158.35, 147.47, 144.14, 130.12, 123.96, 66.84, 61.26, 53.97,37.17. MS (ESI, m/z): 396.3(M+H)+ .
II 3：N-(5-(苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A pink powder, yield 62.1%, m. p. 132- 134 ℃, IR (KBr, cm-1): νmax3445, 3028, 2947, 2852, 1697, 1552, 1456, 1400, 1116, 869, 1H NMR (500 MHz,CDCl3): δ: 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.28 (s,2 H), 3.77- 3.79 (t, 4H), 4.48 (s,2H), 7.28- 7.29 (m, 1H), 7.32- 7.34 (m, 2H), 7.39- 7.40 (m, 2H), 10.55 (s,1H), 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ:168.25, 160.47, 158.15, 136.01, 129.23,128.83, 127.98, 66.83, 61.35, 53.97, 38.59. MS (ESI, m/z): 351.3(M+H)+.
II 4：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A colorless acicular crystals, yield 64.3%, m. p. 150- 151 ℃, IR(KBr, cm-1): νmax 3446, 3076, 2953, 2860, 1725, 1558, 1473, 1303, 1114, 1051,866, 831 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ: 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.77-3.78 (t, 4H), 4.55 (s, 2H), 7.15- 7,17(d d, 1H), 7.39- 7.40 (d, 1H), 7.43-7.44 (d, 1H), 10.47 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.25, 159.74,158.31, 135.14, 134.52, 132.95, 132.18, 129.72, 127.34, 66.85, 61.30, 53.97,35.35. MS (ESI, m/z): 441.1(M+ Na) +.
II 5：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A colorless powdery crystals, yield 57.4 %, m. p. 113- 115 ℃, IR(KBr, cm-1): νmax 3444, 3045, 2897, 2860, 1693, 1558, 1276, 1161, 1112, 1014,864, 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ:2.61- 2.62 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.76- 3.78 (t,4H), 4.46 (s, 2H), 7.14- 7.15 (d, 2H), 7.41-7.43(d, 2H), 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 168.27, 159.86, 158.24,148.80, 135.01, 130.68, 121.23, 66.83,61.31, 53.96, 37.44. MS (ESI, m/z): 459.5(M+ Na) +.
II 6：N-(5-(3-甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A white solid, yield 57.2 %, m. p.147- 149 ℃; IR (KBr, cm-1): νmax 3444, 3163, 2922, 2852, 1701, 1585, 1558, 1454, 1398, 1303, 1114, 962, 867,775, 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ: 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.77- 3.78(d, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.80- 6.82(d d,1H), 6.94- 6.94 (t, 1H),6.96- 6.97 (d, 1H), 7.21- 7.24 (t, 1H), 10.47 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ: 168.22, 160.50, 159.78, 158.09, 137.45, 129.84, 121.53, 114.62,113.68, 66.83, 61.35, 55.35, 53.98, 38.60. MS (ESI, m/z): 403.3 (M+ Na) +.
II 7：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A pink powder, yield 55.4 %, m. p. 116-117 ℃, IR (KBr, cm-1): νmax3442, 3028, 2947, 2860, 1695, 1570, 1456, 1398, 1114, 867,1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ: 2.33 (s, 3H), 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.77- 3.79 (t, 4H),4.44 (s, 2H), 7.08- 7.09 (d, 1H), 7.19- 7.21 (m, 3H), 10.46 (s, 1H). 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ: 168.20, 160.69, 157.63, 138.57, 135.80, 129.92, 128.77,128.70, 126.27, 66.83, 61.36, 53.98, 38.61, 21.43. MS (ESI, m/z): 387.3 (M+H)+.
II 8：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A colorless powdery crystals, yield 58.7 %, m. p120- 121.℃, IR (KBr,cm-1): νmax 3462, 3132, 3030, 2850, 1699, 1541, 1448, 1305, 1114, 1047, 869,765, 731, 1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ :2.42 (s, 3H), 2.61- 2.63 (t, 4H), 3.28 (s,2H),3.77- 3.79 (t, 4H),4.50 (s, 2H), 7.13- 7.15 (m, 1H), 7.17- 7.21 (m, 2H),7.30- 7.32 (d, 2H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.26, 160.71, 158.09,137.21, 133.56, 130.81, 130.30, 128.41, 126.38, 66.83, 61.36, 53.98, 36.89,19.34. MS (ESI, m/z): 387.2 (M+ Na) +.
II 9：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-吗啉)-乙酰胺
A colorless powdery crystals, yield 61.6 %, m. p. 116- 117℃, IR(KBr, cm-1): νmax 3442, 3026, 2901, 2862, 1695, 1558, 1296, 1165, 1116, 1018,867, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 2.60- 2.62 (t, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.76- 3.78(t, 4H), 4.51 (s, 2H),7.51- 7.53 (d, 2H), 7.55- 7.57 (d, 2H).10.51 (s, 1H),13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 168.28, 159.59, 158.26, 140.47, 129.55, 125.73,125.71, 66.83, 61.30, 53.96, 37.57. MS (ESI, m/z): 441.2(M+ Na) +.
5、化合物对烟草青枯病及水稻白叶枯病菌的抑制活性
采用浊度法测试化合物对植病细菌的抑制活性，试验对象为(烟草青枯病菌(Ralstonia solanacearum )和水稻白叶枯病菌( Xanthomonas Oryzae )) 。
实例十二 烟草青枯病的测试方法：
被测试化合物的浓度分别为 100 和200μg/mL，DMSO 溶解在培养基中作为空白对照，噻菌铜作对照药剂，将烟草青枯病原菌在 NA固体培养基上进行划线培养，放置在 30℃恒温培养箱中培养，直到长出单菌落。用接菌环选取中央粉红色、白边较多的单菌落，放到NB液体培养基中，在 30 ℃、180 rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物和对照药剂 )配置成浓度为100 、200μg/mL的含毒NB液体培养基5 mL加入到试管中，加入 40μL 含有烟草青枯病原菌的 NB液体培养基中，在 30℃、180 rpm 恒温摇床中振荡培养48 h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定 OD595 值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌 NB液体培养基OD595 值。
校正 OD值＝含菌培养基 OD值－无菌培养基 OD值
抑制率 % ＝[( 校正后对照培养基菌液 OD值－校正含毒培养基OD值)/ 校正后对照培养基菌液 OD值] ×100
实例十三 水稻白叶枯病的测试方法：
被测试化合物的浓度分别为 100 和200μg/mL，DMSO 溶解在培养基中作为空白对照，叶枯唑作对照药剂，将水稻白叶枯病原菌在 M210固体培养基上进行划线培养，放置在30℃ 恒温培养箱中培养，直到长出单菌落。用接菌环选取中央黄色单菌落，放到 NB液体培养基中，在 28 ℃、180 rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物和对照药剂 )配置成浓度为100 、200 μg/mL的含毒NB液体培养基5 mL加入到试管中，加入 40 μL含有水稻白叶枯原菌的 NB液体培养基中，在 30℃、180 rpm 恒温摇床中振荡培养48 h，将各个浓度的菌液在分光光度计上测定 OD595 值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌 NB液体培养基OD595 值。
(1)校正 OD值＝含菌培养基 OD值－无菌培养基 OD值
抑制率 % ＝[( 校正后对照培养基菌液 OD值－校正含毒培养基OD值)/ 校正后对照培养基菌液 OD值] ×100
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定浓度，最后将药剂对植物病原菌的相对抑制率几率值，药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
表二 含氮杂环的1, 3, 4- 噻二唑酰胺类衍生物 (I)、（II）抑制细菌活性
从表 二 可以看出，化合物I 4, I 5, I 7, I 8, I 10, I 11, 1 12对水稻白叶枯病菌的抑制活性较好，在质量浓度为 100μg /m L 浓度时，这七个化合物的抑制率都高于 80.0 %，I 4, I 5, I 11的抑制率接近于100.0 %，均高于对照药剂高于叶枯唑(在 100μg/m L 浓度时，防效为 30.9%)；合成的化合物中I 6，I 7, I 11对烟草青枯病菌有一定抑制活性，在 200μg /m L浓度下，防效在60 %左右(对照药剂噻菌酮在 200μg/mL浓度时，防效为 100 %)。
表三 所合成的部分含哌嗪以及N-甲基哌嗪的1,3,4-噻二唑酰胺类化合物(I)、(II)对水稻白叶枯病菌的半数有效浓度
从表 三可以看出，测试了7个目标化合物I 4, I 5, I 7, I 8, I 10, I 11, 112对水稻白叶枯病菌的半数抑制浓度，结果表明，化合物I 4, I 5, I 7, I 8, I 10, I11, 1 12对水稻白叶枯病菌的EC50值分别为41.5 μg/m L、22.8 μg/m L、47.1 μg/m L、17.5μg/m L、59.8 μg/m L、19.8μg/m L、43.0μg/m L。这七个目标化合物都具有进一步研究价值，特别是化合物I 8与I 11，EC50值低于20.0μg/m L，优于对照药剂叶枯唑。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此。
Claims (5)
1.一种具有抗植物病菌活性的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物，其特征是具有1,3,4-噻二唑酰胺的基本骨架和氮杂环结构，并由下列通式表示化合物：
所述化合物结构中，含氮杂环分别是哌嗪环，吗啉环，R1基为苯环上不同位置的单取代基，单取代时取代位置可以为2, 3, 4, 5位，取代基可以为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，R2基为H，甲基。
2.一种具有抗植物病菌活性的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物，特征在于所述化合物如下所示：
I1：N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I2：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I3：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I4：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I5：N-(5-(3-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I6：N-(5-(2-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-哌嗪）-乙酰胺
I7：N-(5-(3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I8：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I9：N-(5-（苄基）硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))乙酰胺
I10：N-(5-（2-甲基苄基）硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I11：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I12：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I13：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I14：N-(5-(3-氟苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
I15：N-(5-(4-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-(2-(4-甲基哌嗪))-乙酰胺
II1：N-(5-((3-氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II2：N-(5-((3-硝基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II3：N-(5-(苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II4：N-(5-(2,4-二氯苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II5：N-(5-(4-三氟甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II6：N-(5-(3-甲氧基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II7：N-(5-(3-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II8：N-(5-(2-甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺
II9：N-(5-(4-三氟甲基苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-（2-吗啉）-乙酰胺。
3.根据权利要求1或2中所述的化合物可用于作为抗水稻白叶枯病菌的药物。
4.根据权利要求1所述的含氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于，通式(I)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯苄、取代溴苄、氯乙酰氯、无水哌嗪，N-甲基哌嗪为原料，以吡啶，无水乙醇，1,4-二氧六环为溶剂，盐酸，三乙胺，碳酸钾为催化剂，经过四步反应得到，通式(II)以氨基硫脲、二硫化碳、取代氯苄、取代溴苄、氯乙酰氯、吗啉为原料，以吡啶，无水乙醇，1,4-二氧六环为溶剂，盐酸，三乙胺，碳酸钾为催化剂，经过四步反应得到，其反应路线为：
式中，R1基为苯环上不同位置的单取代基，单取代时取代位置可以为2, 3, 4, 5位，取代基可以为氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基，R2基为H，甲基。
5.根据权利要求4所述的氮杂环的1,3,4-噻二唑酰胺类衍生物的制备方法，其特征是化合物经三步反应合成得到中间体C，再分别与无水哌嗪、N-甲基哌嗪或吗啉反应得到，(I)、(II)合成方法为：
第一步：将少量氨基硫脲与无水碳酸钾溶于无水乙醇中，加热回流，将少量二硫化碳溶于无水乙醇后缓慢滴加到反应中，继续回流，蒸去溶剂，在残渣中加入大量水，搅拌，再用浓盐酸酸化，抽滤，水洗，得白色粉末；
第二步：
将少量2-氨基-5-巯基-1，3,4-噻二唑溶于吡啶中，加入少量三乙胺，再将少量取代氯苄或者取代溴苄溶于吡啶中，缓慢滴加到反应中，常温搅拌，加入大量水，静置，抽滤，水洗，得淡黄色粉末；
第三步：
将少量5-((取代苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-胺溶于1,4-二氧六环中，加入无水碳酸钾，再将氯乙酰氯溶于1,4-二氧六环中，用恒压滴液漏斗缓慢加入反应体系，常温搅拌，往体系中缓慢加入水，搅拌至无气体溢出，抽滤，得白色粉末；
第四步：
针对通式(I)合成方法为
将少量N-(5-((取代苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺溶于1,4-二氧六环中，加入少量三乙胺，加热回流至完全溶解，取少量无水哌嗪或N-甲基哌嗪直接加入反应体系，继续反应，撤去加热，静置过夜，有白色固体析出，抽滤，少量乙醇洗；
针对通式(II)合成方法为
将少量N-(5-((取代苄基)硫醚) -1,3,4-噻二唑-2-氯乙酰胺溶于无水乙醇中，加入少量三乙胺，加热回流至完全溶解，取少量吗啉直接滴加入反应体系，继续反应，撤去加热，静置过夜，抽滤，得无色针状晶体，摩尔比 化合物C∶三乙胺∶吗啉=1∶2∶1.0-1.2。
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